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1、(10)申请公布号 CN 102178803 A (43)申请公布日 2011.09.14 CN 102178803 A *CN102178803A* (21)申请号 201110102826.5 (22)申请日 2011.04.22 A61K 36/888(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 北海市生化调控药物研究所 地址 536126 广西壮族自治区合浦县常乐镇 北区北海市生化调控药物研究所 (72)发明人 杨梧芳 杨永青 (54) 发明名称 一种含芋头苗的药物组合物的用途 (57) 摘要 本发明公开了一种含芋头苗的药物组合物的 用途。所述药物组合物由。
2、乌梅、 白芍、 干葛、 牛膝、 归尾、 五加皮、 牛蒡子、 玄参、 芋头苗组成。所述药 物组合物在进入体内后， 能增加钙离子结合蛋白 的合成与释放， 增加组胺 H1、 H2的释放， 改善细胞 内外代谢环境， 减少糖原体表达， 调节神经内分 泌中的乙酰胆碱 (Ach/AchE) 能系统和钙调蛋白 (CaM/Ca2+) 能系统的分泌水平， 提高血液中乙酰 胆碱酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP) 的水平， 提高 环磷酸腺苷(cAMP)/环磷酸鸟苷(cGMP)的比例水 平， 抑制异常基因的表达过程 ( 使异常基因表达 沉默 )， 维护细胞正常的生物代谢， 恢复体内各种 组织细胞增殖与凋亡数量。
3、的平衡， 达到消除肿瘤 细胞异常表达的目的。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 102178805 A1/1 页 2 1. 一种含芋头苗的药物组合物的用途， 所述的药物组合物由乌梅 3-10 份、 白芍 3-10 份、 干葛 5-15 份、 牛膝 2-10 份、 归尾 2-10 份、 五加皮 10-30 份、 牛蒡子 10-30 份、 玄参 5-20 份、 芋头苗 10-30 份组成， 上述份数均是重量份， 所述药物组合物在制备提高血液中乙酰胆 碱酶(AchE)、 环磷酸腺苷(cAMP)的水平， 提高环。
4、磷酸腺苷(cAMP)/环磷酸鸟苷(cGMP)比例 水平药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102178803 A CN 102178805 A1/4 页 3 一种含芋头苗的药物组合物的用途 技术领域 0001 本发明涉及的是一种含芋头苗的药物组合物的用途， 所述的药物组合物由乌梅、 白芍、 干葛、 牛膝、 归尾、 五加皮、 牛蒡子、 玄参及芋头苗组成， 制备成胶囊的商品名是癌瘤清 胶囊。 背景技术 0002 所述药物组合物中， 乌梅味酸性平。 入肝、 脾、 肺、 大肠经。 功能是敛肺、 涩肠、 生津。 常用于治疗疮疡胬肉。白芍味苦、 酸， 性微寒， 入肝、 脾经。功能是养血敛阴， 柔肝止。
5、痛。常 用于治疗血液系统病变引起的肢体疼痛。干葛味甘性辛， 平。功能是解肌退热， 生津止渴， 透发斑疹。常用于治疗血液系统、 肌皮系统代谢障碍性病变。牛膝味苦、 酸， 性平。功能是 散淤血， 消痈肿 ( 用生 )。归尾味甘、 辛， 性温。功能是补血调经， 润燥滑肠。五加皮味辛， 性 温。功能是祛风除湿， 强筋壮骨。牛蒡子味辛、 苦， 性寒。功能是疏风散热， 宣肺透疹， 散结 解毒。常用于治疗咽喉肿痛疮疖肿毒。芋头苗味甘、 辛， 性平。功能是祛风除湿， 化痰定惊。 玄参味苦、 咸， 性微寒。功能是滋阴降火， 生津解毒。 0003 中医学认为现代医学所述的肿瘤， 就是中医学中记载的疮疡疽毒， 而上。
6、述药物组 合物虽然不是中医学意义上的治疗疮疡疽毒的经典药方。但事实上， 经过药效学实验结果 表明 ： 上述药物组合物中以乌梅、 白芍、 干葛引血归肝， 生津柔肝， 增强肝脏综合功能， 增加 钙离子结合蛋白的合成 ； 牛膝、 归尾、 五加皮、 牛蒡子改善细胞内外代谢环境 ； 牛蒡子、 玄参 减少糖原体表达， 有利于淋巴系统的代谢功能性发挥 ； 芋头苗增加组胺 H1、 H2的释放。因 此上述药物组合物具有特定的活性作用。肿瘤在血象中的表现之一就是 ： 血液中乙酰胆 碱酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP) 含量降低， 表达异常， 环磷酸腺苷 (cAMP)/ 环磷酸鸟苷 (cGMP) 的比例水。
7、平降低， 表达异常。美国内分泌学会副主席、 著名内分泌学家 D.T. 克里格 (Dorothy T.Krieger)和J.C.休斯(Joan C.Hughes)主编的、 人民卫生出版社出版1986年 7 月第 1 版的 神经内分泌学 的 (60 页倒数第 5 行 ) 第六章 R.J.Wurtman 和 J.H.Growdon 合著的 饮食增加中枢神经系统中的神经递质 一文中提到 ： 能有一种口服有效的直接胆碱 能激动剂是合乎需要的， 可是并不存在这一种药物 ( 徐美丽译、 袁其晓校 )。因此， 寻求一 种口服的有效提高血液中乙酰胆碱酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP) 的水平， 提高环。
8、磷酸腺苷 (cAMP)/ 环磷酸鸟苷 (cGMP) 的比例水平的药物， 就能达到治疗肿瘤的目的。 0004 发明目的 0005 本发明的目的就是提供一种药物组合物的用途。用所述的药物组合物提高血液 中乙酰胆碱酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP) 的水平， 提高环磷酸腺苷 (cAMP)/ 环磷酸鸟苷 (cGMP) 的比例水平。 0006 上述发明目的是这样实现的 ： 一种含芋头苗的药物组合物的用途， 所述的药物组 合物由乌梅 3-10 份、 白芍 3-10 份、 干葛 5-15 份、 牛膝 2-10 份、 归尾 2-10 份、 五加皮 10-30 份、 牛蒡子 10-30 份、 玄参 5。
9、-20 份、 芋头苗 10-30 份组成， 上述份数均是重量份， 所述药物 组合物在制备提高血液中乙酰胆碱酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP) 的水平， 提高环磷酸腺苷 说 明 书 CN 102178803 A CN 102178805 A2/4 页 4 (cAMP)/ 环磷酸鸟苷 (cGMP) 比例水平药物中的应用。 0007 上述药物组合物在进入体内后， 能增加钙离子结合蛋白的合成与释放， 增加组胺 H1、 H2的释放， 改善细胞内外代谢环境， 减少糖原体表达， 有利于淋巴系统的代谢功能性发 挥， 调节神经内分泌中的乙酰胆碱(Ach/AchE)能系统和钙调蛋白(CaM/Ca2+)能。
10、系统的分泌 水平， 提高血液中乙酰胆碱酶(AchE)、 环磷酸腺苷(cAMP)的水平， 提高环磷酸腺苷(cAMP)/ 环磷酸鸟苷 (cGMP) 的比例水平， 介导一系列的细胞受体信号转导系统， 调节细胞内、 外环 境的联合生化反应， 并使新陈代谢中的细胞内的 DNA RNA 蛋白质合成过程， 接受 mRNA 生物学的联合生化调控， 抑制异常基因的表达过程 ( 使异常基因表达沉默 )， 对各种新蛋白 的合成过程及其功能的表达进行干涉与调控， 进而调节细胞的发育、 成熟、 功能与凋亡， 维 护细胞正常的生物代谢， 恢复体内各种组织细胞增殖与凋亡数量的平衡， 达到消除肿瘤细 胞异常表达的目的。 具体。
11、实施方式 0008 实施例 1 0009 一 . 说明 ： 将本发明的药物组合物按常规方法制备成胶囊， 称为癌瘤清胶囊， 其规 格是每粒含生药量 450mg。为了验证本发明药物组合物癌瘤清胶囊对提高血液中乙酰胆碱 酶(AchE)、 环磷酸腺苷(cAMP)的水平， 提高环磷酸腺苷(cAMP)/环磷酸鸟苷(cGMP)的比例 水平的作用， 进行了下述实验。 0010 设实验对照组 ： 蒸馏水， 0.2ml/10g小鼠， 每天灌胃口服1次 ； 癌瘤清胶囊高剂量组 ( 癌瘤清 -H) ： 4.20g/kg- 取 4 粒癌瘤清胶囊 (1800mg) 以蒸馏水配到 8.57ml， 0.2ml/10g 小 鼠。
12、， 每天1次灌胃给予 ； 5-氟尿嘧啶 ： 39mg/kg-取1片(含5-FU50mg)以蒸馏水配成25.6ml， 0.2ml/10g 小鼠， 每天 1 次灌胃给予。实验的方法是 ： 实验动物均饲养在 SPF 级屏障系统动 物房中， 采取灌胃针灌服各种受试品， 对照组给予溶媒对照蒸馏水， 给药组给予受试品癌瘤 清胶囊 1.5g/kg， 每天给药 2 次， 连续 14 天。于各给药时间点取血， 以试剂盒检测血中乙酰 胆碱酯酶 (AchE) 水平、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (cGMP)。检测给药前以及给药后 1h、 3h、 6h、 24h、 3d、 7d、 14d的血中乙酰胆碱酯酶。
13、(AchE)水平、 环磷酸腺苷(cAMP)、 环磷酸鸟 苷 (cGMP) 水平 ( 用试剂盒进行检测 )， 比较给药后乙酰胆碱酯酶水平的改变百分率。乙酰 胆碱酯酶水平改变百分率 ( 实验后乙酰胆碱酯酶水平 - 实验前乙酰胆碱酯酶水平 )/ 实 验前乙酰胆碱酯酶水平 100。 0011 1. 实验检测了本发明药物组合物癌瘤清胶囊对 H22 荷瘤鼠血中乙酰胆碱酯酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (cGMP) 的影响 0012 设对照组、 癌瘤清胶囊高剂量组 (4.20g/kg， 癌瘤清 -H)、 5- 氟尿嘧啶 (39mg/kg， 5-FU) 组。共 3 组， 每组 10。
14、 只昆明小鼠。 0013 荷瘤鼠制备 ： 将肝癌 H22 细胞进行复苏， 细胞计数后调成约 2106/0.2ml 接种于 小鼠腹腔 7d 传代用于试验。 0014 肿瘤接种以及给药 ： 抽取接种 7d 左右种鼠腹水， 呈乳白色， D-Hanks 液洗涤离心 (800r/min5min)3次， 调整细胞浓度至1107/ml， 台盼蓝拒染法检测存活率95， 将细 胞悬液注射至健康小鼠右腋皮下， 每只鼠 0.2ml， 全程严格无菌操作， 60min 内完成。接种第 4天， 进行肿瘤大小测量， 按肿瘤大小均匀分组， 每组10只， 同时进行给药， 各组均每日2次， 说 明 书 CN 102178803 。
15、A CN 102178805 A3/4 页 5 连续 14d。 0015 测定指标 ： 检测给药 14d 后血中乙酰胆碱酯酶 (AchE) 水平、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平 ( 用试剂盒进行检测 )。 0016 2. 实验检测了本发明药物组合物癌瘤清胶囊对 S180 荷瘤鼠血中乙酰胆碱酯酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (cGMP) 的影响 0017 设对照组、 癌瘤清胶囊高剂量组 (4.20g/kg， 癌瘤清 -H)、 5- 氟尿嘧啶 (39mg/kg， 5-FU) 组。共 3 组， 每组 10 只昆明小鼠。 0018 荷瘤鼠制备 。
16、： 将肉瘤 S180 细胞进行复苏， 细胞计数后调成约 2106/0.2ml 接种于 小鼠腹腔 7d 传代用于试验。 0019 肿瘤接种以及给药 ： 抽取接种 7d 左右种鼠腹水， 呈乳白色， D-Hanks 液洗涤离心 (800r/min5min)3次， 调整细胞浓度至1107/ml， 台盼蓝拒染法检测存活率95， 将细 胞悬液注射至健康小鼠右腋皮下， 每只鼠 0.2ml， 全程严格无菌操作， 60min 内完成。接种第 4天， 进行肿瘤大小测量， 按肿瘤大小均匀分组， 每组10只， 同时进行给药， 各组均每日2次， 连续 14d。 0020 测定指标 ： 检测给药 14d 后血中乙酰胆碱酯。
17、酶 (AchE) 水平、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平 ( 用试剂盒进行检测 )。 0021 3. 实验检测了本发明药物组合物癌瘤清胶囊对 A549 荷瘤鼠血中乙酰胆碱酯酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (cGMP) 的影响 0022 设对照组、 癌瘤清胶囊高剂量组 (4.20g/kg， 癌瘤清 -H)、 5- 氟尿嘧啶 (39mg/kg， 5-FU) 组。共 3 组， 每组 12 只裸鼠。 0023 荷瘤鼠制备 ： 将人源肺癌 A549 细胞进行复苏， 细胞计数后调成约 2106/0.2ml 接 种于裸鼠腋下， 让其自然生长， 约 21。
18、d， 长到直径约 1cm 以上。 0024 肿瘤接种以及给药 ： 选择肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤鼠， 颈椎脱臼处死， 在无菌 条件下 ( 超净台或接种罩 )， 用碘酒、 酒精或新洁尔灭消毒动物皮肤， 切开皮肤， 剥离肿瘤。 将瘤组织剪成 1.5mm3左右， 用套管针接种于动物一侧或双侧腋窝皮下。接种到裸鼠后， 约 10d， 待肿瘤长至 100mm3以上， 进行肿瘤大小测量， 按肿瘤大小均匀分组， 每组 10 只， 同时进 行给药， 各组均每日 2 次， 连续 21d。 0025 测定指标 ： 检测给药 21d 后血中乙酰胆碱酯酶 (AchE) 水平、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (。
19、cGMP) 水平 ( 用试剂盒进行检测 )。 0026 二 . 实验目的 ： 0027 1. 通过连续给药， 观察不同时间点癌瘤清胶囊对正常大鼠血中乙酰胆碱酯酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (cGMP) 的影响 ； 0028 2. 通过将肝癌 H22、 S180、 A549 细胞株接种小鼠腋下移植瘤试验， 考察癌瘤清胶 囊对 H22、 S180、 A549 肿瘤小鼠血中乙酰胆碱酯酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (cGMP) 的影响。 0029 三 . 具体实验方法 ： 0030 1. 将实验分为 ： 对照组， 癌瘤清胶囊高剂量 (4.20。
20、g/kg) 组， 共 2 组， 通过连续给 药， 观察癌瘤清胶囊对正常大鼠药前以及给药后 1h、 3h、 6h、 24h、 3d、 7d、 14d 的血中乙酰胆 碱酯酶 (AchE) 水平、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (cGMP) 水平的影响， 比较给药后乙酰 说 明 书 CN 102178803 A CN 102178805 A4/4 页 6 胆碱酯酶水平的改变百分率。 0031 2. 将实验分为 ： 对照组， 癌瘤清胶囊高剂量 ( 分别为 4.20g/kg) 组， 5-FU(39mg/ kg) 组， 共 3 组， 将肿瘤细胞接种小鼠腋下， 同时给药 14-21d， 观察癌瘤清。
21、胶囊对 H22、 S180、 A549 肿瘤小鼠血中乙酰胆碱酯酶 (AchE)、 环磷酸腺苷 (cAMP)、 环磷酸鸟苷 (cGMP) 的影响。 0032 四 . 实验结果 ： 0033 1.癌瘤清胶囊高剂量(4.20g/kg)组灌胃给药可升高正常大鼠血中cAMP含量(与 对照组比 P 0.05)， 也有升高 AchE 含量和 cAMP/cGMP 比值的作用趋势， 对血中 cGMP 含量 无明显改变。 0034 2. 在 H22 荷瘤鼠实验中， 灌胃给药 14d， 癌瘤清高剂量组 (4.20g/kg) 可明显升高 血中 cAMP 水平和上调 cAMP/cGMP 比例 ( 与对照组比较 P 0.。
22、05)， 对血中 cGMP 水平有一定 下调趋势， 对血中 AchE 水平有一定升高作用 ； 5-FU 组也有与癌瘤清相类似的作用， 但作用 比癌瘤清组弱。 0035 3. 在 S180 荷瘤鼠实验中， 灌胃给药 14d， 癌瘤清高剂量组 (4.20g/kg) 可明显升高 血中 cAMP 水平和 AchE 水平， 对血中 cGMP 水平影响不明显， 对血中 cAMP/cGMP 比例有一定 上调作用 ； 5-FU 组也有与癌瘤清相类似的作用， 但作用比癌瘤清组弱。 0036 4. 在 A549 荷瘤鼠实验中， 灌胃给药 21d， 癌瘤清高剂量组 (4.20g/kg) 可明显升高 血中 cAMP 水平和 AchE 水平， 对血中 cGMP 水平影响不明显， 对血中 cAMP/cGMP 比例有一定 上调作用 ； 5-FU 组也有与癌瘤清相类似的作用。 0037 五 . 结论 ： 0038 癌瘤清胶囊具有上调 AchE 和 cAMP 水平， 从而上调 cAMP/cGMP 比例的作用， 该作用 可能为癌瘤清抑制肿瘤的一方面作用机制。 0039 提示本发明药物组合物 ( 癌瘤清胶囊 ) 在制备提高血液中乙酰胆碱酶 (AchE)、 环 磷酸腺苷 (cAMP) 的水平， 提高环磷酸腺苷 (cAMP)/ 环磷酸鸟苷 (cGMP) 比例水平药物中的 应用。 说 明 书 CN 102178803 A 。