技术领域
本发明属于医疗领域，尤其涉及透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓 解口腔干燥的组合物的应用。
背景技术
正常人一天的唾液分泌量约为1500ml，以使口腔粘膜湿润而不感觉口干。 口干是口腔内唾液缺乏所引起的一种症状。唾液的产生和分泌受全身、局部、 外界和自身各因素的影响。口干的原因很多，包括情绪激动、焦虑，放射线 照射、化疗、唾液腺切除、某些特殊药物（如糖尿病药物、神经病药物）的 副作用，术前术后24小时不可饮用水等。
口干后果包括咀嚼、吞咽、说话困难，睡眠过程中断，较为严重的是导 致口腔黏膜溃疡，包括龋齿的牙科疾病，念珠菌发生率增加，葡萄珠感染， 以及后者引发的口臭，给患者造成很大不便，大大降低其生活质量。
近年来，口腔干燥症患者愈来愈多，我国口腔干燥症的患病率已约为 0.29%～0.77%，对于口腔干燥症的治疗和缓解越来越受到人们的重视。
为了治疗和缓解口腔干燥症，现有技术主要是采用合成人工唾液的方式， 如以含有羟甲基纤维素钠、山梨醇、氯化钾、氯化钠、氯化镁等的溶液作为 人工唾液。此种人工唾液虽在一定程度上缓解了病患的痛苦，但是，其缺陷 在于口感差，作用时间短。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓解口 腔干燥的组合物中的应用，该组合物具有口感舒适，作用时间长的优点。
本申请是这样实现的：
本发明提供一种透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓解口腔干燥的药 物组中的应用
优选的，在本发明实施例中，所述透明质酸盐为透明质酸钠、透明质酸 钾、透明质酸钙、透明质酸锌、透明质酸铁或透明质酸银。
此外，本发明还提供一种用于治疗和缓解口腔干燥的组合物，包括透明 质酸溶液和/或透明质酸盐溶液。
优选的，在本发明实施例中，所述透明质酸盐为透明质酸钠、透明质酸 钾、透明质酸钙、透明质酸锌、透明质酸铁和透明质酸银中的一种或几种。
优选的，在本发明实施例中，所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的 透明质酸或透明质酸盐的分子量为2000kDa～3000kDa、1000kDa～2000kDa、 500kDa～1000kDa中的一种或多种。
优选的，在本发明实施例中，所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓 度为0.1wt%～3wt%。
优选的，在本发明实施例中，所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的 透明质酸或透明质酸盐的分子量为2000kDa～3000kDa，所述透明质酸溶液或 透明质酸盐溶液的浓度为0.1wt%～1.5wt%。
优选的，在本发明实施例中，所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的 透明质酸或透明质酸盐的分子量为1000kDa～2000kDa，所述透明质酸溶液或 透明质酸盐溶液的浓度为1.2wt%～1.8wt%。
优选的，在本发明实施例中，所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的 透明质酸或透明质酸盐的分子量为500kDa～1000kDa，所述透明质酸溶液或透 明质酸盐溶液的浓度为1.5wt%～3wt%。
优选的，在本发明实施例中，还包括具有生津功效的中药、促进粘膜修 复剂、维生素、仿唾液酶、长柄日光菊提取物、喹诺丙酮衍生物、抗菌药物、 杀菌药物、消化酶、口腔益生菌、消炎药物、木糖醇、乳铁蛋白、溶菌酶和 免疫球蛋白中的一种或多种。
本发明提供一种透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓解口腔干燥的药 物组中的应用。透明质酸及其盐的双螺旋柱状结构以及双螺旋结构内侧的大 量羟基使其具有极为优异的保水效果，可以对口腔实现持久的保湿效果；透 明质酸及其盐能够促进伤口愈合，具有愈合溃疡等功效；此外，透明质酸及 其盐无色无味，无毒性，属于人体内合成物质，易与钠、钾、钙、锌、铁、 银等离子相容，因此具有适于人体接受的口感。
本发明还提供一种用于治疗和缓解口腔干燥的组合物，包括透明质酸溶 液和/或透明质酸盐溶液。结合透明质酸及其盐的上述优点以及实验证明可知， 本发明提供的组合物具有如下优点：
保水效果优异，可以对口腔实现持久的保湿效果，降低患者的用药次数；
能够促进伤口愈合，具有愈合溃疡等功效，改善患者口腔环境；
无色无味，无毒性，属于人体内合成物质，易与钠、钾、钙、锌、铁、 银等离子相容，具有适于人体接受的口感，减轻患者用药的痛苦。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所 描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发 明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的 所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例提供一种透明质酸和透明质酸盐在制备用于治疗和缓解口 腔干燥的组合物中的应用。
透明质酸(hyaluronic acid,HA)是由β－D－葡萄糖醛酸和N－乙酰氨基 葡萄糖以糖苷链交替连接而成的一种线性多糖，它广泛存在于高等动物和低 等动物的细胞外间质中。透明质酸存在于细胞外基质，是人体的自有成分， 没有种属特异性；具有优异的生物相容性，无免疫原性。
透明质酸具有以下特点：
（1）保湿作用
透明质酸分子将其结合的水分子锁定在其双螺旋柱状结构中，使水分不 易流失，因此具有特殊的保水作用，保水能力理论上可高达500ml/g，可吸收 自身重量1000倍的水份，为海藻酸钠的50倍，纱布的250～300倍。
（2）修复作用
透明质酸也是肌肤中的一种重要成份，具有表皮组织修复的功能。HA具 有吸收大量液体的能力，HA可吸收渗液直至饱和，吸收渗液后膨胀成凝胶， 形成有利于创面愈合的湿润环境。人们对创伤愈合的基础研究表明：细胞外 基质在创伤修复中起到非常重要的作用。
透明质酸的上述特点为其应用于治疗和缓解口腔干燥的组合物中提供了 前提。将透明质酸应用于上述组合物中，可赋予该药物缓解口腔干燥和促进 伤口愈合的作用，具体而言：
（1）缓解口腔干燥原理：由于透明质酸直链轴上单糖之间氢键的作用， 透明质酸分子在空间上呈刚性的螺旋柱状结构，柱的内侧由于存在大量的羟 基而产生强亲水性，从而将其结合的水分子牢牢地锁定在其双螺旋柱状结构 中，使水分不易流失，因此具有特殊的保水作用，也正因为此，透明质酸被 誉为“天然保湿因子”。
（2）促进伤口愈合原理：透明质酸是人皮肤表皮及真皮的主要基质成分 之一，其生理功能是能使水分进入细胞间隙，并与蛋白质结合而形成蛋白凝 胶，将细胞粘在一起，发挥正常的细胞代谢作用，起到保持细胞水分，保护 细胞不受病原菌的侵害，加快恢复皮肤组织，提高创口愈合再生能力，减少 疤痕，增强免疫力等作用。并且具有极好的生物相容性。
透明质酸盐亦具有上述特点，将其应用于用于治疗和缓解口腔干燥的组 合物中亦可赋予该药物以缓解口腔干燥和促进伤口愈合的作用。该透明质酸 盐可以为透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸锌、透明质酸铁 或透明质酸银。
应用于治疗和缓解口腔干燥的组合物中的透明质酸及其盐的分子量优选 为500kDa～3000kDa，更优选为1000kDa～2000kDa。若透明质酸及其盐的分子 量过大则导致透明质酸及其盐的稳定性降低；分子量过小则降低同剂量的透 明质酸及其盐在治疗和缓解口腔干燥化合物中的疗效。
上述透明质酸及其盐可以采用本领域技术人员熟知的方法制备，如透明 质酸可以采用组织提取法、微生物发酵法等制备。
由上述内容可知，透明质酸及其盐的双螺旋柱状结构以及双螺旋结构内 侧的大量羟基使其具有极为优异的保水效果，可以对口腔实现持久的保湿效 果；透明质酸及其盐能够促进伤口愈合，具有愈合溃疡等功效；此外，透明 质酸及其盐无色无味，无毒性，属于人体内合成物质，易与钠、钾、钙、锌、 铁、银等离子相容，因此具有适于人体接受的口感。
相应的，本发明实施例还提供一种用于治疗和缓解口腔干燥的组合物， 其包括透明质酸溶液和/或透明质酸盐溶液。
鉴于透明质酸及其盐的上述优点，本实施例将其用于制备治疗和缓解口 腔干燥的组合物中。透明质酸盐具体可以为透明质酸钠、透明质酸钾、透明 质酸钙、透明质酸锌、透明质酸铁或透明质酸银中的一种或几种。透明质酸 溶液或透明质酸盐溶液中的溶剂为水，具体可以为纯化水、蒸馏水或注射用 水。
透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸或透明质酸盐的分子量可 以为2000kDa～3000kDa、1000kDa～2000kDa、500kDa～1000kDa中的一种或多 种的组合。进一步地，在本发明的一优选实施方案中，用于治疗和缓解口腔 干燥的组合物中透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度为0.1wt%～3wt%。
进一步地，透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度可根据透明质酸或透 明质酸盐的分子量进行调整，具体可以为：
透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸或透明质酸盐的分子量为 2000kDa～3000kDa时，透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度为 0.1wt%～1.5wt%。
透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸或透明质酸盐的分子量为 1000kDa～2000kDa时，透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度为 1.2wt%～1.8wt%。
透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸或透明质酸盐的分子量为 500kDa～1000kDa时，透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度为 1.5wt%～3wt%。
此外，本实施例提供的上述组合物中还可以包括有药理活性成分，具体 可以是促进唾液分泌的成分、改善口腔干燥的成分、消炎抗菌药、促进粘膜 修复剂、维生素等中的一种或几种，还可以为具有生津功效的中药（如葛根、 生姜、人参等）、仿唾液酶、长柄日光菊提取物，具有促进唾液分泌活性的喹 诺丙酮衍生物等。
此外，本实施例提供的上述组合物中还可以包括有抗菌药物、杀菌药物、 消化酶、口腔益生菌、消炎药物、木糖醇等创伤面愈合促进药物，以及，可 以起到抗微生物分子作用的蛋白质，比如，可以是乳铁蛋白、溶菌酶、免疫 球蛋白等。
通过添加上述各种组分中的一种或多种，可以利用各组分的药理特性， 从而起到辅助治疗的作用。
加入上述组分后，有可能对改变原药物的口感，为了改善药物的口感， 该组合物进一步地还可以包括有香味剂，如薄荷油、橘子香精、水蜜桃香精、 香蕉香精、玻璃香精中的一种或几种。
上述组合物可以为喷雾剂、气雾剂或溶液剂。具体可以为人工唾液或漱 口水等。
本实施例提供的组合物含有透明质酸溶液和/或透明质酸盐溶液，其具有 以下优点：
保水效果优异，可以对口腔实现持久的保湿效果，降低患者的用药次数；
能够促进伤口愈合，具有愈合溃疡等功效，改善患者口腔环境；
无色无味，无毒性，属于人体内合成物质，易与钠、钾、钙、氯等离子 相容，具有适于人体接受的口感，减轻患者用药的痛苦。
为了使本领域技术人员进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明提 供的用于治疗和缓解口腔干燥的组合物进行描述。实施例一
制备如下成分的组合物：
透明质酸（分子量为3000kDa） 0.1wt%
蒸馏水 余量
实施例二
制备如下成分的组合物：
透明质酸钠（分子量为2000kDa） 1.5wt%
蒸馏水 余量
实施例三
制备如下成分的组合物：
透明质酸钾（分子量为1000kDa） 2wt%
透明质酸钙（分子量为500kDa） 1wt%
蒸馏水 余量
实施例四
制备如下成分的组合物：
实施例五
制备如下成分的组合物：
比较例一
制备如下成分的组合物：
制法：取羧甲基纤维素钠加入700毫升蒸馏水中，浸泡过夜，待其溶胀 后将山梨醇、氯化钠、氯化镁、氯化钾、尼泊金加入，搅溶后加入磷酸钙与 磷酸钠溶液，加蒸馏水至足量，搅匀后用0.01%盐酸或0.05%氢氧化钠调节至 PH=7，装瓶，以100度流通蒸汽灭菌30分钟。
使用实施例一至五以及比较例一的组合物对患有口腔干燥症的病人进行 测试
测试对象：选取42名口干症患者，随机分成7组（每组7人），分别标 为A组、B组、C组、D组、E组、F组。
测试方法：
A组～E组的病患依次分别使用实施例一至实施例五提供的组合物，使用 方法为：均匀地喷或涂抹于口腔内，每日5次。
F组的病患使用比较例一提供的组合物；
评价指标：
（1）口腔环境检测
检测患者的用药前，用药1个月后，用药2个月后的口腔环境。用药前 的口腔环境标记为1级，健全人群口腔环境标记为5级，中间平均划分为2 级、3级和4级。每组的检测结果取平均级别数。
（2）伤口愈合测试
记录患者的用药前，用药1周后，用药2周后的口内的溃疡数量，每组 的检测结果取平均个数。
（3）保湿效果检测
采用非刺激性唾液流量测定检测患者用药前和用药后的唾液流量，具体 方法如下：
a、早间空腹用药后给予包埋石蜡5g，咀嚼6min，收集总唾液量；
b、2小时候再次给予包埋石蜡5g，咀嚼6min，收集总唾液量。
（4）、口感检测
记录患者的用药后的口感，连续记录患者用药1周后每日用药后的口感 评价，其中，每组中的评价结果以多数患者的口感评价结果为准（如一日中 某组7名患者中有4名认为口感不适，3名认为口感舒适，该组该日口感评价 结果为口感不适），总体评价结果以天数较多的口感评价结果为准（如某组中， 有4日评价结果为口感不舒适，3日评价结果为口感舒适，则总体评价结果为 口感不舒适）。
测试结果列于表1至表4：
表1口腔环境测试结果
用药前 用药1个月后 用药2个月后 结果 A组 1级 4级 5级 卫生状况改善 B组 1级 3级 5级 卫生状况改善 C组 1级 3级 5级 卫生状况改善 D组 1级 4级 5级 卫生状况改善 E组 1级 4级 4级 卫生状况改善 F组 1级 3级 4级 卫生状况改善
表2伤口愈合测试结果
用药前 用药1周后 用药2周后 结果 A组 4处溃疡 1处溃疡 无 促进伤口愈合优异 B组 4处溃疡 1处溃疡 无 促进伤口愈合优异 C组 5处溃疡 2处溃疡 无 促进伤口愈合优异 D组 3处溃疡 无 无 促进伤口愈合优异 E组 4处溃疡 无 无 促进伤口愈合良好 F组 4处溃疡 2处溃疡 1处溃疡 促进伤口愈合良好
表3保湿效果测试结果
用药前 刚用药后 用药6h后 结果 A组 4.3ml 8.2ml 6.9ml 保湿效果持久 B组 4.2ml 7.9ml 6ml 保湿效果持久 C组 4.3ml 8ml 6.4ml 保湿效果持久 D组 4ml 9.2ml 7.3ml 保湿效果持久 E组 4.4ml 8ml 6.8ml 保湿效果持久 F组 4.4ml 8ml 5.6ml 保湿效果一般
表4口感测试结果
口感 A组 口感舒适，无味 B组 口感舒适，无味 C组 口感舒适，无味 D组 口感舒适，无味 E组 口感舒适，无味 F组 味咸，口感欠佳
由上述内容可知，将透明质酸及其盐应用于治疗和缓解口腔干燥的组合 物中，具有润滑保湿，促进伤口愈合的功效，有利于缓解口腔干燥症患者的 病症。并且，相对于现有的类似药物，本发明提供的含有透明质酸或透明质 酸盐的药物的保湿效果持久，可使患者口中长期处于润滑状态，降低用药次 数；无味，口感舒适，降低患者用药的痛苦。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当 指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要 求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用 本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易 见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下， 在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例， 而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。