《合成2′,3′双脱氢2′,3′双脱氧核苷的改进方法和工艺.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《合成2′,3′双脱氢2′,3′双脱氧核苷的改进方法和工艺.pdf（15页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN101977611A43申请公布日20110216CN101977611ACN101977611A21申请号200980110310622申请日2009032061/038,43920080321USA61K31/70200601C12P19/38200601C12P19/4020060171申请人北京康钰垚生物科技有限公司地址100094北京市海淀区永丰产业基地永捷北路3号三层318室72发明人黄震盛佳74专利代理机构北京金思港知识产权代理有限公司11349代理人邵毓琴54发明名称合成2,3双脱氢2,3双脱氧核苷的改进方法和工艺57摘要本发明公开了一种通过亲核试剂介导的消除。
2、反应例如碲化物介导的消除反应来合成2，3双脱氢2，3双脱氧核苷D4N的方法。用亲核试剂例如碲化物单价阴离子取代2，2脱水核苷之后，形成碲化物中间体，并且该碲化物中间体的消除反应导致烯烃产物D4N的形成。本发明描述了碲化物辅助或亲核试剂辅助的反应以及为了形成D4N如何促进取代反应和消除反应。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010092186PCT申请的申请数据PCT/US2009/0378232009032087PCT申请的公布数据WO2009/117668EN2009092451INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书12页CN10197761。
3、6A1/2页21一种合成2，3双脱氢2，3双脱氧核苷的方法，所述方法包括A提供2，2脱水核苷；B使2，2脱水核苷与亲核试剂接触以形成产物或中间体，所述亲核试剂例如碲化物二价阴离子或具有1个至24个碳原子的烷基或芳基碲化物单价阴离子；以及C如果需要或必需的话，使步骤B所得产物或中间体与氧化剂、还原剂或亲核试剂接触以促进从所述产物或中间体中消除亲核试剂衍生的取代基，所述亲核试剂衍生的取代基例如碲化物二价阴离子衍生的取代基、烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基或者另外的离去基团。2如权利要求1所述的方法，其中，所述2，2脱水核苷具有如下结构其中，R1是氢或具有1个至10个碳原子的烷基；其中，R2是。
4、氢或吸电子基团；以及其中，R3是氢或保护基团。3如权利要求1所述的方法，其中，所述2，2脱水核苷具有如下结构其中，R1是氢或具有1个至10个碳原子的烷基；其中，R2是氢、苯甲酰基、二甲氧基三苯甲基DMTR、三苯甲基TR、具有1个至12个碳原子的烷基AK、具有多达14个碳原子的芳基AR、苄基BN、乙酰基、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、甲磺酰基MS、三氟甲磺酰基TF、对甲苯磺酰基TS、氯CL、溴BR、碘I、三甲基硅烷基TMS、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS、具有3个至24个碳原子的硅烷基或具有1个至12个碳原子的酰基；以及其中，R3是氢、苯甲酰基、二甲氧基三苯甲基、三苯甲基TR、具有1个。
5、至12个碳原子的烷基AK、具有多达14个碳原子的芳基AR、苄基BN、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、三甲基硅烷基TMS、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS、乙酰基、具有1个至12个碳原子的酰基、具有3个至24个碳原子的硅烷基或具有1个至12个碳原子的酰基。4如权利要求1所述的方法，其中，所述烷基或芳基碲化物单价阴离子是甲基碲化物单价阴离子或苯基碲化物单价阴离子。5如权利要求1所述的方法，其中，通过还原具有通式R1TETER2的二碲化物试剂产生所述烷基或芳基碲化物单价阴离子，其中，R1和R2独立地选自具有1个至24个碳原子的烷基或芳基。权利要求书CN101977611ACN101977616。
6、A2/2页36如权利要求5所述的方法，其中，所述二碲化物试剂由硼氢化钠、LIALH4、LIBH4、B2H6、NAHS、NAHSO3、ZN、FE、AL或H2还原。7如权利要求1所述的方法，其中，所述氧化剂选自碘/水、空气、O2、NAIO4或H2O2。8如权利要求1所述的方法，其中，所述还原剂选自硼氢化钠、LIALH4、LIBH4、B2H6、NAHS、NAHSO3、ZN、FE、AL或H2。9如权利要求1所述的方法，其中，所述亲核试剂在2，2脱水核苷的2位发生反应以形成步骤B的产物，所述亲核试剂例如碲化物二价阴离子或者烷基或芳基碲化物单价阴离子。10如权利要求1所述的方法，其中，所述亲核试剂衍生的取。
7、代基的消除在2，2脱水核苷的12化学键上发生，所述亲核试剂衍生的取代基例如碲化物二价阴离子衍生的取代基或者烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基。11如权利要求1所述的方法，其中，所述亲核试剂衍生的取代基的消除在2，2脱水核苷的23化学键上发生，所述亲核试剂衍生的取代基例如碲化物二价阴离子衍生的取代基或者烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基。12一种具有如下通式的化合物其中，R1是二甲氧基三苯甲基、三苯甲基TR、具有1个至12个碳原子的烷基AK、具有多达14个碳原子的芳基AR、苄基BN、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、三甲基硅烷基TMS、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS、乙酰基、具有1。
8、个至12个碳原子的酰基或具有3个至24个碳原子的硅烷基。权利要求书CN101977611ACN101977616A1/12页4合成2，3双脱氢2，3双脱氧核苷的改进方法和工艺0001相关申请的交叉引用0002本申请要求2008年3月21日提交的美国临时申请第61/038,439号的权益，该临时申请的全部内容在此通过引用并入本文。技术领域0003本发明涉及生产2，3双脱氢2，3双脱氧核苷D4N的合成方法。0004政府许可权利的声明0005本发明是在由美国国家科学基金会提供的资助号为MCB0517092的政府资助下做出的。政府拥有本发明中的某些权利。背景技术0006FDA已批准在抗HIV药物中使用。
9、几种2，3双脱氧核苷DDN和2，3双脱氢2，3双脱氧核苷D4N。这些化合物是重要的抗病毒化合物，在它们由逆转录酶掺入之后终止病毒DNA聚合。具体而言，FDA已批准在抗HIV治疗中使用2，3双脱氧胞苷DDC、2，3双脱氢3脱氧胸苷D4T，司他呋啶、3叠氮3脱氧胸苷AZT、2，3双脱氧肌苷DDI、3脱氧3硫代胞苷3TC、阿巴卡韦ABC以及恩曲他滨EMTRICITABINE。0007目前，可使用几种常用方法合成D4N。例如，这些方法包括经由环状硫代碳酸酯的COREYWINTER反应，经由环状原甲酸酯的EASTWOOD烯烃化作用，经由溴乙酸酯的MATTOCKS反应以及经由环闭合反应的烯烃复分解反应。此。
10、外，2，3脱水2脱氧尿苷和2，3脱水2脱氧胸苷经过碱催化的消除反应可转化为D4N。而且，通过核苷苯基硒亚砜的氧化消除反应以及通过硒化物二价阴离子和碲化物二价阴离子取代二甲磺酸核苷也可合成D4N。在一些情况下，这些方法昂贵，在复杂性和易用性方面这些方法可不同，并且不理想地，这些方法可增加疾病治疗的成本。0008因此，需要可为制备D4N提供其他选择的D4N的新合成方法。也需要具有降低疾病治疗成本潜力的其他的合成方法并且需要发现新型类似物/药物。发明内容0009本发明提供合成D4N的新方法，所述方法为制备抗HIV药物提供了其他选择，并且所述方法可以是相对低成本并且高效率的。已表明通过甲基硒化钠SOD。
11、IUMMETHYLSELENIDE，用NABH4从二甲基二硒化物还原和2，2脱水核苷的反应可将硒官能团成功地引入2位方案1。该反应生成2SEME核苷。与硒的引入不同，碲化物的引入没有生成期望的2TE核苷。相反，碲化物的加入导致经消除的1，2烯烃产物和经消除的2，3烯烃产物的形成。通过调节3位基团的SN2离去能力例如，乙酰化作用，碲化物介导TELLURIDEMEDIATED的消除反应可仅生成2，3烯烃或D4N。说明书CN101977611ACN101977616A2/12页50010方案12SE核苷的合成00110012此外，本发明描述了合成2，3双脱氢2，3双脱氧核苷的方法，所述方法包括提供2。
12、，2脱水核苷；使2，2脱水核苷与碲化物二价阴离子TELLURIDEDIANION或具有1个至24个碳原子的烷基或芳基碲化物单价阴离子TELLURIDEMONOANION接触以形成产物或中间体；以及使所述产物或所述中间体与氧化剂、还原剂或亲核试剂接触如果需要或必需的话以促进从所述产物或中间体中消除碲化物二价阴离子衍生的取代基、烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基或另外的离去基团。0013在一个方面，使用常规方法在5位和3位保护2，2脱水核苷。合适的保护基团包括但不限于下列基团二甲氧基三苯甲基DMTR，三苯甲基TR、具有1个至24个碳原子的烷基AK、具有多达14个碳原子的芳基AR、苄基BN、乙酰。
13、基、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、甲磺酰基MS、三氟甲磺酰基TF、对甲苯磺酰基TS、氯CL、溴BR、碘I、三甲基硅烷基TMS、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS以及具有3个至24个碳原子的任何硅烷基。在另一方面，碲化物单价阴离子类物质可通过还原烷基或芳基二碲类物质来产生。例如，所得的碲化物单价阴离子类物质可以是甲基碲化物单价阴离子或苯基碲化物单价阴离子。碲化物二价阴离子可由合适的还原剂例如LIALH4还原碲来产生。0014烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基的消除可原位发生。在其他方面，烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基的消除可通过添加氧化剂或还原剂来促进。在一个方面，水和碘可用于。
14、建立氧化环境。类似地，所述氧化剂可选自空气、O2、NAIO4或H2O2。在另一方面，硼氢化钠、LIALH4、LIBH4、B2H6、NAHS、NAHSO3、ZN、FE、AL、H2或其他类似的还原剂可用作还原剂。0015在本发明的一些方面，调节2，2脱水核苷的3位的官能团FUNCTIONALITY能够控制所形成的烯烃产物。3位基团的离去能力可引导碲化物二价阴离子衍生的取代基的消除或者烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基的消除。具体实施方式0016本发明描述了2，3双脱氢2，3双脱氧核苷的合成方法，所述方法包括提供2，2脱水核苷；使2，2脱水核苷与碲化物二价阴离子、具有1个至24个碳原子的烷基或芳。
15、基碲化物单价阴离子或另外的亲核试剂反应以及通过添加氧化剂、还原剂或亲核试剂促进说明书CN101977611ACN101977616A3/12页6如果需要或必需的话碲化物二价阴离子衍生的取代基的消除、烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基的消除或亲核试剂衍生的取代基的消除。0017在一个方面，使用常规方法在5位和3位保护2，2脱水核苷。合适的保护基团包括但不限于下列基团二甲氧基三苯甲基DMTR，三苯甲基TR、具有1个至24个碳原子的烷基AK、具有多达14个碳原子的芳基AR、苄基BN、乙酰基、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、甲磺酰基MS、三氟甲磺酰基TF、对甲苯磺酰基TS、氯CL、溴BR。
16、、碘I、三甲基硅烷基TMS、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS以及具有3个至24个碳原子的任何硅烷基。在其他方面，所述2，2脱水核苷包括下述结构00180019其中，R1是氢或具有1个至10个碳原子的烷基；0020其中，R2是氢、苯甲酰基、二甲氧基三苯甲基DMTR，三苯甲基TR、具有1个至24个碳原子的烷基AK、具有多达14个碳原子的芳基AR、苄基BN、乙酰基、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、甲磺酰基MS、三氟甲磺酰基TF、对甲苯磺酰基TS、氯CL、溴BR、碘I、三甲基硅烷基TMS、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS、具有3个至24个碳原子的硅烷基或具有1个至12个碳原子的酰基；以及0021其中。
17、，R3是氢、苯甲酰基、二甲氧基三苯甲基、三苯甲基TR、具有1个至12个碳原子的烷基AK、具有多达14个碳原子的芳基AR、苄基BN、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰基、三甲基硅烷基TMS、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS、乙酰基、具有1个至12个碳原子的酰基、具有3个至24个碳原子的硅烷基、具有1个至12个碳原子的酰基或任何其他保护基团。0022具有1个至24个碳原子的烷基或芳基碲化物单价阴离子可从具有通式R1TETER2的二碲类物质产生，其中，R1和R2独立地选自具有1个至24个碳原子的烷基或芳基。所述二碲类物质可由任何可接受的还原剂还原以形成烷基或芳基碲化物单价阴离子类物质。在一个方面，所。
18、述二碲类物质可由硼氢化钠还原。所得的碲化物单价阴离子类物质可以是甲基碲化物单价阴离子或苯基碲化物单价阴离子。在另一方面，二碲化物试剂可由LIALH4、LIBH4、B2H6、NAHS、NAHSO3、ZN、FE、AL或H2还原。0023另一方面，除碲化物二价阴离子或者烷基或芳基碲化物单价阴离子之外的亲核试剂可用于本方法。例如，合适的亲核试剂包括但不限于氢阴离子、硫化物、2巯基乙醇、二硫苏糖醇DTT、氢氧化物、氨、氰化物和其他合适的亲核试剂。0024可在2，2脱水核苷的2位加入烷基或芳基碲化物单价阴离子类物质。在一个方面，烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基的消除可原位发生。在其他方面，通过添加氧。
19、化剂、还原剂或亲核试剂可促进烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生的取代基的消除。消除原位发生还是需要用氧化剂或还原剂来促进可取决于烷基或芳基二碲化物单价阴离子类物质的特性。在具体的方面，改变烷基或芳基碲化物单价阴离子类物质中碳原子数目说明书CN101977611ACN101977616A4/12页7可提高或降低消除反应的速度和/或容易程度。0025在一个方面，当消除没有原位发生时，碘和水可用于建立氧化环境以促进烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生物的消除。在另一方面，当消除不是原位发生时，硼氢化钠可用作还原剂以促进烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生物的消除。0026在其他方面，调节2，2脱水核苷的3位的官能团。
20、能够控制可形成哪种烯烃产物。在一个方面，上述结构I中的R2是氢并且甲基碲化物单价阴离子是反应性物质。在这个方面，消除反应可在12化学键上发生以形成13方案2而非2，3双脱氢2，3双脱氧核苷。在其他方面，如果R2不是氢，在碲化物单价阴离子衍生物的消除之后可形成2，3双脱氢2，3双脱氧核苷。3位的离去基团的能力在确定消除反应的区域选择性方面可起到重要作用。0027在其他方面，结构I中在R2位的任何吸电子取代基可促进烷基或芳基碲化物单价阴离子衍生物的消除，以生成2，3双脱氢2，3双脱氧核苷。0028在一个具体的方面，如方案2所示，2，2脱水核苷8可使用易于获得的核糖核苷通过已确定的2，2脱水核苷的合。
21、成方法来制备，接着使用常规方法保护5位和3位的羟基。0029本发明所述的碲化物介导的消除反应可经过两步机理取代或加成以及消除。在方案2中举例说明了该假设的一个方面。根据该假设，将二甲基二碲醚先还原为甲基碲化物单价阴离子。通过SN2反应，该强的碲化物亲核试剂通过取代2位的氧化物可进攻2，2脱水核苷的2位作为分子内离去基团，这可导致取代反应或加成反应中间体11的形成。该中间体可经过消除反应生成2，3烯烃12，D4N和1，2烯烃13。所述2，3烯烃12自身表现出具有作为前体或抗HIV药物的实用性单独或与其他抗HIV药物联合。0030当二甲基二碲醚ME2TE2用作试剂时，可不分离期望的中间体11。所述。
22、中间体的不稳定性可由高反应性的烷基碲化物引起。因此，有可能较低反应性的芳基碲化物可促进中间体的分离。0031方案2碲化物介导的核苷消除反应00320033方案3碲化物消除反应辅助合成D4N的机理0034说明书CN101977611ACN101977616A5/12页80035在一个方面，二苯基碲化物单价阴离子可用于本发明所述的方法。当二苯基二碲化物用作试剂时，可成功地分离碲化物中间体。由于在乙醇中于碱性环境下发生3脱乙酰化反应，然而，具有2PHTE官能团的中间体15可被分离而非3AC中间体被分离14，方案3。类似于核苷苯基硒化物的氧化消除，当用碘/水方案4处理或使用诸如空气、O2、NAIO4或。
23、H2O2之类的氧化剂时，苯基碲化物15也可发生氧化消除。此外，当用NABH4处理时，也可发生15的顺式2，3消除，这可解释在合成核苷苯基碲化物15的过程中形成大量12的原因。在氧化条件下，该顺式消除可能是由3OH易于转移至在同一面的碲官能团所引起的。在NABH4还原条件下，可能先由氢化物还原碲化物，从而在2位产生碳负离子，接着通过E1CB机理消除。0036方案4碲化物介导的消除反应的机理00370038如前所述，本发明的一个方面涉及甲基碲化物单价阴离子的使用方案5。甲基碲化物阴离子可由二甲基二碲类物质生成。可将硼氢化钠加至ME2TE2类物质以生成甲基碲化物单价阴离子。使用ME2TE2的一些优势。
24、包括但不限于I取代消除反应快速；并且II可控制仅形成2，3消除产物D4N而无需分离碲化物中间体。此外，当使用说明书CN101977611ACN101977616A6/12页9ME2TE201当量时，通过将酰基置于8和17的3位，可仅形成12和185位保护的D4N，产率高达90表1。较少量的ME2TE2不能起到如此好的作用，推测是由于次要的副反应消耗了METEH。碲化物亲核试剂可作为该消除反应中的催化剂。碲化物亲核试剂RTENA或RTEH可首先通过NABH4还原二碲化物试剂RTETER产生，并且通过诸如15之类的碲化物中间体的还原消除而再次产生。在其他方面，任何可接受的还原剂可用于产生反应性的烷。
25、基或芳基碲化物单价阴离子类物质。由于2位的甲基碲基团比苯基碲基团的反应性更强并且提供高产率，在消除反应中使用METETEME会更好，其中不必要较长的反应时间以及分离TE中间体。0039方案5碲化物介导的D4N的合成00400041在其他方面，可将大体积的DMTR基团加至17C的3位方案5。由于该保护基团的空间位阻，该空间位阻可抑制大体积的碲化物进攻2位，没有观察到消除反应表1。此外，当8C的3OH未被活化时，通过1，2消除形成13方案2。我们注意到在13中DMTR可被三苯甲基TR、具有1个至12个碳原子的烷基AK、具有多达14个碳原子的芳基AR、苄基BN、苯甲酰基、甲基苯甲酰基、三氟甲基苯甲酰。
26、基、三甲基硅烷基TMS、叔丁基二甲基硅烷基TBDMS、乙酰基、具有1个至12个碳原子的酰基或具有3个至24个碳原子的硅烷基代替。而且，当为了方便合成，17的3位和5位均被相同的酰基基团例如，AC或BZ保护时，可获得令人满意的D4N的消除反应产率。各种方面揭示了3位适当的离去基团可提供用于合成D4N充足的区域选择性，并且揭示了在TE辅助的取代消除反应中可不包括5位。0042表1通过TE辅助消除合成D4N用于方案50043底物R1R2R3产物产率说明书CN101977611ACN101977616A7/12页108AHACDMTR12A908BCH3ACDMTR12B8517AHACAC18A80。
27、17BHBZBZ18B6917CHDMTRDMTR无0044DMTR二甲氧基三苯甲基0045除非另有说明，当公开或要求保护任一类型的范围时，例如距离范围或长度范围、百分数范围或频率范围、放电循环数范围或时间段范围，意在公开或要求保护每个独立的可能的数目，该数目使得这样的范围可合理地包括其中含有的任何子范围。例如，当申请人公开或要求保护约01秒至约2秒的时间调整时，申请人的意图是公开或要求保护这样的范围可包括的每个独立的可能的数目，这与在此公开的内容一致。因此，通过公开时间调整范围为约01秒至约2秒，申请人意在说明时间调整可以是约01秒、约02秒、约03秒、约04秒、约05秒、约06秒、约07秒。
28、、约08秒、约09秒、约10秒、约11秒、约12秒、约13秒、约14秒、约15秒、约16秒、约17秒、约18秒、约19秒或约20秒，该范围包括在任何公开的时间之间的任何范围、子范围或它们的组合。因此，如果出于任何原因，申请人选择要求保护小于公开内容的整个范围，例如，用于说明申请人在提交申请时没有意识到的参考值，申请人保留对任何这样的组群的任何单独成员作出限制性规定或排除任何这样的组群的任何单独成员的权利，这样的组群包括组群内任何子范围或子范围的组合，根据范围或以任何相似的方式可要求保护任何这样的组群的任何单独成员。0046本发明提及的所有公开出版物和专利的全部内容在此通过引用并入本文，用于描述。
29、和公开的目的，例如，在公开出版物中描述的结构和方法可用于与本发明所述的工艺和设备结合。上文和全文提供的所述公开出版物仅仅是因为它们的公开内容在本申请提交日期之前而提供。本文没有任何内容被解释为承认本发明无权先于现有发明的这种公开。假如通过引用并入本文的在任何参考文献中使用的用法或术语与本发明所使用的用法或术语矛盾，以本发明的用法和术语为准。同此提供本发明的摘要以满足37CFR172的规定以及在37CFR172B中阐述的目的“使美国专利商标局以及公众通常通过粗略检阅快速确定技术公开内容的本质和要点”。该摘要无意用于解释所附权利要求书的范围或限制在此公开的主题的范围。除非另有说明，过去时态描述的实。
30、施例作为推定的实施例或预言性实施例，过去时态描述的实施例无意于反映推定的实施例或预言性实施例实际上已被实施。0047实施例0048实施例100495甲基尿苷或核糖胸苷的合成0050按照对可见于参考文献中的一般步骤的微小改良通过糖苷化反应从胸腺嘧啶和乙酰化的核糖来合成5甲基尿苷。将胸腺嘧啶380G，302MMOL和1O乙酰基2，3，5三O苯甲酰基核糖127G，254MMOL悬浮于无水乙腈350ML中，并加入氯化三甲基说明书CN101977611ACN101977616A8/12页11硅烷32ML，259MMOL和六甲基二硅氮烷53ML，254MMOL。搅拌所述悬浮液直至得到透明溶液，然后向反应溶。
31、液中加入四氯化锡297ML，254MMOL。将得到的悬浮液加热至回流达15小时。在减压条件下将溶液浓缩至小体积约20ML，然后向其中加入二氯甲烷100ML。用水20ML、饱和碳酸氢钠220ML和盐水20ML洗涤有机层，通过MGSO4干燥并浓缩有机层，得到白色固体2，3，5三O苯甲酰基5甲基尿苷粗中间体，1436G。通过TLC板纯化少量粗中间体用于NMR分析。1HNMRCDCL3，与参考文献相同7C，12A161S，3H，472478M，1H，468和4922DD，J124HZ，J212HZ，2H，578T，J60HZ，1H，492497M，1H，643D，J62HZ，1H，718814M，16。
32、H。将该白色固体1430G未进一步纯化溶解于甲醇350ML中。然后加入甲醇钠816G，1512MMOL并在室温条件下搅拌反应混合物过夜。用DOWEX50X84200离子交换树脂约5G，通过湿PH试纸监测中和该溶液，过滤并浓缩至干燥。将残留物溶于水100ML，用乙醚2150ML洗涤并冷冻干燥。从乙醇中重结晶干燥的粗产物，得到白色固体化合物16B576G，两步产率88。1HNMRD2O，与参考文献相同7C，12A178S，3H，372和3832DD，J140HZ，J2128HZ，2H，402M，1H，415T，J26HZ，1H，425T，J25HZ，1H，582D，J60HZ，1H，760S，1H。
33、。0051实施例20052受保护的2，2脱水核苷的合成0053本实施例描述了2，2脱水12脱氧3乙酰基5O4，4二甲氧基三苯甲基D阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶8A或2，2脱水12脱氧3乙酰基5O4，4二甲氧基三苯甲基D阿拉伯呋喃糖基5甲基尿嘧啶8B的合适的合成路线。按照对参考文献的微小改良首先合成了2，2脱水尿苷和2，2脱水5甲基尿苷。将碳酸二苯酯70G，33MMOL和碳酸氢钠016G，18MMOL加至尿苷或5甲基尿苷22MMOL的DMF25ML悬浮液中。在油浴100中加热混合物，并且让形成的二氧化碳逸出。2，2脱水尿苷或胸苷产物沉淀为白色固体或棕褐色固体。在TLC15MEOH的二氯甲烷上监测反应。当。
34、在15小时内反应完全时，将反应混合物冷却至室温，使得产生更多的沉淀。过滤沉淀并用冷甲醇10ML洗涤。两种产物的产率为约8385。2，2脱水尿苷1HNMRDMSOD6，与参考文献相同3A，12G309321M，2H，395411M，1H，425441M，1H，491M，1H，510D，J65HZ，1H，581M，1H，596D，J75HZ，1H，622D，J57HZ，1H，778D，J75HZ，1H。2，2，脱水5甲基尿苷1HNMRDMSOD6，与参考文献相同12A，13179S，3H，312325M，2H，405411M，1H，435441M，1H，519D，J56HZ，1H，629D，J62。
35、HZ，1H，776S，1H。0054然后，将氯化二甲氧基三苯甲基DMTCL，236G，695MMOL加至2，2脱水尿苷或2，2脱水胸苷285G或302G，126MMOL的无水吡啶25ML悬浮液中并在室温下搅拌混合物。一小时后，再加入DMTCL236G，695MMOL并且再搅拌混合物一小时5二三苯甲基化产物和3二三苯甲基化产物可被分离为8C或8D。然后加入乙酸酐189ML，20MMOL并在室温下搅拌混合物20分钟。加入甲醇4ML淬灭反应，在减压条件下除去溶剂。将残留物溶于CH2CL240ML并用碳酸氢钠饱和，215ML和饱和盐水215ML洗涤CH2CL2溶液。通过MGSO4S干燥有机层，在减压条。
36、件下浓缩，并将所得残留物通过硅胶柱层析05MEOH的CH2CL2，得到纯的白色固体8A58G，产率87和说明书CN101977611ACN101977616A9/12页128B59G，产率85。00558A1HNMRCDCL3214S，3H，299306M，2H，381S，6H，445M，1H，530532M，1H，540M，1H，586D，J76HZ，1H，627D，J56HZ，1H，680683M，4H，721735M，10H；13CNMRCDCL3207，553，626，770，858，863，866，904，1102，1133，1271，1280，1298，1352，1441，1586。
37、，1345，1591，1694，1712；ESITOFC32H31N2O7MH的M/Z计算值5712080，实际值5712080；熔点12611272。00568B1HNMRCDCL3186S，3H，223S，3H，294304M，2H，380S，6H，442445M，1H，527528M，1H，538M，1H，622D，J56HZ，1H，676681M，4H，712735M，10H；13CNMRCDCL3141，207，552，628，771，858，860，866，903，1190，1132，1279，1282，1298，1351，1441，1571，1300，1587，1696，1718。
38、；ESITOFC33H33N2O7MH的M/Z计算值5852237，实际值5852255；13051313。0057实施例30058受保护的2，2脱水核苷的合成0059下列实施例描述2，2脱水12脱氧3，5二O乙酰基D阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶17A、2，2脱水12脱氧3，5二O苯甲酰基D阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶17B以及2，2脱水12脱氧3，5二4，4二甲氧基三苯甲基D阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶17C的合适的合成路线。在室温条件下，将氯化二甲氧基三苯甲基用于17C，186G，55MMOL的吡啶溶液、乙酸酐用于17A，08ML，825MMOL或苯甲酰氯用于17B，095ML，825MMOL加至2，2脱水尿苷0。
39、62G，275MMOL的吡啶悬浮液10ML中。在用甲醇5ML和水5ML淬灭反应之前搅拌反应物过夜。在减压条件下蒸发溶剂并将17A、17B或17C的残留物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠、盐水和水洗涤。合并有机层，通过MGSO4S干燥，并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱层析梯度洗脱，03甲醇的CH2CL2纯化残留物。17AC的合成产率一般较高8895。006017A1HNMRCDCL3，与参考文献相同14203S，3H，219S，3H，403407DD，1H，J136HZ，J2124HZ，433437DD，1H，J136HZ，J2124HZ，452454M，1H，541542M，1H，544545M，1。
40、H，609D，J72HZ，1H，630D，J64HZ，1H，737D，J72HZ，1H；ESITOFC13H15N2O7MH的M/Z计算值3110879，实际值3110883。006117B1HNMRDMSOD6，与参考文献相同15434439M，2H，489M，1H，572M，1H，575578M，1H，590D，1H，J72HZ，649D，1H，J56HZ，749807M，11H；ESITOFC23H19N2O7MH的M/Z计算值4351192，实际值4351177。006217C1HNMRCDCL3，与参考文献相同16279292M，2H，374S，3H，378S，3H，384S，12H。
41、，394396M，1H，432M，1H，477481M，1H，590D，J72HZ，1H，595D，J56HZ，1H，678685M，8H，713742M，19H；ESITOFC51H47N2O9MH的M/Z计算值8313282，实际值8313277。0063实施例40064经12键对碲化物类物质的消除0065本实施例描述R54，4二甲氧基三苯甲氧基甲基2，3二氢呋喃4醇说明书CN101977611ACN101977616A10/12页1313的合适的合成路线。在氩气条件下，将二甲基二碲醚50L，03MMOL加至搅动的NABH412MG的无水THF5ML悬浮液中，随后滴加几滴无水乙醇直至形成气。
42、泡。将悬浮液加热至50，然后滴加起始材料8C032G，06MMOL的THF溶液。在该温度、氩气条件下，将混合物加热3小时。在减压条件下蒸发溶剂，然后将残留物溶于CH2CL220ML。用水320ML洗涤溶液。通过MGSO4S干燥CH2CL2层，在减压条件下蒸发，通过硅胶柱层析用纯CH2CL2纯化残留物，得到白色固体化合物13230MG，产率92。0066131HNMRCDCL3318322M，2H，381S，6H，444449M，1H，479481M，1H，520521M，1H，662663M，1H，684686M，4H，723746M，9H，785D，J76HZ，1H；13CNMRCDCL35。
43、52，637，762，860，883，1033，1131，1268，1278，1281，1301，1360，1448，1503，1585；ESITOFC26H25O5MH的M/Z计算值4171702，实际值4171708；熔点14241437。0067实施例500682苯基碲化物取代的中间体的分离0069在将苯基碲化物单价阴离子加至2，2脱水核苷之后，分离5O4，4二甲氧基三苯甲基2苯基碲基2脱氧尿苷15A或5O4，4二甲氧基三苯甲基2苯基碲基2脱氧胸苷15B。在氩气、0条件下，将二苯基二碲化物02G，05MMOL，5ML的THF溶液加至搅动的NABH462MG的无水THF5ML悬浮液中，随后。
44、滴加几滴无水乙醇直至形成气泡并且溶液变为无色。向该溶液中加入起始材料8A0285G，05MMOL，溶于5MLTHF，缓慢温热反应物至室温并在50保持温热达3小时，通过TLC监测反应。然后，在减压条件下蒸发溶剂。将残留物溶于CH2CL220ML并用水320ML洗涤。通过MGSO4S干燥CH2CL2溶液并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱层析梯度洗脱，03甲醇的CH2CL2纯化粗产物，得到浅黄色固体化合物15A163MG，42产率。15B的合成类似于15A。007015A1HNMRCDCL3345346M，2H，382S，6H，392395M，1H，424M，1H，454457M，1H，512D，J8H。
45、Z，1H，663D，J92HZ，1H，681686M，4H，719737M，12H，745D，J8HZ，1H，782M，2H；13CNMRCDCL3369，553，639，751，855，872，916，1025，1096，1133，1272，1278，1280，1281，1287，1295，1301，1352，1402，1442，1502，1587，1627；ESITOFC36H34N2O7TENAMNA的M/Z计算值7591326，实际值7591316；熔点13521363。007115B1HNMRCDCL3121S，3H，271283M，1H，336和3512D，J10和10HZ，2H，。
46、381S，6H，395406M，1H，421427M，1H，454462M，1H，670D，J10HZ，1H，681686M，4H，719741M，12H，784M，2H，818S，1H；13CNMRCDCL31147，368，553，639，754，852，872，910，1095，1113，1133，1272，1280，1281，1286，1295，1296，1301，1350，1351，1403，1442，1504，1588，1631；ESITOFC37H36N2O7TENAMNAM/Z的计算值7731477，实际值7731475；熔点13831400。0072实施例600732，3双脱。
47、氢2，3双脱氧核苷的合成0074本实施例描述了5O4，4二甲氧基三苯甲基2，3双脱氢2，3双脱氧说明书CN101977611ACN101977616A11/12页14尿苷12A、5O4，4二甲氧基三苯甲基2，3双脱氢2，3双脱氧5甲基尿苷12B、5O乙酰基2，3双脱氢2，3双脱氧尿苷18A和5O苯甲酰基2，3双脱氢2，3双脱氧尿苷18B的合成。在氩气条件下，将二甲基二碲醚50L，03MMOL加至搅动的NABH412MG的无水THF5ML悬浮液中，随后滴加几滴无水乙醇直至形成气泡。将悬浮液加热至50，然后加入起始材料脱水核苷8A、8B、17A、17B或17C，3MMOL的THF溶液或悬浮液5ML。
48、。这些反应在3小时至5小时内完成，由TLC监测反应。在减压条件下蒸发所有溶剂。然后将残留物溶于CH2CL2并用水洗涤。通过MGSO4S干燥各CH2CL2溶液并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱层析独立地纯化各粗产物梯度洗脱，03甲醇的CH2CL2，得到的12A、12B、18A或18B的产率为6990表1。007512A1HNMRCDCL33D347348M，2H，382S，6H，497498M，1H，506D，1H，J76HZ，589591M，1H，635637M，1H，684686M，4H，705D，J20HZ，1H，727738M，9H，785D，J16HZ，1H；13CNMRCDCL3554，。
49、642，861，869，896，1022，1132，1271，1278，1274，1291，13020，1506，1271，1346，1414，1506，1586，1632；ESITOFC30H27N2O6MH的M/Z计算值5121869，实际值5111861。007612B1HNMRCDCL3，与参考文献相同17134S，3H，336348M，2H，381S，6H，500M，1H，591593M，1H，638640M，1H，683685M，4H，706M，1H，726741M，9H，750S，1H；13CNMRCDCL3141，553，646，858，864，897，1118，1132，1271，1277，1274，1292，1302，1506，1331，1346，1414，1505，1587，1634；ESITOFC31H29N2。