《一种含黄杨宁的中药颗粒及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种含黄杨宁的中药颗粒及其制备方法.pdf（11页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101439126 B (45)授权公告日 2012.09.05 CN 101439126 B *CN101439126B* (21)申请号 200710150315.4 (22)申请日 2007.11.22 A61K 9/16(2006.01) A61K 36/88(2006.01) A61K 31/56(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (73)专利权人 天士力制药集团股份有限公司 地址 300410 天津市北辰区普济河东道 2 号 天士力现代中药城 (72)发明人 李永强 郑永锋 CN 1435178 A,2003.08.13, CN 13。
2、94607 A,2003.02.05, CN 1736406 A,2006.02.22, CN 1833645 A,2006.09.20, CN 1231219 C,2005.12.14, CN 1827112 A,2006.09.06, 国家药典委员会 . 黄杨宁片 .中华人民 共和国药典第一部 2005 年版 . 化学工业出版 社 ,2005, 黄坤等 . 流化床制粒法制备中药纯浸膏包衣 微丸的工艺研究 . 中国药业 .2005, 第 14 卷 ( 第 7 期 ), 张燕平 刘萍 . 中药流化床制粒技术的应用 与发展. 中国药物应用与检测 .2006,(第2期), (54) 发明名称 一种。
3、含黄杨宁的中药颗粒及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种含黄杨宁的中药颗粒制剂 及其制备方法。本发明由黄杨宁和药学上可接受 的载体制成中药球化颗粒， 所述的中药球化颗粒 外形为球形或者类球形， 密度为 0.6 1.3g/ml。 本发明的球化颗粒单剂量小， 服用方便， 可以作为 胶囊剂的中间产品、 也可以用于中药缓控释制剂 的开发。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 金武 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 9 页 1/1 页 2 1. 一种含黄杨宁的中药颗粒， 其特征在于， 所述颗粒的制。
4、备方法包括如下步骤 ： (1) 取黄杨宁适量 ； (2) 母粒的制备 ： 取糊精和淀粉重量比为 1 1 的混合物过 200 目筛， 其中 60-65wt 作为底料投入流化床侧喷锅内 ； 10-15wt糊精和淀粉混合物、 折合干重后占母粒重量的 15wt的黄杨宁， 加水配制成浆料喷入， 并筛出粒径为180250m小颗粒作为母核， 再将 母核投入锅内， 继续喷上述浆料， 同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径为 450 600m 的母粒备用 ； (3) 产品的制备 ： 取母粒 450g， 300g 的黄杨宁， 与黄杨宁重量比为 18 25 的聚乙二醇 6。
5、000， 或者与黄杨宁重量比为 7 25 的 HPMC 和 PVP-K30 混合物， 其中 HPMC PVP-K30 重 量比为 2 5 ； 用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇 6000 或者 HPMC 和 PVP-K30 混合物 中一种配制为浓度为 15wt的溶液， 加入黄杨宁内， 混合后， 加 60乙醇调至固体含量为 19wt， 作为浆料 ； 将母粒投入流化床侧喷锅内， 将上述浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆 料全部喷入制成球形颗粒。 2. 如权利要求 1 所述含黄杨宁的中药颗粒， 其特征在于所述颗粒还含有包衣， 包衣剂 的重量占颗粒总重量的 2 5wt。 3. 权利要求 1 所述含黄杨宁。
6、的中药颗粒的制备方法， 其特征在于所述制备方法步骤如 下 ： (1) 取黄杨宁适量 ； (2) 母粒的制备 ： 取糊精和淀粉重量比为 1 1 的混合物过 200 目筛， 其中 60-65wt 作为底料投入流化床侧喷锅内 ； 10-15wt糊精和淀粉混合物、 折合干重后占母粒重量的 15wt的黄杨宁， 加水配制成浆料喷入， 并筛出粒径为180250m小颗粒作为母核， 再将 母核投入锅内， 继续喷上述浆料， 同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径为 450 600m 的母粒备用 ； (3) 产品的制备 ： 取母粒 450g， 300g 的黄杨宁， 与黄杨。
7、宁重量比为 18 25 的聚乙二醇 6000， 或者与黄杨宁重量比为 7 25 的 HPMC 和 PVP-K30 混合物， 其中 HPMC PVP-K30 重 量比为 2 5 ； 用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇 6000 或者 HPMC 和 PVP-K30 混合物 中一种配制为浓度为 15wt的溶液， 加入黄杨宁内， 混合后， 加 60乙醇调至固体含量为 19wt， 作为浆料 ； 将母粒投入流化床侧喷锅内， 将上述浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆 料全部喷入制成球形颗粒。 权 利 要 求 书 CN 101439126 B 2 1/9 页 3 一种含黄杨宁的中药颗粒及其制备方法 技术领域 0。
8、001 本发明涉及一种中药制剂及其制备方法， 具体涉及一种含黄杨宁的中药颗粒及其 制备方法。 背景技术 0002 环维黄杨星 D(C26H46N2O) 为中国药典 (2000 年版 ) 一部收载的中药材品种， 本品行 气活血， 通络止痛。环维黄杨星 D 是以中国小叶黄杨的木质部分为原料提取的有效成分。 中国小叶黄杨又名瓜子黄杨， 有千年矮、 白日红、 万年青之称， 主产于长江以南。明朝李时 珍 本草纲目 记载具有行气活血、 祛湿通络的作用 ；夕阳杂俎 分类草药性 四川中 药志 湖南中药志 浙江杭州中药志 等经典及地方志都有黄杨治疗疾患的应用。1969 年空军芜湖机场卫生队的医务人员发掘了安微四。
9、褐山地区流传的治疗心病的郭氏验方 “心 病秘方” 。该方中有六味中药 ： 黄杨、 青木香、 紫丹参、 细辛、 射干、 川穹。黄杨为该方中的君 药。在以后的十几年中， 该卫生队的医务人员将这六味药制成片剂， 用于冠心病、 风心病的 治疗， 取得了明显的医疗效果。1974 年 1980 年由南京军区空军后勤部卫生处、 江苏省植 物研究所等科研单位对 “心病秘方” 中的君药黄杨进行了研究， 自此拉开了对小叶黄杨中的 有效成分环维黄杨星 D 的研究序幕。经过二十多年的研究和大量的临床应用， 环维黄杨星 D 作为中药材被收载于 2000 年药典一部， 以环维黄杨星 D 为主要原料的唯一中药制剂黄杨 宁片。
10、作为中成药也被收载于 2000 年药典一部， 之后黄杨宁片又被收录到国家药品社保品 种的乙种， 自此奠定了环维黄杨星 D 在我国中医药的地位。黄杨宁片在我国已有专利报道， 并在我国临床上使用已有 20 多年的历史， 到目前为止仅见片剂和滴丸剂， 这与西药一经上 市以后， 在很短的时间内便会有多种剂型上市的情况形成鲜明的对比。 可见， 黄杨宁速效剂 型的研制具有较大的难度。而对于心血管用药， 适当地加快口服给药的吸收起效时间是很 有临床意义的。 0003 中药颗粒的传统制备方法是将中药或其提取物采用干法或湿法制成一定粒度的 颗粒状物质， 供患者使用时用水冲服或吞服。目前常见的几种颗粒剂制备工艺及。
11、其存在的 缺陷 ： 1. 传统颗粒制备工艺， 由于中药浸膏粘度较高， 传统颗粒的制备方法大多存在颗粒 的载药量低、 外观不美观、 口感差、 易吸潮等问题。2. 目前较为流行的流化床制粒技术， 是 将药物粉末与各种辅料装入容器中， 从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流， 使物料在 流化状态下混合均匀， 然后开始均匀喷入粘合剂液体， 粉末开始聚结成粒， 经过反复的喷雾 和干燥， 当颗粒大小符合要求时停止喷雾， 继续干燥。此工艺可以将辅料量由传统的 80 降低至 50以上， 制备的颗粒产品的单剂量一般可由传统的 10g 降低至 3g 到 5g， 但此工 艺不能彻底解决黄杨宁的粘性问题， 所用辅料不能。
12、进一步降低， 单剂剂量较大， 患者依从性 较差 ； 并且使用此种方法不适合制成胶囊等固体制剂 ； 此外采用目前常用流化床制粒技术 制备的颗粒为多孔状， 不规则形 ； 吸潮性较普通， 不便保存 ； 颗粒的比表面积较大， 不适合 包衣。3. 也有将中药或植物药提取物用流化床工艺制造粒径为 700 1500m 的微丸工 艺的研究， 但是该工艺均是将药物制成干粉， 用水或其它混合液体作为粘合剂， 一边喷入液 说 明 书 CN 101439126 B 3 2/9 页 4 体粘合剂一边加入药物干粉， 制成微丸。目前采用此工艺生产的微丸溶散时限一般都在 40 分钟， 且生产过程较为复杂、 成本高、 影响因素。
13、较多 ( 例如当空气湿度大时不能制造 )、 损耗 较大等缺陷。4. 在制剂领域也有采用挤出搓圆或挤出滚圆法制造微丸或球形颗粒的工艺， 该工艺制得产品载体用量较大， 载药量一般 25以下， 且溶散时限在 30 分钟以上。5. 在制 剂领域， 也有采用流化床底喷或侧喷工艺， 制造西药微丸或球形颗粒， 多用于缓释制剂的开 发， 故开发的产品一般具有缓控释特点， 不具备速释特性。 0004 中药的快速释放和快速起效， 是中药现代化的一个重要方面， 采用本发明制造的 中药或植物药颗粒具有快速溶散的特性。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种含黄杨宁的中药颗粒。 0006 本发明的另一目的在于提供。
14、一种含黄杨宁的中药颗粒的制备方法。 0007 本发明含黄杨宁的中药颗粒是通过以下技术方案实现的 ： 0008 由黄杨宁和药学上可接受的载体制成， 其中黄杨宁占重量百分比的 40 90， 药 学上可接受的载体重量百分含量为 10 60。 0009 本发明含黄杨宁的中药颗粒， 优选通过以下技术方案实现的 ： 0010 由黄杨宁的重量百分含量为 70 80， 药学上可接受的载体重量百分含量为 20 30。 0011 本发明含黄杨宁的中药颗粒， 最佳通过以下技术方案实现的 ： 0012 由黄杨宁的重量百分含量为 70 80， 药学上可接受的载体重量百分含量为 20 30。 0013 本发明中所述的黄杨。
15、宁， 可以按照本发明提供的方法获得， 也可以按照本技术领 域常规的或者常用的方法， 如煎煮法、 浸渍法、 渗漉法、 回流法、 水提醇沉、 醇提水沉等方法 制备而得 ； 可以是浸膏， 也可以是进一步提取分离获得的有效部位或者是有效部位的组合 物。 0014 本发明所述的药学上可接受的载体可以是任何制备中药颗粒常用的或者常规的 药学上可接受的载体， 例如 ： 稀释剂 ( 填充剂 ) 包括但不限于蔗糖、 糊精、 淀粉、 乳糖、 甘露 醇、 木糖醇、 甲壳胺、 双岐糖、 可溶性淀粉、 滑石粉或水溶性糊精等 ； 崩解剂包括但不限于淀 粉、 羧甲基纤维素钠 (CMS-Na)、 微晶纤维素 (MCC)、 微。
16、粉硅胶、 羟丙基淀粉、 可溶性淀粉、 水 溶性糊精 ； 包合剂包括但不限于 - 环糊精 (-CD)、 - 环糊精 (-CD) 和 N-LOK 变性淀 粉等 ； 润湿剂(粘合剂)包括但不限于水、 乙醇、 聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、 羟丙基纤维素、 聚乙二醇 (PEG) 等上述辅料功能如稀释剂， 崩解剂， 润湿剂在此专利中按功能称呼， 为粘度 调整剂， 优选微晶纤维素 (MCC)、 微粉硅胶、 聚乙二醇、 滑石粉、 壳聚糖， 滑石粉， 聚维酮上述 的药学上可接受的载体可以单独使用， 也可以联合使用。 本领域的普通技术人员可以理解， 未来新出现的可用于制备中药颗粒的药学上可接受的载体， 如果能够实现。
17、本发明的目的， 也应该包括在本发明的保护范围。 0015 本发明含黄杨宁的中药颗粒， 所述的药学上可接受的载体优选自蔗糖、 糊精、 淀 粉、 乳糖、 甘露醇、 木糖醇、 甲壳胺、 双岐糖、 可溶性淀粉、 滑石粉、 水溶性糊精羧甲基纤维素 钠 (CMS-Na)、 微晶纤维素 (MCC)、 微粉硅胶、 羟丙基淀粉、 乙醇、 羟丙基纤维素、 聚乙二醇、 壳 说 明 书 CN 101439126 B 4 3/9 页 5 聚糖、 聚维酮中的一种或多种联合使用。 0016 本发明含黄杨宁的中药颗粒， 所述的药学上可接受的载体优选为 ： 晶纤维素、 微粉 硅胶、 聚乙二醇、 滑石粉、 壳聚糖， 滑石粉， 聚。
18、维酮。 0017 本发明含黄杨宁的中药颗粒， 所述的颗粒剂包括母粒和位于母粒之上的壳层， 外 形为球形或者类球形， 堆密度为0.61.3g/ml， 溶散时限为0.45分钟， 药物活性成分包 含在母粒和 / 或壳层之中。 0018 本发明含黄杨宁的中药颗粒， 其粒径为 700 1500m。 0019 本发明含黄杨宁的中药颗粒， 所述颗粒剂还含有包衣， 包衣剂的重量占颗粒总重 量的 2 5wt。 0020 本发明含黄杨宁的中药颗粒采用流化床制粒技术制粒， 通常的流化床制粒技术以 粉末状物质直接装入流化床的容器中作为底料制粒， 而本发明是以药学上可接受的载体制 备而成， 或者由药学上可接受的载体和相。
19、应的黄杨宁干粉制备而成。 0021 本发明含黄杨宁的中药颗粒的制备方法， 步骤如下 ： 0022 (1) 取黄杨宁适量 ； 0023 (2) 母粒的制备 ： i. 取适量药学可接受的载体， 或者其与黄杨宁干粉的混合物， 粉 碎过筛， 得到粒度符合要求的物料 ； ii. 取一部分步骤 i 的物料， 投入流化床侧喷或底喷锅 内， 另取药学可接受的载体和 / 或黄杨宁加水配制成浆料， 采用流化床侧喷或底喷工艺喷 入， 并筛出小颗粒作为母核， 再将母核投入锅内， 继续喷上述浆料， 同时从撒粉枪内将剩余 的步骤 i 的物料以细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径符合要求的母粒 ； 0024 (3) 。
20、产品的制备 ： 取母粒适量， 可接受的载体适量， 黄杨宁适量 ； 将上述可接受的 载体加入上述黄杨宁内， 搅拌混合成混悬液作为浆料备用 ； 将上述母粒投入流化床侧喷锅 内， 上述浆料慢慢喷入， 至浆料全部喷入， 制成球形颗粒。 0025 本发明含黄杨宁的中药颗粒的制备方法， 优选步骤如下 ： 0026 (1) 取黄杨宁适量 ； 0027 (2) 母粒的制备 ： 取糊精和淀粉重量比为 1 1 的混合物过 200 目筛， 其中 60-65wt作为底料投入流化床侧喷锅内 ； 10-15wt糊精和淀粉混合物、 折合干重后占母 粒重量的 15wt的黄杨宁， 加水配制成浆料喷入， 并筛出粒径为 180 2。
21、50m 小颗粒作为 母核， 再将母核投入锅内， 继续喷上述浆料， 同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的 细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径为 450 600m 的母粒备用 ； 0028 (3) 产品的制备 ： 取母粒 450g， 300g 的黄杨宁， 与黄杨宁重量比为 18 25 的聚乙 二醇6000， 或者与黄杨宁重量比为725的HPMC和PVP-K30混合物， 其中HPMCPVP-K30 重量比为 2 5 ； 用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇 6000 或者 HPMC 和 PVP-K30 混合 物中一种配制为浓度为15wt的溶液， 加入黄杨宁内， 混合后， 加60(ml/ml。
22、)乙醇调至固 体含量为 19wt， 作为浆料 ； 将母粒投入流化床侧喷锅内， 将上述浆料慢慢喷入， 同时不断 干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。 0029 本发明含黄杨宁的中药颗粒的制备方法中， 可以将上述方法获得的球形颗粒的物 料温度控制在 37 45； 再将透明的包衣材料用水配成 7.5 (g/ml) 的包衣液， 按照理论 增重3wt的量将包衣液喷入包衣， 制成球形颗粒， 其堆密度为0.76g/ml， 溶散时限为25 180 秒。 说 明 书 CN 101439126 B 5 4/9 页 6 0030 本发明含黄杨宁的中药颗粒的制备方法中， 可以将上述方法获得的球形颗粒灌装 2 号胶 囊， 。
23、250mg/ 粒， 制成胶囊。 0031 根据 2005 年版 中国药典 中剂型的设置， 并为了区分与微丸、 微囊等技术的不 同， 结合本技术制备产品的特性， 将上述颗粒定名为球化颗粒。 0032 本发明含黄杨宁的中药颗粒， 其外还可以有包衣， 包衣剂的重量占颗粒总重量的 2-5。球化颗粒包衣时， 包衣剂的用量较普通的颗粒包衣用辅料量明显低 ( 普通颗粒包 衣， 包衣剂用量为 20-30， 球化颗粒包衣剂用量则可以降低到 2-5。根据需要， 包衣可以 是普通的薄膜包衣， 也可以是肠溶性薄膜包衣、 缓控释包衣等， 包衣剂可以是任何本领域常 用的或者常规包衣剂， 根据不同的需要选择， 包衣过程可以。
24、按照本领域常规的方法进行。 0033 本发明含黄杨宁的中药颗粒， 除了可以作为普通的颗粒剂直接使用， 还可以作为 中间体， 制备成胶囊剂等剂型， 作为配方颗粒使用等， 此外还可以制备成缓控释制剂， 定位 释药制剂等。 0034 本发明含黄杨宁的中药颗粒， 优选所述颗粒制成普通胶囊剂或缓控释制剂。 0035 本发明的球化颗粒具有以下优点 ： 0036 1.辅料的用量少， 因此导致单剂量小， 患者一般每次服用量为0.14g即可， 可减 少患者对大剂量服药所产生的恐惧。 0037 2. 外观好， 本发明颗粒呈球形或类球形、 表面光滑圆整， 适宜产品外形质量的控 制。 0038 3. 物理特性良好， 。
25、在球形颗粒制备过程中， 颗粒流动性好， 致使颗粒粒度分布规 整、 质地致密耐挤压， 耐磨损、 密度大(堆密度为0.61.3g/ml)、 比表面积小(只有0.01 0.03m2/g)。 0039 4. 溶散时限短， 采用此类配方制得的本发明的球形颗粒溶散时限短， 一般为 0.4 5 分钟。 0040 5. 粒度试验 ： 按照 2000 版药典规定， 取单剂量分装的颗粒剂 5 袋 ( 瓶 ) 或多剂量 分装颗粒剂1包(瓶)， 称定重量， 置药筛内过筛。 过筛时， 将筛保持水平状态， 左右往返轻轻 筛动 3 分钟。不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和， 不得过 8.0。本发明颗 粒不能通过一。
26、号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和符合药典规定， 其数值不超过5.5。 0041 6. 溶化性试验 ： 按照 2000 版药典规定， 取本发明药物颗粒剂供试品 10g， 加热水 20 倍， 搅拌 5 分钟， 立即观察。可溶性颗粒剂应全部溶化。 0042 上述特点能够提高了患者的依从行， 并使包衣技术的应用成为可能， 从而解决了 中药的 吸潮 ( 临界吸湿度由普通颗粒的 60提升至 85 )、 稳定等问题 ； 另外， 本发明的 球化颗粒除了可以作为普通的颗粒剂使用， 还可以作为中间体或配方颗粒， 灌装成胶囊剂 等剂型， 此外还可以制备成缓控释制剂， 定位释药制剂等。 具体实施方式 0043 下面。
27、结合具体实施例对本发明作进一步的说明， 下述该实施例仅用于说明本发明 而对本发明没有限制。 0044 实施例 1 0045 取黄杨宁适量 ； 说 明 书 CN 101439126 B 6 5/9 页 7 0046 母粒的制备 ： 取糊精和淀粉的重量比为 1 1 混合物过 200 目筛， 其中 65作为 底料投入流化床侧喷锅内， 另取淀粉加水配制成淀粉浆 (15 ) 作为浆料喷入， 并筛出小颗 粒(粒径为180-250)作为母核， 再将母核投入锅内， 继续喷淀粉浆， 同时从撒粉枪内将余 下的 35的糊精和淀粉的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径在 450-600 的母 粒备用。 0047。
28、 产品的制备 ： 取母粒 450g， 微晶纤维素 (200 目 )50g， 聚乙二醇 6000( 加热熔 融 )500g， 黄杨宁 320g ； 将微晶纤维素和微粉硅胶加入黄杨宁内， 加水搅拌混合成固含量为 30粘合剂 ； 将母粒投入流化床侧喷锅内， 将浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部喷入 制成球形颗粒， 物料温度控制在55摄氏度， 再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5 的包衣液， 按照理论增重 3的量将包衣液喷入包衣， 制成球形颗粒。 0048 实施例 2 0049 取黄杨宁适量 ； 0050 母粒的制备 ： 取微粉硅胶和壳聚糖重量比为11的混合物过200目筛， 其中65。
29、 作为底料投入流化床侧喷锅内， 另取PVP K30加水、 提取物、 配制成粘和剂-作为浆料喷入， 并筛出粒径为 120-180 小颗粒作为母核， 再将母核投入锅内， 继续喷淀粉浆， 同时从撒 粉枪内将余下的 35的微粉硅胶和壳聚糖的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径在 200-300 的母粒备用。 0051 产品的制备 ： 取母粒300g， 微晶纤维素(200目)250g， 微粉硅胶14g， 黄杨宁200g ； 将微晶纤维素和微粉硅胶加入黄杨宁内， 搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用 ； 将母粒 投入流化床侧喷锅内， 将浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒， 再用 透。
30、明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5的包衣液， 按照理论增重3的量将包衣液喷入 包衣， 制成 球形颗粒。 0052 实施例 3 0053 取黄杨宁适量 ； 0054 母粒的制备 ： 取糊精和淀粉重量比为 1 1 的混合物过 200 目筛， 其中 65作为 底料投入流化床侧喷锅内， 另取淀粉、 提取物(折干后占母粒重量的15)加水配制成浆料 喷入， 并筛出小颗粒 ( 粒径为 180 250) 作为母核， 再将母核投入锅内， 继续喷淀粉浆， 同时从撒粉枪内将余下的 35的糊精和淀粉的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径 在 300 400 的母粒备用。 0055 产品的制备 ： 取母。
31、粒 450g， 微晶纤维素 (200 目 )50g， 聚乙二醇 6000( 加热熔融 ) 500g， 黄杨宁 1000g ； 将微晶纤维素和微粉硅胶加入黄杨宁内， 加水搅拌混合成固含量为 30粘合剂 ； 将母粒投入流化床侧喷锅内， 将浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部喷入 制成球形颗粒， 物料温度控制在55摄氏度， 再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5 的包衣液， 按照理论增重 3的量将包衣液喷入包衣， 制成球形颗粒， 堆密度为 0.76g/ml ； 将得到的球形颗粒灌装 2 号胶囊， 每粒装 0.125g， 制成胶囊 10000 粒。 0056 实施例 4 0057 取黄杨。
32、宁适量 ； 0058 母粒的制备 ： 取糊精和微晶纤维素重量比为11的混合物过200目筛， 其中65 作为底料投入流化床侧喷锅内， 另取 PVP K30 加水配制成粘和剂 (5 ) 作为浆料喷入， 并 说 明 书 CN 101439126 B 7 6/9 页 8 筛出粒径为 180 250 小颗粒作为母核， 再将母核投入锅内， 继续喷淀粉浆， 同时从撒 粉枪内将余下的 35的糊精和微晶纤维素的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径在 300 400 的母粒备用。 0059 产品的制备 ： 取母粒 1000g， 加入黄杨宁 750g， 5的聚微酮溶液， 加水搅拌混合 成固含量为 30的混悬液。
33、做为浆料备用 ； 将母粒投入流化床侧喷锅内， 将浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒， 再用透明的包衣材料 OPAGLOS 2 用水配成 7.5的包衣液， 按照理论增重 3的量将包衣液喷入包衣， 制成球形颗粒。 0060 实施例 5 0061 取黄杨宁适量 ； 0062 母粒的制备 ： 取糊精和微晶纤维素重量比为21的混合物过100目筛， 其中75 作为底料投入流化床侧喷锅内， 另取PVP K30加水、 提取物、 配制成粘和剂-作为浆料喷入， 并筛出粒径为 100-200 小颗粒作为母核， 再将母核投入锅内， 继续喷淀粉浆， 同时从撒粉 枪内将 余下的 35的糊精和微晶纤维素。
34、的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径在 200-300 的母粒备用。 0063 产品的制备 ： 取母粒 800g， 微晶纤维素 190g， 微粉硅胶 35g， 黄杨宁 450g ； 将微晶 纤维素和微粉硅胶加入黄杨宁内， 搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用 ； 将母粒投入流 化床侧喷锅内， 将浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。 0064 实施例 6 0065 取黄杨宁适量 ； 0066 母粒的制备 ： 取微粉硅胶和滑石粉重量比为11的混合物过200目筛， 其中50 作为底料投入流化床侧喷锅内， 另取PVP K30加水、 提取物、 配制成粘和剂-作为浆料喷入， 并筛。
35、出粒径为 120-180 小颗粒作为母核， 再将母核投入锅内， 继续喷淀粉浆， 同时从撒 粉枪内将余下的 35的微粉硅胶和滑石粉的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径在 200-300 的母粒备用。 0067 产品的制备 ： 取母粒300g， 微晶纤维素(200目)250g， 微粉硅胶14g， 黄杨宁300g ； 将微晶纤维素和微粉硅胶加入黄杨宁内， 搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用 ； 将母粒 投入流化床侧喷锅内， 将浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。 0068 实施例 7 0069 取黄杨宁适量 ； 0070 母粒的制备 ： 取聚乙二醇和壳聚糖重量比为11的混。
36、合物过200目筛， 其中65 作为底料投入流化床侧喷锅内， 另取PVP K30加水、 提取物、 配制成粘和剂-作为浆料喷入， 并筛出粒径为 120-180 小颗粒作为母核， 再将母核投入锅内， 继续喷淀粉浆， 同时从撒 粉枪内将余下的 35的聚乙二醇和壳聚糖的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径在 200-300 的母粒备用。 0071 产品的制备 ： 取母粒700g， 微晶纤维素(200目)300g， 微粉硅胶20g， 黄杨宁430g ； 将微晶纤维素和微粉硅胶加入黄杨宁内， 搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用 ； 将母粒 投入流化床侧喷锅内， 将浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部。
37、喷入制成球形颗粒。 0072 实施例 8 ： 0073 1、 取黄杨宁适量 ； 说 明 书 CN 101439126 B 8 7/9 页 9 0074 2、 母粒的制备 ： 取糊精和淀粉 (1 1) 混合物过 200 目筛， 其中 65wt投入流化 床侧喷锅内， 另取淀粉加水配制成淀粉浆 (15， g/ml) 作为浆料喷入， 并筛出小颗粒 ( 粒 径为 180 250m) 作为母核， 再将母核投入锅内， 继续喷上述淀粉浆， 同时从撒粉枪内将 剩余的 35 的糊精和淀粉 (1 1) 混合物的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径在 450 600m 的母粒备用。 0075 3、 粘性调整剂的。
38、选择 0076 a. 取上述黄杨宁， 用 60 (ml/ml) 的乙醇溶液稀释至粘性为 6.0 9.8Mpa S 的 稀释液。 0077 b. 取 1 滴上述稀释液， 滴在载玻片上， 晾置， 液体蒸发后固体瘢痕表面没有完整的 膜， 粘性较小， 易以粉状刮下， 起粉严重。 0078 c. 根据 b 中瘢痕的粘性小、 成膜性差、 强度小、 易起粉等特点， 选择粘性调整剂， 实验表明可以选择 HPMC PVP-K30(2 5) 混合物作为粘性调整剂， 也可以选择聚乙二醇 6000 为粘性调整剂。 0079 d. 选择与黄杨宁重量比为 7 25 的 HPMC PVP-K30(2 5) 混合物为粘性调 。
39、整剂， 或者选择与黄杨宁重量比为 18 25 的聚乙二醇 6000 为粘性调整剂， 把物料粘性由 9.0MPaS 升高至 16MPaS。 0080 4、 本发明球形颗粒的制备 0081 a. 取母粒 450g， 与黄杨宁重量比为 18 25 的聚乙二醇 6000， 或者与黄杨宁重量 比为 7 25 的 HPMC PVP-K30(2 5) 混合物， 340g 的黄杨宁 ； 0082 b. 用无水乙醇将上述粘性调整剂中一种配制为浓度为 5wt的溶液， 加入黄杨宁 内， 混合后， 加 60 (ml/ml) 乙醇调至固体含量为 19wt， 作为浆料 ； 0083 c. 将母粒投入流化床侧喷锅内， 将上。
40、述浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部 喷入制成球形颗粒， 物料温度控制在 37 45， 再将透明的包衣材料用水配成 7.5 (g/ ml) 的包衣液， 按照理论增重 3wt的量将包衣液喷入包衣， 制成球形颗粒， 其堆密度为 0.76g/ml， 溶散时限为 30 秒。 0084 将步骤 c 中得到的球形颗粒灌装 2 号胶囊， 250mg/ 粒， 制成胶囊。 0085 实施例 9 0086 1、 取黄杨宁适量。 0087 2、 母粒的制备 ： 取木糖醇和羧甲基淀粉钠(11)混合物过200目筛， 其中60wt 投入流化床侧喷锅内， 另取 10wt木糖醇和羧甲基淀粉钠 (1 1) 混合物和黄杨宁 。
41、( 折 合干重后， 占母粒重量的 15wt ) 加水配制成浆料喷入， 并筛出小颗粒 ( 粒径为 180 250m) 作为母核， 再将母核投入锅内， 继续喷上述浆料， 同时从撒粉枪内将剩余的 30wt 的木糖醇和羧甲基淀粉钠 (1 1) 混合物的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径为 280 450m 的母粒备用。 0088 3、 产品的制备 ： 取母粒450g， 440g的黄杨宁， 与黄杨宁重量比为1825的聚乙二 醇 6000， 用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇 6000 配制为浓度为 15wt的溶液， 加入 黄杨宁内， 混合后， 加 60 (ml/ml) 乙醇调至固体含量为 19w。
42、t， 作为浆料 ； 将母粒投入流 化床侧喷锅内， 将上述浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。 0089 实施例 10 说 明 书 CN 101439126 B 9 8/9 页 10 0090 1、 取黄杨宁适量 ； 0091 2、 母粒的制备 ： 取乳糖和羟丙基淀粉 (1 1) 混合物过 200 目筛， 其中 60wt投 入流化床侧喷锅内， 另取10wt乳糖和羟丙基淀粉(11)混合物和黄杨宁(折合干重后， 占母粒重量的 15wt ) 加水配制成浆料喷入， 并筛出小颗粒 ( 粒径为 180 250m) 作为 母核， 再将母核投入锅内， 继续喷上述浆料， 同时从撒粉枪内将剩余的。
43、 30wt的乳糖和羟丙 基淀粉 (1 1) 混合物的细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径为 180 250m 的母 粒备用。 0092 3、 产品的制备 ： 取母粒 850g， 500g 的黄杨宁， 与黄杨宁重量比为 7 25 的 HPMC 和 PVP-K30混合物， 其中HPMCPVP-K30重量比为25 ； 用无水乙醇将上述粘性调整剂HPMC 和 PVP-K30 混合物配制为浓度为 15wt的溶液， 加入黄杨宁内， 混合后， 加 60 (ml/ml) 乙 醇调至固体含量为 20wt， 作为浆料 ； 将母粒投入流化床侧喷锅内， 将上述浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗。
44、粒。 0093 实施例 11 0094 1、 取黄杨宁适量 ； 0095 2、 母粒的制备 ： 取糊精和甘露醇 (3 1) 混合物过 200 目筛， 其中 64wt投入 流化床侧喷锅内， 另取 16wt糊精和甘露醇混合物和黄杨宁 ( 折合干重后， 占母粒重量的 10wt ) 加水配制成浆料喷入， 并筛出小颗粒 ( 粒径为 180 250m) 作为母核， 再将母核 投入锅内， 继续喷上述浆料， 同时从撒粉枪内将剩余的 20wt的糊精和甘露醇混合物的细 粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径为 450 600m 的母粒备用。 0096 3、 产品的制备 ： 取母粒 500g， 500g 的黄杨宁。
45、， 与黄杨宁重量比为 7 25 的 HPMC 和 PVP-K30混合物， 其中HPMCPVP-K30重量比为25 ； 用无水乙醇将上述粘性调整剂HPMC 和 PVP-K30 混合物配制为浓度为 15wt的溶液， 加入黄杨宁内， 混合后， 加 60 (ml/ml) 乙 醇调至固体含量为 20wt， 作为浆料 ； 将母粒投入流化床侧喷锅内， 将上述浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。 0097 实施例 12 0098 1、 取黄杨宁适量 ； 0099 2、 母粒的制备 ： 取糊精和甘露醇 (2 1) 混合物过 200 目筛， 其中 65wt投入流 化床侧 喷锅内， 另取 25w。
46、t糊精和甘露醇混合物和黄杨宁 ( 折合干重后， 占母粒重量的 10wt ) 加水配制成浆料喷入， 并筛出小颗粒 ( 粒径为 180 250m) 作为母核， 再将母核 投入锅内， 继续喷上述浆料， 同时从撒粉枪内将剩余的 10wt的糊精和甘露醇混合物的细 粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径为 450 600m 的母粒备用。 0100 3、 产品的制备 ： 取母粒450g， 300g的黄杨宁， 与黄杨宁重量比为1825的聚乙二 醇6000， 用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt的溶液， 加入黄 杨宁内， 混合后， 加 60 (ml/ml) 乙醇调至固体含量为 19w。
47、t， 作为浆料 ； 将母粒投入流化 床侧喷锅内， 将上述浆料慢慢喷入， 同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。 0101 实施例 13 0102 (1) 取黄杨宁适量 ； 0103 (2) 母粒的制备 ： 取糊精和淀粉重量比为 1 1 的混合物过 200 目筛， 其中 60-65wt作为底料投入流化床侧喷锅内 ； 10-15wt糊精和淀粉混合物、 折合干重后占母 说 明 书 CN 101439126 B 10 9/9 页 11 粒重量的 15wt的黄杨宁， 加水配制成浆料喷入， 并筛出粒径为 180 250m 小颗粒作为 母核， 再将母核投入锅内， 继续喷上述浆料， 同时从撒粉枪内将余量的糊。
48、精和淀粉混合物的 细粉撒入， 使母核的粒径长大， 筛选出粒径为 450 600m 的母粒备用 ； 0104 (3) 产品的制备 ： 取母粒 450g， 300g 的黄杨宁， 与黄杨宁重量比为 18 25 的聚乙 二醇6000， 或者与黄杨宁重量比为725的HPMC和PVP-K30混合物， 其中HPMCPVP-K30 重量比为 2 5 ； 用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇 6000 或者 HPMC 和 PVP-K30 混合 物中一种配制为浓度为15wt的溶液， 加入黄杨宁内， 混合后， 加60(ml/ml)乙醇调至固 体含量为 19wt， 作为浆料 ； 将母粒投入流化床侧喷锅内， 将上述浆料慢慢喷入， 同时不断 干燥至浆。