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1、10申请公布号CN104151237A43申请公布日20141119CN104151237A21申请号201410391179822申请日20140808C07D215/2220060171申请人广东东阳光药业有限公司地址523808广东省东莞市松山湖北部工业园工业北路1号72发明人刘立学王天明杜有利54发明名称一种小粒径喹诺酮衍生物的制备方法57摘要本发明涉及一种粒径D50小于50微米的阿立派唑的制备方法，其包括阿立派唑与含乙醇体积份数不小于75的乙醇水溶液混合，加热至回流，搅拌至完全溶解后，将溶液降温至大约60摄氏度至大约75摄氏度后，滴加一定量的反溶剂水，滴加完毕，降到室温。这里所述的平。
2、均粒径D50小于50微米的适合药用的阿立哌唑的制备方法，所述方法通过加入反溶剂水的量来控制阿立哌唑粒径的大小，加入反溶剂水的量越多，粒径越小。所述的制备方法结晶工艺简单，室温下进行结晶；设备要求简单如搅拌器为普通搅拌器即可。51INTCL权利要求书1页说明书4页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图4页10申请公布号CN104151237ACN104151237A1/1页21一种粒径D50小于50微米的阿立派唑的制备方法，其包括阿立派唑与含乙醇体积份数不小于75的乙醇水溶液混合，加热至回流，搅拌至完全溶解后，将溶液降温至大约60摄氏度至大约75摄氏。
3、度后，滴加一定量的反溶剂水，滴加完毕，降到室温。2如权利要求1所述的制备方法，所述一定量的反溶剂水为反溶剂水滴加完毕后体系中水的体积与阿立派唑的比值大于3ML/G。3如权利要求2所述的制备方法，所述一定量的反溶剂水为反溶剂水滴加完毕后体系中水的体积与阿立派唑的比值为大约9ML/G至大约23ML/G。4如权利要求3所述的制备方法，所述一定量的反溶剂水为反溶剂水滴加完毕后体系中水的体积与阿立派唑的比值为大约12ML/G或者为大约15ML/G。5如权利要求1所述的制备方法，所述反溶剂水的温度为大约10摄氏度至大约25摄氏度。6如权利要求5所述的制备方法，所述反溶剂水的温度为大约20摄氏度。7如权利要。
4、求1所述的制备方法，所述搅拌的搅拌速度为200RPM/MIN以下。8如权利要求1所述的制备方法，所述搅拌的搅拌速度的线速度为500米/分钟以下或线速度300米/分钟以下。9如权利要求1所述的制备方法，其包括74溴丁氧基3，4二氢喹诺酮10G与12，3二氯苯基哌嗪盐酸盐895G，碳酸钾粉末511G,碘化钠101G投入80ML丙酮和20ML水的混合溶剂中，回流反应15小时，反应完毕后，反应液降至约10摄氏度，搅拌1小时后，过滤，滤饼用80ML丙酮和20ML水的混合溶剂打浆，过滤，滤饼用水淋洗，得到的阿立派唑粗品真空干燥24小时后计算收率85。10如权利要求9所述的制备方法，其进一步包括将权利要求9。
5、制备得到的30G阿立派唑粗品溶于450ML95乙醇，加热至固体全部溶解，降温至约69摄氏度，加入03G阿立派唑晶型B作为晶种，搅拌约2MIN后，90ML约20摄氏度的反溶剂水倾入上述溶液中，在空气中自然冷却，降温至室温后继续搅拌约2小时，过滤，所得产品在100摄氏度真空干燥14小时。权利要求书CN104151237A1/4页3一种小粒径喹诺酮衍生物的制备方法技术领域0001本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备小粒径阿立派唑的方法。背景技术0002阿立哌唑，化学名为7442，3二氯苯基1哌嗪基丁氧基3，4二氢21H喹诺酮或7442，3二氯苯基1哌嗪基丁氧基3，4二氢喹诺酮，其结构如式I所示，。
6、阿立派唑属喹诺酮衍生物，是一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病药。美国专利US4734416和US5006528最早公开了阿立哌唑的结构和治疗精神分裂症的用途；00030004第四届日本韩国分离技术研讨会讨论集1996年10月6日8日描述了阿立哌唑晶型I和晶型II。阿立哌唑晶型I可以通过从无水乙醇中再结晶阿立哌唑或于80加热阿立哌唑水合物制备，该方法制备得到的阿立派唑晶型I吸湿性大于17，不适合在药物中应用。0005WO03/026659公开了阿立哌唑A、B、C、D、E、F、G七种晶型，其中，低吸湿性适合药用的无水阿立哌唑结晶B的制备，需要通过特定的方法制备阿立哌唑水合物A，然后通过研磨阿立。
7、哌唑水合物A可获得小粒径阿立哌唑结晶B，该方法工艺繁琐，过程复杂，不利于大规模生产；且经本发明人证实研磨之后阿立派唑晶型B发生部分转晶，因此研磨方法重复性差。0006我们发现阿立哌唑结晶的吸湿性和粒径有关，平均粒径小于50微米的阿立哌唑结晶其吸湿性低于01，详见WO03/026659表一。0007中国专利申请CN200710078367公开一种阿立派唑的微晶型的制备方法，采用乙醇或乙醇和其他非醇类溶剂的混合溶剂，在高速搅拌状态下，加入低温水，迅速降温的方式析出结晶物。该方法主要通过高速搅拌来获得微晶粒径即体积评价粒径为35微米或更小的阿立派唑，所述的高速搅拌其调线速度到500米/分钟。一般工厂。
8、的反应釜的线速度很难达到或达不到500米/分钟，要达到这么高的搅拌速度，需要特殊的搅拌器，这就限制这种方法应用于工业化生产。该方法还要求加入低温水，这就要求事先将水进行冷却。发明内容0008这里提供一种粒径D50小于50微米的适合药用的阿立哌唑的制备方法，所述方法不需要经过研磨，结晶工艺简单，室温下进行结晶，设备要求简单。0009术语定义说明书CN104151237A2/4页40010术语“D50”是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50，小于它的颗粒也占50，因此，D50也叫中位径或中值粒径。0011所述晶型的差示扫描量热测定DSC有实验误。
9、差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能有小于等于5，或小于等于4，或小于等于3，或小于等于2，或小于等于1，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。0012“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在2045之间或在大约1830，或大约2025或大约22。0013在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1，2,5或10等的差异。0014发明详述0015一种粒径D50小。
10、于50微米的阿立派唑的制备方法，其包括阿立派唑与含乙醇体积份数不小于75的乙醇水溶液混合，加热至回流，搅拌至完全溶解后，将溶液降温至大约60摄氏度至大约75摄氏度后，滴加一定量的反溶剂水，滴加完毕，降到室温。0016在一些实施例中，滴加反溶剂水的量为反溶剂滴加完毕后体系中水的体积与阿立派唑的比值大于3ML/G，在一些实施例中为大约9ML/G至大约23ML/G，在某些实施例中为大约12ML/G，在另一实施例中为大约15ML/G。0017在一些实施例中，所述反溶剂水的温度为大约10摄氏度至大约25摄氏度，在某些实施例中，所述反溶剂水的温度为大约20摄氏度。0018在一些实施例中，本发明所述的制备方。
11、法，对搅拌器和搅拌速度无特别要求，本领域技术人员为了使反应体系的液体、固体、气体、液体甚至悬浮的颗粒得以混合均匀而通过搅拌器发生某种循环，采用一般的搅拌速度如200RPM/MIN以下，或线速度为500米/分钟以下，优选线速度300米/分钟以下。0019在一些实施例中，本发明所述的制备方法，可以在反溶剂水中加入晶种，加入晶种的量无特别要求，一般约为原料的1。0020本发明作为原料的阿立派唑可以是现有技术所公开的任一晶型，如第四届日本韩国分离技术研讨会讨论集1996年10月6日8日描述了晶型I和晶型II。0021采用本发明所述的制备方法可以将高吸湿性或粒径D50大于50微米的任一固体形态的阿立派唑。
12、转化成粒径D50较小的阿立派唑晶型B，如粒径D50小于50微米，优选粒径D50小于40微米，更优选粒径D50小于30微米。0022在一些实施例中，本发明制备得到粒径D50小于50微米的阿立派唑B，所述晶型B其X射线衍射具有在2约为2038、2209、2043、2212、877、1421、1237、3238或193702度的峰值；在一些实施例中，所述晶型B其X射线粉末衍射图如图1所示；所述晶型B在差示扫描热量曲线DSC中在约140出现吸热峰，进一步的晶型B的其差示扫描热量曲线如图2所示。0023这里所述的平均粒径D50小于50微米的适合药用的阿立哌唑的制备方法，所述方法通过加入反溶剂水的量来控制。
13、阿立哌唑粒径的大小，加入反溶剂水的量越多，粒径越小。说明书CN104151237A3/4页5所述的制备方法结晶工艺简单，室温下进行结晶；设备要求简单如搅拌器为普通搅拌器即可。附图说明0024图1示粒径D50小于50微米的阿立派唑B的X射线粉末衍射图。0025图2示粒径D50小于50微米的阿立派唑B的差示扫描热量曲线DSC。0026图3示参比实施例4粉碎前的阿立派唑的差示扫描热量曲线DSC。0027图4示参比实施例4粉碎后的阿立派唑的差示扫描热量曲线DSC。具体实施方式0028为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。0029本发。
14、明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。0030本发明中，MMOL表示毫摩尔，H表示小时，G表示克，ML表示毫升。0031实施例1制备阿立派唑003274溴丁氧基3，4二氢喹诺酮10G与12，3二氯苯基哌嗪盐酸盐895G，碳酸钾粉末511G,碘化钠101G投入80ML丙酮和20ML水的混合溶剂中，回流反应15小时，反应完毕后，反应液降至10摄氏度左右，搅拌1小时，过滤，滤饼用80ML丙酮和20ML水的混合溶剂打浆，过滤，滤饼用水淋洗，得到的阿立派唑粗品真空干燥24小时后计算收率85。0033实施例2考察搅拌速度对粒径的影响003430G阿立派唑溶于450ML95。
15、乙醇，加热至固体全部溶解，降温至约69摄氏度，加入03G阿立派唑晶型B由实施例1制备作为晶种，搅拌约2MIN后，90ML约20摄氏度的水倾入上述溶液中，在空气中自然冷却，降温至室温后继续搅拌约2小时，过滤，所得产品在100摄氏度真空干燥14小时。0035表一考察搅拌速度对粒径的影响0036编号粒径D90粒径D50搅拌速度16469微米3481微米100RPM/MIN26284微米2963微米200RPM/MIN3499微米2536微米300RPM/MIN0037实施例3考察加入反溶剂水的体积对晶型与粒径的影响003880G阿立哌唑与1280ML80乙醇水溶液混合，搅拌2H，然后置于空气中降温至。
16、68后，加入反溶剂水体积如表二所示。然后在空气中降温到室温，搅拌速度为200RPM/MIN。在真空下120干燥10小时以上。0039表二加入反溶剂水的体积对晶型与粒径的影响0040说明书CN104151237A4/4页60041参比实施例40042将10G阿立哌唑与100ML无水乙醇加入带回流冷凝管的单口瓶中，搅拌下加热至回流，待阿立哌唑完全溶解后停止加热。静置缓慢析晶，抽滤，洗涤，将所得的结晶置于60下常压恒温干燥6H；用差示扫描热量法DSC检测，其DSC曲线如图3所示，将所得产物用气流粉碎机粉碎至粒径D50小于50M，90的粒子粒径D09不超过40M；用差示扫描热量法DSC检测，其DSC曲。
17、线如图4所示，图4所示的DSC曲线在约148处有个小吸收峰，而粉碎之前图3没有此峰，推测粉碎后部分发生转晶。0043实施例4上述实施例中所得到的阿立派唑用以下方法进行粒度检测0044仪器参数及检测方法0045仪器MALVERNMASTERSIZER2000激光粒度分析仪0046检测方法向样品池加入016卵磷脂的正己烷溶液，使其充满整个样品池，开泵，转速为2000转/分，待系统稳定后，对光并测量背景。取适量样品置于烧杯中，加入适量016卵磷脂的正己烷溶液，充分搅拌均匀后，缓慢均匀滴加至样品池中，使遮光度范围为1020之间，等待几秒待遮光度稳定后，测量样品，样品测量三次取平均值，该平均值即该批样品。
18、的粒度分布测定结果。0047实施例500481X射线粉末衍射图0049使用PANALYTICALEMPYREAN衍射仪，在45KV/40MA的功率下使用CU靶/K/辐射收集340的2范围内的数据。使用00168的步长和扫描速度10S/步。连续旋转样品以降低优选取向的影响。00502差示扫描量热DSC曲线0051在TAQ2000仪器上收集DSC热谱图。称重样品放入TZERO铝样品盘，压盖，以每分钟10，从室温降至20，再升温到300,在氮气流下分析样品。0052本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。说明书CN104151237A1/4页7图1说明书附图CN104151237A2/4页8图2说明书附图CN104151237A3/4页9图3说明书附图CN104151237A4/4页10图4说明书附图CN104151237A10。