改进释放的胰岛素致敏物的药用组合物
本申请是PCT申请号为PCT/EP99/09031(其进入国家阶段的申请 号为99815494.6)、申请日为1999年11月12日、发明名称为“改进 释放的胰岛素致敏物的药用组合物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及一种新组合物，详细地说涉及一种改进释放的组合物 及其在医学中的用途，特别是其在治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病及 与糖尿病有关的疾病中的用途。
欧洲专利申请，公开号0,306,228涉及某些噻唑烷二酮衍生物， 公开了该衍生物具有抗高血糖和降血脂的活性。在EP 0306228中公开 的一种特殊的噻唑烷二酮为5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基] 苄基]噻唑烷-2，4-二酮(此后称化合物(I)’)。W0 94/05659公开了化合物 (I)的一些盐，包括其实施例1中的马来酸盐。
化合物(I)是通称为‘胰岛素致敏物’的一类抗高血糖剂的一个实 例。详细地说，化合物(I)是一种噻唑烷二酮胰岛素致敏物。
欧洲专利申请，公开号：0008203，0139421，0032128，0428312， 0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189， 0332331，0332332，0528734，0508740；国际专利申请，公开号：92/18501， 93/02079，93/22445和美国专利号5104888和5478852也公开了一些噻 唑烷二酮胰岛素致敏物。
另一系列公认具有胰岛素致敏物活性的化合物为在国际专利申 请，公开号WO93/21166和WO94/01420中公开的化合物为代表的那 些化合物。此中这些化合物被称为“无环胰岛素致敏物”。无环胰岛 素致敏物的其它实例为公开于美国专利号5232945和国际专利申请， 公开号WO92/03425和WO91/19702中的那些化合物。
其它胰岛素致敏物的实例公开于欧洲专利申请，公开号 0533933、日本专利申请公开号05271204和美国专利号5264451中。
上述出版物通过引用结合到本文中。
在此指出，一些含有化合物(I)的改进释放的药用组合物允许每日 给予单剂量维持持续的优势及对糖血症控制发挥有益的作用，而不希 望具有不利的副作用。因此，预料此类制剂特别适用于治疗糖尿病， 尤其是2型糖尿病及与糖尿病有关的疾病。
因此，本发明提供一种药用组合物，该组合物适宜用于治疗哺乳 动物如人类的糖尿病，尤其是2型糖尿病及与糖尿病有关的疾病，所 述组合物包含一种胰岛素致敏物如化合物(I)和药学上可接受的载体， 该组合物对胰岛素致敏物提供改进的释放。
另外，本发明提供了一种改进释放的药用组合物，该组合物适宜 用于治疗哺乳动物如人类的糖尿病，尤其是2型糖尿病及与糖尿病有 关的疾病，所述组合物包含一种胰岛素致敏物如化合物(I)和药学上可 接受的载体，其中载体对胰岛素致敏物提供改进的释放。
改进的释放适宜延释、脉冲释放或缓释。
一方面，改进的释放是一种延释。
常规上，通过使用包括Eudragit L100-55如Eudragit L30D-55或 Eudragit FS 30D在内的耐胃液聚合物包衣的耐胃液制剂获得延释作 用，如肠溶制剂(如片剂或如多重颗粒球的多重颗粒剂)。其它耐胃液 聚合物包括甲基丙烯酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯 二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，特别是Aquateric、Sureteric、 HPMCP-HP-55S。
肠溶衣片可以是单层片或多层片如双层或三层片，其中活性剂存 在于压制片中的一层或多个分隔的层中。可以按照对活性剂的释放提 供改进的或非改进的要求设计各片层。
多重颗粒剂包括non-pareil基质如乳糖球包衣的药物，或含有 non-pareil基质的药物如含有乳糖球的药物。按照要求用适宜的肠溶剂 包衣多重颗粒，例如Eudragit L100-55如Eudragit L30D-55或Eudragit FS 30D。
另外，所述改进的释放为缓释，如在长达26小时内，典型地在4 小时到24小时范围内提供活性剂的有效释放。
通常在片剂中通过采用缓释基质如崩解、非崩解或可蚀性基质提 供缓释。
采用非崩解基质片制剂，例如在片中加入Eudragit RS，获得适宜 的缓释。替代性地，通过在片中掺入甲基丙烯酸酯、醋酸纤维素、邻 苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，特别是Eudragit L和RL、Carbopol 971P、HPMCP-HP-55S，提供非崩解基质片制剂。
另外，采用崩解基质片制剂获得缓释，例如在片中掺入甲基丙烯 酸酯、甲基纤维素，特别是掺入Eudragit L、Methocel K 4M。
也可采用半透膜包衣片实现缓释，例如在片中使用甲基丙烯酸 酯、乙基纤维素、醋酸纤维素，特别是Eudragit RS、Surelese。
也可采用多层片实现缓释，其中每层的活性成分的配制不同。
也可采用用半透膜包衣的多重颗粒剂实现缓释。多重颗粒剂包括 non-pareil基质如乳糖球包衣的药物，或含有non-pareil基质的药物如 含有乳糖/Avicel球的药物。按照要求用适宜的半透膜例如乙基纤维素 聚合物包衣多重颗粒剂。
还有，该改进的释放为脉冲释放，例如每24小时提供达4次，如 2次的活性剂脉冲。
脉冲释放的一种形式是活性剂的非改进的释放与延释的联合。
适宜的改进的释放包括控制释放。也设计本发明组合物的联合脉 冲释放、延释及/或缓释活性剂，因此能够在不同的时间释放药物。此 类联合的一个实例提供活性剂的非改进的和缓慢的释放，例如在12小 时内非改进地释放2mg化合物(I)和缓慢释放8mg化合物(I)或在12小 时内非改进地释放2mg化合物(I)并缓慢释放6mg化合物(I)或在18 小时内非改进地释放1mg化合物(I)和缓慢释放7mg化合物(I)。采用 适宜的片剂如多层片或适宜的多重颗粒剂实现此类控制释放，所述剂 型包含具有适宜释放特性的组合成分。
一个优选的噻唑烷二酮胰岛素致敏物为化合物(I)。
其它适宜的噻唑烷二酮胰岛素致敏物包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6- 羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑 烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二 酮(或噻格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二 酮(或吡格列酮)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4- 二酮(或恩格列酮)。
一个特别的噻唑烷二酮胰岛素致敏物为5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基) 乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。
一个特别的噻唑烷二酮胰岛素致敏物为(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟 基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷 二酮(或曲格列酮)。
在一个特别的方面，所述组合物含有2到12mg的化合物(I)。
所述组合物适宜含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg 的化合物(I)。
特别是，所述组合物含有2到4、4到8或8到12mg的化合物(I)。
特别是，所述组合物含有2到4mg的化合物(I)。
特别是，所述组合物含有4到8mg的化合物(I)。
特别是，所述组合物含有8到12mg的化合物(I)。
特别是，所述组合物含有2mg的化合物(I)。
特别是，所述组合物含有4mg的化合物(I)。
特别是，所述组合物含有8mg的化合物(I)。
胰岛素致敏物的适宜剂量包括这些化合物的已知允许剂量，在如 英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Meck Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，药学出版社)(例如见 31版341页和其中的引用页)或前述出版物的参考文献中描述或提到 了这些化合物的允许剂量。
其它胰岛素致敏物的适宜单位剂量包括从100mg到800mg的曲 格列酮如200、400、600或800mg，或从5到50mg，包括10到40mg 的吡格列酮，如20、30或40mg并且也包括15、30和45mg的吡格 列酮。
应该理解，胰岛素致敏物如化合物(I)以药学上可接受的形式，包 括药学上可接受的衍生物如其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物给 予，并视情况而定给予有关的药用活性剂。
应该理解，本发明将包括药学上可接受的所有形式的活性剂本 身。胰岛素致敏物的适宜的药学上可接受的形式包括那些在前述出版 物中所描述的形式。
化合物(I)适宜的药学上可接受的形式包括那些在EP 0306228和 WO94/05659中所描述的形式，尤其是药学上可接受的盐形式。优选 的药学上可接受的盐为马来酸盐。
化合物(I)适宜的药学上可接受的溶剂化物包括那些在EP 0306228和WO94/05659中所描述的溶剂化物，特别是水合物。
除了包括所选的特殊化合物药学上可接受的已知形式外，胰岛素 致敏物适宜的药学上可接受的形式取决所使用的具体药物。在标准参 考书如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、The Extra Pharmacopoeia(伦敦，药学出版社)(例如见 31版341页和其中的引证页)中发现此类衍生物或提到了这类衍生 物。
胰岛素致敏物，如化合物(I)，可以以几种互变的形式之一存在， 本发明包括了所有的互变形式，或作为单独的互变形式或作为其混合 物。胰岛素致敏物，如化合物(I)，含有一个或多个手性碳原子，并因 此可以存在两个或多个立体异构的形式，本发明包括所有这些异构形 式无论是单独的异构体或是异构体的混合物，包括外消旋物。
按照已知的方法制备选择的胰岛素致敏物，在标准参考书如英国 和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，药学出版社)(例如见 31版341页和其中的引证页)中发现或提到所述方法或在前述的出版 物中描述了所述方法。
例如，用已知的方法制备化合物(I)或其药学上可接受的盐或其药 学上可接受的溶剂化物，例如用在EP 0306228和WO94/05659中所公 开的方法。EP 0306228和WO94/05659公开的内容通过引用结合到本 文中。
在此使用的术语‘与糖尿病有关的疾病’包括那些与前驱糖尿病 有关的疾病、与糖尿病本身有关的疾病及与糖尿病有关的并发症。
在此使用的术语‘与前驱糖尿病有关的疾病’包括胰岛素抵抗的 疾病，而胰岛素抵抗包括遗传的胰岛素抵抗、损害的葡萄糖耐受及血 胰岛素过多。
‘与糖尿病本身有关的疾病’包括高血糖、包括获得性胰岛素抵 抗在内的胰岛素抵抗以及肥胖。与糖尿病本身有关的另外一些疾病包 括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化及与胰岛素抵抗有关的 疾病。与胰岛素抵抗有关的疾病包括多囊卵巢综合征和类固醇诱导的 胰岛素抵抗和妊娠糖尿病。
‘与糖尿病有关的并发症’包括肾脏疾病尤其是与2型糖尿病有 关的肾病、神经病及视网膜病。
与2型糖尿病有关的肾脏疾病包括肾病、肾小球性肾炎、肾小球 硬化症、肾病综合症、高血压的肾硬化及晚期肾病。
在此使用的术语‘药学上可接受的’包括人和兽医皆可使用：例 如该术语‘药学上可接受的’包括兽医学上可接受的化合物。
为了避免误解，在此将药学上可接受的形式的化合物(I)的标量(包 括毫克量)作为参照，即标量指化合物(I)本身的量：例如2mg的马来 酸盐形式的化合物(I)是指该量的马来酸盐含有2mg化合物(I)。
糖尿病最好指2型糖尿病。
用常规的方法测定血糖的控制，例如测量典型使用的血糖控制指 数如禁食血浆葡萄糖或糖基化血红蛋白(Hb Alc)。用标准的方法学测量 此类指数，例如用那些在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med. Wschr.101(1971)，345和390及Frank P.，‘Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements’，Clinical Products 1988中 描述的方法测量。
本发明的优选治疗方法将对糖基化作用的终产物(AGEs)，leptin 及包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇的血清脂质的水平的提高 起到改善作用，包括改善它们的比率，所述改善与各药物的非改进的 释放有关，尤其是，所述改善包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固 醇的血清脂质的改善，包括改善它们的比率。
通常该组合物采用口服给药。可是，它们也可以采用其它方式给 药，例如胃肠外给药、舌下或透皮给药。
另外，本发明也提供制备药用组合物的方法，所述组合物适于治 疗哺乳动物如人类的糖尿病，尤其是2型糖尿病及与糖尿病有关的疾 病，该组合物包含胰岛素致敏物如化合物(I)和药学上可接受的载体， 该方法包括配制胰岛素致敏物和药学上可接受的载体以便能够改进地 释放胰岛素致敏物。
另外，本发明提供制备改进释放的药用组合物的方法，所述组合 物适于治疗哺乳动物如人类的糖尿病，尤其是2型糖尿病及与糖尿病 有关的疾病，该组合物包含胰岛素致敏物如化合物(I)和药学上可接受 的载体，该方法包括配制胰岛素致敏物和药学上可接受的载体以便能 够改进地释放胰岛素致敏物。
按照适宜的方法配制所述组合物，以便对活性剂提供改进的释放 作用，所述方法公开于以下文献中：缓释和控释的药物传递体系，Joe R Robinson编辑，7卷，Marcel Dekker出版under the title Drugs and the Pharmaceutical Sciences，药物传递控制，2版，Joe Robinson和Vince Lee 编辑，Marcel Dekker，1987并且‘胃肠道的药物传递’的编辑J G Hardy， S S.Davis和C G Wilson也参考了英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，药学刊物)(例如见31版341页和其中的引用页) 和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)。
所述组合物最好为单位剂型，口服给药的单位剂量给药剂型可以 为片剂或胶囊剂并且当必须时可以含有常规的赋形剂如粘合剂、填充 剂、润滑剂、助流剂、崩解剂和湿润剂。
粘合剂的实例包括阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤 维素钠、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乙基纤维素、明胶、液体葡 萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维、镁 铝硅酸盐、麦芽糊精、甲基纤维素、聚异丁烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、 预胶凝的淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆、黄蓍胶。
填充剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠、可压制糖、糖果的糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄 糖、二代磷酸钙二水合物、二代磷酸钙、果糖、棕榈酸硬脂酸甘油酯、 甘氨酸、氢化1型植物油、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化 镁、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚异丁烯酸酯、氯化钾、粉状 纤维素、预胶凝的淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石 粉、三代磷酸钙、木糖醇。
润滑剂的实例包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘 油酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、月桂基硫酸钠、 硬脂酸、硬脂酰基反丁烯二酸钠、滑石粉、硬脂酸锌。
助流剂实例包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化 硅、滑石粉。
崩解剂的实例包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶 体二氧化硅、croscarmellose钠、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、 微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、polacrilin钾、预胶凝的 淀粉、藻酸钠、月桂基硫酸钠、乙醇酸淀粉钠。
一个药学上可接受的湿润剂实例为月桂基硫酸钠。
按照要求用常规的粘合、填充或制片方法制备固体口服组合物。 采用反复粘合的操作将活性剂分布到使用了大量填充剂的组合物中。 当然此类操作是本领域的常规操作。按照在常规的药学实践中所熟知 的方法包衣药片。
如果需要，组合物可以以所附书写的或印刷的使用说明书的包装 形式使用。
本发明的组合物在上述剂量范围内没有预期的不良毒理学作 用。
实施例
实施例1，延释组合物
通过包衣片可实现延缓释放，该包衣片含有4mg或8mg作为纯游离
碱(pfb)的化合物(I)与Eudragit L 100-55，一种耐胃液组合物
肠溶包衣由以下成分组成：
％w/w
Eudragit L30 D-55(30％的水分散体) 76.8
柠檬酸三乙酯 7.7
滑石粉Alphafil 500 15.5
实施例2，采用基质片缓释
通过将以下混合物制片形成基质片：
mg/片
化合物(I) 8(纯游离碱)
Eudragit L 100-55 150
乳糖单水合物 50
Eudragit RS粉 加至500
实施例3，采用半透膜的缓释
该半透膜组成如下：
％w/w
Eudragit RS 30D(30％的水分散体) 90
柠檬酸三乙酯 1
滑石粉 9
将该膜用于常规片，每片含4mg或8mg的化合物(I)(纯游离碱)。
实施例4，通过采用混合的Eudragit基质片缓释
通过将以下混合物制片形成基质片：
mg/片
化合物(I) 8(纯游离碱)
Eudragit L 100-55 74
Eudragit RS粉 18.5
胶体二氧化硅 0.6
硬脂酸镁 1.5
乳糖单水合物 加至150
实施例5，通过采用混合的Carbopol基质片缓释
通过将以下混合物制片形成基质片：
mg/片
化合物(I) 8(纯游离碱)
无水二代磷酸钙 35.7
Carbopol 971P 22.5
Carbopol 974P 7.5
滑石粉 0.75
乳糖单水合物 加至150
实施例6，延释组合物
用下列混合物形成含有多重小丸芯的胶囊：
mg/胶囊
化合物(I) 8(纯游离碱)
微晶纤维素 133.5
乳糖单水合物 加至267
通过用Eudragit L 100-55(一种耐胃液聚合物)包衣小丸芯可以达到延 释。
肠溶包衣组成如下：
％w/w
Eudragit L30 D-55(30％的水分散体) 76.8
柠檬酸三乙酯 7.7
滑石粉Alphafil 500 15.5
实施例7，延释多重颗粒组合物
通过用Eudragit L30 D-55或Eudragit FS 30D(依赖pH的聚合物)包衣药 物层叠的乳糖小球(每剂量该药物层为8mg纯游离碱的化合物(I))制备 延释多重颗粒。通过流化床包衣含有要求量的化合物(I)的小球制备药 物层叠的多重颗粒剂。药物层叠的多重颗粒剂组成如下：
％w/w
化合物(I)* 5.40
Opadry Clear 3.0
聚山梨酸酯80(土温80) 1.0
纯水 适量
乳糖球(25-30目) 200mg
*是以纯度99.2％w/w为基础。纯游离碱：74.9％w/w。
然后在应用肠溶包衣之前用2％重量份Opadry Clear膜成形剂(former)
密封包衣药物层叠的多重颗粒。
肠溶包衣组成如下：
％w/w
Eudragit L30 D-55(30％的水分散体) 10-25
柠檬酸三乙酯 15*
滑石粉Alphafil 500 23.0*
纯水** 适量
*这些百分比是以Eudragit的固体量为基础.
**加入足量的水以便总固体量为16％
或
％w/w
Eudragit FS 30D(30％的水分散体) 10-15
单硬脂酸甘油酯，NF 3.0*
柠檬酸三乙酯 1.0*
纯水** 适量
*这些百分比是以Eudragit的固体量为基础.
**加入足量的水以便总固体量为16％
实施例8，缓释多重颗粒组合物
用乙基纤维素聚合物(Surelease)包衣药物层叠的乳糖小球(每剂量该药
物层有8mg纯游离碱的化合物(I))制备缓释多重颗粒剂。
药物层叠的多重颗粒剂组成如下：
％w/w
化合物(I)* 5.40
Opadry Clear 3.0
聚山梨酸酯80(土温80) 1.0
纯水 适量
乳糖球(25-30目) 200mg
*是以纯度99.2％w/w为基础。纯游离碱：74.9％w/w。
然后在应用半透膜包衣之前用2％重量份Opadry Clear膜成形剂密封包 衣药物层叠的多重颗粒。
该半透膜组成如下：
％w/w
Surelease Clear 10-20
纯水* 适量
*加入足量的水以便总固体量为15％
可以混合该多重颗粒并填充到胶囊中或压制成片以便提供所需的释放 分布图。