油酸酯及其制备方法和在制备用于治疗高血压及其并发症 的药物中的应用 技术领域 本发明属于药物领域, 具体涉及一种油酸酯及其制备方法和在制备用于治疗高血 压及其并发症的药物中的应用。
背景技术 高血压分为原发性高血压 ( 高血压病, 约占 90% ) 和继发性高血压 ( 症状性高血 压 )。高血压的发病率在成人大约为 20%。高血压的直接并发症有脑血管意外、 肾功能衰 竭、 心力衰竭等, 这些并发症大多可致残或致死。总体上讲, 高血压人群平均寿命较正常人 群缩短 15 ~ 20 年。恶性高血压, 如不经治疗, 可在一年内死亡。WHO 和我国高血压治疗指 南推荐的一线治疗高血压药物分别是 : 钙拮抗药、 RAS 抑制药 ( 包括 AT1 受体拮抗剂和 ACE 抑制剂 )、 β- 肾上腺素受体阻断药、 利尿降压药, 或者由上述药物组成的固定剂量的复方 降压制剂。 寻找高效、 低毒的治疗高血压药物有助于缓解社会压力和家庭负担, 具有良好的
社会效益和经济利益。
橄榄油 (olive oil) 在地中海沿岸国家有几千年的历史, 有证据显示, 在膳食中添 加橄榄油能起到降血压的作用。油酸 (oleic acid), 是一种单不饱和脂肪酸, 是橄榄油中 主要成份, 占橄 榄油的 55-80%。化学式 CH3(CH2)7CH = CH(CH2)7COOH, 学名顺式 -9- 十八 ( 碳 ) 烯酸。油酸为无色油状液体。熔点 16.3 ℃, 沸点 286 ℃ (100 毫米汞柱 ), 相对密度 0.8935(20/4℃ )。易溶于乙醇、 乙醚、 氯仿等有机溶剂中。研究表明, 油酸在高血压的动物 模型中有降血压的作用。 发明内容
本发明提供一种油酸酯, 具有式 I 结构,
式I
其中 :
R1 选自氢、 任选地取代的烷基、 任选地取代的芳基、 任选地取代的环烷基、 任选地 取代的杂芳基、 任选地取代的杂环烷基 ;
R2 选自任选地取代的烷基、 任选地取代的芳基、 任选地取代的环烷基、 任选地取代
的杂芳基、 任选地取代的杂环烷基、 任选地取代的烷氧基、 任选地取代的环烷氧基、 任选地 取代的杂环烷氧基。
作为优选, R1 选自氢和任选地取代的烷基, 进一步的优选为 R1 选自氢和任选地取 代的低级烷基, 最优选的 R1 选自氢和甲基。
作为优选, R2 选自任选地取代的烷基, 进一步的优选为 R2 选自任选地取代的低级 烷基, 最优选的 R2 选自甲基、 乙基、 丙基、 异丙基或叔丁基。
作为另一个优选方案, R2 选自任选地取代的烷氧基, 进一步的优选为 R2 选自甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基或异丙氧基。
本发明的内容包括上述化合物的药学上可接受的形式, 包括各种异构体 ( 包括立 体异构体、 对映异构体、 互变异构体等 ) 及各种异构体的混合物, 例如外消旋混合物。
上述的相关术语的含义如下 :
“任选的” 或 “任选地” 是指随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生, 且说明 书包括事件或情况发生和不发生的例子。例如, “任选地取代的烷基” 涵盖如下定义的 “烷 基 “和 “取代的烷基” 两者。本领域技术人员应理解对于包含一个或多个取代基的任何基 团, 所述基团将不会引入在空间上不现实的、 不易合成的、 和 / 或本质上不稳定的任何取代 或取代方式。
“烷基” 涵盖具有指定碳原子数 ( 通常是 1 至 20 个碳原子, 例如 1 至 8 个碳原子, 例如 1 至 6 个碳原子 ) 的直链或支链。例如, C1-C6 烷基涵盖具有 1 至 6 个碳原子的直链和 支链烷基。当对具有特定碳数的烷基残基命名时, 意在涵盖具有此碳数的全部直链和支链 的变体 ; 因此例如, “丁基” 是指包括正丁基、 仲丁基、 异丁基和叔丁基 ; “丙基” 包括正丙基和 异丙基。 “低级烷基” 是指具有一至七个碳的烷基基团。在某些实施方案中, “低级烷基, 是 指具有一至六个碳的烷基基团。烷基基团的实例包括甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲 丁基、 叔丁基、 戊基、 2- 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 2- 己基、 3- 己基、 3- 甲基戊基等。亚烷 基是烷基的子集, 是指与烷基相同但具有两个连接点的残基。亚烷基基团通常具有 2 至 20 个碳原子, 例如 2 至 8 个碳原子, 例如 2 至 6 个碳原子。例如, C0 亚烷基表示共价键且 C1 亚 烷基是亚甲基基团。
“环烷基” 是指非芳香碳环, 其通常具有 3 至 7 个环碳原子。环可以是饱和的或具 有一个或多个碳一碳双键。 环烷基基团的实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己 基和环己烯基, 以及桥连的和笼形的 (caged) 环基团如降茨烷。
“烷氧基” 是指基团 -O- 烷基, 包括通过氧与母体结构连接的 1 至 8 个碳原子的直 链、 支链、 环状构型和其组合。实例包括甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 环己 氧基等。 “低级烷氧基” 是指包含 1 至 6 个碳的烷氧基基团。
“取代的烷氧基” 是指其中烷基成分被取代的烷氧基 ( 即 -O-( 取代的烷基 )), 其 中 “取代的烷基” 是指其中一个或多个 ( 如多至 5 个, 如多至 3 个 ) 氢原子被取代基所代 a b 替, 所述取代基独立地选自于 : -R 、 -OR 、 任选地取代的氨基 ( 包括 -NRcCORb、 -NRcCO2Ra、 -NR c b c b c b c b b c c a CONR R 、 -NR C(NR )NR R 、 -NR C(NCN)NR R 和 -NR SO2R )、 卤素、 氰基、 硝基、 氧代 ( 作为环 b 烷基、 杂环烷基和杂芳基的取代基 )、 任选地取代的酰基 ( 如 -COR )、 任选地取代的烷氧基 2 b b c b a b c 碳基 ( 如 -CO R )、 氨基羰基 ( 如 -CONR R )、 -OCOR 、 -OCO2R 、 -OCONR R 、 -OCONRbRc、 -OP(O) b c b a a b c (OR )OR 、 硫 烷 基 ( 如 SR )、 亚 磺 酰 基 ( 如 -SOR ) 和 磺 酰 基 ( 如 -SO2R 和 -SO2NR R ), 其中 Ra 选自任选地取代的 C1-C6 烷基、 任选地取代的烯基、 任选地取代的炔基、 任选地取代的 b 芳基和任选地取代的杂芳基 ; R 选自 H、 任选地取代的 C1-C6 烷基、 任选地取代的环烷基、 任选地取代的杂环烷基、 任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基 ; 且 Rc 独立地选自氢 和任选地取代的 C1-C4 烷基 ; 或 Rb 和 RC 与其连接的氮形成任选地取代的杂环烷基基团 ; 且其中每个任选地取代的基团是未被取代的, 或独立地被 - 个或多个如 - 个、 两个或三个 取代基取代, 所述取代基独立地选自于 C1-C4 烷基、 芳基、 杂芳基、 芳基 -C1-C4 烷基 -、 杂芳 基 -C1-C4 烷基 -、 C1-C4 卤代烷基、 -OC1-C4 烷基、 -OC1-C4 烷基苯基、 -C1-C4 烷基 -OH、 -OC1-C4 卤代烷基、 卤素、 -OH、 -NH2、 -C1-C4 烷基 -NH2、 -N(C1-C4 烷基 )(C1-C4 烷基 )、 -NH(C1-C4 烷 基 )、 -N(C1-C4 烷基 )(C1-C4 烷基苯基 )、 -NH(C1-C4 烷基苯基 )、 氰基、 硝基、 氧代 ( 作为环 烷基、 杂环烷基或杂芳基的取代基 )、 -CO2H、 -C(O)OC1-C4 烷基、 -CON(C1-C4 烷基 )(C1-C4 烷基 )、 -CONH(C1-C4 烷基 )、 -CONH2、 -NHC(O)(C1-C4 烷基 )、 -NHC(O)( 苯基 )、 -N(C1-C4 烷 基 )C(O)(C1-C4 烷基 )、 -N(C1-C4 烷基 )C(O)( 苯基 )、 -C(O)C1-C4 烷基、 -C(O)C1-C4 烷基苯 基、 -C(O)C1-C4 卤代烷基、 -OC(O)C1-C4 烷基、 -SO2(C1-C4 烷基 )、 -SO2( 苯基 )、 -SO2(C1-C4 卤 代烷基 )、 -SO2NH2、 -SO2NH(C1-C4 烷基 )、 -SO2NH( 苯基 )、 -NHSO2(C1-C4 烷基 )、 -NHSO2( 苯基 ) 和 -NHSO2(C1-C4 卤代烷基 )。 术语 “烷氧基碳基” 是指通过羰基碳连接的式 ( 烷氧基 )(C = O)- 的基团, 其中烷 氧基基团具有指定的碳原子数。因此, C1-C6 烷氧基羰基基团是具有 1 至 6 个碳原子且通过 其氧与羰基连接子 (linker) 连接的烷氧基基团。 “低级烷氧基羰基” 是指其中烷氧基基团 是低级烷氧基基团的烷氧基羰基基团。
术语 “取代的烷氧基碳基” 是指基团 ( 取代的烷基 )-O-C(O)-, 其中所述基团通过 羰基官能团与母体结构连接, 且其中 “取代的” 是指烷基中 - 个或多个 ( 如多至 5 个, 如多 a b 至 3 个 ) 氢原子被取代基所代替, 所述取代基独立地选自于 : -R 、 -OR 、 任选地取代的氨基 c b c a c b c b c b c b ( 包括 -NR COR 、 -NR CO2R 、 -NR CONR R 、 -NR C(NR )NR R 、 -NR C(NCN)NRbRc、 和 -NRcSO2Ra)、 卤素、 氰基、 硝基、 氧代 ( 作为环烷基、 杂环烷基和杂芳基的取代基 )、 任选地取代的酰基 b b ( 如 -COR )、 任选地取代的烷氧基碳基 ( 如 -CO2R )、 氨基羰基 ( 如 -CONRbRc)、 -OCORb、 -OCO2R a b c b c b c b a 、 -OCONR R 、 -OCONR R 、 -OP(O)(OR )OR 、 硫烷基 ( 如 -SR )、 亚磺酰基 ( 如 -SOR )、 和磺酰基 a b c a ( 如 -SO2R 和 -SO2NR R ), 其中 R 选自任选地取代的 C1-C6 烷基、 任选地取代的烯基、 任选地 b 取代的炔基、 任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基 ; R 选自 H、 任选地取代的 C1-C6 烷 基、 任选地取代的环烷基、 任选地取代的杂环烷基、 任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳 c 基; 和 R 独立地选自于氢和任选地取代的 C1-C4 烷基 ; 或 Rb 和 Rc 与其连接的氮形成任选地 取代的杂环烷基基团 ; 且其中每个任选地取代的基团是未被取代的, 或独立地被 - 个或多 个如 - 个、 两个或三个取代基取代, 所述取代基独立地选自于 C1-C4 烷基、 芳基、 杂芳基、 芳 基 -C1-C4 烷基 -、 杂芳基 -C1-C4 烷基 -、 C1-C4 卤代烷基、 -OC1-C4 烷基、 -OC1-C4 烷基苯基、 -C1-C4 烷基 -OH、 -OC1-C4 卤代烷基、 卤素、 -OH、 -NH2、 -C1-C4 烷基 -NH2、 -N(C1-C4 烷基 )(C1-C4 烷 基 )、 -NH(C1-C4 烷基 )、 -N(C1-C4 烷基 )(C1-C4 烷基苯基 )、 -NH(C1-C4 烷基苯基 )、 氰基、 硝 基、 氧代 ( 作为环烷基、 杂环烷基或杂芳基的取代基 )、 -CO2H、 -C(O)OC1-C4 烷基、 -CON(C1-C4 烷 基 )(C1-C4 烷 基 )、 -CONH(C1-C4 烷 基 )、 -CONH2、 -NHC(O)(C1-C4 烷 基 )、 -NHC(O)( 苯 基 )、 -N(C1-C4 烷基 )C(O)(C1-C4 烷基 )、 -N(C1-C4 烷基 )C(O)( 苯基 )、 -C(O)C1-C4 烷基、 -C(O) C1-C4 烷 基 苯 基、 -C(O)C1-C4 卤 代 烷 基、 -OC(O)C1-C4 烷 基、 -SO2(C1-C4 烷 基 )、 -SO2( 苯
基 )、 -SO2(C1-C4 卤代烷基 )、 -SO2NH2、 -SO2NH(C1-C4 烷基 )、 -SO2NH( 苯基 )、 -NHSO2(C1-C4 烷 基 )、 -NHSO2( 苯基 ) 和 -NHSO2(C1-C4 卤代烷基 )。
“酰基” 是指基团 H-C(O)-、 ( 烷基 )-C(O)-、 ( 芳基 )-C(O)-、 ( 杂芳基 -C(O)- 和 ( 杂环烷基 )-C(O)-, 其中所述基团通过羰基官能团与母体结构连接, 且其中烷基、 芳基、 杂 芳基和杂环烷基可以任选地如本文所述被取代。实例包括乙酰基、 苯甲酰基、 丙酰基、 异丁 酰基、 叔丁氧基羰基、 苄氧基碳基等。 “低级酰基” 是指基团包含 1 至 6 个碳且 “酰氧基” 是 指基团 O- 酰基。
“芳基” 涵盖 : 6 元碳环的芳环, 如苯 ; 双环的环状体系, 其中至少一个环是碳环和 芳香的, 如萘、 茚满、 和萘满 ; 和三环的环状体系, 其中至少一个环是碳环和芳香的, 如芴。
例如, 芳基包括与 5 至 7 元杂环烷基环稠合 (fused) 的 6 元碳环的芳环, 所述杂环 烷基环包含选自于 N、 O 和 S 的一个或多个杂原子。对于其中只有一个环是碳环芳环的稠合 的双环体系, 连接点可以在碳环芳环或杂环烷基环上。形成自取代的苯衍生物且在环原子 上具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基基团。从以 “基” 结尾的一价多环烃基团中 自具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而衍生出的二价基团通过在相应的一价基团的 名称上加上 “亚” 命名, 如具有两个连接点的萘基基团被称为亚萘基。然而, 芳基不以任何 形式涵盖杂芳基或与杂芳基重叠, 其单独定义如下。 因此, 如果一个或多个碳环的芳环与杂 环烷基芳环稠合, 则所得到的环体系是杂芳基而不是芳基, 其如本文所定义。 “芳烷氧基” 是指基团 -O- 芳烷基。类似地, “杂芳烷氧基” 是指基团 -O- 杂芳烷基 ; “芳氧基” 是指 -O- 芳基 ; 且 “杂芳氧基” 是指基团 -O- 杂芳基。
“芳烷基” 是指其中芳基部分通过烷基残基与母体结构连接的残基。实例包括苄 基、 苯乙基、 苯基乙烯基、 苯基烯丙基等。 “杂芳烷基” 是指其中杂芳基部分通过烷基残基与 母体结构连接的残基。实例包括呋喃基甲基、 吡啶基甲基、 嘧啶基乙基等。
“卤素” 或 “卤” 是指氟、 氯、 溴或碘。二卤代芳基、 二卤代烷基、 三卤代芳基等是指 被多个卤素, 但不一定是多个相同的卤素取代的芳基和烷基 ; 因此 4- 氯 -3- 氟苯基在二卤 代芳基的范围内。
“杂芳基” 涵盖 : 5 至 7 元芳香单环, 其包含一个或多个 ( 如 1 至 4 个, 或在某些实 施方案中是 1 至 3 个 ) 选自于 N、 O 和 S 的杂原子且其余环原子是碳 ; 双环杂环烷基环, 其包 含一个或多个 ( 如 1 至 4 个, 或在某些实施方案中是 1 至 3 个 ) 选自于 N、 O 和 S 的杂原子 且其余环原子是碳, 且其中至少一个杂原子存在于芳环中 ; 和三环杂环烷基环, 其包含一个 或多个 ( 如 1 至 5 个, 或在某些实施方案中是 1 至 4 个 ) 选自于 N、 O 和 S 的杂原子且其余 环原子是碳, 且其中至少一个杂原子存在于芳环中。
例如, 杂芳基包括与 5 至 7 元环烷基或杂环烷基环稠合的 5 至 7 元杂环烷基芳 环。对于其中只有一个环包含一个或多个杂原子的所述融合, 双环的杂芳环体系, 连接 点可以在任一环上。当杂芳基基团中 S 和 O 原子的总数超过 1 时, 这些杂原子彼此不相 邻。在某些实施方案中, 杂芳基基团中 S 和 O 原子的总数不超过 2。在某些实施方案中, 芳香杂环中 S 和 O 原子的总数不超过 1。杂芳基基团的实例包括但不限于 ( 自定为 1 位 的连接位置编号 )2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 2, 3- 吡嗪基、 3, 4- 吡嗪基、 2, 4- 嘧啶 基、 3, 5- 嘧啶基、 2, 3- 吡唑啉基、 2, 4- 咪唑啉基、 异噁唑啉基、 噁唑啉基、 噻唑啉基、 噻二 唑啉基 (thiadiazolinyl)、 四唑基、 噻吩基、 苯并硫代苯基 (benzothiophenyl)、 呋喃基
(furanyl)、 苯并呋喃基、 苯并咪唑啉基、 吲哚啉基、 哒嗪基、 三唑基、 喹啉基、 吡唑基和 5, 6, 7, 8- 四氢异喹啉基。从名称以 “基” 结尾的一价杂芳基基团中具有自由价的碳上去除一个 氢原子而衍生出的二价基团通过在相应的一价基团的名称上加上 “亚” 命名, 如具有两个连 接点的吡啶基基团是吡啶亚基。 杂芳基不涵盖芳基、 环烷基或杂环烷基或不与芳基、 环烷基 或杂环烷基重叠, 其如本文所定义。
取代的杂芳基还包括被一个或多个氧化物 (-O-) 取代基取代的环体系, 如吡啶基 N- 氧化物。
“杂环烷基” 是指单独的、 非芳香环, 其通常具有 3 至 7 个环原子, 除 1-3 个杂原子 以外还包含至少 2 个碳原子, 所述杂原子独立地选自于氧、 硫和氮, 以及包含至少一种前述 杂原子的组合。 环可以是饱和的或具有一个或多个碳 - 碳双键。 适合的杂环烷基基团包括, 如 ( 自定义为 1 位的连接位置编号 )2- 吡咯烷基、 2, 4- 咪唑烷基、 2, 3- 吡唑烷基、 2- 哌啶 基、 3- 哌啶基、 4- 哌啶基、 和 2, 5- 哌啶基。吗啉基基团也是预期的, 包括 2- 吗啉基和 3- 吗 啉基 ( 编号中氧被优先定为 1 位 )。适合的杂环烷基还包括被一个或多个氧代 ( = O) 或氧 化物 (-O-) 取代基取代的环体系, 如哌啶基 N- 氧化物、 吗啉基 -N- 氧化物、 1- 氧代 -1- 硫代 吗啉基和 1, 1- 二氧代 -1- 硫代吗啉基。 “杂环烷基” 还包括双环体系, 其中一个非芳香环 ( 通常具有 3 至 7 个环原子 ), 除 1-3 个杂原子以外还包含至少 2 个碳原子, 所述杂原子独立地选自于氧、 硫和氮, 以及包含 至少一种前述杂原子的组合 ; 且另一个环 ( 通常具有至 7 个环原子 ) 任选地包含 1-3 个独 立地选自于氧、 硫和氮的杂原子, 且是非芳香的。
除非另有定义, 否则术语 “取代的” 烷基、 环烷基、 芳基、 杂环烷基和杂芳基分别是 指烷基、 环烷基、 芳基、 杂环烷基和杂芳基, 其中一个或多个 ( 如多至 5 个, 如多至 3 个 ) 氢 原子被取代基所代替, 所述取代基独立地选自于 : a b
-R 、 -OR 、 任选地取代的氨基 ( 包括 -NRcCORb、 -NRcCO2Ra、 -NRcCONRbRc、 -NRbC(NRc) NRbRc、 -NRbC(NCN)NRbRc、 和 -NRcSO2Ra)、 卤素、 氰基、 硝基、 氧代 ( 作为环烷基、 杂环烷基和杂 b 芳基的取代基 )、 任选地取代的酰基 ( 如 -COR )、 任选地取代的烷氧基羰基 ( 如 -CO2Rb)、 氨基羰基 ( 如 -CONRbRc)、 -OCORb、 -OCO2Ra、 -OCONRbRc、 -OCONRbRc、 -OP(O)(ORb)ORc、 硫烷基 b a a b c a ( 如 -SR )、 亚磺酞基 ( 如 -SOR )、 和磺酰基 ( 如 -SO2R 和 -SO2NR R ), 其中 R 选自任选地取 代的 C1-C6 烷基、 任选地取代的环烷基、 任选地取代的杂环烷基、 任选地取代的烯基、 任选地 b 取代的炔基、 任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基 ; R 选自氢、 任选地取代的 C1-C6 烷 基、 任选地取代的环烷基、 任选地取代的杂环烷基、 任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳 c 基; 和 R 独立地选自于氢和任选地取代的 C1-C4 烷基 ; 或 Rb 和 Rc 与其连接的氮形成任选地 取代的杂环烷基基团 ; 且其中每个任选地取代的基团是未被取代的, 或独立地被一个或多 个如一个、 两个或三个取代基取代, 所述取代基独立地选自于 C C1-C4 烷基、 芳基、 杂芳基、 芳 基 -C1-C4 烷基 -、 杂芳基 -C1-C4 烷基 -、 C1-C4 卤代烷基、 -OC1-C4 烷基、 -OC1-C4 烷基苯基、 -C1-C4 烷基 -OH、 -OC1-C4 卤代烷基、 卤素、 -OH、 -NH2、 -C1-C4 烷基 -NH2、 -N(C1-C4 烷基 )(C1-C4 烷 基 )、 -NH(C1-C4 烷基 )、 -N(C1-C4 烷基 )(C1-C4 烷基苯基 )、 -NH(C1-C4 烷基苯基 )、 氰基、 硝 基、 氧代 ( 作为环烷基、 杂环烷基或杂芳基的取代基 )、 -CO2H、 -C(O)OC1-C4 烷基、 -CON(C1-C4 烷 基 )(C1-C4 烷 基 )、 -CONH(C1-C4 烷 基 )、 -CONH2、 -NHC(O)(C1-C4 烷 基 )、 -NHC(O)( 苯 基 )、 -N(C1-C4 烷基 )C(O)(C1-C4 烷基 )、 -N(C1-C4 烷基 )C(O)( 苯基 )、 -C(O)C1-C4 烷基、 -C(O)
C1-C4 烷 基 苯 基、 -C(O)C1-C4 卤 代 烷 基、 -OC(O)C1-C4 烷 基、 -SO2(C1-C4 烷 基 )、 -SO2( 苯 基 )、 -SO2(C1-C4 卤代烷基 )、 -SO2NH2、 -SO2NH(C1-C4 烷基 )、 -SO2NH( 苯基 )、 -NHSO2(C1-C4 烷 基 )、 -NHSO2( 苯基 ) 和 -NHSO2(C1-C4 卤代烷基 )。
“硫烷基” 是指基团 -S-( 任选地取代的烷基 )、 -S-( 任选地取代的环烷基 )、 -S-( 任 选地取代的芳基 )、 -S-( 任选地取代的杂芳基 )、 和 -S-( 任选地取代的杂环烷基 )。
术语 “亚磺酰基” 是指基团 : -S(O)-H、 -S(O)-( 任选地取代的烷基 )、 -S(O)-( 任选 地取代的环烷基 )、 -S(O)-( 任选地取代的氨基 )、 -S(O)-( 任选地取代的芳基 )、 -S(O)-( 任 选地取代的杂芳基 )、 和 -S(O)-( 任选地取代的杂环烷基 )。
“磺酰基” 是指基团 : -S(O2)-H、 -S(O2)-( 任选地取代的烷基 )、 -S(O2)-( 任选地取 代的环烷基 )、 -S(O2)-( 任选地取代的氨基 )、 -S(O2)-( 任选地取代的芳基 )、 -S(O2)-( 任选 地取代的杂芳基 )、 和 -S(O2)-( 任选地取代的杂环烷基 )。
“异构体” 是具有相同分子式的不同化合物。 “立体异构体” 是仅原子在空间中的排 列方式不同的异构体。 “对映异构体” 是彼此为不重叠的镜像的一对立体异构体。一对比例 为1∶1的 “对映异构体” 混合物是 “外消旋” 混合物。如果合适, 术语 “(. 士 .)” 用来定 义外消旋混合物。 “非对映异构体” 是具有至少两个不对称的原子、 且彼此是不为镜像的立 体异构体。绝对的立体化学如 Cahn-Ingold-PrelogR-S 体系所描述。当化合物是纯的对映 异构体时, 每个手性碳的立体化学可以被定义为 R 或 S。在钠 D 线的波长下, 根据化合物旋 转平面偏振光的方向 ( 右旋或左旋的 ), 可以将绝对构型未知的被拆分的化合物定义为 (+) 或 (-)。本文所述的特定化合物包含一个或多个不对称中心, 因此可以导致对映异构体、 非 对映异构体和其它在绝对立体化学上可以被定义为 (R)- 或 (S)- 的立体异构的形式。本发 明意在包含所有所述的可能的异构体, 包括外消旋混合物、 光学纯的形式和中间体混合物。 可以使用手性合成子 (synthons) 或手性试剂制备光学活性的 (R) 和 (S) 一异构体或使用 常规的技术拆分光学活性的 (R)- 和 (S)- 异构体。当本文所述的化合物包含烯烃双键或其 它几何不对称中心时, 除非另有说明, 基目的是化合物包括 E 和 Z 几何异构体。
“互变异构体” 是结构上不同的异构体, 其通过互变异构而互变。 “互变异构” 是异 构化的形式, 且包括质子移变或质子迁移互变异构, 其被认为是酸 - 碱化学的子集。 “质子 移变互变异构” 或 “质子迁移互变异构” 涉及质子的迁移并伴有键级变化, 通常是单键与相 邻双键的互换。若互变异构是可能的 ( 如在溶液中 ), 则可以达到互变异构体的化学平衡。 互变异构的实例是酮 - 烯醇互变异构。酮 - 烯醇互变异构的具体实例是戊烷 -2, 4- 二酮 和 4- 羟基戊 -3- 烯 -2- 酮互变异构体的互变。互变异构的另 - 个实例是酚 - 酮互变异构。 酚 - 酮互变异构的 - 个具体实例是吡啶 -4- 醇和吡啶 -4(1H)- 酮互变异构体的互变。
式 I 的化合物也包括这些化合物的晶体和无定形形式, 包括例如化合物的多晶型 物物 (polymorphs)、 假多晶型物 (PseudoPolymorph)、 溶剂化物、 水合物、 未溶剂化的多晶 型物 ( 包括脱水物 )、 构象多晶型物 (Conformational polymophs) 和无定形形式, 以及它们 的混合物。本文中的 “晶体形式” 、 “多晶型物” 和 “新型形式” 可以互换, 且意在包括化合物 的全部晶体和无定形形式, 包括例如多晶型物、 假多晶型物、 溶剂化物、 水合物、 未溶剂化的 多晶型物 ( 包括脱水物 )、 构象的多晶型物和无定形形式, 以及它们的混合物, 除非是指特 定的晶体或无定形形式。
“溶剂化物” 是指与药学上可接受的溶剂中的一个或多个分子物理学相关的化合物 ( 如选自式 I 或其药学上可接受的盐的化合物 )。应该理解 “式 I 的化合物” 涵盖式 I 的 化合物、 和这些化合物的溶剂化物, 以及基混合物。
式 I 的化合物也包括这些化合物的全部药学上可接受的形式。本文所述的化合 物的药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、 螯合物、 非共价的复合物、 前药和其混合 物。在某些实施方案中, 本文所述的化合物是药学上可接受的盐的形式。
“药学上可接受的盐” 是指保持本文所述的化合物的生物学有效性和性质的盐, 且 其不是生物学或其它方面上不利的。在许多情况中, 由于氨基和 / 或羧基基团或与其类似 的基团存在, 本文所述的化合物能够形成酸和 / 或碱的盐。药学上可接受的酸加成盐可以 通过无机酸和有机酸来形成。 可以衍生得到盐的无机酸包括如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷 酸等。可以衍生得到盐的有机酸包括如乙酸、 丙酸、 乙醇酸、 丙酮酸、 草酸、 马来酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苯甲酸、 肉桂酸、 扁桃酸、 甲烷磺酸、 乙烷磺酸、 对甲苯磺 酸、 水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以通过无机和有机碱来形成。可以衍生得到盐 的无机碱包括如钠、 钾、 锂、 铵、 钙、 镁、 铁、 锌、 铜、 锰、 铝等。 可以衍生得到盐的有机碱包括如 伯、 仲和叔胺、 取代的胺 ( 其包括天然存在的取代的胺 )、 环胺、 碱性离子交换树脂等, 具体 如异丙基胺、 三甲基胺、 二乙基胺、 三乙基胺、 三丙基胺和乙醇胺。在一些实施方案中, 药学 上可接受的碱加成盐选自铵、 钾、 钠、 钙和镁盐。
“螯合物” 是指通过化合物与金属离子在两个 ( 或更多个 ) 点配位形成的化学实体。 “非共价的复合物” 是指通过化合物与另一分子的相互作用形成的化学实体, 其中 所述化合物和所述分子之间不形成共价键。 例如, 复合可以通过范德华相互作用、 氢键和静 电相互作用 ( 也称作离子键 ) 来发生。
“前药” 包括在给药至患者时 ( 如经过前药的代谢过程 ) 成为式 I 的化合物的化合 物。
本发明提供了上述油酸酯的制备方法, 其特征是采取如下的步骤 :
X 为 F、 Cl、 Br 或 I, R1 和 R2 的定义如前所述。
本发明还提供了上述油酸酯在制备用于治疗高血压及其并发症的药物中的应用。
本发明提供的如式 I 所示的油酸酯, 用于治疗高血压及其并发症时, 可以单独给 药或者与其他药学上可接受的化合物联合给药, 给药途径可以选自口服、 直肠、 肠胃外 ( 静 脉内、 肌肉内或者皮下 ) 或者局部给药 ( 软膏或者滴剂 )。
本发明还提供了一种用于治疗高血压及其并发症的药物组合物, 其特征是含有治 疗有效量的上述的油酸酯作为活性成分, 以及药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形 剂。 所述组合物可以是口服剂、 注射剂、 局部制剂, 例如片剂、 胶囊、 颗粒剂、 软胶囊、 注射液、 粉针、 霜剂、 擦剂、 栓剂等。 这些制剂可以由本领域技术人员, 按照这些剂型的现有公知技术 来选择合适的辅料, 按照相应的公知的制备工艺来制备。
术语 “药学上可接受的载体” 或 “药学上可接受的赋形剂” 包括任何或全部的溶剂、 分散介质、 包衣、 抗细菌和抗真菌剂、 等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学上活性物质的所述 介质和药剂的应用是本领域所熟知的。除了任何与活性成分不相容的常规介质或药剂之 外, 其在治疗组合物中的应用是可以预期的。也可以将补充的活性成分加入到组合物中。
术语 “治疗有效量” 或 “有效量” 是指当给药至需此治疗的哺乳动物时, 足以实现 如下所定义的治疗的选自于式 I 的化合物的量。治疗有效量可以根据所治疗的对象和疾病 情况、 对象的体重和年龄、 疾病情况的严重性、 选自于式 II 的具体化合物、 所要遵循的给药 方案、 给药的时间、 给药的方式等改变, 本领域的通技术人员可以很容易地确定上述全部。
本发明提供的如式 I 所示的油酸酯, 在动物体内表现出良好的降血压活性。与其 他治疗高血压药物以及油酸相比, 本发明提供的如式 I 所示的油酸酯在降压强度和副作用 方面更具优势, 有希望开发成为更为理想的高效、 副作用小的治疗高血压药物。
本发明提供的如式 I 所示的油酸酯的制备方法, 它的一个显著的优点是原料油酸 来源丰富、 操作灵活简便和生产成本较低。
根据上述内容的描述, 在不脱离本发明基本技术思想的前提下, 按照本领域普通 技术知识或者惯用手段, 对上述发明的实施方式还可以有多种形式的修改和替换。
下面结合具体实施例, 进一步阐述本发明。应理解, 这些实施例仅用于说明本发 明, 而不用于限制本发明。 具体实施方式
实施例 1 氯甲基油酸酯的合成
在 25mL 单 口 瓶 中 加 入 碳 酸 钠 (1.696g, 16mmol), 水 (5mL) 和 油 酸 (1.128g, 4.0mmol)。10 分钟后, 在 0℃加入二氯甲烷 (6mL), 正丁基硫酸氢铵 (271.2mg, 0.8mmol), 氯 甲基氯磺酸酯 (858mg, 5.2mmol), 反应 1h, 升温至室温, 继续反应 16h。水洗, 有机层用无水 硫酸钠干燥, 硅胶柱分离得到 763mg 无色油状物, 收率 57.8%。 1
H NMR(CDCl3 ; Bruker 400MHz)δ5.70(s, 2H, COOCH2), 5.34(m, 2H, CH2CHCHCH2), 2.25(t , 2H ,CH 2 COO) , 2.02(q , 4H ,CH 2 CHCHCH 2 ) , 1.61(m , 2H ,CH 2 CH 2 COO)1.27(m , 20H , (CH2)6CHCH(CH2)4), 0.88(t, 3H, CH3CH2).
实施例 2 乙酸油酸甲二酯的合成
在 5mL 单口瓶中加入氯甲基油酸酯 (198mg, 0.6mmol), N, N- 二甲基甲酰胺 (2mL), 碘化钾 (99.6mg, 0.6mmol), 三乙胺 (0.5mL) 和乙酸 (0.2mL)。室温反应 48h 后, 加水 (2mL), 乙酸乙酯 (3mL X 4) 萃取, 有机层制备板分离得到 144mg 油状物, 收率 68%。 1
H NMR(CDCl3 ; Bruker 400MHz)δ5.70(s, 2H, COOCH2), 5.34(m, 2H, CH2CHCHCH2), 2.25(t , 2H ,CH 2 COO) , 2.2(s , 3H ,OCOCH 3 ) , 2.02(q , 4H ,CH 2 CHCHCH 2 ) , 1.61(m , 2H , CH2CH2COO)1.27(m, 20H, (CH2)6CHCH(CH2)4), 0.88(t, 3H, CH3CH2).
实施例 3 丙酸油酸甲二酯的合成
在 25mL 单口瓶中加入氯甲基油酸酯 (330mg, 1.0mmol), N, N- 二甲基甲酰胺 (3mL), 碘化钾 (166mg, 1.0mmol), 三乙胺 (10mL) 和丙酸 (5.0mmol)。室温反应 48h 后, 加水 (2mL), 乙酸乙酯 (3mL X 4) 萃取, 有机层制备板分离得到 173mg 油状物, 收率 47%。 1
H NMR(CDCl3 ; Bruker 400MHz)δ5.70(s, 2H, COOCH2), 5.34(m, 2H, CH2CHCHCH2), 2.25(m, 4H, CH2COO, OCOCH2), 2.02(q, 4H, CH2CHCHCH2), 1.61(m, 2H, CH2CH2COO)1.27(m, 20H, (CH2)6CHCH(CH2)4), 1.18(t, 3H, OCOCH2CH3), 0.88(t, 3H, CH3CH2).
实施例 4 异丁酸油酸甲二酯的合成
在 25mL 单口瓶中加入氯甲基油酸酯 (330mg, 1.0mmol), N, N- 二甲基甲酰胺 (3mL), 碘化钾 (166mg, 1.0mmol), 三乙胺 (1.0mL) 和异丁酸 (5.0mmol)。室温反应 48h 后, 加水 (2mL ), 乙酸乙酯 (3mL X 4) 萃取, 有机层制备板分离得到 135mg 油状物, 收率 35%。1H NMR(CDCl3 ; Bruker 400MHz)δ5.70(s, 2H, COOCH3), 5.34(m, 2H, CH2CHCHCH2), 2.58(m, 1H, OCOCH(CH3)2), 2.25(t, 2H, CH2COO), 2.02(q, 4H, CH2CHCHCH2), 1.61(m, 2H, CH2CH2COO)1.27(m, 20H, (CH2)6CHCH(CH2)4), 1.20(d, 6H, OCOCH(CH3)2), 0.88(t, 3H, CH3CH2).
实施例 5 三甲基乙酸油酸甲二酯的合成
在 25mL 单口瓶中加入氯甲基油酸酯 (330mg, 1.0mmol), N, N- 二甲基甲酰胺 (3mL),碘化钾 (166mg, 1.0mmol), 三乙胺 (1.0mL) 和三甲基己酸 (5.0mmol)。室温反应 48h 后, 加 水 (2mL), 乙酸乙酯 (3mL X 4) 萃取, 有机层制备板分离得到 143mg 油状物, 收率 36%。1H NMR(CDCl3 ; Bruker 400MHz)δ5.70(s, 2H, COOCH2), 5.34(m, 2H, CH2CHCHCH2), 2.25(t, 2H, CH2COO), 2.02(q, 4H, CH2CHCHCH2), 1.61(m, 2H, CH2CH2COO)1.27(m, 20H, (CH2)6CHCH(CH2)4), 1.20(d, 9H, OCO (CH3)3), 0.88(t, 3H, CH3CH2).
实施例 6 1- 氯乙基氯磺酸酯的合成
在 250mL 单口瓶中加入 1- 氯乙基氯甲酸酯 (36g, 253mmol), 冰浴下缓慢滴加氯磺 酸 (18mL), 剧烈搅拌, 直至无气体放出, 然后加入 500mL(H2O/CH2Cl2 = 1 ∶ 1)。有机层用 100mL 饱和的碳酸钠溶液洗涤, 减压蒸馏。剩余物油泵减压蒸馏得到 8.6g 无色透明的油状 物, 收率 19%。
实施例 7 1- 氯乙基油酸酯的合成
在 25mL 单口瓶中加入碳酸钠 (848mg, 8mmol), 水 (3mL) 和油酸 (564mg, 2.0mmol)。 10 分钟后, 在 0℃加入二氯甲烷 (3mL), 正丁基硫酸氢铵 (135.6mg, 0.4mmol), 1- 氯乙基氯磺 酸酯 (537mg, 3mmol), 反应 1h, 升温至室温, 继续反应 16h。 水洗, 有机层用无水硫酸钠干燥, 1 硅胶柱分离得到 288mg 无色油状物, 收率 41.9%。H NMR(CDCl3 ; Bruker 400MHz)δ6.55(q, 1H, COOCH), 5.34(m, 2H, CH2CHCHCH2), 2.25(t, 2H, CH2COO), 2.02(q, 4H, CH2CHCHCH2), 1.80(d, 3H, COOCHCH3), 1.61(m, 2H, CH2CH2COO)1.27(m, 20H, (CH2)6CHCH(CH2)4), 0.88(t, 3H, CH3CH2).
实施例 8 乙酸油酸 1- 甲基甲二酯的合成
在 25mL 单口瓶中加入 1- 氯乙基油酸酯 (132mg, 0.38mmol), N, N- 二甲基甲酰胺 (2mL), 碘 化 钾 (63.1mg, 0.38mmol), 三 乙 胺 (0.37mL) 和 乙 酸 (114mg, 1.9mmol)。40 ℃ 反 应 48h 后, 加水 (2mL), 乙酸乙酯 (3mL X 4) 萃取, 有机层制备板分离得到 48mg 油状物, 收率 34.3%。1H NMR(CDCl3 ; Bruker 400MHz)δ6.55(q, 1H, COOCH), 5.34(m, 2H, CH2CHCHCH2), 2.25(t, 2H, CH2COO), 2.07(s, 3H, OCOCH3), 2.02(q, 4H, CH2CHCHCH2), 1.80(d, 3H, COOCHCH3), 1.61(m, 2H, CH2CH2COO)1.27(m, 20H, (CH2)6CHCH(CH2)4), 0.88(t, 3H, CH3CH2).
实施例 9 丙酸油酸 1- 甲基甲二酯的合成
在 25mL 单口瓶中加入 1- 氯乙基油酸酯 (152mg, 0.44mmol), N, N- 二甲基甲酰 胺 (2mL), 碘化钾 (73mg, 0.44mmol), 三乙胺 (0.43mL) 和丙酸 (163mg, 2.2mmol)。40 ℃反 应 48h 后, 加水 (2mL), 乙酸乙酯 (3mL X 4) 萃取, 有机层制备板分离得到 45mg 油状物, 收 1 率 26.8%。 H NMR(CDCl3 ; Bruker 400MHz)δ6.55(q, 1H, COOCH), 5.34(m, 2H, CH2CHCHCH2),
2.25(t, 4H, CH2COO, OCOCH2), 2.02(q, 4H, CH2CHCHCH2), 1.80(d, 3H, COOCHCH3), 1.61(m, 2H, CH2CH2COO)1.27(m, 20H, (CH2)6CHCH(CH2)4), 1.16(t, 3H, OCOCH2CH3)0.88(t, 3H, CH3CH2).
实施例 10 异丙酸油酸 1- 甲基甲二酯的合成
在 25mL 单口瓶中加入 1- 氯乙基油酸酯 (250mg, 0.73mmol), N, N- 二甲基甲酰胺 (2mL), 碘化钾 (121mg, 0.73mmol), 三乙胺 (0.7mL) 和异丙酸 (320mg, 3.65mmol)。40 ℃反 应 48h 后, 加水 (2mL), 乙酸乙酯 (3mL X 4) 萃取, 有机层制备板分离得到 88mg 油状物, 收 率 30.6%。1H NMR(CDCl3 ; Bruker 400MHz)δ6.55(q, 1H, COOCH), 5.34(m, 2H, CH2CHCHCH2), 2.53(m, 1H, OCOCH), 2.25(t, 2H, CH2COO), 2.02(q, 4H, CH2CHCHCH2), 1.80(d, 3H, COOCHCH3), 1.61(m, 2H, CH2CH2COO)1.27(m, 20H, (CH2)6CHCH(CH2)4), 1.17(d, 6H, OCOCH2(CH3)2), 0.88(t, 3H, CH3CH2).
实施例 11 三甲基乙酸油酸 1- 甲基甲二酯的合成
在 25mL 单口瓶中加入 1- 氯乙基油酸酯 (250mg, 0.73mmol), N, N- 二甲基甲酰 胺 (2mL), 碘 化 钾 (121mg, 0.73mmol), 三 乙 胺 (0.7mL) 和 三 甲 基 乙 酸 (370mg, 365mmol)。 40 ℃反应 48h 后, 加水 (2mL), 乙酸乙酯 (3mL X 4) 萃取, 有机层制备板分离得到 120mg 1 油 状 物, 收 率 40.3 %。 H NMR(CDCl3 ; Bruker 400MHz)δ6.55(q, 1H, COOCH), 5.34(m, 2H, CH2CHCHCH2), 2.25(t, 2H, CH2COO), 2.02(q, 4H, CH2CHCHCH2), 1.80(d, 3H, COOCHCH3), 1.61(m, 2H, CH2CH2COO)1.27(m, 20H, (CH2)6CHCH(CH2)4), 1.2(s, 9H, OCO(CH3)3), 0.88(t, 3H, CH3CH2).
实施例 12 乙酸油酸甲二酯对自发性高血压大鼠收缩压、 舒张压和心率的影响
降血压效果 :
10 ~ 12 周龄自发性高血压大鼠 (SHR)。一周内尾动脉法测定大鼠血压两次 ( 第 1、 6 天 ), 取血压稳定的大鼠用于实验。依大鼠血压值均匀分组, 每组 10 只, 共 3 组, 每天灌 胃给药两次, 共两周, 给药剂量见表 1。记录末次给药后 2 小时的收缩压、 舒张压和心率。
统计分析 : 计量资料用平均值 ± 标准差 (X±SD) 表示, 两组间数据比较采用组间 t 检验。以 P < 0.05 为显著性标准。
结果 : 乙酸油酸甲二酯在同剂量下具有更强的降压作用 ( 见表 1)。
表 1 乙酸油酸甲二酯 (1g/kg) 和油酸 (1g/kg) 对自发性高血压大鼠收缩压、 舒张 压和心率的影响 (X±SD, n = 10)
溶媒对照组 Systolic BP(mmHg) Diastolic BP(mmHg)
乙酸油酸甲二酯 155±17.5*** 101±20.8***油酸 162±21.6 103±17.2179±9.00 110±14.0与溶媒对照组比较, ***P < 0.0116