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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310122287.0 (22)申请日 2013.04.09 (73)专利权人 上海信谊万象药业股份有限公司 地址 201713 上海市青浦区赵重路217号 专利权人 上海信谊延安药业有限公司 (72)发明人 顾煜 史红 卢小玲 李婧 (74)专利代理机构 上海精晟知识产权代理有限 公司 31253 代理人 肖爱华 (51)Int.Cl. A61K 9/22(2006.01) A61K 31/55(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 25/20(。
2、2006.01) A61P 25/22(2006.01) A61P 1/08(2006.01) (56)对比文件 CN 1378452 A,2002.11.06, WO 2005/051349 A2,2005.06.09, CN 101824035 A,2010.09.08, US 2011/0257159 A1,2011.10.20, US 2011/0046115 A1,2011.02.24, US 7838029 B1,2010.11.23, 审查员 杨云云 (54)发明名称 一种米氮平缓释片及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种米氮平片剂及其制备方法， 特别涉及一种米氮平缓释片剂及。
3、其制备方法。 本 发明的米氮平缓释片剂由片芯、 缓释层和速释层 组成， 其中， 速释层保证了部分药物能够迅速释 放， 快速起效； 而缓释层则通过调整羟丙甲纤维 素以及树脂的用量和配比， 保证片芯中的米氮平 线性释放， 并能在24h内释放完全。 权利要求书2页 说明书8页 CN 104095824 B 2016.08.31 CN 104095824 B 1.一种米氮平缓释片， 由片芯、 缓释层和速释层组成， 每10000片由以下重量的原料药 及辅料制成： 片芯 缓释层 速释层 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 104095824 B 2 2.如权利要求1所述的米氮平缓释片， 其特征在于所。
4、述色淀是柠檬黄铝色淀、 日落黄铝 色淀、 胭脂红铝色淀、 诱惑红铝色淀、 苋菜红铝色淀、 亮蓝铝色淀或果绿铝色淀。 3.一种如权利要求1或2所述的米氮平缓释片的制备方法， 其特征在于包含以下步骤： a.称取米氮平、 氢化油、 HPMC、 乳糖与碳酸钙， 置搅拌制粒机中混合后， 加入聚维酮乙醇 混合溶液， 搅拌制粒； b.将步骤a所得湿粒烘干； c.烘干后的颗粒整粒的同时加入硬脂酸镁， 滑石粉和微粉硅胶； d.压片得到片芯； e.将聚甲丙烯酸铵酯 、 聚甲丙烯酸铵酯和聚丙烯酸树脂II用95%乙醇和蓖麻油溶 解， 得到缓释层包衣液， 将所述缓释层包衣液在包衣锅中包被在片芯上， 得到缓释片芯； f.。
5、将米氮平溶于乙醇中， 再与羟丙甲纤维素、 聚乙二醇、 二氧化钛、 色淀配成混悬液， 得 到速释层包衣液， 将所述速释层包衣液在包衣锅中包被在缓释片芯上,即得到米氮平缓释 片。 4.如权利要求3所述的米氮平缓释片制备方法， 其特征在于在制粒前， 米氮平粉碎后过 200目筛， 碳酸钙和乳糖粉碎后过80目筛。 5.如权利要求3所述的米氮平缓释片制备方法， 其特征在于步骤e中包衣锅转速为46 转/分， 雾化压力为0.40.6MPa， 物料温度维持在3545。 6.如权利要求3所述的米氮平缓释片制备方法， 其特征在于步骤f中包衣锅转速为46 转/分， 雾化压力为0.40.6MPa， 物料温度维持在354。
6、5。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 104095824 B 3 一种米氮平缓释片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种米氮平片剂及其制备方法， 特别涉及一种米氮平缓释片剂及其制 备方法。 背景技术 0002 米氮平化学名为1， 2， 3， 4， 10， 14b六氢-2-甲基吡嗪基2， 1-a吡啶并2， 3-C氮 卓， 1996年获得美国FDA批准上市， 现已经在多个国家临床使用， 是全球第一个对去甲肾上 腺素和5-羟色胺具有双重抑制作用的抗抑郁药物， 也常用作催眠药、 抗焦虑药和止吐药。 0003 虽然米氮平的半衰期长达20-40小时， 但高剂量服用会增加副作用的发生率，。
7、 并且 普通片剂并不能保证药物释放的均匀度， 因此， 临床上需要能均匀、 缓慢释放的米氮平制 剂。 发明内容 0004 本发明要解决的技术问题是： 提供一种能够均匀、 缓慢释放的米氮平缓释片及其 制备方法。 0005 本发明提供了一种米氮平缓释片， 每10000片片剂由以下重量的原料药及辅料制 成： 0006 片芯 0007 0008 0009 缓释层 说 明 书 1/8 页 4 CN 104095824 B 4 0010 0011 速释层 0012 0013 其中， 所述色淀是柠檬黄铝色淀、 日落黄铝色淀、 胭脂红铝色淀、 诱惑红铝色淀、 苋 菜红铝色淀、 亮蓝铝色淀或果绿铝色淀。 0014。
8、 本发明还提供了上述米氮平缓释片的制备方法： 0015 a.称取米氮平、 氢化油、 HPMC、 乳糖与碳酸钙， 置高速搅拌制粒机中混合后， 加入聚 维酮乙醇混合溶液， 搅拌制粒； 0016 b.将步骤a所得湿粒烘干； 0017 c.烘干后的颗粒整粒的同时加入硬脂酸镁， 滑石粉和微粉硅胶； 0018 d.压片得到片芯； 0019 e.将聚甲丙烯酸铵酯 、 聚甲丙烯酸铵酯和聚丙烯酸树脂II用95%乙醇和蓖麻油 溶解， 得到缓释层包衣液， 将所述缓释层包衣液在包衣锅中包被在片芯上， 得到缓释片芯； 0020 f.将米氮平溶于乙醇中， 再与羟丙甲纤维素、 聚乙二醇、 二氧化钛、 色淀配成混悬 液， 得。
9、到速释层包衣液， 将所述速释层包衣液在包衣锅中包被在缓释片芯上,即得到米氮平 缓释片。 0021 优选的， 在制粒前， 米氮平粉碎后过200目筛， 碳酸钙和乳糖粉碎后过80目筛。 0022 优选的， 步骤e中包衣锅转速为46转/分， 雾化压力为0.40.6MPa， 物料温度维 持在3545。 说 明 书 2/8 页 5 CN 104095824 B 5 0023 优选的， 步骤f中包衣锅转速为46转/分， 雾化压力为0.40.6MPa， 物料温度维 持在3545。 0024 本发明的有益效果是： 本发明采用缓控释技术， 控制米氮平在人体内的释放保持 相对稳定， 避免了普通片剂在体内释放速度波动。
10、而引起的副作用， 可以使单片剂量做得更 大， 方便重度抑郁症患者使用。 具体实施方式 0025 实施例1 0026 0027 制备工艺： 0028 a.称取米氮平、 氢化油、 HPMC、 乳糖与碳酸钙， 米氮平粉碎后过200目筛， 碳酸钙和 乳糖粉碎后过80目筛， 置高速搅拌制粒机中混合后， 加入聚维酮乙醇混合溶液， 搅拌制粒； 说 明 书 3/8 页 6 CN 104095824 B 6 0029 b.将步骤a所得湿粒摊盘入烘房， 烘房温度设置在60， 干燥时间2小时； 0030 c.烘干后的颗粒整粒的同时加入硬脂酸镁， 滑石粉和微粉硅胶； 0031 d.压片得到片芯； 0032 e.将Eu。
11、dragitRS.PO、 EudragitRL.PO置配料桶中， 加少量水润湿， 边搅拌边加入 95%乙醇， 稍后加入聚丙烯酸树脂II， 放置过夜使其充分溶解， 最后加入蓖麻油， 使用前用 95%乙醇补足处方量， 得到缓释层包衣液； 将片芯置于包衣锅内， 设置进风温度在60， 包衣 锅转速为46转/分， 雾化压力为0.4MPa， 使排风温度维持在3545； 包衣完毕后， 片芯在 包衣锅内晾片5分钟后， 关闭热风， 出料， 得到缓释片芯。 0033 f.将米氮平溶于乙醇中， 再与羟丙甲纤维素、 聚乙二醇、 二氧化钛、 柠檬黄铝色淀 配成混悬液， 得到速释层包衣液， 将已包缓释层包衣的片子置包衣锅。
12、中， 设置进风温度在70 ， 包衣锅转速为46转/分， 在包衣过程中注意调节雾化压力， 控制在0.6MPa， 调节包衣液 供液速度约100g/min， 使排风温度维持在3545； 包衣完毕后， 片芯在包衣锅内晾片3分 钟后， 关闭热风， 出料， 即得到米氮平缓释片。 0034 实施例2 0035 说 明 书 4/8 页 7 CN 104095824 B 7 0036 0037 制备工艺： 0038 a.称取米氮平、 氢化油、 HPMC、 乳糖与碳酸钙， 米氮平粉碎后过200目筛， 碳酸钙和 乳糖粉碎后过80目筛， 置高速搅拌制粒机中混合后， 加入聚维酮乙醇混合溶液， 搅拌制粒； 0039 b.。
13、将步骤a所得湿粒摊盘入烘房， 烘房温度设置在60， 干燥时间2小时； 0040 c.烘干后的颗粒整粒的同时加入硬脂酸镁， 滑石粉和微粉硅胶； 0041 d.压片得到片芯； 0042 e.将EudragitRS.PO、 EudragitRL.PO置配料桶中， 加少量水润湿， 边搅拌边加入 95%乙醇， 稍后加入聚丙烯酸树脂II， 放置过夜使其充分溶解， 最后加入蓖麻油， 使用前用 95%乙醇补足处方量， 得到缓释层包衣液； 将片芯置于包衣锅内， 设置进风温度在55， 包衣 锅转速为46转/分， 雾化压力为0.4MPa， 使排风温度维持在3545； 包衣完毕后， 片芯在 包衣锅内晾片5分钟后， 关。
14、闭热风， 出料， 得到缓释片芯。 0043 f.将米氮平溶于乙醇中， 再与羟丙甲纤维素、 聚乙二醇、 二氧化钛、 日落黄铝色淀 配成混悬液， 得到速释层包衣液， 将已包缓释层包衣的片子置包衣锅中， 设置进风温度在70 ， 包衣锅转速为46转/分， 在包衣过程中注意调节雾化压力， 控制在0.6MPa， 调节包衣液 供液速度约100g/min， 使排风温度维持在3545； 包衣完毕后， 片芯在包衣锅内晾片3分 钟后， 关闭热风， 出料， 即得到米氮平缓释片。 说 明 书 5/8 页 8 CN 104095824 B 8 0044 实施例3 0045 0046 0047 制备工艺： 0048 a.称。
15、取米氮平、 氢化油、 HPMC、 微晶纤维素与碳酸钙， 米氮平粉碎后过200目筛， 碳 酸钙和乳糖粉碎后过80目筛， 置高速搅拌制粒机中混合后， 加入聚维酮乙醇混合溶液， 搅拌 制粒； 0049 b.将步骤a所得湿粒摊盘入烘房， 烘房温度设置在60， 干燥时间3小时； 0050 c.烘干后的颗粒整粒的同时加入硬脂酸镁， 滑石粉和微粉硅胶； 0051 d.压片得到片芯； 说 明 书 6/8 页 9 CN 104095824 B 9 0052 e.将EudragitRS.PO、 EudragitRL.PO置配料桶中， 加少量水润湿， 边搅拌边加入 95%乙醇， 稍后加入聚丙烯酸树脂II， 放置过夜。
16、使其充分溶解， 最后加入蓖麻油， 使用前用 95%乙醇补足处方量， 得到缓释层包衣液； 将片芯置于包衣锅内， 设置进风温度在60， 包衣 锅转速为46转/分， 雾化压力为0.6MPa， 使排风温度维持在35左右； 包衣完毕后， 片芯在 包衣锅内晾片5分钟后， 关闭热风， 出料， 得到缓释片芯。 0053 f.将米氮平溶于乙醇中， 再与羟丙甲纤维素、 柠檬酸三乙酯、 二氧化钛、 诱惑红铝 色淀配成混悬液， 得到速释层包衣液， 将已包缓释层包衣的片子置包衣锅中， 设置进风温度 在70， 包衣锅转速为46转/分， 在包衣过程中注意调节雾化压力， 控制在0.6MPa， 调节包 衣液供液速度约100g/。
17、min， 使排风温度维持在40左右； 包衣完毕后， 片芯在包衣锅内晾片 3分钟后， 关闭热风， 出料， 即得到米氮平缓释片。 0054 实施例4 0055 说 明 书 7/8 页 10 CN 104095824 B 10 0056 0057 制备工艺： 0058 a.称取米氮平、 氢化油、 HPMC、 微晶纤维素与碳酸钙， 米氮平粉碎后过200目筛， 碳 酸钙和乳糖粉碎后过80目筛， 置高速搅拌制粒机中混合后， 加入聚维酮乙醇混合溶液， 搅拌 制粒； 0059 b.将步骤a所得湿粒摊盘入烘房， 烘房温度设置在60， 干燥时间4小时； 0060 c.烘干后的颗粒整粒的同时加入硬脂酸镁， 滑石粉和。
18、微粉硅胶； 0061 d.压片得到片芯； 0062 e.将EudragitRS.PO、 EudragitRL.PO置配料桶中， 加少量水润湿， 边搅拌边加入 95%乙醇， 稍后加入聚丙烯酸树脂II， 放置过夜使其充分溶解， 最后加入蓖麻油， 使用前用 95%乙醇补足处方量， 得到缓释层包衣液； 将片芯置于包衣锅内， 设置进风温度在70， 包衣 锅转速为46转/分， 雾化压力为0.6MPa， 使排风温度维持在45左右； 包衣完毕后， 片芯在 包衣锅内晾片5分钟后， 关闭热风， 出料， 得到缓释片芯。 0063 f.将米氮平溶于乙醇中， 再与羟丙甲纤维素、 柠檬酸三乙酯、 二氧化钛、 柠檬黄铝 色。
19、淀配成混悬液， 得到速释层包衣液， 将已包缓释层包衣的片子置包衣锅中， 设置进风温度 在70， 包衣锅转速为46转/分， 在包衣过程中注意调节雾化压力， 控制在0.5MPa， 调节包 衣液供液速度约100g/min， 使排风温度维持在40左右； 包衣完毕后， 片芯在包衣锅内晾片 3分钟后， 关闭热风， 出料， 即得到米氮平缓释片。 0064 实施例5 0065 释放度实验 0066 照释放度测定法 （中国药典2010版二部附录D第一法） ， 采用溶出度测试法第一 法装置， 以磷酸盐缓冲液为溶剂， 依法操作。 含量测定照高效液相色谱法 （中国药典2010年 版二部附录D） 测定。 0067 释放度测定结果 0068 4h8h12h16h24h 实施例123%46%67%83%93% 实施例221%43%64%79%93% 实施例326%50%70%86%98% 实施例420%41%62%80%92% 0069 *此结果均为6个批次产品的平均数值 0070 从释放度实验数据来看， 本发明的米氮平缓释片药物释放可以持续24小时， 且释 放线性良好。 说 明 书 8/8 页 11 CN 104095824 B 11 。