一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法和用途 发明领域 本发明涉及一种中药组合物， 用于治疗心脑血管疾病， 尤其适用于治疗高血脂症 及动脉硬化症， 属中药领域。
背景技术 心脑血管疾病是临床上常见病证之一， 临床表现多样， 轻重不一， 如冠心病、 动脉 粥样硬化、 高脂血症、 高血压性心脏病等。随着人们平均期望寿命的延长， 我国逐渐步入老 龄化社会， 心脑血管疾病的发病率和死亡率亦呈逐年增长的趋势， 这不仅严重影响个人健 康与生活质量， 还给家庭、 国家及社会带来极其沉重的经济和精神负担。 故心脑血管疾病的 治疗越来越成为人们关注的焦点， 开发一种能有效防治心脑血管疾病的药物势在必行。
目前已上市的用于治疗心脑血管疾病的西药如西洛他唑等虽然疗效不错， 但存在 较多不良反应， 且停药后易复发， 而多数心脑血管疾病患者需长期服药， 服用该类药物存在 毒性在体内蓄积的隐患， 将可能引发更大的危害， 故患者大多更愿意服用疗效确切、 安全性 好的纯中药制剂， 因此针对患者与医生迫切需求， 本发明人研究开发了一种治疗心脑血管 疾病的中药组合物， 该药主要由虎杖、 白矾和金银花等纯中药材组成， 尤其治疗高血脂症和 动脉硬化症有杰出疗效。
心脑血管疾病即为中医所称的 “胸痹” 、 “中风偏瘫” 等， 中医理论认为该病多为 “痰” 证， 其致病根源为 “痰” 邪， 且多痰瘀相杂， 即为西医所称的 “动脉粥样硬化斑块” ， “痰” 在高脂血症、 动脉粥样硬化及其相关病症的病理演变中处于核心地位， 如高脂血症为动脉 粥样硬化发病的主要因素之一， 也是高脂血症引起系列病理演变的基础。 “痰” 为有形阴邪， 客于脉之内外， 阻滞血气运行， 则产生瘀血。日久痰瘀互结， 可诱发心、 脑血管等诸多疾病。 本发明人从痰瘀病机论治， 采用本发明组合物对心脑血管疾病患者进行治疗。经过多年临 床实践和应用， 本发明人发现该组合物具有清热解毒、 活血通脉和降脂消斑的作用， 可影响 患者气血津液通畅， 有效调整血脂至正常值， 并在临床中取得了很好疗效， 提高了患者的生 存质量， 取得了良好的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种疗效确切且安全性高的纯中药组合物， 用于心脑血管 疾病， 尤其用于治疗高血脂症和防治动脉硬化。
本发明的另一目的旨在提供该中药组合物的制备方法。
本发明的目的是通过下述方式实现的 ：
本发明中药组合物选择虎杖、 白矾和金银花进行组合的。将这三味中药材组合使 得各药物功效产生协同作用， 从而能够治疗心脑血管疾病。其中所选用的虎杖苦、 微寒， 能 祛风利湿， 化痰止咳， 散瘀定痛， 消热解毒， 即具有化痰、 活血、 清热三重功效， 针对了心脑血 管疾病中 “痰热血瘀” 的主要病机。 选用的白矾酸、 涩、 寒， 可消痰燥湿 ； 选用的金银花甘、 寒， 清热解毒， 共助虎杖清热解毒、 去痰除湿之功效。为了达到更好的疗效， 本发明组合物还与玄参、 当归和大黄组合。玄参苦而甘， 能 清火滋阴， 助虎杖、 金银花清热。 大黄苦、 寒， 攻积滞， 清湿热， 泻火， 凉血， 祛瘀， 解毒， 不仅助 虎杖凉血， 还可助金银花解毒， 同时助白矾燥湿。当归活血补血， 助虎杖散瘀。各成分组合 在一起共奏清热解毒、 化痰止咳、 去瘀止痛之功效。
为了获得最佳疗效， 本发明中药组合物在上述药物的基础之上还加入了黄芪和甘 草。 黄芪益气， 即可扶正祛邪又防邪伤正， 而甘草甘平， 润肺， 解毒， 调和诸药， 将这八味药进 行组合， 谨合病机， 攻守有序， 诸药合用， 共奏化痰清热， 活血通脉， 调节血脂， 消退动脉斑块 之效， 治疗心脑血管疾病的疗效最佳。
本发明中药组合物各组分的用量也是发明人经过大量研究与临床应用总结得出 的， 各组分用量为下述重量份范围内都具有较好疗效 ：
虎杖 1 ～ 99 份、 白矾 1 ～ 10 份和金银花 1 ～ 50 份。
优选为虎杖 10 ～ 80 份、 白矾 2 ～ 8 份和金银花 5 ～ 40 份。
最优选为虎杖 50 份、 白矾 6 份和金银花 30 份。
本发明中药组合物各组分用量还可以是虎杖 1 ～ 99 份、 白矾 1 ～ 10 份、 金银花 1 ～ 50 份、 玄参 5 ～ 50 份、 大黄 1 ～ 30 份和当归 1 ～ 40 份。
优选为 ： 虎杖 10 ～ 80 份、 白矾 2 ～ 8 份、 金银花 5 ～ 40 份、 玄参 10 ～ 40 份、 大黄 5 ～ 20 份和当归 10 ～ 30 份。
最优选为虎杖 50 份、 白矾 6 份、 金银花 30 份、 玄参 30 份、 大黄 10 份和当归 20 份。
本发明中药组合物各组分用量进一步可以是虎杖 1 ～ 99 份、 白矾 1 ～ 10 份、 金银 花 1 ～ 50 份、 玄参 5 ～ 50 份、 大黄 1 ～ 30 份、 当归 1 ～ 40 份、 黄芪 5 ～ 80 份和甘草 1 ～ 40 份。
优选为 ： 虎杖 10 ～ 80 份、 白矾 2 ～ 8 份、 金银花 5 ～ 40 份、 玄参 10 ～ 40 份、 大黄 5 ～ 20 份、 当归 10 ～ 30 份、 黄芪 20 ～ 60 份和甘草 10 ～ 30 份。
最优选为 ： 虎杖 50 份、 白矾 6 份、 金银花 30 份、 玄参 30 份、 大黄 10 份、 当归 20 份、 黄芪 40 份及甘草 20 份。
本发明中药组合物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规制剂， 包括注射 剂型、 口服剂型、 经皮给药剂型、 粘膜吸收剂型等。例如可以将各味原料药研成粉末混合均 匀制成散剂， 也可以将各味原料药除白矾外一起水煎， 然后浓缩水煎液， 再与白矾粉末混匀 制备而成。但为了使该药物的各原料更好地发挥疗效， 本发明组合物可以采取下述制备方 法得到。但是这些不能用于限制本发明组合物的保护范围。
本发明中药组合物优选的制备方法， 包括以下步骤 ：
A、 按所述重量份称取各原料药虎杖、 白矾和金银花 ；
B、 将称取的虎杖粉碎成粗粉， 与金银花分别或混合在一起加水或醇浸泡 10 ～ 60 分钟， 回流提取 1 ～ 3 次， 将各次提取液合并浓缩， 备用 ；
C、 将 B 所得浓缩液真空干燥， 加入白矾混匀， 粉碎成细粉， 即得本发明中药组合物 的活性成分。
如果还与玄参、 大黄和当归组合， 其制备方法为 ：
A、 按所述重量份称取各原料药 ；
B、 将称取的虎杖、 大黄和当归粉碎， 加入醇浸泡 10 ～ 60 分钟， 回流提取 1 ～ 3 次，每次各加 5 ～ 10 倍量醇， 提取 0.5 ～ 2 小时 ； 合并提取液， 回收醇， 浓缩备用 ；
C、 将称取的金银花、 玄参、 黄芪和甘草加水浸泡 10 ～ 60 分钟， 煎煮 1 ～ 3 次， 每次 各加 5 ～ 10 倍量水提取 0.5 ～ 2 小时 ； 加入适量的醇， 静置， 过滤， 回收醇， 浓缩备用 ；
D、 将 B 与 C 各自所得浓缩物合并后真空干燥， 加入白矾混匀后粉碎成细粉， 即得本 发明中药组合物的活性成分。
如果本发明中药组合物还加入生地和山药， 其制备方法如下 ：
A、 按所述重量份称取各原料药 ；
B、 将称取的虎杖、 大黄和当归粉碎成粗粉， 加入乙醇浸泡 10 ～ 60 分钟， 回流提取 1 ～ 3 次， 每次各加 5 ～ 10 倍量醇， 提取 0.5 ～ 2 小时 ； 合并提取液， 回收醇， 浓缩， 备用 ；
C、 将称取的金银花、 玄参、 黄芪和甘草加水浸泡 10 ～ 60 分钟， 煎煮 1 ～ 3 次， 每次 各加 5 ～ 10 倍量水， 提取 0.5 ～ 2 小时 ； 合并煎液并浓缩得浓缩液 1， 再加入适量的乙醇， 静置， 过滤， 回收醇， 浓缩得浓缩液 2， 备用 ；
D、 将 B 与 C 各自所得浓缩液合并， 真空干燥， 加入白矾混匀， 粉碎成细粉， 即得本发 明中药组合物的活性成分。
上述 B 步骤中加入的醇可以是甲醇、 乙醇和丙醇， 最好是乙醇。 上 述 C 步 骤 中 浓 缩 液 1 的 相 对 密 度 为 1.15 ～ 1.25(57 ～ 65 ℃ )， 最好为 1.20(65℃ ) 的浓缩液 ； 浓缩 2 相对密度为 1.25 ～ 1.30(57 ～ 65℃ )， 最好为 1.28(60℃ ) 的浓缩液。
本发明中药组合物的活性成分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规赋形剂 如崩解剂、 润滑剂、 粘合剂等， 制备成包括注射剂型、 口服剂型、 经皮给药剂型、 粘膜吸收剂 型等， 尤其是可以采用常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型， 如丸剂、 散剂、 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂和口服液等。
本发明中药组合物具有活血通脉、 调节血脂和消退动脉斑块之功效， 临床观察表 明本发明可用于治疗多种心脑血管疾病， 尤其对于治疗高脂血症合并动脉粥样斑块形成具 有很好的治疗效果。
本发明口服有效日剂量为 10 ～ 40g 生药材， 分 2 ～ 3 次服用。
为了验证本发明中药组合物的药效， 发明人对本发明中药组合物进行了治疗高脂 血症及动脉粥样硬化的药效学研究试验， 具体如下 ：
一、 实验药物 ：
本发明药物 1 ： 实验采用本发明人自制的由虎杖、 金银花和白矾制成的不含辅料 的干膏粉， 每 1g 干膏粉含生药 5.12g， 推荐的临床用量为 20.6g 生药 / 日。
本发明药物 2 ： 实验采用用本发明人自制的由虎杖、 金银花、 白矾、 玄参、 大黄和当 归制成的不含辅料的干膏粉， 每 1g 干膏粉含生药 5.12g， 推荐的临床用量为 20.6g 生药 / 日。
本发明药物 3 ： 实验用本发明人自制的由虎杖、 金银花、 白矾、 玄参、 大黄、 当归、 黄 芪和甘草制成的不含辅料的干膏粉， 每 1g 干膏粉含生药 5.12g， 推荐的临床用量为 20.6g 生 药 / 日。
辛伐他汀片 ： 上海信谊万象药业股份有限公司生产， 10mg/ 片， 临床常用量为 10 ～ 20mg/ 日。
脂降宁片 ： 辽宁康博士制药有限公司生产， 0.4g/ 片， 临床用量为 3 ～ 4 片 / 次， 3次 / 日。 二、 实验方法
健康日本大耳白兔， 雄性， 体重 1.5 ～ 1.9Kg， 由湖南中医药大学实验动物中心提 供。参照文献方法， 采用血管内皮免疫损伤加高脂饲料喂养方法制备家兔高脂血症合并动 脉粥样硬化模型。动物称重、 编号后， 除留作正常组的动物外， 其余动物造模第 1 天和第 7 天， 每只动物分别从耳静脉注射牛血清白蛋， 每次剂量均为 250mg/kg。同时开始用高脂饲 料哺养 ： 每只动物每日上午给予高脂饲料 50g( 含胆固醇 1g， 猪油 5g， 蛋黄粉 10g， 基础饲料 34g)， 下午给予普通基础饲料 100g。隔日喂养青菜叶 50g 及自由饮水。
至造模 8 周后， 经随机从模型组中抽检动物， 证实已有高脂血症及主动脉明显粥 样斑块形成， 此时将全部动物禁食 14 小时后从耳缘静脉取空腹血测总胆固醇 (TC)、 甘油三 脂 (TG)、 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)， 作为给药前的血脂 结果。造模动物按胆固醇高低分层， 随机分为 6 组。即 ： 模型对照组 ( 蒸馏水 )、 本发明药 物 1 组、 本发明药物 2 组、 本发明药物 3 组和阳性对照辛伐他汀组与脂降宁组。每组 10 只。 采用灌胃给药。模型对照组给予蒸馏水， 其余各组分别给予相应浓度药液， 即本发明药物 1 组、 2 组和 3 组均给予相当于生药量 2g/kg 干膏粉药液， 脂降宁 0.6g/kg， 辛伐他汀 2mg/kg， 给药体积均为 10ml/kg。每天 1 次， 连续 8 周。每周称体重一次， 根据新体重调整给药量。 各造模动物继续同法给予高脂饲料喂养， 直至试验结束。
造模前、 给药 4 周、 给药 8 周时， 分别取空腹 14 小时血液， 用全自动生化分析仪按 酶法测定血清 TC、 TG、 LDC-C、 HDL-C。并按下式计算动物硬化指数 AI。
AI ＝ (TC-HDL-C)/HDL-C。
三、 各药物组对家兔高脂血症及动脉粥样硬化模型疗效的实验结果
给药前血脂测定结果 ： 造模后的各动物血清 TC、 TG、 LDL-C 水平均明显高于正常对 照组， 差异有极显著性 (P ＜ 0.05) ； 模型组与各治疗组之间无明显差异。各治疗组分别给 予本发明组合物各组及辛伐他汀、 脂降宁治疗后， 给药 4 周及 8 周分别对血脂各项指标的检 测结果， 本发明组合物 2 和 3 组给药 4 周后使造模动物的 TC、 TG 与 LDL-C 水平含量下降， 给 药 8 周后这一作用更加明显。本发明组合物 1 给药 8 周后 LDL-C 也有明显下降。均较模型 组有显著性差异。辛伐他汀降低 TC、 TG 与 LDL-C 的作用均明显， 脂降宁有较好的降低 TC、 与 LDL-C 的作用， 对 TG 的作用影响较小。见表 1 至 2。
本发明组合物各组、 辛伐他汀和脂降宁均在降低血脂的基础上使模型动物的动脉 硬化指数 (AI) 得到明显下降 (AI 计算方法见前述 2.1.2.1)。差异均较模型组有显著性意 义。且本发明组合物的降低动脉硬化指数作用随原料药组分的增加而增强。见表 3。
表 1. 各组家兔用药前、 后血 TC 与 TG 测定结果
与正常组比较 ： ☆ P ＜ 0.05 ； ☆☆ P ＜ 0.01 ； * ** 与模型组比较 ： P ＜ 0.05 ； P ＜ 0.01 ； 括号内数字为样本数。以下表同 表 2. 各组家兔用药前、 后血 HDL-C 与 LDL-C 测定结果
表 3. 给药 8 周后各组家兔 A 硬化指数 (AI) 结果 (X±SD)
由上述实验结果可知， 等效剂量下本发明中药组合物调节血脂及减少主动脉斑块 的作用较脂降宁的效果更明显。
为了验证本发明中药组合物对人体的有效性， 发明人对具体实施例 1、 2 和 3 所得 的本发明片剂 1、 2 和 3 疗效进行了临床研究试验 ：
本发明人在湖南省中医药大学附属医院门诊选择了 240 例临床表现均为心悸、 胸 闷、 头晕、 乏力等符合条件的患者， 随机分为四组， 即对照组和治疗 1 组、 2 组及 3 组， 各 60 例。其中给治疗组分别服用本发明片 1、 2 和 3， 一次 4 片， 一日 3 次， 饭后半小时口服 ； 对照 组服用脂降宁片， 一次 4 片， 一日 3 次， 饭后半小时口服。两组均以 90 天为一个疗程， 以服 药一个疗程前后两组病例各组病例血脂变化为考察指标， 实验结果如下 ：
治疗组与对照组疗效比较显效 ： 治疗后血脂检测达到以下任何一项者 ： TC 下降≥ 20 ％ ； TG 下降≥ 40 ％ ； HDL-C 上升≥ 0.26mmol/L(10mg/dl) ； TC-HDL-C/HDL-C 下降≥ 20％。
有效 ： 治疗后血脂检测达到以下任何一项者 ： TC 下降≥ 10 ％但＜ 20 ％ ； TG 下 降 ≥ 20 ％ 但 ＜ 40 ％ ； HDL-C 上 升 ≥ 0.104mmol/L(4mg/dl) 但 ＜ 0.26mmol/L(10mg/dl) ； TC-HDL-C/HDL-C 下降≥ 10％但＜ 20％。
无效 ： 治疗后血脂检测无明显改善或改善达不到有效标准者。
服药后， 两组病例均未见不良反应。
由上述实验可知， 本发明片各组的疗效均优于目前患者和医生公认的用于治疗高 脂血症药物疗效较好的脂降宁片， 故本发明中药组合物安全、 有效。
具体实施方式
实施例 l ： 本发明片剂
分别称取虎杖 500g、 白矾 60g、 金银花 300g、 玄参 300g、 当归 200g、 大黄 100g、 黄芪400g 及甘草 200g， 按下述方法制备成本发明片剂 ：
将称取的虎杖、 大黄和当归粉碎， 加入 60％乙醇浸泡 10 分钟， 回流提取 2 次， 第一 次加 10 倍量乙醇， 提取 2 小时 ； 第二次加 5 倍量乙醇， 提取 0.5 小时 ； 合并提取液， 回收乙 醇， 浓缩至相对密度为 1.2(65℃ )， 备用 ； 再将称取的金银花、 玄参、 黄芪和甘草加水浸泡 30 分钟， 煎煮 3 次， 每次各加 8 倍量水提取 1 小时 ； 合并煎液并浓缩至相对密度为 1.2(65℃ )， 再加入适量的乙醇， 静置 24 小时， 过滤， 回收乙醇， 浓缩成相对密度为 1.25 ～ 1.30(65℃ ) ； 与上述醇提浓缩液合并后真空干燥， 加入白矾混匀后粉碎成细粉， 再加入适量乳糖、 淀粉等 片剂辅料， 按常规制剂方法制备得到本发明片剂 1000 片。
实施例 2、 本发明片剂
分别称取虎杖 800g、 白矾 80g、 金银花 200g、 玄参 400 份、 当归 100g 及大黄 200g， 按下述方法制备成本发明片剂 ：
将称取的虎杖、 大黄和当归粉碎， 加入 75％乙醇浸泡 60 分钟， 回流提取 1 次， 加8 倍量醇， 提取 1.5 小时， 回收乙醇， 浓缩备用 ； 再将称取的金银花、 玄参、 黄芪和甘草加水浸 泡 60 分钟， 煎煮 2 次， 第一次加 10 倍量水提取 2 小时， 第二次加 5 倍量水提取 0.5 小时 ； 加 入适量的乙醇， 静置过液， 过滤， 回收醇， 浓缩后与上述醇浓缩液合并， 真空干燥， 与白矾混 合粉碎成细粉， 再加入适量的淀粉、 蔗糖、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁和微粉硅胶等片剂辅料， 按普通片剂制备方法制备得到本发明片剂 1000 片。 实施例 3 ： 本发明片剂
称取虎杖 990g、 白矾 100g、 金银花 500g， 将虎杖粉碎后与金银花一起加入 70％的 乙醇浸泡 0.5 小时， 回流提取 3 次， 每次加 8 倍醇提取 1.5 小时， 合并提取液， 回收乙醇， 浓 缩， 真空干燥， 加入白矾混匀后粉碎成细粉， 再加入适量的微晶纤维素、 硬脂酸镁和淀粉等 片剂辅料， 按普通片剂制备方法制备即得本发明片剂 1000 片。
实施例 4 ： 本发明胶囊剂
分别称取虎杖 100g、 白矾 80g、 金银花 400g、 玄参 100 份、 当归 100g 及大黄 50g， 按 下述方法制备成本发明胶囊剂 ：
将称取的虎杖、 大黄和当归粉碎后与玄参和金银花一起加水浸泡 10 分钟， 煎煮 3 次， 第一次加 10 倍量水提取 0.5 小时， 第二次加 5 倍量水提取 2 小时， 第三次加 8 倍水提取 1 小时， 合并煎液后加入适量的乙醇使醇量达 75％， 静置过夜， 过滤， 回收醇， 浓缩， 真空干燥， 与白矾混合粉碎成细粉， 再加入适量的淀粉、 硬脂酸镁和羟丙甲基纤维素等胶囊剂辅料， 按 普通胶囊剂制备方法制备得到本发明胶囊剂 1000 粒。
实施例 5、 本发明药物微丸胶囊
分别称取虎杖 100g， 白矾 100g、 金银花 100g、 玄参 500g、 当归 100g、 大黄 100g、 黄 芪 500g 和甘草 100g ； 按下述方法制备成本发明微丸胶囊 ：
取上述称定的各味药材除白矾外均粉碎后加入水浸泡 60 分钟， 再分别加 10 倍、 8 倍和 5 倍水煎煮 3 次， 第一次提取 0.5 小时， 第二次提取 1 小时， 第三次提取 1 小时， 合并三 次所得提取液， 滤过， 滤液减压浓缩成干浸膏， 粉碎， 干燥， 加入白矾， 再采用常规微丸制备 方法， 加入适量适宜的辅料， 制备成含药微丸后， 将微丸灌装入明胶胶囊中， 制备成本发明 微丸胶囊 1000 粒。
实施例 6、 本发明药物颗粒剂
分别称取虎杖 500g， 白矾 20g、 金银花 50g、 玄参 100g、 当归 300g、 大黄 50g、 黄芪 200g 和甘草 300g ； 按下述方法制备成本发明颗粒剂 ：
取上述称定的各味药材除白矾外粉碎后加入 70％乙醇浸泡 20 分钟， 分别加 8 倍和 10 倍水提取 2 次， 每次 2 小时， 合并提取液， 滤过， 滤液减压浓缩成干浸膏， 粉碎， 干燥， 加入 白矾， 加入适宜适量的药用颗粒剂辅料， 制备成本发明颗粒剂 1000 包。
实施例 7、 本发明药物含片
分别称取虎杖 100g、 白矾 57g、 金银花 400g、 玄参 200g、 当归 100g 和大黄 200g， 按 下述方法制备成本发明含片 ：
取上述称定的虎杖、 当归与大黄加入与原料等量的 65％乙醇浸泡 30 分钟， 回流提 取 3 小时， 提取液滤过， 滤液回收醇， 将滤液备用 ； 将上述称定的金银花和玄参粉碎成粗粉 浸泡 10 分钟， 分别加 5 倍和 8 倍水提取 2 次， 第一次提取 1.5 小时， 第二次提取 1 小时， 合 并提取液， 滤过并浓缩至相对密度为 1.2(60℃ )， 再加乙醇静置 24 小时， 过滤， 回收乙醇， 浓缩至相对密度为 1.25(60℃ )， 再将浓缩液与上述醇提取滤液合并， 最后减压浓缩成干浸 膏， 再加入白矾， 粉碎， 干燥， 加入适宜适量的含片辅料， 制备成本发明含片 1000 片。
实施例 8、 本发明散剂
分别称取虎杖 420g、 白矾 50g、 金银花 250g、 玄参 250g、 当归 150g、 大黄 100g、 黄芪 350g 和甘草 150g， 将各味原料药粉碎成细粉后混合均匀， 直接包装成本发明散剂 1000 包。10