【所属技术领域】
本发明涉及一种抗生素药物，特别涉及一种克拉霉素控释片及其服用和制造 方法。
【背景技术】
克拉霉素是大环内酯类抗生素，是红霉素经过结构改造而合成的红霉素衍 生物，是治疗革兰阳性菌、部分革兰阴性菌、衣原体、支原体以及分支杆菌等 引起的各种感染的常用药物。主要用于治疗化脓性链球菌引起的咽炎和扁桃体 炎，敏感菌所致的急性中耳炎、鼻窦炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发 作和肺炎；皮肤软组织感染；或肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道及宫 颈炎等，也可用于军团菌感染，或与其它药物联合用于鸟分枝杆菌感染，幽门 螺杆菌感染的治疗。临床应用表明其具有高效杀菌作用和毒副作用小的特点， 是临床医师首选的口服抗生素之一。
目前，克拉霉素是我国和世界多个国家包括美国等国家药典的药物，我国 2000年版药典收载了克拉霉素的原料药、普通片剂及胶囊剂。但普通制剂每天 需服3-4次，病人服药不方便，且不能更好地保证病人按医嘱服药。因此，提供 一种克拉霉素控释片实为必要。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种克拉霉素控释片。
本发明的另一目的在于提供一种克拉霉素控释片的制造方法。
本发明的另一目的在于提供一种克拉霉素控释片的服用方法。
本发明的目的是这样实现的：该克拉霉素控释片的素片由以下重量配比的 物料组成：
克拉霉素 50％
乳糖 15-25％
低粘度羟丙甲基纤维素 3-5％
高粘度羟丙甲基纤维素 15-30％
滑石粉 3-6％
硬脂酸镁 1-3％。
本发明还提供该克拉霉素控释片的制造方法，其包括以下步骤：
(1)将克拉霉素与一水乳糖、高粘度羟丙甲基纤维素过80目后准确称量， 然后混合均匀，得混合物；
(2)将低粘度羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇中作为粘合剂，浓度为5-20％；
(3)将粘合剂加至步骤1所得的混合物中，制软材，再制整粒；
(4)烘箱内50-80℃干燥；
(5)采用16-20目筛网整粒；
(6)整粒后的干颗粒与滑石粉及硬脂酸镁混合均匀，作为终混物料。
本发明还提供该克拉霉素控释片的服用方法，其包括：一天服用一次，一次 500mg克拉霉素。
相较于现有技术，本发明的克拉霉素控释片是克拉霉素与适宜药用纤维素 醚高分子材料制备而成的控释制剂，与普通制剂相比，该药杀菌效能更强、服 用次数减少(普通制剂每天需服3-4次，而本发明的控释片只需一天一次)、不 良反应相对减少、具有良好的耐受性特点，因此治疗方案将会更简便，对于病 人来讲，提供了一种新的治疗选择，所以研制克拉霉素的控释制剂对临床有十 分重要的意义。
【附图说明】
图1是本发明的克拉霉素控释片的制造方法的流程图。
【具体实施方式】
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本发明的克拉霉素控释片的素片由以下重量配比的物料组成：
克拉霉素 50％
乳糖 15-25％
低粘度羟丙甲基纤维素 3-5％
高粘度羟丙甲基纤维素 15-30％
滑石粉 3-6％
硬脂酸镁 1-3％
另外本发明的克拉霉素控释片还可包括薄膜包衣材料，其为欧巴代 (OY-52965-黄色)，含量为：3-6％。
各辅料的作用如下： 物料名称 物料作用 一水乳糖 填充剂 低粘度羟丙甲基纤维素 粘合剂 高粘度羟丙甲基纤维素 亲水性凝胶骨架材料 滑石粉 润滑剂、助流剂 硬脂酸镁 润滑剂、助流剂 欧巴代(OY-52965-黄色) 薄膜包衣材料
据有关报道，抗菌素药物分为二种类型：第一种为浓度依赖型，即其杀菌 效能随浓度的增加而提高；第二种为时间依赖型，即在药物浓度达到某一浓度 以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效能愈高， 克拉霉素属于第二种浓度，因此制成控释制剂有利于提高杀菌效能。
所有制剂中以片剂最方便使用、最适宜于工业化大生产、成本相对低廉、 质量相对稳定，故本发明选择克拉霉素控释片这一剂型。
国内已有克拉霉素片与干混悬剂，成人一天剂量都为500mg。本品为一天 一次，且Abbott公司的KLACIDMR规格为500mg，故将剂量定为500mg。
克拉霉素控释片中含有以下辅料：纤维素聚合物，硬脂酸镁，单水乳糖及包 衣物料等。纤维素聚合物中有亲水性与疏水性二大类。本品不溶于水，而且用 量大，宜采用亲水凝胶作为控释材料。而且亲水凝胶骨架片易于制造，生产成 本低，且释放度重现性好，尤以羟丙甲基纤维素作为骨架材料更为突出(3)。羟丙 甲基纤维素系列品种多而齐全，可以通过使用不同粘度、不同量的羟丙甲基纤 维素来调整其释放度。处方筛选相对容易。在羟丙甲基纤维素作亲水性凝胶的 骨架片处方中，填充剂一般分为二大：水溶性与水不溶性。由于克拉霉素不溶 于水，本品采用水溶性辅料一水乳糖作为填充剂。
由于克拉霉素味苦，为提高病人的顺应性，在素片外包上一层薄膜衣以掩其 苦味。
由此本发明按恒速释放的要求(控释制剂的定义)，药物的释放限度(百分 数)为：1小时8～18％；5小时40～60％，10小时70～90％和12小时80％以上。
请参阅表1，释放度累积数据表明，所研制的克拉霉素控释片的药物释放呈 恒速(零级)过程，释放度曲线的回归方程为C＝7.495t+2.2988，相关系数 R＝0.9962，平均每小时释放药物约7.6％，按中国药典的规定，研制的片剂属控 释片(一天一次)。
表1：试制处方及释放度与回归方程
序号 处方 释放度C％ 回归方程
F1 克拉霉素 500mg 1h：8.4％ C＝7.495t+2.2988
一水乳糖 220mg 3h：25.2％ R＝0.9962
高粘度羟丙甲基纤维素 200mg 5h：42.7％
低粘度羟丙甲基纤维素 30mg 7h：57.6％
滑石粉 40mg 10h：79.5％
硬脂酸镁 10mg 12h：87.5％
F2 克拉霉素 500mg 1h：9.1％ C＝7.0817t+3.0913
一水乳糖 210mg 3h：27.4％ R＝0.9932
高粘度羟丙甲基纤维素 210mg 5h：44.9％
低粘度羟丙甲基纤维素 30mg 8h：66.1％
滑石粉 40mg 12h：83.5％
硬脂酸镁 10mg
F3 克拉霉素 500mg 1h：11.2％ C＝8.61299t+3.5484
一水乳糖 230mg 3h：34.9％ R＝0.9914
高粘度羟丙甲基纤维素 190mg 5h：54.1％
低粘度羟丙甲基纤维素 30mg 8h：75％
滑石粉 40mg 12h：92.5％
硬脂酸镁 10mg
F4 克拉霉素 500mg 1h：21.5％ C＝7.2652t+19.213
一水乳糖 320mg 3h：57.0％ R＝0.9158
高粘度羟丙甲基纤维素 100mg 5h：75.5％
低粘度羟丙甲基纤维素 30mg 10h：92.7％
滑石粉 40mg 12h：93.8％
硬脂酸镁 10mg
F5 克拉霉素 500mg 1h：6.2％ C＝2.5016t+4.0752
一水乳糖 120mg 3h：12.8％ R＝0.9804
高粘度羟丙甲基纤维素 300mg 5h：18.7％
低粘度羟丙甲基纤维素 30mg 8h：26.8％
滑石粉 40mg 10h：36.6％
硬脂酸镁 10mg 12h：40.0％
请参图1，本发明还提供该克拉霉素控释片的制造方法，其包括以下步骤：
1.将克拉霉素与一水乳糖、高粘度羟丙甲基纤维素过80目后准确称量，然 后混合均匀(湿法制粒机内，一般干混5分钟)，得混合物。
2.将低粘度羟丙甲基纤维素溶于50％乙醇中作为粘合剂，浓度为5-20％。
3.将粘合剂加至步骤1所得的混合物中，制软材，再制粒。
4.烘箱内50-80℃干燥。
5.采用16-20目筛网整粒。
6.整粒后的干颗粒与滑石粉及硬脂酸镁混合均匀，作为终混物料，压片得 素片。
7.终混物料送检其含量与水分。
8.根据终混物料的含量计算片重。
9.素片送检含量、释放度。合格后进行包衣。
10.包衣的配制：将欧巴代(OY-52965-黄色)边搅拌边加至50％乙醇中，使 之混悬均匀，浓度为10％，搅拌45分钟。
11.包衣：将素片预热5分钟后进行常规包衣(进风温度60℃；出风温度 45℃；包衣锅转速为11rpm)。
12.包衣后经检验合格后进行铝塑包装。
13.成品经检验合格后出厂。
中间体控制：
1.终混物料含量(含克拉霉素47.5％～52.5％)，水分(≤3.5％)。
2.素片释放度(1小时8％～18％；5小时40％～60％；10小时70％～90％； 12小时80％以上)，含量(标示量的90.0％～110.0％)。
实施例一
本发明500mg克拉霉素控释片的产品处方为：
素片：
克拉霉素 500mg
乳糖 220mg
低粘度羟丙甲基纤维素 30mg
高粘度羟丙甲基纤维素 200mg
滑石粉 40mg
硬脂酸镁 10mg
薄膜衣：
欧巴代(OY-52965-黄色) 40mg
制成1000片每片重1040mg
实施例二
本发明500mg克拉霉素控释片的产品处方为：
素片：
克拉霉素 500mg
一水乳糖 210mg
高粘度羟丙甲基纤维素 210mg
低粘度羟丙甲基纤维素 30mg
滑石粉 40mg
硬脂酸镁 10mg
薄膜衣：
欧巴代(OY-52965-黄色) 40mg
制成1000片每片重1040mg
实施例三
本发明500mg克拉霉素控释片的产品处方为：
素片：
克拉霉素 500mg
一水乳糖 230mg
高粘度羟丙甲基纤维素 190mg
低粘度羟丙甲基纤维素 30mg
滑石粉 40mg
硬脂酸镁 10mg
薄膜衣：
欧巴代(OY-52965-黄色) 40mg
制成1000片每片重1040mg
本发明的克拉霉素控释片是克拉霉素与适宜药用纤维素醚高分子材料制备 而成的控释制剂，与普通制剂相比，该药杀菌效能更强、服用次数减少(普通 制剂每天需服3-4次，而本发明的控释片只需一天一次)、不良反应相对减少、 具有良好的耐受性特点，因此治疗方案将会更简便，对于病人来讲，提供了一 种新的治疗选择，所以研制克拉霉素的控释制剂对临床有十分重要的意义。
尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构 成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人 员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精 神。