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1、(10)授权公告号 CN 102014924 B (45)授权公告日 2012.07.18 CN 102014924 B *CN102014924B* (21)申请号 200880021014.4 (22)申请日 2008.06.20 07110768.4 2007.06.21 EP A61K 31/565(2006.01) A61K 9/02(2006.01) A61K 19/08(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (73)专利权人 潘塔希生物科学股份有限公司 地址 荷兰宰斯特 (72)发明人 HJT科尔林格本宁克 M菲瑟 (74)专利代理机构 永新专利商标代理有限公。
2、司 72002 代理人 张晓威 CN 1809339 A,2006.07.26, 张全 . 雌激素代谢和临床意义 .军医进修 学院学报 .1992, 第 13 卷 ( 第 3 期 ), 张全等 . 雌四醇监测胎儿的探讨 .实用妇 科与产科杂志 .1991, 第 7 卷 ( 第 1 期 ), ANDREAS TROTTER ET ALEffects of Postnatal Estradiol and Progesterone Replacement in Extremely Preterm Infants. The Journal of Clinical Endocrinology & Met。
3、abolism .1999, 第 84 卷 ( 第 12 期 ), (54) 发明名称 用雌激素治疗胎粪吸入综合征 (57) 摘要 本发明的一个方面涉及雌激素在治疗新生婴 儿中胎粪吸入综合征 (MAS) 中的用途， 所述治疗 包括在出生后七天内对所述新生婴儿给药有效量 的雌激素。本治疗提供的优点是雌激素可以使用 非侵入性给药方式进行给药， 例如口服或直肠给 药。本发明的其他方面涉及用于新生婴儿中的栓 剂， 其包含至少 1g 雌激素， 并且涉及口服给药 器， 其包含容纳含有微粉化雌四醇的水性液体的 容器以及用于使所述液体计量地进入新生婴儿口 腔中的计量分配器。 (30)优先权数据 (85)PCT。
4、申请进入国家阶段日 2009.12.21 (86)PCT申请的申请数据 PCT/NL2008/050405 2008.06.20 (87)PCT申请的公布数据 WO2008/156365 EN 2008.12.24 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 张丽芳 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 雌激素在生产用于治疗新生婴儿中胎粪吸入综合征 (MAS) 的药物中的用途， 所述治 疗包括在出生后七天内对所述新生婴儿给药有效量的雌激素。 2. 权利要求 1 所述的用途， 其。
5、中所述雌激素在出生后一天内给药。 3. 权利要求 1 或 2 所述的用途， 其中雌激素给药在出生后 90 天内中止。 4. 权利要求 1 或 2 所述的用途， 其中所述雌激素是口服、 直肠或通过注射给药的。 5. 权利要求 4 所述的用途， 其中所述雌激素是口服或直肠给药的。 6. 权利要求 1 或 2 所述的用途， 其中所述药物用于 MAS 严重并发症的预防性治疗。 7. 权利要求 1 或 2 所述的用途， 其中所述新生婴儿表现出化学性肺炎的症状。 8. 权利要求 1 或 2 所述的用途， 其中所述新生婴儿患有低氧症。 9. 权利要求 1 或 2 所述的用途， 其中所述雌激素以等价于至少 0。
6、.1mg 雌四醇口服剂量 的量给药。 10. 权利要求 9 所述的用途， 其中所述雌激素选自雌四醇、 雌三醇、 雌二醇以及它们的 组合。 11. 权利要求 10 所述的用途， 其中所述雌激素为雌四醇。 权 利 要 求 书 CN 102014924 B 2 1/4 页 3 用雌激素治疗胎粪吸入综合征 0001 发明技术领域 0002 本发明涉及治疗新生婴儿中的胎粪吸入综合征 (MAS) 的方法。本发明的其他方面 涉及用于上述新生婴儿中 MAS 治疗的栓剂和口服给药器 (applicator)。 0003 发明背景技术 0004 胎粪吸入综合征 (MAS)， 又称作 “新生儿胎粪吸入” ， 其发生。
7、于分娩前或分娩期间婴 儿将胎粪吸入它们的肺中时。胎粪是婴儿的首次粪便， 由婴儿在子宫中度过的时间内所形 成的物质 ( 肠上皮细胞、 胎毛、 粘液、 羊水、 胆汁和水 ) 组成。与后来的粪便不同， 胎粪是无 菌的， 并且没有气味。 0005 直至出生后为止， 胎粪通常贮存在婴儿的肠内， 但是有时 ( 经常作为对胎儿窘迫 的反应 ) 它在妊娠晚期或分娩期间于出生前被排出至羊水中。如果婴儿随后将被污染的液 体吸入， 就可能出现呼吸问题。 0006 胎粪进入羊水在所有出生人数的约5-20中发生。 其在过成熟产中更为普遍。 在 这些病例的5-10中胎粪吸入综合征发生。 患有MAS的那些婴儿中的约三分之一。
8、需要呼吸 辅助。因严重实质性肺疾病和肺动脉高压所致的 MAS 的死亡率高达 20。其它并发症包 括空气阻滞综合征(air blocksyndromes)(例如气胸、 纵隔积气、 心包积气)和间质性肺气 肿。 0007 经常地， 分娩期间的胎儿窘迫引起肠收缩以及肛门括约肌的松弛， 使得胎粪污染 羊水。羊水通常是澄清的， 但如果被胎粪染色则变成浅绿色。如果婴儿在出生前、 出生期间 或出生后吸入该混和物， 其可能会被深吸入至肺中。如果发生了这种情况则会出现两个主 要问题 ： 0008 该物质可能会阻塞气道。胎粪引起的气道完全阻塞导致肺膨胀不全。部分或间 歇性的阻塞引起空气滞留和肺泡的膨胀过度， 通常。
9、被称为球瓣效应。肺泡的膨胀过度是由 吸入期间的气道扩张和气道中浓缩胎粪周围的气道萎陷 (airway collapse) 引起的， 导致 呼气期间的阻力增加。被滞留的气体， 使肺充气过度， 可能会破裂进入胸膜 ( 气胸 )、 纵隔 ( 纵隔积气 ) 或心包 ( 心包积气 )。 0009 被胎粪污染的液体有刺激性， 并引起气道的炎症， 其可以导致化学性肺炎。 胎粪 中的酶、 胆汁盐和脂肪刺激气道和实质， 引起细胞因子的释放并导致可能在吸入的几小时 内开始的弥漫性肺炎 (diffuse pneumonia)。所有这些肺部作用都能够引起总通气 - 血流 灌注 (V-Q) 比值失调。使问题更加复杂化的。
10、是， 由于无法扩张肺部血管从而使肺血管阻力 和肺动脉压下降， 许多患有胎粪吸入综合征 (MAS) 的婴儿发生新生儿肺动脉高压 (PPHN)。 最后， 虽然胎粪是无菌的， 但是它在气道中的存在可能使婴儿易患肺部感染。 0010 胎粪可能已被吸入的最明显的体征是羊水显现浅绿色。 如果胎粪在出生前相当长 的时间排泄， 则婴儿的皮肤可能被染成绿色。急促或吃力的呼吸， 缓慢的心跳， 或低 Apgar 评分都是该综合征的体征。吸入可以通过一种或多种检查进行确认， 例如使用听诊器监听 异常的肺音， 进行血气检查， 以及使用胸 X- 射线寻找肺部的斑纹或条纹区域。 0011 虽然现代产科护理已降低了 MAS 。
11、的发病率， 但是分娩期间仍发生突发的不可预知 说 明 书 CN 102014924 B 3 2/4 页 4 的事件， 其使胎儿窘迫以至排出胎粪。确保婴儿在 42 周的妊娠期内出生可降低该风险。羊 膜腔内灌注是一种对已排泄入羊水中的浓胎粪进行稀释的方法。在该过程中， 将导管通 过阴道插入子宫中， 并泵入无菌液体以稀释浓胎粪。近来的研究并没有表明羊膜腔内灌 注的益处。直到最近才推荐婴儿头部一经分娩出后， 产科医师立即对婴儿咽喉和鼻进行 抽吸。然而， 新近研究已表明这是无用的， 且修订的美国儿科学会 (AmericanAcademy of Pediatrics) 出版的 新生儿复苏指南 (Neona。
12、tal ResuscitationGuidelines) 不再对其 进行推荐。当存在胎粪对羊水的污染且婴儿伴有呼吸抑制出生时， 推荐儿科医师对口鼻进 行抽吸并使用喉镜和吸引管从声带以下抽吸胎粪。 0012 用于治疗 MAS 的其它方法包括表面活性剂滴注和表面活性剂灌洗。例如 WO 98/49191 描述了用于对患有 MAS 的哺乳动物进行肺灌洗的方法， 所述方法包括 ： 0013 a)、 以约 4-16cm 水柱的压力， 用通气机向所述哺乳动物的肺部内施加气体呼气末 正压 (PEEP) ； 0014 b)、 将含有药用可接受水介质中的稀释表面活性剂的灌洗组合物滴注进所述肺 中 ； 以及 001。
13、5 c)、 以约 20-100mm 汞柱的负压， 使用短间隔气管支气管抽吸从所述肺中除去肺 液。 0016 用于治疗MAS的另一种方法在WO 2004/075838中描述， 其包括对可能发生或患有 MAS 的患者给药抗体形式的补体抑制因子。WO 2004/075858 教导了使用吸入剂或气管滴注 对患者的肺给药补体抑制因子。 0017 上述方法的缺点是它们是侵入性的和 / 或不能有效地预防或治疗 MAS。 0018 发明概述 0019 发明人开发了用于治疗胎粪吸入综合征 (MAS) 的方法， 该方法没有上述已有技术 方法的缺点。本发明的方法包括在出生后七天内对新生婴儿给药有效量的雌激素。 00。
14、20 虽然发明人并不希望受理论约束， 但是认为， 除了其它方面， 雌激素给药的有益效 果与雌激素的抗炎和血管舒张特性有关。 0021 与雌激素使用有关的重要优点在于雌激素可以使用非侵入性给药方式 ( 例如口 服或直肠给药 ) 进行给药的事实。而且， 由于直至妊娠期结束新生儿才与高水平的雌激素 ( 特别是雌四醇、 雌三醇和雌二醇 ) 接触， 雌激素给药不太可能发生不良副作用。 0022 在已有技术中已经提出对早产婴儿给药雌激素。WO 2004/110402 描述了对早产 婴儿静脉内给药含有 17- 雌二醇和孕酮的油性乳剂作为出生后激素替代。Trotter 等 (J Clin Endocrinol。
15、 Metab.1999Dec ； 84(12) ： 4531-5) 描述了早产女婴接受雌二醇和孕酮替 代的研究。雌二醇和孕酮替代以静脉内给药开始并随后进行经表皮给药， 总持续时间为六 周。作者报道了慢性肺病的发病率趋于降低。 0023 本发明还提供了用于新生婴儿中的栓剂， 其包含至少 1g 雌激素， 所述栓剂的进 一步特征为最大直径小于 10mm， 并且重量小于 0.5g。在 WO02/00330 中提出了含有雌激素 和孕酮组合的栓剂， 其涉及到提供雌性哺乳动物中的避孕方法。 0024 本发明还提供口服给药器， 其包含容纳液体的容器和用于使所述液体计量地进入 新生婴儿口腔中的计量分配器， 其中。
16、所述液体是含有至少 0.5mg/ml 微粉化雌四醇的水性 液体。 说 明 书 CN 102014924 B 4 3/4 页 5 0025 发明详述 0026 因此， 本发明的一个方面涉及雌激素在治疗新生婴儿中胎粪吸入综合征 (MAS) 中 的用途， 所述治疗包括在出生后七天内对所述新生婴儿给药有效量的雌激素。 0027 本方法设计用于治疗有发生 MAS 风险的新生婴儿， 特别是羊水被胎粪污染的新生 婴儿。正如本文之前所说明的， 被胎粪污染的羊水呈浅绿色。 0028 本文所用的术语 “雌激素” 指能够通过与雌激素受体结合而引起雌激素应答的任 何药用可接受物质。 根据本发明， 可以使用的雌激素的实。
17、例包括雌四醇、 雌三醇、 雌二醇、 雌 酮、 炔雌醇、 美雌醇、 quinestranol、 雌烷 (estran)、 共轭马雌激素、 这些化合物的前药以及 上述化合物中两种或多种的组合。 0029 根据优选的实施方案， 本治疗使用生物源雌激素或其前药。特别优选的生物源雌 激素包括雌四醇、 雌三醇和雌二醇。上述生物源雌激素通常以高浓度普遍存在于新生婴儿 中。然而， 分娩后不久， 这些生物源雌激素的血浆浓度开始快速降低。本治疗有效地实现了 将新生儿中在产后发现的高雌激素状态维持一段时间。虽然发明人不希望受理论约束， 但 是认为新生儿的高雌激素状态以某种方式帮助保护婴儿免于感染和低氧症。 通过延长。
18、高雌 激素状态， 本治疗被认为延长了所述高雌激素状态的保护作用。 0030 发明人发现生物源雌激素雌四醇在本治疗中效果非常出色。 雌四醇此种出色的效 果被认为与该雌激素令人惊讶的快速起效有关。而且， 雌四醇被认为是非常有效的血管扩 张药。 0031 如果分娩后不久给药雌激素， 本治疗达到最佳效果。因此， 在优选的实施方案中， 在出生后一天内给药雌激素。甚至更优选在出生后六小时内给药雌激素。最优选在出生后 一小时内给药雌激素。 0032 正如所说明的， 根据本发明， 在出生后不久给药雌激素时， 雌激素给药的益处最 大。不考虑是否在分娩后不久开始治疗， 通常， 雌激素给药的益处在产后 90 天后变。
19、得微小 了。因此， 雌激素给药优选在出生后 60 天内中止。甚至更优选雌激素给药在出生后 30 天 内中止。 0033 除了其它方面， 雌激素的给药量取决于所用雌激素的类型以及给药的方式。如 果本治疗使用合成雌激素， 如炔雌醇， 通常 1-50g 范围内的剂量就足够了。在生物源雌 激素或其前药的情况下， 给药剂量优选超过 0.1mg。甚至更优选生物源雌激素或其前药以 0.5-20mg 的剂量给药。根据另外的优选实施方案， 雌激素以等价于至少 0.1mg 雌四醇口服 剂量的量给药。甚至更优选雌激素以等价于至少 0.5mg 雌四醇口服剂量的量给药。 0034 根据优选的实施方案， 雌激素以规律的间。
20、隔给药， 每个间隔的持续时间在 6-24 小 时范围内。最优选雌激素每日给药一次， 持续至少三日。 0035 为了实现本治疗的医学益处， 给药方式并不重要。然而， 根据优选的实施方案， 口 服、 直肠或通过注射 ( 特别是静脉内、 皮下、 肌内或气管内注射 ) 给药雌激素。最优选口服 或直肠给药雌激素。后者的给药方式提供的优点是它们为非侵入性的， 并且因此相较于例 如皮下给药， 较少侵扰婴儿。 0036 本发明的MAS治疗理想地适合于二级预防， 特别是MAS严重并发症的预防， 因为它 不需要侵入性给药方式， 而且不良副作用的风险最小。因此， 根据特别有利的实施方案， 本 治疗被用于预防患有 M。
21、AS 的新生婴儿中的 MAS 严重并发症。MAS 严重并发症的实例包括气 说 明 书 CN 102014924 B 5 4/4 页 6 胸、 纵隔积气、 心包积气、 间质性肺气肿、 化学性肺炎、 总通气-血流灌注(V-Q)比值失调、 肺 动脉高压和肺部感染。 0037 本发明还包括了对新生婴儿中 MAS 的治疗。本发明的治疗可以包括对表现出化学 性肺炎症状的新生婴儿或患低氧症的新生婴儿给药雌激素。 0038 本发明另一个方面涉及用于新生婴儿中的栓剂， 其包含至少 1g 雌激素， 所述栓 剂的进一步特征为最大直径小于 10mm， 并且重量小于 0.5g。通常， 栓剂的直径在 4-9mm 范 围内。
22、。栓剂的重量优选在 0.1-0.25g 范围内。该栓剂中所含有的赋形剂可以基于在体温下 熔化的脂质材料， 或者可以基于亲水性成分， 当与水接触时该亲水性成分溶解或分解。 最优 选本栓剂所含有的赋形剂基于脂质材料， 如脂肪或甘油。 本发明的栓剂优选是子弹形状的。 0039 根据特别优选的实施方案， 本栓剂含有至少 0.1mg， 更优选 0.1-20mg， 且最优选 0.5-5mg 生物源雌激素或其前药。 0040 正如本文之前所说明的， 用于栓剂中的雌激素有利地选自雌四醇、 雌三醇、 雌二醇 以及它们的组合。最优选雌激素为雌四醇。 0041 本发明的又一个方面涉及口服给药器， 其包含容纳液体的容。
23、器和用于使所述 液体计量地进入新生婴儿口腔中的计量分配器， 其中所述液体含有至少 0.5mg/ml， 优选 1-10mg/ml， 最优选 2-5mg/ml 雌四醇。 0042 根据特别优选的实施方案， 含有雌四醇的液体是水性液体。如果在本给药器中使 用水性液体， 优选使用微粉化形式的雌四醇。 0043 本口服给药器的计量分配器优选是设计用于计量 0.02-0.08ml 液滴的移液管。 0044 通过以下非限制性的实施例对本发明进行进一步说明。 实施例 0045 实施例 1 0046 12 只新生小猪在出生后立刻通过深部气管内滴注以 3ml/kg 给予 20人胎粪溶 液。接着， 小猪被随机分配成两组， 每组六只动物。出生后一小时内， 一组用 0.7mg/kg 雌四 醇的日口服剂量治疗， 而对照组用安慰剂处理。 0047 在接着的七天期间， 监测两组小猪的状况。发现用雌四醇治疗的动物组中 MAS 严 重并发症的发病率相比于对照组中大大降低。 0048 实施例 2 0049 重复实施例 1， 只是此次一组用 30g/kg 雌二醇的日口服剂量替代雌四醇。再次 发现用雌激素治疗的动物组中 MAS 严重并发症的发病率低于对照组中。 说 明 书 CN 102014924 B 6 。