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1、(10)授权公告号 CN 101439017 B (45)授权公告日 2013.03.20 CN 101439017 B *CN101439017B* (21)申请号 200710078016.4 (22)申请日 2007.11.20 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 47/48(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 石茂光 地址 564408 贵州省余庆县构皮滩镇红旗茶 山 (72)发明人 石正国 (74)专利代理机构 。
2、遵义市遵科专利事务所 52102 代理人 刘学诗 CN 1931368 A,2007.03.21, CN 1823732 A,2006.08.30, CN 1813679 A,2006.08.09, (54) 发明名称 紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物水溶液制剂的 制备方法 (57) 摘要 本发明涉及研制成功的注射制剂产品， 以紫 杉烷类抗肿瘤药物的难溶药物的聚合物水溶液制 剂的制备方法， 制备生产难溶药物的水溶液制剂 产品， 满足注射用药的要求。本制剂的制备方法， 采用了表面活性剂增溶、 羟丙基 - 环糊精包合 及 PEG 潜溶、 PEG 修饰的磷脂、 附加保护剂等多方 面的工艺技术。 采用本发明。
3、的工艺方法， 能够大幅 度提高难溶药物在水溶液中的溶解度， 如紫杉醇 和多西他赛， 将其在水溶液中的溶解能力从文献 报道 2mg/ml 提高到或超过 6mg/ml。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 姚张欢 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 8 页 1/1 页 2 1. 紫杉醇或多西他赛的聚合物水溶液制剂的制备方法， 其特征在于 ： 试剂原辅材料 ： 紫杉醇50mg、 大豆磷脂1.5g、 脱氧胆酸钠1.8g、 无水乙醇30m l、 海藻糖 80m g ； pH 7.4 磷酸盐缓冲液 PBS， 。
4、10ml ； 或试剂原辅材料 ： 紫杉醇 100mg、 羟丙基 - 环糊精 0.81g、 PEG2000- 磷脂 400mg、 F-68180mg、 甘露醇 20mg， 无水乙醇适量 ； 或试剂原辅材料 ： 紫杉醇100mg、 羟丙基-环糊精0.81g、 PEG2000-磷脂400mg、 无水 乙醇适量 ； 制备过程描述 ： 1) 称量紫杉醇、 大豆磷脂、 脱氧胆酸钠， 用无水乙醇溶解 ； 2) 在 40条 件下旋转蒸发， 除去全部乙醇， 使药物、 磷脂等在瓶底形成一层干燥浅黄色的薄膜 ； 3) 加入 溶解有海藻糖的 PBS 溶液， 用超声或震荡溶解薄膜。得浅黄色均匀透明的溶液 ； 4) 用透。
5、过 限为 8000 的半透膜透析处理过夜， 间隔更换外液。得无色均匀透明的溶液 ； 5) 用 0.22m 的微孔滤膜过滤处理 ； 6) 分装， 冻干后贴签， 室温保存 ； 或用试剂原辅材料 ： 多西他赛 30mg、 羟丙基 - 环糊精 0.61g、 PEG-800080mg、 F-6840mg、 山梨醇 40mg， 无水乙醇 ； 制备过程 ： 1) 精确称量多西他赛、 F-68 溶解与无水乙醇中， 冷冻助溶 ； 制备得均匀无色 透明溶液 ； 2) 精确称量羟丙基 - 环糊精、 PEG、 山梨醇， 用注射用水溶解， 的均匀无色透明 溶液 ； 3) 分次缓慢将药物的乙醇溶液转移到聚合物溶液中 ； 。
6、避免气泡、 旋涡及白色絮状物 的出现。混合完成的均匀无色透明溶液 ； 4) 用 0.22m 的微孔滤膜过滤处理 ； 5 分装， 冻干 后贴签， 室温保存。 2. 按权利要求 1 的紫杉醇或多西他赛的聚合物水溶液制剂的制备方法， 其特征在于 ： 试剂原辅材料 ： 多西他赛 30mg、 羟丙基 - 环糊精 0.81g、 PEG-600040mg、 F-6880mg、 海藻 糖 40mg， 无水乙醇 ； 或用试剂原辅材料 ： 多西他赛 40mg、 羟丙基 - 环糊精 0.41g、 PEG-600040mg、 F-6860mg、 甘露醇 100mg， 无水乙醇适量 ； 或用试剂原辅材料 ： 多西他赛 。
7、80mg、 羟丙基 - 环糊精 0.41g、 PEG2000- 磷脂 120mg、 F-6860mg、 甘露醇 40mg， 无水乙醇 ； 或用试剂原辅材料 ： 多西他赛 60mg、 羟丙基 - 环糊精 0.81g、 PEG2000- 磷脂 500mg、 F-6880mg、 甘露醇 20mg， 无水乙醇。 权 利 要 求 书 CN 101439017 B 2 1/8 页 3 紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物水溶液制剂的制备方法 一、 技术领域 0001 本发明涉及一种难溶药物水溶液制剂的制备方法， 可以制备生产难溶药物的聚合 物水溶液制剂产品及其冻干制品， 并且满足注射用药的要求， 以紫杉烷类药物作为。
8、发明研 究了难溶药物的聚合物溶液制剂的制备方法。 二、 背景技术 0002 难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。在处方前研究和处方筛选中， 药物溶解度是首先需要考察的项目 ； 液体制剂的开发更是与药物溶解度的大小密切相关。 增溶难溶性药物的常用方法有调节 pH 值， 应用潜溶剂、 助溶剂， 胶束或混合胶束的形成， 包 合， 脂质体包封及乳化或微乳化。这些方法各有其特点和范围。 0003 紫杉醇是最早从短叶红豆杉 (Taxus brevifolia) 茎皮中分离得到的一种二萜类 化合物， 用于治疗顽固的卵巢癌和乳腺癌。由于其结构的特殊性， 其水溶性非常差， 因此紫 杉醇和多西他赛均为水难。
9、溶性药物， 在室温下溶解度约 0.0005mg/ml， 所以紫杉烷类药物制 剂研究的关键技术是解决其在水溶液中的溶解性。 目前多西他赛注射液采用的给药方式不 同于常规的注射液 ( 具体参阅多西他赛注射液使用说明书 )， 每个包装的多西他赛注射液 包括浓缩液和溶剂， 即选用注射用聚山梨酯 80( 吐温 -80) 作为增溶剂， 用 13的乙醇溶液 作为稀释剂。使用时用 5的葡萄糖溶液或 0.9的生理盐水再稀释载体溶液给予静脉输 液。 该制剂存在的问题有 ： 吐温-80作为助溶剂对主药有加速氧化的作用， 从而可以生成 多种多西他赛的氧化产物， 所以对多西他赛注射液的存放条件比较苛刻， 必须存放在 2。
10、-8 的冰箱， 从而给运输领域和医院贮存带来一定的负担。吐温 -80 为表面活性剂有一定的 溶血性， 且易发生过敏反应， 在输液处易引起血管坏死。 多西他赛注射液处方中的乙醇对 血管有一定的刺激性。在配制输液时主药易从 5的葡萄糖溶液或 0.9的生理盐水中 析出来， 易在血管中形成血栓。 为了克服上述缺点， 必须尽量使药物溶解于水溶液中形成稳 定的药物分散体系， 且要求刺激性减小。 0004 多西他赛注射液处方中使用的表面活性剂乙醇等都存在刺激性等不足。 该品首先 由法国罗纳普郎克乐安公司获准在我国上市。该品在我国未获药品行政保护 ( 据 SFDA 发布的第 45 号药品行政保护公告 ： 罗纳。
11、普郎克 乐安公司的多西他赛及其注射未获行政保 护 )。国产制剂有江苏恒瑞和山东齐鲁， 同时我国多家制药厂也相继申报， 其中有天津华立 达生物工程， 上海三维制药， 浙江万马药业， 丽珠集团等。这些多西他赛注射液产品均为上 述含有吐温 -80 的双瓶包装。 0005 美 国 FDA 批 准 由 美 国 生 命 科 学 (American Bioscience) 公 司 开 发 的 白 蛋 白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液 (paclitaxel， ABRAXANE) 上市， 由美国制药合作伙 伴 (AmericanPharmaceutical Partners) 公司的子公司阿布拉西斯肿瘤学 (Ab。
12、raxis Oncology) 公司销售。他标志着可采用 ABI 专利纳米粒白蛋白结合 (nab) 技术制备新一类 “蛋白质结合粒” 药品。 仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成， 不含有毒溶媒。 由于采用纳米粒 技术， 可以高出50的剂量30分钟采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内。 将紫杉醇溶于有 说 明 书 CN 101439017 B 3 2/8 页 4 毒溶媒 Cremophor-EL 的对照品 Taxol 使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药预先治疗以 避免过敏反应， 而且输注时间长达3小时。 1项454例患者参加的该品和采用Cremophor-EL 溶媒的 Taxol 注射液进行的随机对照 。
13、III 期临床研究表明， 接受该品治疗的病人疗效几乎 是含 Cremophor-EL 溶媒紫杉醇制剂的 2 倍。因该品不含有毒溶媒， 用药剂量比 Taxol 大， 故可增强抗肿瘤作用。 此外， 白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质， 研究显示它在快速生 长的肿瘤中积蓄。因而， 白蛋白结合的紫杉醇可定向释放至肿瘤细胞， 提高药物的疗效。 0006 采用本发明的工艺技术， 能大幅度改善难溶药物在水溶液中的溶解性能， 如实施 例中的紫杉烷类药物 ： 紫杉醇和多西他赛。本发明的技术将多西他赛在水溶液中的溶解能 力从文献报道 2mg/ml 的提高到 6mg/ml 以上。 三、 发明内容 0007 本发明的。
14、目的是提供一种， 以紫杉烷类药物抗肿瘤药物聚合物水溶液制剂 ( 注射 水溶液制剂及其冻干制剂 ) 的技术， 可以制备生产难溶药物的水溶液制剂产品， 并且满足 注射用药的要求。 0008 本发明制备的溶液制剂， 可以继续冻干处理。使用的辅料都是可接受的无毒无副 作用的， 为更多的开发利用给药途径提供了技术基础。 如果血清学方面的实验， 支持体系是 稳定的， 药物在注射局部没有截留或副作用， 那么药物的这种制剂的制备方法就可以支持 直接注射给药而不是必须的大输液方式给药了， 方便了用药， 同时也增加了病人用药的顺 应性。 0009 本发明采用了表面活性剂增溶、 羟丙基 - 环糊精包合及 PEG 潜。
15、溶、 附加保护剂 等多方面的工艺技术， 能够大幅度提高难溶药物在水溶液中的溶解度， 如实施例中的紫杉 醇和多西他赛。 本发明的技术将其在水溶液中的溶解能力从文献报道(黄飞云， 屠锡德。 难 溶性抗肿瘤药物注射剂的制剂研究。药学进展， 2002 年 26 卷 (2) ： 71-76。) 的 2mg/ml 的 提高到了超过 6mg/ml。这为制剂的技术优化提供了更多的选择。 0010 本发明使用的表面活性剂， 优选为大分子的表面活性剂。对于分子结构复杂的药 物及分子比较大的药物， 使用小分子的表面活性剂， 虽然也能够帮助溶解， 但是形成的药 物 - 表面活性剂复合结构不够稳定， 很容易在物理平衡的。
16、过程被破坏， 体系不稳定， 药物最 终又以沉淀形式出现。使用大分子的表面活性剂， 也就相当于把原来各自为阵的表面活性 剂分子聚合起来， 形成了稳定的复合结构， 有利于药物的分散， 稳定了最终的药物分散体 系。 当然， 由于某些类似的原因， 将包合材料及潜溶材料等与表面活性剂分子连接起来作为 一个分子整体， 其促进药物分散的效果也会更加理想。比如， 将潜溶材料 PEG 与表面活性剂 磷脂结合起来的PEG2000-磷脂对药物的分散效果比联合使用磷脂及PEG-6000的分散效果 要好。 0011 此外， 为得到更理想的分散效果， 采用了多种表面活性剂混合使用的方案， 比如混 合使用了 F-68 及磷。
17、脂， 其效果也会有比较明显的变化。本发明为难溶药物的聚合物溶液制 剂的制备方法引进脂质体生产工艺中的透析技术及体系稳定化技术。 透析可以除去体系中 的自由小分子， 调整体系的结构及组成， 在脂质体的生产工艺中所起的主要作用是去除未 包封到脂质体中的游离药物分子。 这里的作用是优化样品中的结构组成。 此外， 脂质体生产 研究中常用的体系稳定技术， 这方面的工作主要体现在脂质体冻干药品的生产过程中， 其 说 明 书 CN 101439017 B 4 3/8 页 5 中使用了海藻糖、 甘露醇等多羟基的小分子物质， 稳定了脂质体体系。确保在冻干前后、 复 溶前后脂质体体系没有明显的变化， 也确保了临床。
18、用药与生产控制的质量性能等参数完全 一致。本发明引入了该技术理论， 有力的保证了药物分散体系的稳定性， 提高了药物质量， 改善了药品使用性能。 0012 使用了表面活性剂， 同时也有包合技术、 潜溶材料及附加保护剂等， 制备的溶液体 系为浅黄色或无色的均匀透明的溶液。在某些阶段显微镜下也能够观察到乳滴小球的存 在。这种溶液是属于微乳体系、 脂质体？还是属于混合胶束？这是一个目前无法具体说明 的问题。当然， 深入研究药物体系的物理化学行为， 结合现在的药剂理论研究， 可以比较具 体的为这种体系归类。 根据体系的不同归类， 引用其他相应体系的具体技术， 对本体系进行 优化研究也都是有效的， 比如，。
19、 脂质体技术优化中有透析这项技术， 用来去除未包封的药物 及其他不需要的小分子。我们在制备样品后， 进行透析处理， 能够得到性能更好的结果， 同 时也改善了样品的外观。 0013 本发明所述紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物水溶液制剂的制备方法， 这里特别将溶 解有环糊精、 PEG 等聚合物及附加小分子的注射用水制备的无色均匀透明溶液称为聚合物 溶液。同时将溶解有药物及其他能溶解在有机溶剂中的物质的醇溶液称为药物 ( 醇 ) 溶 液。在具体的实施过程中， 因为实验的优化的原因， 那些即能溶于水， 又能溶于醇的小分子 物质， 就可能有选择性的溶解在某一溶液中。这种选择一般都以具体研究技术中的优化需 要等。
20、为基础。下面就本发明的配方组成及制备方法进行详细的描述。 0014 1 配方组成说明。 0015 本发明采用了表面活性剂增溶、 羟丙基 - 环糊精包合及 PEG 潜溶、 附加保护剂 等多方面的工艺技术， 能够大幅度提高难溶药物在水溶液中的溶解度。适用于本发明工艺 技术的药物是天然来源的抗肿瘤药物及其衍生物。为植物来源的紫杉烷类药物及其衍生 物。或选紫杉醇及多西他赛。需要特别说明的是， 虽然同为聚合物溶液制剂体系， 上述配方 组成的使用是有选择性的。具体来说主要体现在聚合物的选择方面， 就本发明所使用了磷 脂(衍生物)的样品体系， 不一定使用脱氧胆盐， 另一方面， 使用了脱氧胆盐的样品体系， 一。
21、 般都会使用磷脂 ( 衍生物 )， 其原因如前面所述， 因为磷脂的生理功能， 一是增加形成聚合 物胶束的能力， 二则可以在一定程度上降低脱氧胆盐的副作用， 减少溶血和刺激性。 0016 根据大量的研究， 结合前面的描述， 本发明的溶液体系组成及其用量范围见下 表 ： 0017 功能 成分 用量范围 药物 包合剂 附加保护剂 多西他赛 环糊精 PEG F-68 磷脂 ( 衍生物 ) 甘露醇 海藻糖 脱氧胆盐 5-200mg 10-800mg 10-800mg 10-800mg 10-800mg 10-100mg 10-100mg 10-800mg 说 明 书 CN 101439017 B 5 4。
22、/8 页 6 0018 本发明选用的 PEG 为 PEG200PEG50,000， 优选为 PEG200PEG20,000。更优选为 PEG200PEG 8,000。在本发明中， 最优选的是将 PEG 与磷脂连接起来形成的 PEG 修饰磷脂 产品。比如本发明中使用的 PEG2000- 磷脂 (DEPE)。 0019 本发明中的环糊精为 - 环糊精及其衍生物， 优选为羟丙基 - 环糊精， 在体系 中起包合稳定的作用。 0020 本发明中的附加剂所起的作用有冷冻保护剂， 比如甘露醇、 海藻糖在很多冻干保 护剂， 本发明中他们除了有冻干保护剂作用外， 也能稳定体系。如果不加甘露醇、 海藻糖， 在 3。
23、-10 天， 体系就会出现聚集， 在显微镜下能够看到大小不一的小球。而加入甘露醇或海 藻糖后， 这种聚集现象就被推迟了很久， 一般溶液体系 20 天以后才缓慢出现聚集现象。此 外使用的脱氧胆盐也能够帮助体系稳定， 在脂质体体系中， 有使用脱氧胆盐的报道， 另一方 面， 脱氧胆盐的使用量较高， 就形成了聚合物胶束。这是完全不同的另一种药物分散体系。 当然由于脱氧胆盐有一定的溶血现象， 在具体的药物制剂研究中必须慎重考虑脱氧胆盐的 用量。 0021 制备样品时的温度与药物对温度的要求有一定的关系， 如果药物分子对温度不敏 感， 那么温度的选择就只考虑制备工艺及其特点了。本发明选择的紫杉类药物对温度。
24、有一 定的要求， 故制备样品的温度一般为 0 -80， 优选为 0 -60， 更优选为 4 -40。 0022 如前所述， 体系的 pH 对药物的溶解及制剂的稳定性都很大的影响。本发明中， 体 系的 pH 范围为 5.0-8.0。优选为 6.0-8.0。更优选为 6.5-7.6。 0023 离子强度也影响着药物的分散性能， 研究表明， 体系中盐类的用量 ( 以磷酸钠盐 来计算 ) 为 0.001mol-0.8mol。优选为 0.001mol-0.5mol。 0024 需要特别说明的是， 制备了难溶药物的稳定的聚合物溶液制剂， 将药物分子良好 的分散。 大大减少了药物与机体的直接接触， 有利于药。
25、物在体内的分布代谢， 当然也就更大 的发挥了其治疗作用。由于这些作用， 为更多的开发利用给药途径提供了技术基础。使得 药物的使用更为方便， 同时也大大提高了病人用药的顺应性。 0025 2 直接混合溶液制备成品。 0026 这种制备方法的主要过程是分别将能够溶解水、 乙醇 (75 -) 的试剂溶解在其 中， 然后轻微搅拌的过程中， 将溶解有药物的乙醇溶液慢慢转移到溶解有聚合物的水溶液 中， 转移过程中应尽量防止出现气泡及白色物质的出现。其制备步骤主要有 ： 0027 试剂使用的计算与称量。 0028 将聚合物类物质如 PEG、 F-68 通过加热、 搅拌、 冷却等方法溶解在一定体积的注 射用水。
26、中， 制备成均匀透明的聚合物溶液。 0029 将药物及其他适宜醇溶解的物质溶解在乙醇中 ( 或有机溶剂 )， 制备成均匀透 明的醇溶液。 0030 调整体系温度， 保证在操作过程中药物不受破坏。 0031 适当搅拌， 不产生气泡或大的旋涡。 0032 将醇溶液转移到聚合物溶液中， 配制药物溶液。 0033 根据情况， 选择使用冻干操作及其他的产品调制方案。 0034 分装， 标签。生产成品。 0035 本制备方法的优点是制备过程的时间短， 操作简单方便， 操作过程的温度比较低， 说 明 书 CN 101439017 B 6 5/8 页 7 比较适合较高温度下不稳定的药物。其不足之处是制备过程中。
27、的工艺控制比较难， 要注意 防止出现气泡及白色物质的出现。而且后续工艺过程的问题可能会多一些。 0036 3 旋转蒸发法制备成品。 0037 这种制备方法参考了脂质体制备中的薄膜法及张海如发表的中国专利 “紫杉醇 水溶性粉针剂及其制备方法” ( 申请号 ： 96112502.0)， 主要过程是分别将能够溶解水、 乙醇 (75 -) 的试剂溶解在其中， 将药物的醇溶液在较低温度如 40旋转蒸发至形成白色薄 膜， 后加入聚合物的水溶液， 超声或搅拌得到均匀透明的溶液， 然后透析或采用其他方法调 整体系的组成， 最后得到无色的均匀透明的溶液。具体制备步骤为 ： 0038 试剂使用的计算与称量。 00。
28、39 将聚合物类物质如 PEG、 F-68 通过加热、 搅拌、 冷却等方法溶解在一定体积的注 射用水中， 制备成均匀透明的聚合物溶液。 0040 将药物及其他适宜醇溶解的物质溶解在乙醇中 ( 或有机溶剂 )， 制备成均匀透 明的醇溶液。 0041 较低温度如 40旋转蒸发药物的醇溶液至形成白色薄膜。 0042 将聚合物溶液转移到瓶中， 超声或搅拌得到浅黄色均匀透明的溶液。 0043 透析或采用其他方法调整体系的组成， 得到无色均匀透明的溶液。 0044 根据情况， 选择使用冻干操作及其他的产品调制方案。 0045 分装， 标签。生产成品。 0046 本制备方法以张海如提供的方法为原始模型， 引。
29、进了脂质体生产工艺中的透析技 术及体系稳定化技术。 透析可以除去体系中的自由小分子， 调整体系的结构及组成， 在脂质 体的生产工艺中所起的主要作用是去除未包封到脂质体中的游离药物分子。 这里的作用是 优化样品中的结构组成。 此外， 脂质体生产研究中常用的体系稳定技术， 这方面的工作主要 体现在脂质体冻干药品的生产过程中， 其中使用了海藻糖、 甘露醇等多羟基的小分子物质， 稳定了脂质体体系。 确保在冻干前后、 复溶前后脂质体体系没有明显的变化， 也确保了临床 用药与生产控制的质量性能等参数完全一致。本发明引入了该技术理论， 有力的保证了药 物分散体系的稳定性， 提高了药物质量， 改善了药品使用性。
30、能。 0047 本方法的优点有 ： 操作简单方便， 与前一方法相比所用时间要长一些。 有机残 留很少， 对后续的生产操作、 控制都比较有利。尤其是选择使用冻干工艺的生产， 就更优越 一些了。缺点有 ： 生产规模受旋转蒸发设备的限制， 在更大规模的生产可能有一定的困 难。 由于要彻底蒸发除去有机溶剂， 本方法的温度比较高， 那些要求低温的药物就需要更 严格的控制。本发明对两种制备方法都进行说明， 不是说具体的制备方案是固定属于这种 方法或那种方法， 而是在具体的过程中有一定的选择性或者交互参考。在药物溶液制剂有 足够的稳定条件时， 可以不使用后续冻干过程。 但是有这样一些原因， 我们推荐使用完整。
31、的 包括冻干过程在内的生产过程 ： 冻干过程后， 可以大大减少制剂与氧气的接触， 可以更好 的避免磷脂类可氧化物质的氧化分解， 也就最大限度的提高了制剂产品的稳定性。最大 程度减少了制剂的含水量， 减少制剂体系的分子运动， 减少内部的内在的干扰， 提高制剂产 品的稳定性。当然不冻干的选择可以在制剂形式方面可以有更多的选择。 四、 附图说明 ( 无 ) 说 明 书 CN 101439017 B 7 6/8 页 8 五、 具体实施方式 0048 根据上述对本发明的描述， 本发明的实施方式可以通过下面的实例予以说明。除 特殊说明外， 所使用试剂原辅材料为分析纯或药用级。 0049 实施实例 1 00。
32、50 试剂原辅材料使用 ： 紫杉醇 50mg、 大豆磷脂 1.5g、 脱氧胆酸钠 1.8g、 无水乙醇 30ml、 海藻糖 80mg。磷酸盐缓冲液 (PBS， pH 7.4)10ml。 0051 制备过程描述 ： 1、 称量紫杉醇、 大豆磷脂、 脱氧胆酸钠， 用无水乙醇溶解。2、 在 40条件下旋转蒸发， 除去全部乙醇， 使药物、 磷脂等在瓶底形成一层干燥浅黄色的薄膜。 3、 加入溶解有海藻糖的 PBS 溶液， 用超声或震荡溶解薄膜。得浅黄色均匀透明的溶液。4、 用透过限为 8000 的半透膜透析处理过夜， 间隔更换外液。得无色均匀透明的溶液。5、 用 0.22m 的微孔滤膜过滤处理。6、 分。
33、装， 冻干后贴签， 室温保存。 0052 制剂性状 ： 无色透明均匀的溶液， 可以持续存放 20 天左右。冻干品的形状没有明 显变化。 0053 实施实例 2 0054 试剂原辅材料使用 ： 多西他赛 30mg、 大豆磷脂 1.90g、 脱氧胆酸钠 1.40g、 PBS(pH 7.2)、 海藻糖 0.40g。 0055 制备过程描述 ： 制备过程同实施实例 1。 0056 制剂性状 ： 无色透明均匀的溶液， 可以持续存放 60 天左右。冻干品的形状没有明 显变化。 0057 用 5的葡萄糖溶液和 0.9的生理盐水分别按照 100mg 药物 /500ml、 150mg 药物 /500ml、 20。
34、0mg 药物 /500ml 的浓度进行稀释处理， 可以稳定存在 3 个月以上。 0058 实施实例 3 0059 试剂原辅材料使用 ： 多西他赛 30mg、 羟丙基 - 环糊精 0.61g、 PEG-8000 80mg、 F-68 40mg、 山梨醇 40mg， 无水乙醇适量。 0060 制备过程描述 ： 1 精确称量多西他赛、 F-68 溶解与无水乙醇中， 冷冻助溶。制备得 均匀无色透明溶液。2 精确称量羟丙基 - 环糊精、 PEG、 山梨醇， 用注射用水溶解， 的均匀 无色透明溶液。 3分次缓慢将药物的乙醇溶液转移到聚合物溶液中。 避免气泡、 旋涡及白色 絮状物的出现。混合完成的均匀无色透。
35、明溶液。4 用 0.22m 的微孔滤膜过滤处理。5 分 装， 冻干后贴签， 室温保存。 0061 制剂性状 ： 无色透明均匀的溶液， 可以持续存放180天左右。 冻干品的形状没有明 显变化。 0062 用 5的葡萄糖溶液和 0.9的生理盐水分别按照 100mg 药物 /500ml、 150mg 药物 /500ml、 200mg 药物 /500ml 的浓度进行稀释处理， 可以稳定存在 6 个月以上。 0063 实施实例 4 0064 试剂原辅材料使用 ： 多西他赛 30mg、 羟丙基 - 环糊精 0.81g、 PEG-6000 40mg、 F-68 80mg、 海藻糖 40mg， 无水乙醇适量。。
36、 0065 制备过程描述 ： 制备过程同实施实例 3。 0066 制剂性状 ： 无色透明均匀的溶液， 可以持续存放180天左右。 冻干品的形状没有明 说 明 书 CN 101439017 B 8 7/8 页 9 显变化。 0067 用 5的葡萄糖溶液和 0.9的生理盐水分别按照 100mg 药物 /500ml、 150mg 药物 /500ml、 200mg 药物 /500ml 的浓度进行稀释处理， 可以稳定存在 6 个月以上。 0068 实施实例 5 0069 试剂原辅材料使用 ： 多西他赛 40mg、 羟丙基 - 环糊精 0.41g、 PEG-6000 40mg、 F-68 60mg、 甘露。
37、醇 100mg， 无水乙醇适量。 0070 制备过程描述 ： 制备过程同实施实例 3。 0071 制剂性状 ： 无色透明均匀的溶液， 可以持续存放240天左右。 冻干品的形状没有明 显变化。 0072 用 5的葡萄糖溶液和 0.9的生理盐水分别按照 100mg 药物 /500ml、 150mg 药物 /500ml、 200mg 药物 /500ml 的浓度进行稀释处理， 可以稳定存在 8 个月以上。 0073 实施实例 6 0074 试剂原辅材料使用 ： 多西他赛 80mg、 羟丙基 - 环糊精 0.41g、 PEG2000- 磷脂 120mg、 F-68 60mg、 甘露醇 40mg， 无水乙。
38、醇适量。 0075 制备过程描述 ： 制备过程同实施实例 3。 0076 制剂性状 ： 无色透明均匀的溶液， 可以持续存放360天左右。 冻干品的形状没有明 显变化。 0077 用 5的葡萄糖溶液和 0.9的生理盐水分别按照 100mg 药物 /500ml、 150mg 药物 /500ml、 200mg 药物 /500ml 的浓度进行稀释处理， 可以稳定存在 12 个月以上。 0078 实施实例 7 0079 试剂原辅材料使用 ： 多西他赛 60mg、 羟丙基 - 环糊精 0.81g、 PEG2000- 磷脂 500mg、 F-68 80mg、 甘露醇 20mg， 无水乙醇适量。 0080 制。
39、备过程描述 ： 制备过程同实施实例 1。 0081 制剂性状 ： 无色透明均匀的溶液， 可以持续存放360天左右。 冻干品的形状没有明 显变化。 0082 用 5的葡萄糖溶液和 0.9的生理盐水分别按照 100mg 药物 /500ml、 150mg 药物 /500ml、 200mg 药物 /500ml 的浓度进行稀释处理， 可以稳定存在 12 个月以上。 0083 实施实例 8 0084 试剂原辅材料使用 ： 紫杉醇 100mg、 羟丙基 - 环糊精 0.81g、 PEG2000- 磷脂 400mg、 F-68 180mg、 甘露醇 20mg， 无水乙醇适量。 0085 制备过程描述 ： 制备。
40、过程同实施实例 1。 0086 制剂性状 ： 无色透明均匀的溶液， 可以持续存放360天左右。 冻干品的形状没有明 显变化。 0087 用 5的葡萄糖溶液和 0.9的生理盐水分别按照 100mg 药物 /500ml、 150mg 药物 /500ml、 200mg 药物 /500ml 的浓度进行稀释处理， 可以稳定存在 12 个月以上。 0088 实施实例 9 0089 试剂原辅材料使用 ： 紫杉醇 100mg、 羟丙基 - 环糊精 0.81g、 PEG2000- 磷脂 400mg、 无水乙醇适量。 0090 制备过程描述 ： 制备过程同实施实例 3。 说 明 书 CN 101439017 B 9 8/8 页 10 0091 制剂性状 ： 无色透明均匀的溶液， 可以持续存放200天左右。 冻干品的形状没有明 显变化。 0092 实施实例 10 0093 试剂原辅材料使用 ： 多西他赛60mg、 羟丙基-环糊精0.81g、 F-68 80mg、 甘露醇 20mg， 无水乙醇适量。 0094 制备过程描述 ： 制备过程同实施实例 3。 0095 制剂性状 ： 无色透明均匀的溶液， 可以持续存放 60 天左右。冻干品的形状没有明 显变化。 说 明 书 CN 101439017 B 10 。