透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓解口腔干燥的组合物的应用.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103405470 A (43)申请公布日 2013.11.27 CN 103405470 A *CN103405470A* (21)申请号 201310369737.6 (22)申请日 2013.08.22 A61K 31/728(2006.01) A61P 1/02(2006.01) (71)申请人 北京宝润堂生物科技有限公司 地址 100124 北京市朝阳区百子湾西里 104 号楼 13 层 2 单元 1307 (72)发明人 王兵 邢艳平 范雪 张冰月 吕伟青 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 王宝筠 (54) 发明名称

2、 透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓解口 腔干燥的组合物的应用 (57) 摘要 本发明提供了透明质酸和透明质酸盐在制备 用于治疗和缓解口腔干燥的组合物中的应用和用 于治疗和缓解口腔干燥的组合物， 由于透明质酸 及其盐的双螺旋柱状结构以及双螺旋结构内侧的 大量羟基使其具有极为优异的保水效果， 所以可 以对口腔实现持久的保湿效果 ； 而且， 透明质酸 及其盐能够促进伤口愈合， 具有愈合溃疡等功效 ； 此外， 透明质酸及其盐无色无味， 无毒性， 属于人 体内合成物质， 易与钠、 钾、 钙、 锌、 铁、 银等离子相 容， 因此具有适于人体接受的口感。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书

3、 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 103405470 A CN 103405470 A *CN103405470A* 1/1 页 2 1. 透明质酸和透明质酸盐在制备用于治疗和缓解口腔干燥的组合物中的应用。 2. 根据权利要求 1 所述的应用， 其特征在于， 所述透明质酸盐为透明质酸钠、 透明质酸 钾、 透明质酸钙、 透明质酸锌、 透明质酸铁或透明质酸银。 3. 一种用于治疗和缓解口腔干燥的组合物， 其特征在于， 包括透明质酸溶液和 / 或透 明质酸盐溶液。 4. 根据权利要求 3 所述的组合物， 其特征

4、在于， 所述透明质酸盐为透明质酸钠、 透明质 酸钾、 透明质酸钙、 透明质酸锌、 透明质酸铁和透明质酸银中的一种或几种。 5. 根据权利要求 3 所述的组合物， 其特征在于， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐 溶液中的透明质酸或透明质酸盐的分子量为 2000kDa 3000kDa、 1000kDa 2000kDa、 500kDa 1000kDa 中的一种或多种。 6. 根据权利要求 5 所述的组合物， 其特征在于， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液 的浓度为 0.1wt% 3wt%。 7. 根据权利要求 6 所述的组合物， 其特征在于， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液 中的透明质酸或透明质酸盐的

5、分子量为 2000kDa 3000kDa， 所述透明质酸溶液或透明质 酸盐溶液的浓度为 0.1wt% 1.5wt%。 8. 根据权利要求 6 所述的组合物， 其特征在于， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液 中的透明质酸或透明质酸盐的分子量为 1000kDa 2000kDa， 所述透明质酸溶液或透明质 酸盐溶液的浓度为 1.2wt% 1.8wt%。 9. 根据权利要求 6 所述的组合物， 其特征在于， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液 中的透明质酸或透明质酸盐的分子量为 500kDa 1000kDa， 所述透明质酸溶液或透明质酸 盐溶液的浓度为 1.5wt% 3wt%。 10. 根据权利要求 3

6、 述的组合物， 其特征在于， 还包括具有生津功效的中药、 促进粘膜 修复剂、 维生素、 仿唾液酶、 长柄日光菊提取物、 喹诺丙酮衍生物、 抗菌药物、 杀菌药物、 消化 酶、 口腔益生菌、 消炎药物、 木糖醇、 乳铁蛋白、 溶菌酶和免疫球蛋白中的一种或多种。 权 利 要 求 书 CN 103405470 A 2 1/8 页 3 透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓解口腔干燥的组合 物的应用 技术领域 0001 本发明属于医疗领域， 尤其涉及透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓解口腔干 燥的组合物的应用。 背景技术 0002 正常人一天的唾液分泌量约为 1500ml， 以使口腔粘膜湿润而不感觉口干。口

7、干是 口腔内唾液缺乏所引起的一种症状。 唾液的产生和分泌受全身、 局部、 外界和自身各因素的 影响。 口干的原因很多， 包括情绪激动、 焦虑， 放射线照射、 化疗、 唾液腺切除、 某些特殊药物 （如糖尿病药物、 神经病药物） 的副作用， 术前术后 24 小时不可饮用水等。 0003 口干后果包括咀嚼、 吞咽、 说话困难， 睡眠过程中断， 较为严重的是导致口腔黏膜 溃疡， 包括龋齿的牙科疾病， 念珠菌发生率增加， 葡萄珠感染， 以及后者引发的口臭， 给患者 造成很大不便， 大大降低其生活质量。 0004 近年来， 口腔干燥症患者愈来愈多， 我国口腔干燥症的患病率已约为 0.29% 0.77%，

8、对于口腔干燥症的治疗和缓解越来越受到人们的重视。 0005 为了治疗和缓解口腔干燥症， 现有技术主要是采用合成人工唾液的方式， 如以含 有羟甲基纤维素钠、 山梨醇、 氯化钾、 氯化钠、 氯化镁等的溶液作为人工唾液。 此种人工唾液 虽在一定程度上缓解了病患的痛苦， 但是， 其缺陷在于口感差， 作用时间短。 发明内容 0006 有鉴于此， 本发明提供一种透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓解口腔干燥的 组合物中的应用， 该组合物具有口感舒适， 作用时间长的优点。 0007 本申请是这样实现的 ： 0008 本发明提供一种透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓解口腔干燥的药物组中 的应用 0009 优选的

9、， 在本发明实施例中， 所述透明质酸盐为透明质酸钠、 透明质酸钾、 透明质 酸钙、 透明质酸锌、 透明质酸铁或透明质酸银。 0010 此外， 本发明还提供一种用于治疗和缓解口腔干燥的组合物， 包括透明质酸溶液 和 / 或透明质酸盐溶液。 0011 优选的， 在本发明实施例中， 所述透明质酸盐为透明质酸钠、 透明质酸钾、 透明质 酸钙、 透明质酸锌、 透明质酸铁和透明质酸银中的一种或几种。 0012 优选的， 在本发明实施例中， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸 或透明质酸盐的分子量为 2000kDa 3000kDa、 1000kDa 2000kDa、 500kDa 1000kDa

10、中 的一种或多种。 0013 优选的， 在本发明实施例中， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度为 0.1wt% 3wt%。 说 明 书 CN 103405470 A 3 2/8 页 4 0014 优选的， 在本发明实施例中， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸 或透明质酸盐的分子量为 2000kDa 3000kDa， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓 度为 0.1wt% 1.5wt%。 0015 优选的， 在本发明实施例中， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸 或透明质酸盐的分子量为 1000kDa 2000kDa， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓 度为 1.

11、2wt% 1.8wt%。 0016 优选的， 在本发明实施例中， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸 或透明质酸盐的分子量为 500kDa 1000kDa， 所述透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度 为 1.5wt% 3wt%。 0017 优选的， 在本发明实施例中， 还包括具有生津功效的中药、 促进粘膜修复剂、 维生 素、 仿唾液酶、 长柄日光菊提取物、 喹诺丙酮衍生物、 抗菌药物、 杀菌药物、 消化酶、 口腔益生 菌、 消炎药物、 木糖醇、 乳铁蛋白、 溶菌酶和免疫球蛋白中的一种或多种。 0018 本发明提供一种透明质酸和透明质酸盐在用于治疗和缓解口腔干燥的药物组中 的应用。透明质

12、酸及其盐的双螺旋柱状结构以及双螺旋结构内侧的大量羟基使其具有极 为优异的保水效果， 可以对口腔实现持久的保湿效果 ； 透明质酸及其盐能够促进伤口愈合， 具有愈合溃疡等功效 ； 此外， 透明质酸及其盐无色无味， 无毒性， 属于人体内合成物质， 易与 钠、 钾、 钙、 锌、 铁、 银等离子相容， 因此具有适于人体接受的口感。 0019 本发明还提供一种用于治疗和缓解口腔干燥的组合物， 包括透明质酸溶液和 / 或 透明质酸盐溶液。结合透明质酸及其盐的上述优点以及实验证明可知， 本发明提供的组合 物具有如下优点 ： 0020 保水效果优异， 可以对口腔实现持久的保湿效果， 降低患者的用药次数 ； 00

13、21 能够促进伤口愈合， 具有愈合溃疡等功效， 改善患者口腔环境 ； 0022 无色无味， 无毒性， 属于人体内合成物质， 易与钠、 钾、 钙、 锌、 铁、 银等离子相容， 具 有适于人体接受的口感， 减轻患者用药的痛苦。 具体实施方式 0023 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述， 显然， 所描述的实施 例仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例， 本领域普通 技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例， 都属于本发明保护的范 围。 0024 本发明实施例提供一种透明质酸和透明质酸盐在制备用于治疗和缓解口腔干燥 的组合物中的应用

14、。 0025 透明质酸 (hyaluronic acid,HA) 是由 D 葡萄糖醛酸和 N 乙酰氨基葡萄 糖以糖苷链交替连接而成的一种线性多糖， 它广泛存在于高等动物和低等动物的细胞外间 质中。透明质酸存在于细胞外基质， 是人体的自有成分， 没有种属特异性 ； 具有优异的生物 相容性， 无免疫原性。 0026 透明质酸具有以下特点 ： 0027 （1） 保湿作用 0028 透明质酸分子将其结合的水分子锁定在其双螺旋柱状结构中， 使水分不易流失， 说 明 书 CN 103405470 A 4 3/8 页 5 因此具有特殊的保水作用， 保水能力理论上可高达 500ml/g， 可吸收自身重量 10

15、00 倍的水 份， 为海藻酸钠的 50 倍， 纱布的 250 300 倍。 0029 （2） 修复作用 0030 透明质酸也是肌肤中的一种重要成份， 具有表皮组织修复的功能。HA 具有吸收大 量液体的能力， HA 可吸收渗液直至饱和， 吸收渗液后膨胀成凝胶， 形成有利于创面愈合的湿 润环境。 人们对创伤愈合的基础研究表明 ： 细胞外基质在创伤修复中起到非常重要的作用。 0031 透明质酸的上述特点为其应用于治疗和缓解口腔干燥的组合物中提供了前提。 将 透明质酸应用于上述组合物中， 可赋予该药物缓解口腔干燥和促进伤口愈合的作用， 具体 而言 ： 0032 （1） 缓解口腔干燥原理 ： 由于透明质

16、酸直链轴上单糖之间氢键的作用， 透明质酸分 子在空间上呈刚性的螺旋柱状结构， 柱的内侧由于存在大量的羟基而产生强亲水性， 从而 将其结合的水分子牢牢地锁定在其双螺旋柱状结构中， 使水分不易流失， 因此具有特殊的 保水作用， 也正因为此， 透明质酸被誉为 “天然保湿因子” 。 0033 （2） 促进伤口愈合原理 ： 透明质酸是人皮肤表皮及真皮的主要基质成分之一， 其 生理功能是能使水分进入细胞间隙， 并与蛋白质结合而形成蛋白凝胶， 将细胞粘在一起， 发 挥正常的细胞代谢作用， 起到保持细胞水分， 保护细胞不受病原菌的侵害， 加快恢复皮肤组 织， 提高创口愈合再生能力， 减少疤痕， 增强免疫力等作

17、用。并且具有极好的生物相容性。 0034 透明质酸盐亦具有上述特点， 将其应用于用于治疗和缓解口腔干燥的组合物中亦 可赋予该药物以缓解口腔干燥和促进伤口愈合的作用。该透明质酸盐可以为透明质酸钠、 透明质酸钾、 透明质酸钙、 透明质酸锌、 透明质酸铁或透明质酸银。 0035 应用于治疗和缓解口腔干燥的组合物中的透明质酸及其盐的分子量优选为 500kDa3000kDa， 更优选为1000kDa2000kDa。 若透明质酸及其盐的分子量过大则导致 透明质酸及其盐的稳定性降低 ； 分子量过小则降低同剂量的透明质酸及其盐在治疗和缓解 口腔干燥化合物中的疗效。 0036 上述透明质酸及其盐可以采用本领域技

18、术人员熟知的方法制备， 如透明质酸可以 采用组织提取法、 微生物发酵法等制备。 0037 由上述内容可知， 透明质酸及其盐的双螺旋柱状结构以及双螺旋结构内侧的大量 羟基使其具有极为优异的保水效果， 可以对口腔实现持久的保湿效果 ； 透明质酸及其盐能 够促进伤口愈合， 具有愈合溃疡等功效 ； 此外， 透明质酸及其盐无色无味， 无毒性， 属于人体 内合成物质， 易与钠、 钾、 钙、 锌、 铁、 银等离子相容， 因此具有适于人体接受的口感。 0038 相应的， 本发明实施例还提供一种用于治疗和缓解口腔干燥的组合物， 其包括透 明质酸溶液和 / 或透明质酸盐溶液。 0039 鉴于透明质酸及其盐的上述优

19、点， 本实施例将其用于制备治疗和缓解口腔干燥的 组合物中。 透明质酸盐具体可以为透明质酸钠、 透明质酸钾、 透明质酸钙、 透明质酸锌、 透明 质酸铁或透明质酸银中的一种或几种。透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的溶剂为水， 具 体可以为纯化水、 蒸馏水或注射用水。 0040 透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸或透明质酸盐的分子量可以为 2000kDa 3000kDa、 1000kDa 2000kDa、 500kDa 1000kDa 中的一种或多种的组合。进一 步地， 在本发明的一优选实施方案中， 用于治疗和缓解口腔干燥的组合物中透明质酸溶液 说 明 书 CN 103405470 A 5 4/

20、8 页 6 或透明质酸盐溶液的浓度为 0.1wt% 3wt%。 0041 进一步地， 透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度可根据透明质酸或透明质酸盐 的分子量进行调整， 具体可以为 ： 0042 透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸或透明质酸盐的分子量为 2000kDa 3000kDa 时， 透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度为 0.1wt% 1.5wt%。 0043 透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸或透明质酸盐的分子量为 1000kDa 2000kDa 时， 透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度为 1.2wt% 1.8wt%。 0044 透明质酸溶液或透明质酸盐溶液中的透明质酸或透明

21、质酸盐的分子量为 500kDa 1000kDa 时， 透明质酸溶液或透明质酸盐溶液的浓度为 1.5wt% 3wt%。 0045 此外， 本实施例提供的上述组合物中还可以包括有药理活性成分， 具体可以是促 进唾液分泌的成分、 改善口腔干燥的成分、 消炎抗菌药、 促进粘膜修复剂、 维生素等中的一 种或几种， 还可以为具有生津功效的中药 （如葛根、 生姜、 人参等） 、 仿唾液酶、 长柄日光菊提 取物， 具有促进唾液分泌活性的喹诺丙酮衍生物等。 0046 此外， 本实施例提供的上述组合物中还可以包括有抗菌药物、 杀菌药物、 消化酶、 口腔益生菌、 消炎药物、 木糖醇等创伤面愈合促进药物， 以及， 可

22、以起到抗微生物分子作用 的蛋白质， 比如， 可以是乳铁蛋白、 溶菌酶、 免疫球蛋白等。 0047 通过添加上述各种组分中的一种或多种， 可以利用各组分的药理特性， 从而起到 辅助治疗的作用。 0048 加入上述组分后， 有可能对改变原药物的口感， 为了改善药物的口感， 该组合物进 一步地还可以包括有香味剂， 如薄荷油、 橘子香精、 水蜜桃香精、 香蕉香精、 玻璃香精中的一 种或几种。 0049 上述组合物可以为喷雾剂、 气雾剂或溶液剂。具体可以为人工唾液或漱口水等。 0050 本实施例提供的组合物含有透明质酸溶液和 / 或透明质酸盐溶液， 其具有以下优 点 ： 0051 保水效果优异， 可以对

23、口腔实现持久的保湿效果， 降低患者的用药次数 ； 0052 能够促进伤口愈合， 具有愈合溃疡等功效， 改善患者口腔环境 ； 0053 无色无味， 无毒性， 属于人体内合成物质， 易与钠、 钾、 钙、 氯等离子相容， 具有适于 人体接受的口感， 减轻患者用药的痛苦。 0054 为了使本领域技术人员进一步了解本发明， 下面结合实施例对本发明提供的用于 治疗和缓解口腔干燥的组合物进行描述。实施例一 0055 制备如下成分的组合物 ： 0056 透明质酸 （分子量为 3000kDa） 0.1wt% 0057 蒸馏水 余量 0058 实施例二 0059 制备如下成分的组合物 ： 0060 透明质酸钠 （

24、分子量为 2000kDa） 1.5wt% 0061 蒸馏水 余量 0062 实施例三 0063 制备如下成分的组合物 ： 说 明 书 CN 103405470 A 6 5/8 页 7 0064 透明质酸钾 （分子量为 1000kDa） 2wt% 0065 透明质酸钙 （分子量为 500kDa） 1wt% 0066 蒸馏水 余量 0067 实施例四 0068 制备如下成分的组合物 ： 0069 0070 实施例五 0071 制备如下成分的组合物 ： 0072 0073 0074 比较例一 0075 制备如下成分的组合物 ： 0076 0077 制法 ： 取羧甲基纤维素钠加入 700 毫升蒸馏水中

25、， 浸泡过夜， 待其溶胀后将山梨 醇、 氯化钠、 氯化镁、 氯化钾、 尼泊金加入， 搅溶后加入磷酸钙与磷酸钠溶液， 加蒸馏水至足 量， 搅匀后用0.01%盐酸或0.05%氢氧化钠调节至PH=7， 装瓶， 以100度流通蒸汽灭菌30分 说 明 书 CN 103405470 A 7 6/8 页 8 钟。 0078 使用实施例一至五以及比较例一的组合物对患有口腔干燥症的病人进行测试 0079 测试对象 ： 选取 42 名口干症患者， 随机分成 7 组 （每组 7 人） ， 分别标为 A 组、 B 组、 C 组、 D 组、 E 组、 F 组。 0080 测试方法 ： 0081 A 组 E 组的病患依次

26、分别使用实施例一至实施例五提供的组合物， 使用方法为 ： 均匀地喷或涂抹于口腔内， 每日 5 次。 0082 F 组的病患使用比较例一提供的组合物 ； 0083 评价指标 ： 0084 （1） 口腔环境检测 0085 检测患者的用药前， 用药 1 个月后， 用药 2 个月后的口腔环境。用药前的口腔环境 标记为 1 级， 健全人群口腔环境标记为 5 级， 中间平均划分为 2 级、 3 级和 4 级。每组的检测 结果取平均级别数。 0086 （2） 伤口愈合测试 0087 记录患者的用药前， 用药 1 周后， 用药 2 周后的口内的溃疡数量， 每组的检测结果 取平均个数。 0088 （3） 保湿效

27、果检测 0089 采用非刺激性唾液流量测定检测患者用药前和用药后的唾液流量， 具体方法如 下 ： 0090 a、 早间空腹用药后给予包埋石蜡 5g， 咀嚼 6min， 收集总唾液量 ； 0091 b、 2 小时候再次给予包埋石蜡 5g， 咀嚼 6min， 收集总唾液量。 0092 （4） 、 口感检测 0093 记录患者的用药后的口感， 连续记录患者用药 1 周后每日用药后的口感评价， 其 中， 每组中的评价结果以多数患者的口感评价结果为准 （如一日中某组7名患者中有4名认 为口感不适， 3 名认为口感舒适， 该组该日口感评价结果为口感不适） ， 总体评价结果以天数 较多的口感评价结果为准 （

28、如某组中， 有 4 日评价结果为口感不舒适， 3 日评价结果为口感 舒适， 则总体评价结果为口感不舒适） 。 0094 测试结果列于表 1 至表 4 ： 0095 表 1 口腔环境测试结果 0096 用药前用药 1 个月后用药 2 个月后 结果 A 组 1 级4 级5 级卫生状况改善 B 组 1 级3 级5 级卫生状况改善 C 组 1 级3 级5 级卫生状况改善 D 组 1 级4 级5 级卫生状况改善 说 明 书 CN 103405470 A 8 7/8 页 9 E 组 1 级4 级4 级卫生状况改善 F 组 1 级3 级4 级卫生状况改善 0097 表 2 伤口愈合测试结果 0098 用药前

29、用药 1 周后用药 2 周后结果 A 组 4 处溃疡1 处溃疡无促进伤口愈合优异 B 组 4 处溃疡1 处溃疡无促进伤口愈合优异 C 组 5 处溃疡2 处溃疡无促进伤口愈合优异 D 组 3 处溃疡无无促进伤口愈合优异 E 组 4 处溃疡无无促进伤口愈合良好 F 组 4 处溃疡2 处溃疡1 处溃疡促进伤口愈合良好 0099 表 3 保湿效果测试结果 0100 用药前刚用药后用药 6h 后 结果 A 组 4.3ml8.2ml6.9ml保湿效果持久 B 组 4.2ml7.9ml6ml保湿效果持久 C 组 4.3ml8ml6.4ml保湿效果持久 D 组 4ml9.2ml7.3ml保湿效果持久 E 组

30、4.4ml8ml6.8ml保湿效果持久 F 组 4.4ml8ml5.6ml保湿效果一般 0101 表 4 口感测试结果 0102 口感 A 组口感舒适， 无味 B 组口感舒适， 无味 C 组口感舒适， 无味 说 明 书 CN 103405470 A 9 8/8 页 10 D 组口感舒适， 无味 E 组口感舒适， 无味 F 组味咸， 口感欠佳 0103 由上述内容可知， 将透明质酸及其盐应用于治疗和缓解口腔干燥的组合物中， 具 有润滑保湿， 促进伤口愈合的功效， 有利于缓解口腔干燥症患者的病症。并且， 相对于现有 的类似药物， 本发明提供的含有透明质酸或透明质酸盐的药物的保湿效果持久， 可使患者

31、 口中长期处于润滑状态， 降低用药次数 ； 无味， 口感舒适， 降低患者用药的痛苦。 0104 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出， 对 于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以对本发明进行 若干改进和修饰， 这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。 0105 对所公开的实施例的上述说明， 使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。 对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的， 本文中所定义的 一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下， 在其它实施例中实现。 因此， 本发明 将不会被限制于本文所示的这些实施例， 而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一 致的最宽的范围。 说 明 书 CN 103405470 A 10