技术领域
本发明涉及包括支承体(support)和形成于该支承体上的粘合层 的粘合贴剂(adhesivepatch)，和其制造方法。
背景技术
近年来，已经开发了各种粘合贴剂和粘合制剂(adhesive preparations)。从伤口保护和/或连续经皮给药的方面出发，粘合贴剂和 粘合制剂是非常优良的。
一般而言，粘合贴剂包括由织物、塑料膜等制成的支承体和层压 在该支承体上的粘合层，并且通常带有层压在粘合层上的隔离衬层 (releaseliner)并且处于由树脂膜等制成的包装内。
在这类粘合贴剂中，当粘合层变厚时，粘合贴剂的边缘容易被衣 服等摩擦并且卷起，以及粘合层的组分从粘合贴剂的边缘突出，即冷 流(coldflow)，由此在粘结到皮肤上期间造成问题。
冷流取决于粘合剂的性能而发生。其通常特别是当粘合贴剂长时 间处于负荷下时，即当粘合贴剂被容纳在包装中并且长时间储存等等 时发生。
冷流的不利影响包括例如，从包装中取出粘合贴剂时下降的性能 一这由突出的粘合层组分粘合在包装的内部造成，在粘合到皮肤上期 间粘合贴剂的边缘升起和着色，具有医学效果的粘合贴剂较低的效果 等。因此，粘合贴剂理想地具有不容易被衣服摩擦并且不允许容易发 生冷流的边缘，并且具有保持原始形状的粘合层。
为了解决这些问题，专利文献1披露了一种粘合皮肤贴剂和其制 造方法，其通过将位于支承膜中心的皮肤粘合层的厚度设置为0.2- 0.5mm，并且通过压印边缘部分将皮肤粘合层的边缘部分的厚度设置为 小至0.05-0.2mm，防止皮肤粘合层从粘合皮肤贴剂的边缘突出和粘合 皮肤贴剂的边缘升起。
更特别地，描述于专利文献1中的粘合皮肤贴剂的制造方法特征 在于：在隔离片上形成皮肤粘合层、将支承膜层压在其上并且以两个 步骤冲切所得的层合片，并且包括在第一冲切步骤之后在不加热的情 况下进行压印以形成具有小厚度的边缘部分。具体来说，当在一个步 骤中首先压印所述片材并且在此之后冲切成最终形状时，存在于支承 膜与隔离片之间的皮肤粘合层当压印时不能容易地向两侧移动，并且 即使其可以移动，其也没有出口。因此，邻近边缘部分的皮肤粘合层 变得由于压印而膨胀。描述于专利文献1中的方法意在避免形成这类 膨胀并且特征在于将片材冲切成较大的尺寸并且在所述冲切加工之后 压印，将邻近边缘部分的皮肤粘合层从末端表面推出，并且通过第二 阶段冲切加工将所述片材冲切成最终形状。 [现有技术文献] [专利文献]
专利文献1：JP-A-2000-37413
[发明内容]
本发明要解决的问题
然而，在描述于专利文献1中的粘合皮肤贴剂中，在其储存于包 装中期间粘合皮肤贴剂的边缘与包装内表面接触的频率没有充分地减 少，并且当包装中皮肤粘合层从粘合皮肤贴剂的边缘突出时，不能充 分地抑制粘合皮肤贴剂粘结在包装内表面上。因此，将粘合皮肤贴剂 从包装里面取出可能变得困难。此外，在粘结于皮肤上期间当粘合皮 肤贴剂可与衣服等接触时，粘合皮肤贴剂的边缘对着衣服等摩擦的频 率没有被充分减少并且所述边缘可能被卷起。另外，由于皮肤粘合层 在边缘部分的厚度较小，因此与中心部分相比，边缘部分中的皮肤粘 合性可能降低。
鉴于这种情况作出了本发明并且旨在提供一种粘合贴剂和其制造 方法，该粘合贴剂可以容易地从包装中取出、具有不容易卷起的边缘、 表现出足够的皮肤粘合性并且高度抵抗从皮肤表面上分离，其中可以 减少在包装中保存期间粘合贴剂的边缘与包装内表面接触的频率，即 使当粘合层组分在包装中从粘合贴剂的边缘突出时，也可以抑制粘合 贴剂粘结在包装内表面上，并且减少在粘结于皮肤上期间所述边缘对 着衣服等摩擦的频率。
解决问题的方式
本发明人进行了深入的研究并且发现通过压印(stamping)通过利用 膨胀(swelling)的形成而不是避免膨胀，可以解决上述问题，这使得完 成本发明。因此，本发明提供了以下内容。 [1]粘合贴剂，其包括粘合贴剂主要部件，该粘合贴剂主要部件包 含支承体和层压在该支承体上的粘合层，其中 所述粘合贴剂主要部件包括边缘部分、中心部分和在该边缘部分 和该中心部分之间的中间部分， 所述粘合贴剂主要部件的中间部分的厚度大于所述粘合贴剂主要 部件的中心部分的厚度，和 所述粘合贴剂主要部件的中心部分的厚度大于所述粘合贴剂主要 部件的边缘部分的厚度。 [2]上述[1]的粘合贴剂，其中所述粘合贴剂主要部件在所述中间部 分的最高厚度与所述粘合贴剂主要部件在所述边缘部分的厚度之间的 差是30-3000μm，所述粘合贴剂主要部件在所述中间部分的最高厚度与 所述粘合贴剂主要部件在所述中心部分的厚度之间的差是15-1500μm， 和所述粘合贴剂主要部件在所述中心部分的厚度与所述粘合贴剂主要 部件在所述边缘部分的厚度之间的差是20-2000μm。 [3]上述[2]的粘合贴剂，其中所述支承体包括厚度为1-45μm的树 脂膜。 [4]上述[1]的粘合贴剂，其中所述支承体包括热塑性树脂。 [5]上述[4]的粘合贴剂，其中所述热塑性树脂包括聚对苯二甲酸乙 二醇酯。 [6]上述[1]的粘合贴剂，其中所述粘合层是未交联的。 [7]上述[1]的粘合贴剂，其中所述粘合层包含有机液体组分。 [8]上述[1]的粘合贴剂，包括层压在所述粘合层上的隔离衬层。 [9]上述[1]的粘合贴剂，其中所述粘合层包含药物。 [10]上述[8]的粘合贴剂，其中所述隔离衬层具有向外延伸超出所 述粘合贴剂主要部件的延伸部分。 [11]制造上述[8]的粘合贴剂的方法，包括在粘合贴剂原始片的支 承体侧的表面上加热和压制对应于粘合贴剂主要部件的边缘部分的区 域，以在前述边缘部分的内侧形成具有膨胀形状的中间部分，其中所 述粘合贴剂原始片包括支承体，层压在该支承体上的粘合层和层压在 该粘合层上的隔离衬层。
发明效果
本发明的粘合贴剂包括具有边缘部分和中心部分以及另外在所述 边缘部分和中心部分之间的中间部分的粘合贴剂主要部件，其中粘合 贴剂主要部件中的中间部分的厚度大于粘合贴剂主要部件的中心部分 的厚度，并且粘合贴剂主要部件的中心部分的厚度大于粘合贴剂主要 部件的边缘部分的厚度。因此当本发明的粘合贴剂包含于包装中时， 粘合贴剂主要部件中的中间部分实现了基于所述膨胀形状的功能(the intermediatepartintheadhesivepatchmainpartfulfillsthefunctionbased ontheswollenshape)，并且另外所述中心部分实现了支撑包装的功能。 因此，粘合贴剂的边缘与包装内表面接触的频率降低，并且即使当粘 合层组分从边缘突出或外流时也可以抑制粘合贴剂粘结在包装上。因 此，本发明有助于将粘合贴剂从包装中取出。
当本发明的粘合贴剂在粘结于皮肤上之后可能与衣服等接触时， 由于粘合贴剂主要部件的边缘部分具有小厚度并且中间部分实现了基 于膨胀形状的功能，因此可以减少粘合贴剂边缘对着衣服等摩擦的频 率。另外，由于粘合贴剂主要部件的中心部分的厚度大于粘合贴剂主 要部件的边缘部分的厚度，并且中心部分起到支撑衣服等的作用，因 此可以进一步降低粘合贴剂边缘对着衣服等摩擦的频率。此外，粘合 贴剂主要部件中具有大厚度的中间部分的粘合层的皮肤粘合性补偿了 具有小厚度的粘合贴剂主要部件的边缘部分的粘合层的皮肤粘合性， 由此粘合贴剂可以表现出足够的皮肤粘合性。另外，由于粘合贴剂主 要部件的中心部分的厚度小于粘合贴剂主要部件中中间部分的厚度， 因此中间部分支撑起衣服，由此可以降低所述中心部分对着衣服摩擦 的频率。因此，本发明的粘合贴剂高度抵抗从皮肤表面上分离。
另外，在其中隔离衬层具有向外延伸超出粘合贴剂主要部件的延 伸部分的实施方案的本发明的粘合贴剂中，由于在当粘合贴剂被容纳 在包装中时的过程期间通过该延伸部分减少了粘合贴剂主要部件的边 缘对包装内表面接触的频率，因此即使当粘合层组分从粘合贴剂主要 部件的边缘突出或外流时，也可以抑制其粘结在包装内表面上(这防 止了粘合贴剂容易地从包装中取出)。
根据本发明的粘合贴剂的制造方法，可以有效地制得可以容易地 从包装中取出并且高度抵抗从皮肤表面上分离的粘合贴剂。
附图说明
图1示出示意性平面图、示意性截面图和其细节，其示出了本发 明的粘合贴剂的一个实施方案的形状。
图2是显示容纳在包装中的本发明粘合贴剂的一个实施方案的示 意性截面图，其有限地示出了主要是中间部分的特征形状。
图3是有限地基于主要是中间部分的特征形状示出本发明粘合贴 剂的一个实施方案的示意性截面图，其粘结在皮肤上并且与衣服接触。
图4是示出容纳在包装中的本发明粘合贴剂的延伸部分的示意性 截面图，其中隔离衬层具有所述延伸部分。
图5示意性示出可以通过从支承体侧用加热的印模压制用于粘合 贴剂冲切的原始片来形成的对应于边缘部分和中间部分的区域，和通 过在其中粘合贴剂成直线的冲切位置重复上述压制和冲切可以由原始 片有效地制得本发明的粘合贴剂。
图6示出通过用剪刀或沿着V-型凹口切开两侧来打开粘合贴剂包 装，并且取出粘合贴剂。 [附图标记解释] 1中心部分 2中间部分 3边缘部分 21支承体 22粘合层 23隔离衬层 24粘合贴剂主要部件 25延伸部分 31包装 32皮肤 33衣服 41印模 42原始片(用于粘合贴剂冲切的原始片) 43原始片中的冲切位置，其中粘合贴剂成直线(punchingpositionin originalsheetwhereadhesivepatchesmakealine) 44冲切位置
具体实施方式
在本说明书中，“粘合贴剂”是不仅包括不含药物的那些而且包括 含有药物的“粘合制剂”的概念。含有药物的那些有时被特别称为“粘 合制剂”。
下面通过参照附图详细解释本发明。在附图中，用于明确地表示 每一元件的元件尺寸比例不同于实际比例。
图1示出本发明粘合贴剂的一个实施方案的示意图。本发明的粘 合贴剂包括包含支承体21和形成于支承体21上的粘合层22的粘合贴 剂主要部件24，并且可以具有层压在粘合贴剂主要部件24的粘合层 22的粘合表面(将与皮肤接触)上，并且保护粘合表面直到粘结在皮 肤上的隔离衬层23。在本发明的粘合贴剂中，粘合贴剂主要部件24具 有边缘部分3和中心部分1，并且另外具有在边缘部分3和中心部分1 之间的中间部分2，其中粘合贴剂主要部件24的中间部分2的厚度大 于粘合贴剂主要部件24的中心部分1的厚度，并且粘合贴剂主要部件 24的中心部分1的厚度大于粘合贴剂主要部件24的边缘部分3的厚度。
如图1中细节所示，对于中心部分1和边缘部分3而言，支承体 的表面几乎是平的，并且其中支承体具有弯曲表面的区域的例子包括： 1)区域2a，其中粘合层22具有与中心部分1相同的厚度，但是 在从中心部分1朝向区域2b的方向支承体21的表面的高度变得愈加 (increasingly)大于中心部分1的高度； 2)区域2b，其中粘合层22的厚度大于中心部分1的厚度，并且 支承体21的表面的高度大于中心部分1的高度； 3)区域2c，其中在从中心部分1朝向区域2d的方向粘合层22的 厚度变得愈加小于中心部分1的厚度并且大于边缘部分3的厚度，但 支承体21的表面的高度大于中心部分1的高度； 4)区域2d，其中粘合层22的厚度小于中心部分1的厚度并且大 于边缘部分3的厚度，但在从中心部分1朝向区域2e的方向支承体21 的表面的高度变得愈加小于中心部分1的的高度并且大于边缘部分3 的高度；和 5)区域2e，其中粘合层22的厚度与边缘部分3的厚度相同，但 支承体21的表面的高度大于边缘部分3的高度。 在本发明中，中间部分2是指其中支承体21的表面的高度大于中 心部分1的高度的区域，即图1中由包括区域2a、2b和2c的区域2 表示的区域。因此，中间部分2包括其中粘合层22的厚度与中心部分 1的厚度相同的区域、其中该厚度大于中心部分1的厚度的区域，和其 中该厚度小于中心部分1的厚度的区域。
本发明的粘合贴剂具有基本上平面的形式。本发明的粘合贴剂的 平面形状包括，但不限于例如，图1中所示的大致矩形，多边形例如 三角形、五边形等，或者由大致直线界定的形状，由曲线界定的形状 例如椭圆形、圆形等，它们的组合等。对粘合贴剂的尺寸没有限制， 并且可以根据粘合贴剂的使用、应用位置的尺寸等适宜地选择。例如， 当粘合贴剂具有图1中所示的大致矩形形状时，其一侧的长度通常为 30-90mm，并且与所述一侧正交的另一侧的长度通常为30-90mm。
图2是显示容纳于包装中的本发明粘合贴剂的一个实施方案的示 意图，其有限地示出了主要是中间部分的特征形状。如图2中所示， 当粘合贴剂容纳在包装31中时，粘合贴剂主要部件中的中间部分2基 于膨胀形状发挥功能，并且粘合贴剂的边缘与包装31内侧接触的频率 降低。也就是说，粘合贴剂主要部件24的厚度在中间部分2与边缘部 分3之间变化，并且中间部分2的厚度大于边缘部分3的厚度。该厚 度差异带来了中间部分2支撑包装31的功能。因此，粘合层22边缘 针对包装内表面的接触频率降低。因此在粘合贴剂储存于密封包装中 期间，可以有效地抑制由于粘合层组分例如添加剂等从粘合贴剂边缘 突出而导致的粘合贴剂粘结在包装内表面上。因此，本发明的粘合贴 剂使得能够将粘合贴剂容易地从包装中取出。
另外，粘合贴剂主要部件24在中心部分1的厚度大于在边缘部分 3的厚度。该厚度差异提供了中心部分1支撑包装31的功能。因此， 粘合层22的边缘对包装内表面的接触频率进一步减少并且可以有效地 抑制粘合贴剂粘结在包装内表面上。
图3是有限地基于主要是中间部分的特征形状来表示粘结在皮肤 上并且与衣服接触的本发明粘合贴剂的一个实施方案的示意图。如图3 中所示，中间部分2实现了基于膨胀形状的功能。因此当本发明的粘 合贴剂粘结在皮肤32上时，可以减少粘合贴剂边缘对着可能接触粘合 贴剂的衣服33摩擦的频率。也就是说，粘合贴剂主要部件24在中间 部分2的厚度大于在边缘部分3的厚度。该厚度差异提供了中间部分2 支撑衣服33的功能。因此，可以减少粘合层22的边缘对着衣服33摩 擦的频率。
另外，当将本发明的粘合贴剂粘结在皮肤32上时，由于粘合贴剂 主要部件24在中心部分1的厚度大于在边缘部分3的厚度，因此该中 心部分1可以实现支撑衣服33的功能。因此，可以进一步减少粘合贴 剂边缘对着衣服33摩擦的频率。此外，由于粘合贴剂主要部件24的 中心部分1的厚度小于粘合贴剂主要部件24的中间部分2的厚度，因 此中间部分2支撑衣服33并且可以减少中心部分1对着衣服33摩擦 的频率。因此，本发明的粘合贴剂不容易从皮肤上脱落。
此外，厚度大于中心部分1的粘合层22的厚度的中间部分2中的 粘合层22(例如图1中区域2b中的粘合层)提供了比中心部分1的粘 合层22更大的皮肤粘合性，并且补偿了具有较小厚度的粘合贴剂主要 部件边缘部分3的粘合层22的皮肤粘合性，由此提供给粘合贴剂足够 的皮肤粘合性。因此，本发明的粘合贴剂高度抵抗从皮肤表面上分离。
现在更具体地解释本发明的粘合贴剂主要部件的形状和尺寸，特 别是其特征形状。所述边缘部分的平面的形状优选具有宽度为0.29- 5mm，更优选0.29-3.5mm的带状部分。通过将边缘部分的宽度设置 为落入上述范围内，可以更有效地抑制粘合层组分从粘合贴剂边缘突 出或外流，并且粘合层的边缘部分不会变得过大。因此，可以更有效 地防止粘合贴剂边缘部分的粘合性降低。为了充分地实现本发明的效 果，粘合贴剂优选在每一边缘部分中都具有这样的带状部分。
所述中心部分中粘合层的厚度为例如50-5000μm，优选150- 4000μm。通过采用上述范围，可以更有效地防止粘合性降低并且可以 容易地保持粘合层的形状。因此，可以更有效地抑制粘合层组分从粘 合贴剂边缘突出。
边缘部分中粘合层的厚度优选不小于1.5μm以确保必要的皮肤粘 合性，并且优选不超过50μm以更有效地抑制粘合层组分从粘合贴剂的 边缘突出或外流。粘合贴剂主要部件在中心部分的厚度和粘合贴剂主 要部件在边缘部分的厚度的差优选为20-2000μm，以在中心部分支撑 包装或衣服、减少粘合贴剂主要部件的边缘对着包装或衣服摩擦的频 率，并且赋予给中心部分中的粘合层必要的粘合性。
由于从边缘部分到中心部分，支承体的厚度几乎恒定，因此在中 心部分中粘合层的厚度和在边缘部分中粘合层的厚度的差与上述的相 同。
为了发挥如上所述基于所述膨胀形状的功能，粘合贴剂主要部件 在中间部分的最高厚度和粘合贴剂主要部件在边缘部分的厚度的差优 选为30-3000μm，更优选50-1000μm。由于从边缘部分到中心部分， 支承体的厚度几乎恒定，因此在中间部分粘合层的最高厚度和在边缘 部分粘合层的厚度的差与上述的相同。当这些差被设置为30-3000μm 时，可以充分地获得上述的弥补皮肤粘合性的效果。当上述差的上限 为3000μm时，实现了粘合贴剂的柔韧性并且粘合贴剂紧凑并且容易处 理。
为了通过所述中间部分支撑衣服并且减少中心部分对着衣服摩擦 的频率，粘合贴剂主要部件在中间部分的最高厚度和粘合贴剂主要部 件在中心部分的厚度的差优选为15-1500μm。由于从边缘部分到中心 部分，支承体的厚度几乎恒定，因此在中间部分粘合层的最高厚度和 在中心部分粘合层的厚度的差与上述的相同。另外，为了发挥基于所 述膨胀形状的功能，所述中间部分的宽度优选为100-10000μm。
尽管对上述粘合贴剂的支承体没有特别限制，但是药物基本上不 可渗透的支承体，即不允许粘合层中的活性成分、添加剂等穿过支承 体并且从粘合贴剂损失而造成减少的含量的支承体是优选的。
在本发明中，所述支承体优选为多孔材料和树脂膜的层压物 (laminate)，其中粘合层层压在该层压物的多孔材料上。多孔材料在表 面上具有凹陷(concaves)和凸起(convexes)，并且这种不平整性被认为抑 制了可能包含于粘合层中的孔隙(voids)(气泡(airbubbles))的移动或 消失。因此，使用所述多孔材料可以抑制粘合层组分的外流和突出。 当使用多孔材料时，由于其含有孔隙(气泡)，因此认为所述孔隙移动 到粘合贴剂边缘部分的粘合层并且与粘合层中的气泡结合，可能在边 缘部分中形成更大的气泡，由此增强本发明的效果。由于从粘合贴剂 边缘外流的粘合层组分可进入气泡中的空间，因此所述气泡可以有效 地抑制粘合层组分的外流和突出。
多孔材料的例子包括多孔膜和片材。当所述片材具有不小于 200μm的厚度时，多孔膜是优选的。上述多孔膜可以是单层膜或层压 膜，并且可以优选使用具有锚定能力以抑制粘合层移动到多孔材料的 那些。具体例子包括纸、机织织物(wovenfabric)、非织造织物(non-woven fabric)、针织织物(knittedfabric)、机械穿孔处理的膜和金属箔、它们的 层压物等。在这些当中，从处理性能等方面出发，特别优选纸、机织 织物、非织造织物和它们的层压物，并且尤其优选非织造织物。
所述树脂膜可以是单层膜或层压膜，优选由不渗透活性成分的树 脂组成的非多孔膜。
所述多孔膜和树脂膜可由类似的材料或不同的材料制成。可以根 据已知方法层压这些膜。它们可以适宜地含有各种添加剂例如抗化氧 剂、颜料、抗静电剂等，只要不损害本发明的效果和粘合贴剂的效果。 另外，可以对其表面进行电晕放电处理、紫外线辐射处理等。
构成所述支承体的这些多孔膜和树脂膜的材料的例子包括聚酯、 尼龙、Saran(AsahiKaseiCorporation或DowChemicalCompany，USA 的注册商标)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、 聚四氟乙烯、Surlyn(DuPont，USA的注册商标)、它们的组合等。
这些树脂膜抑制粘合层组分穿过支承体渗透而降低其含量。另外， 当粘合层含有药物时，它们优选用于实现被称为封闭包扎技术 (occlusivedressingtechnique，ODT)的效果。
当采用下面描述的特征在于压制和加热对应于粘合贴剂主要部件 的边缘部分的区域的本发明粘合贴剂的制造方法以确保粘合贴剂主要 部件中中间部分的膨胀时，构成支承体的多孔膜和树脂膜的材料优选 为热塑性树脂例如聚酯、聚丙烯、聚乙烯等，并且特别优选聚酯例如 聚对苯二甲酸乙二醇酯，因为它们通过加热变软、其后变形并且在冷 却后保持变形的形状。
多孔膜的厚度优选为10-100μm从而提供改进的锚定能力、整个 粘合贴剂的柔韧性、粘结操作性等。当使用机织织物或非织造织物作 为多孔膜时，为了确保具有有效尺寸的气泡并且实现锚定性能，其基 重优选为5-50g/m2，更优选10-30g/m2。
在本发明中，通过用钌酸水溶液(anaqueousrutheniumacidsolution) 将粘合贴剂染色、用FE-SEM(Hitachi，S-4800)在50-1000放大倍 率下将用冷冻切片机制得的截面成像，并且读出量器刻度(gaugescale) 来测量多孔膜的厚度。在该情形中，在多孔膜的表面上存在凹陷和凸 起。在截面图像中随机选择10个凸起，计算在所述凸起处多孔膜厚度 的平均值并且作为多孔膜的厚度。
在本发明中，通过将上述多孔膜的厚度乘以多孔膜的比重(表观 比重)并且计算每单位面积多孔膜的重量来确定多孔膜的基重。
尽管对树脂膜的厚度没有特别限制，但其优选为1-45μm。当其 不小于1μm时，可以容易地保持其中粘合贴剂主要部件中中间部分比 粘合贴剂主要部件的边缘部分和粘合贴剂主要部件的中心部分更厚的 形状。当其不超过45μm时，在粘结于皮肤上期间，树脂膜的刚度不能 展现出不舒适的感觉。此外，当采用下面描述的特征在于压制和加热 对应于粘合贴剂主要部件的边缘部分的区域的制造方法时，无疑可以 获得粘合贴剂主要部件中中间部分的膨胀。在本发明中，树脂膜的厚 度以与上述多孔膜相同的方式进行测量。
因此，本发明中所希望的支承体是具有1-45μm厚度的聚酯膜(优 选聚对苯二甲酸乙二醇酯膜)和由聚酯(优选聚对苯二甲酸乙二醇酯) 制得的具有10-30g/m2基重的非织造织物的层压膜。
考虑到在使用粘合贴剂期间皮肤跟随能力和舒适性，支承体的总 厚度优选为5-200μm。
现在解释用于形成粘合层的组合物(用于粘合层形成的组合物) 的制备方法和构成粘合层的组分的数量。下面描述的用于制备用于粘 合层形成的组合物的每一组分的量是以wt％计的相对于除了溶剂(有 机溶剂)之外全部组分的量而言的每一组分的量的比例。
可以通过以下方式形成粘合层：在溶剂的存在下将粘合剂与根据 需要的组分例如药物、增粘剂、有机液体组分等混合得到用于粘合层 形成的组合物，通过例如涂覆等的方法形成它的层，并且将所述层干 燥。鉴于粘结在皮肤上，所述粘合层优选为憎水性粘合层，并且因此 优选无水粘合层。从该方面出发，上述溶剂优选为有机溶剂。
尽管对所述有机溶剂没有限制，但优选与构成粘合层的上述各组 分具有相容性并且在干燥过程期间可容易地挥发的那些。有机溶剂的 例子包括芳族烃例如甲苯、二甲苯等，脂族烃例如己烷等，酯例如乙 酸乙酯等，醇例如乙醇等，醚例如二乙醚、四氢呋喃等，以及等等。 这些可以单独或者以它们的两种或更多种的混合物组合使用。
上述干燥可以通过空气干燥，或者根据已知的方法使用干燥器、 热空气、远红外辐射等进行。
尽管对混合上述各组分的方法没有限制，但其例子包括捏合机器 例如捏合机、行星式混合机等，分散机器例如均化器等，搅拌机器例 如桨式叶片搅拌机等，等等。这些可以单独或者以其两种或更多种组 合使用。
尽管对构成粘合层的粘合剂没有特别限制，但其例子包括：基于 丙烯酸类的粘合剂，包含基于丙烯酸类的聚合物；苯乙烯-二烯-苯乙烯 嵌段共聚物(例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二 烯-苯乙烯嵌段共聚物等)；橡胶基粘合剂例如聚异戊二烯、聚异丁烯、 聚丁二烯等；硅酮基粘合剂例如硅橡胶、二甲基硅氧烷基、二苯基硅 氧烷基等；乙烯基醚基粘合剂例如聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基乙基 醚)、聚(乙烯基异丁基醚)等；乙烯基酯基粘合剂例如乙酸乙烯酯-乙烯 共聚物等；包含羧酸组分例如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、 邻苯二甲酸二甲酯等和多元醇组分例如乙二醇等的聚酯基粘合剂，等 等。
所述粘合层可以是通过交联处理得到的交联粘合层或者没有交联 处理得到的非交联的粘合层。在这里，交联处理是指施加于粘合层以 同时实现充分保持粘合贴剂的皮肤粘合性并且将由拉伸皮肤和物理刮 削皮肤角质层以使粘合贴剂从皮肤表面剥离造成的皮肤刺激抑制到低 水平的已知的处理。交联处理的例子包括化学交联处理、用于离子交 联的处理，和使用电子束、紫外线等的物理交联处理。交联剂的例子 包括金属盐例如乙酸锌等、环氧化合物、酰胺化合物、胺化合物、酸 酐、过氧化物、异氰酸酯化合物等。
当所述粘合层是非交联的粘合层时，粘合层组分容易从粘合贴剂 的边缘突出或外流。即使当粘合层是非交联的粘合层时，本发明的粘 合贴剂也可以有效地抑制粘合层组分突出和外流，并且在这种情况下 是特别有利的。
类似地，当粘合层是包含橡胶基粘合剂的粘合层时，粘合层组分 容易从粘合贴剂的边缘突出或外流，并且在这种情况下本发明的粘合 贴剂是特别有利的。
为了获得合适的粘合力和药物溶解性能，橡胶基粘合剂是相同组 分或者具有不同平均分子量的不同组分的混合物(arubber-based adhesiveisamixtureofthesamecomponentordifferentcomponents havingdifferentaveragemolecularweights)。为了解释，用聚异丁烯作 为例子，优选具有1,800,000-5,500,000的粘均分子量的高分子量聚异 丁烯、具有40,000-85,000的粘均分子量的中等分子量聚异丁烯和必 要的情况下较低分子量聚异丁烯的混合物。本发明中粘均分子量通过 从在20℃的Ubbelohde粘度计的毛细管1的流动时间根据 Schulz-Blaschke方程计算Staudinger指数(J0)，并且使用得到的J0值 由下式确定： J0＝ηsp/{c(1+0.31ηsp)}(Schulz-Blaschke方程) ηsp＝t/t0-1 t：溶液的流动时间(通过Hagenbach-couette校正方程) t0：溶剂的流动时间(通过Hagenbach-couette校正方程) c：溶液的浓度(g/cm3) J0＝3.06×10-2Mv0.65Mv：粘均分子量
这里，优选含有比例为10-80wt％，优选10-50wt％的高分子量 聚异丁烯，比例为0-90wt％，优选10-80wt％的中等分子量聚异丁烯， 和比例为0-80wt％，优选0-60wt％的低分子量聚异丁烯。当高分子 量组分的比例增加时，通常得到的粘合层变硬，并且当低分子量组分 的比例增加时粘合层变软。
为了将足够的粘合性赋予给粘合层，可以加入例如增粘剂，如松 香基树脂、聚萜烯树脂、色满-茚树脂(chroman-indeneresin)、石油基树 脂、萜烯-苯酚树脂、二甲苯树脂等。这些可以单独或者以其两种或更 多种的混合物形式使用。上述石油基树脂的例子包括脂族系列(C5系 列)石油树脂、芳族系列(C9系列)石油树脂、共聚物系列(C5-C9 系列)石油树脂和通过将芳族系列(C9系列)石油树脂部分或完全氢 化得到的脂环族饱和烃树脂。作为所述脂环族饱和烃树脂，优选具有 90-150℃软化点(环球法)的那些。尽管对增粘剂的量没有限制，但 其例如为10-40wt％，从而赋予合适的粘合性和防止由于其增加的量 而导致的增粘剂效果的饱和。
当希望时，本发明的粘合贴剂可以在粘合层中包含药物，由此可 以提供粘合制剂。在这里对药物没有特别限制，并且优选可以通过皮 肤给予哺乳动物例如人等的可经皮吸收的药物。
这类药物的具体例子包括全身麻醉药、催眠镇静剂、抗颠痫药、 解热镇痛消炎药、防眩晕药、精神神经病药(psychoneuroticdrugs)、局 部麻醉剂、骨骼肌肉弛缓剂、植物神经药物、抗痉挛药、抗帕金森病 药、抗组胺药、强心剂、用于心律不齐的药、利尿剂、降压药、血管 收缩药、冠状血管扩张药、毛细血管扩张药、动脉硬化药、用于循环 器官的药、anapnoics、止咳祛痰剂、激素药物、用于化脓疾病的外用 药、止痛-止痒-止血-消炎药、用于寄生皮肤病的药、止血药、痛风治 疗药、用于糖尿病的药、抗恶性肿瘤剂、抗生素、化学治疗剂(chemical therapyagents)、麻醉剂、戒烟助剂等。
尽管对药物的含量没有特别限制，只要其可以通过经皮吸收提供 效果并且不损害粘合剂的粘合性能，但其优选为0.1-60wt％，更优选 0.1-40wt％。当该含量不少于0.1wt％时，可以获得充足的治疗效果。 当该含量不超过60wt％时，消除了产生皮肤刺激的可能性并且还可以 提供经济优点。
当希望时，所述粘合层可以包含有机液体组分。对有机液体组分 没有特别限制，并且其例子包括二醇例如乙二醇、二甘醇、丙二醇、 二丙二醇、三丙二醇、三甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇等；脂肪和油例 如橄榄油、蓖麻油等；羊毛脂；烃例如角鲨烷和液体石蜡；各种表面 活性剂；乙氧基化的硬脂醇；甘油单酯例如油酸单甘油酯、辛酸单甘 油酯和月桂酸单甘油酯；聚亚烷基二醇例如聚丙二醇的二烷基酯；甘 油二酯例如甘油二乙酸酯等，甘油三酯例如甘油三乙酸酯等，或它们 的混合物；脂肪酸烷基酯例如柠檬酸三乙酯等；长链醇；高级脂肪酸 例如油酸和辛酸；高级脂肪酸的烷基酯例如肉豆蔻酸异丙酯；吡咯烷 酮类例如N-甲基吡咯烷酮和N-十二烷基吡咯烷酮；亚砜类例如癸基甲 基亚砜；1，3-丁二醇等。这些可以单独使用或者以其两种或更多种的混 合物形式使用。
所述有机液体组分的含量优选为10-60wt％，更优选15-60wt％， 最优选20-60wt％。当该组分的含量不少于10wt％时，粘合层被容易 地塑化并且粘合层组分容易从粘合层边缘突出或外流。因此，在这种 情况下能够有效地抑制该现象的本发明是有利的。当该有机液体组分 的含量不超过60wt％时，可以容易地保持粘合层的给定形式。
在将粘合贴剂主要部件施加于皮肤上之前，可以将隔离衬层层压 在粘合贴剂主要部件的粘合层的粘合表面上以保护该粘合表面。对所 述隔离衬层没有特别限制，并且其材料的例子包括本领域中本身已知 的那些。其具体例子包括聚酯例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、 聚偏二氯乙烯、各种基于丙烯酸类和基于甲基丙烯酸类的聚合物、聚 苯乙烯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、乙酸纤维素、再生的纤维素(赛璐玢)、 赛璐珞等的塑料膜，高质量纸(high-qualitypaper)、玻璃纸等和聚烯烃 等的层压膜。为了安全、经济效率和药物转移性能，优选使用聚酯膜。
优选在与粘合剂的界面表面侧对所述隔离衬层进行容易剥离处 理，以有助于从粘合层剥离。尽管对所述容易剥离处理没有限制，但 可以采用已知的方法。例如，可以采用使用含有可固化硅树脂作为主 要组分的隔离剂通过涂覆方法例如棒涂(barcoating)、凹槽辊涂覆等形 成剥离处理的层的处理。
为了确保涂层的隔离性能和均匀性，所述剥离处理的层的厚度优 选为0.01-5μm。从处理性能的方面出发，具有剥离处理的层的隔离衬 层的厚度通常为10-200μm，优选50-100μm。
如图4中所示的实施方案，本发明的粘合贴剂的隔离衬层23优选 具有向外延伸超出粘合贴剂主要部件24的延伸部分25。由于当粘合贴 剂容纳于包装31中时该延伸部分25减少了粘合贴剂主要部件24的边 缘对包装31内部接触的频率，因此即使当粘合层组分从粘合贴剂主要 部件24的边缘突出或外流时，也可以抑制其粘结到包装31内部-这 造成难以将粘合贴剂从包装31中取出。本发明的粘合贴剂可以不具有 延伸部分25。然而为了发挥上述效果，粘合贴剂主要部件24的边缘部 分的至少一部分优选具有带有延伸部分25的隔离衬层23，并且更优选 地，粘合贴剂主要部件24的全部边缘部分具有带有延伸部分25的隔 离衬层23。尽管对隔离衬层的延伸长度没有限制，但优选的是隔离衬 层23从粘合贴剂主要部件24延伸0.5-10mm，更优选约1-3mm。当 延伸长度处于该范围内时，当粘合贴剂容纳在包装31中时可以实现上 述效果并且不会出现问题。
作为如上所述的粘合贴剂和粘合制剂的制造方法，多种方法是可 行的。然而，对于工业生产，为了高生产效率例如优选以下方法。
将用于粘合层形成的组合物施加在隔离衬层的一个表面或两个表 面上并且干燥得到粘合层。将支承体层压在其上得到用于粘合贴剂冲 切的原始片。优选将用于粘合层形成的组合物施加在隔离衬层的一个 表面上，以在加热和压制对应于用于粘合贴剂冲切的原始片中粘合贴 剂主要部件的边缘部分的区域期间在粘合贴剂主要部件中促进形成中 间部分的膨胀，如下所述该原始片被置于台等等上。当通过将用于粘 合层形成的组合物施加在隔离衬层的两个表面上得到用于粘合贴剂冲 切的原始片时，可以获得在隔离衬层的两个表面都具有粘合贴剂主要 部件的本发明的粘合贴剂。
作为选择，将用于粘合层形成的组合物施加在支承体上并且干燥 以得到粘合层。将隔离衬层层压在其上得到用于粘合贴剂冲切的原始 片。
对用于上述层压的方法没有特别限制，并且例如可以采用已知的 方法，例如粘合(例如包括施加粘合剂例如底漆(primer)等的粘合，等 等)、熔融粘结或熔化粘结(例如热熔融粘结、超声熔融粘结、高频熔 融粘结等)、压力粘结(包括热压粘结)、上述任何的组合等。
然后如图5中所示，将用于粘合贴剂冲切的原始片42(下文中也 被简称为原始片)置于台等之上，并且通过用具有预定形状的加热的 印模41压制而从支承体21一侧压印。在压印后，在冲切位置例如44 将原始片冲切出来得到具有隔离衬层的本发明的粘合贴剂。上述预定 的形状是在压制期间压制至少对应于粘合贴剂的边缘部分3的区域的 形状(Theaforementionedpredeterminedshapeissuchashapeaspresses atleastanareacorrespondingtotheperipheralpart3oftheadhesivepatch duringpressing)。通过压制对应于边缘部分3的区域，可以形成对应于 中间部分2的膨胀部分。尽管加热的印模41的形状取决于将形成的粘 合贴剂的形状而变化，但例如可以使用由在相同轴上的两个矩形界定 的平面形状。为了连续制造粘合贴剂，在原始片42中假定在该位置处 粘合贴剂形成线的冲切位置43并且连续重复压印和冲切，由此可由原 始片42有效地获得粘合贴剂。
这里，使用加热的印模41是必要的。加热的印模41用热量将邻 近压制区域的包含树脂膜的支承体软化，其接下来释放压制区域中的 粘合层并且促使对应于中间部分2的区域膨胀。稍后使对应于前面膨 胀的(once-swollen)中间部分2的粘合贴剂主要部件冷却或以别的方式 冷却，并且保持其形状。
所述加热的印模的温度优选为90℃-180℃，更优选120℃-150 ℃。
将要施加的压力优选为10-1000000N/10cm2(1.0×104- 1.0×109N/m2)，更优选500-15000N/10cm2(5.0×105-1.5×107N/m2)。 压制时间优选为0.05-5s，更优选0.1-1s。
在压印期间，所述印模与其台之间的间隙优选是(支承体的厚度+ 边缘部分中粘合层的厚度+隔离衬层的厚度)±10μm。
尽管对印模的材料没有特别限制，但优选铁。不锈钢可能表现出 热变形并且其加工可能是困难的。铝和黄铜可以容易地加工，但印模 的持续时间可能较差。
对冲切装置没有特别限制，并且可以采用激光器、压力切割刀等。 由于切割尺寸的调节和位置调节是容易的并且可以获得整洁的端部表 面，因此优选用压力切割刀模组(阳模类型和阴模类型)(press-cutting bladediesset(maletypeandfemaletype))冲切原始片。
在本发明粘合贴剂的一个优选实施方案中，隔离衬层在粘合贴剂 主要部件的边缘部分的至少一部分具有延伸部分，并且在一个更优选 的实施方案中，隔离衬层在粘合贴剂主要部件的整个边缘部分具有延 伸部分。这种边缘部分至少一部分的延伸部分可以容易地通过使用具 有所需形状的压力切割刀模组(阳模类型和阴模类型)仅冲切粘合贴 剂主要部件并且然后冲切隔离衬层形成。
延伸的隔离衬层的长度可以通过改变压力切割刀模组阳模类型和 阴模类型中的尺寸差异来调节，并且延伸的隔离衬层的长度可以通过 增加该尺寸差异来扩大。
所述隔离衬层可以容易地剥离掉。通过将隔离衬层剥离，可以获 得包括粘合贴剂主要部件的本发明的粘合贴剂，该粘合贴剂主要部件 包括支承体和层压在支承体上的粘合层。根据需要，所述隔离衬层可 以具有分界线，当使用粘合贴剂时其有助于容易地分离该隔离衬层。
实施例
下面通过参照实施例和比较例更详细地解释本发明，这些实施例 和比较例将不被看作是限制。
实施例1-7 <用于粘合层形成的组合物的制备> (1)用于硬粘合层形成的组合物的制备 将高分子量聚异丁烯(粘均分子量4×106)、中等分子量聚异丁烯 (粘均分子量5×104)、增粘剂(脂环族饱和烃树脂，软化点141℃(环 球法))和有机液体组分(肉豆蔻酸异丙酯)以17∶25∶28∶30的重量 比(总重量7.5kg)在甲苯/己烷混合溶液(重量比1∶1，17.5kg)的存 在下混合得到用于形成硬粘合层的组合物(总重量25kg)。
(2)用于软粘合层形成的组合物的制备 以与制备用于硬粘合层形成的组合物相同的方式得到用于软粘合 层形成的组合物，除了将上述重量比设置为14∶28∶28∶30之外。
<原始片的制备> 将用于硬粘合层形成的组合物或用于软粘合层形成的组合物施加 在由聚对苯二甲酸乙二醇酯(下文中也被表示为“PET”)制成的隔离 衬层(厚度75μm)的容易脱离表面上使得干燥后粘合层的厚度为 160μm，并且在于燥机(100℃)中干燥得到包含硬粘合层或软粘合层 (均未交联)的隔离衬层。通过压力粘结将形成粘合层的表面粘结在 支承体的PET非织造织物表面上得到用于粘合贴剂冲切的原始片，该 支承体是4.5μm厚的PET膜和35μm厚的PET非织造织物(基重20g/m2) 的层压物(总厚度40μm)。
<粘合贴剂的制造> 使用具有由在相同轴上的两个几乎正方形形状界定的平面的加热 的印模(外部尺寸64mm×64mm，内部尺寸56mm×56mm)，加热和 压制用于粘合贴剂冲切的原始片的支承体表面(压力 10000N/10cm2(1×107N/m2)、加热和压制时间0.5s)。对于各实施例，加 热在不同的温度下进行。使用压力切割刀模组从经加热并且压制的原 始片同时冲切出粘合贴剂主要部件和隔离衬层，使得所述经加热并且 压制的区域对应于稍后将得到的粘合贴剂的边缘部分，由此得到没有 延伸部分的本发明的粘合贴剂。得到的粘合贴剂和粘合贴剂主要部件 各自具有一侧约60mm的大致正方形的轮廓，并且具有在整个外周的 带状边缘部分(宽度约1.5mm)、在该边缘部分内的大致正方形的中心 部分，和在该中心部分与边缘部分之间的带状中间部分。将所述粘合 贴剂紧密密封在具有由12μm厚的PET膜制成的外层和由30μm厚的聚 丙烯腈基树脂膜制成的内层的包装材料(外部尺寸95mm×95mm，内 部尺寸85mm×85mm)中得到具有两个V-型凹口的粘合贴剂包装。
实施例8 以与实施例1-7中相同的方式制造粘合贴剂得到粘合贴剂包装， 除了通过调节压力切割刀模组的阳模类型和阴模类型中的尺寸差异、 单独冲切出粘合贴剂主要部件并且然后冲切出隔离衬层而在粘合贴剂 主要部件的整个边缘部分中形成隔离衬层的延伸部分之外。
比较例1 以与实施例1-7中相同的方式制造粘合贴剂并且制得粘合贴剂包 装，除了省略压印过程之外。
比较例2 以与实施例1-7中相同的方式制造粘合贴剂并且制得粘合贴剂包 装，除了不将印模加热之外。
比较例3 以与实施例1-7中相同的方式制造粘合贴剂并且制得粘合贴剂包 装，除了使用聚酰亚胺膜代替PET膜作为树脂膜之外。
比较例4 以与实施例1-7中相同的方式制造粘合贴剂得到粘合贴剂包装， 除了通过调节压力切割刀模组的阳模类型和阴模类型中的尺寸差异、 单独冲切出粘合贴剂主要部件并且然后冲切出隔离衬层而在粘合贴剂 主要部件的整个边缘部分中形成隔离衬层的延伸部分以及省略压印过 程之外。
实验例1(粘合贴剂形状的评价) 将粘合贴剂用钌酸水溶液染色，并且用冷冻切片机(由YAMATO KOHKIINDUSTRIALCO.，LTD.生产的LR-85)切割。通过FE-SEM (Hitachi，S-4800)在50-1000倍的放大倍率下获取截面图，并且读 出边缘部分、中间部分和中心部分的量器刻度，由此测量PET膜和PET 非织造织物的厚度，和粘合贴剂主要部件的厚度(粘合层的厚度和支 承体的厚度的总和)。在该情况下，在PET非织造织物的表面上存在凹 陷和凸起。在截面图像中随机选择10个凸起，计算在所述凸起处PET 非织造织物厚度的平均值并且作为PET非织造织物的厚度。然后，由 粘合贴剂主要部件的厚度减去PET膜的厚度和上述PET非织造织物的 厚度，并且确定粘合层在边缘部分、中间部分和中心部分的厚度。关 于所述中间部分，如图1中在2a、2b和2c的粘合层所示，对于不同的 位置粘合层具有不同的厚度。因此，图1中2b的粘合层的厚度是具有 最大厚度的部分。类似地，在比较例3中测量聚酰亚胺膜的厚度而不 是PET膜的厚度。
实验例2(粘合贴剂从包装中取出性能的评价) 如图6中所示，用剪刀或者沿着V-型凹口打开粘合贴剂包装的两 侧。在持有其一个角的同时取出粘合贴剂，并且基于以下评价标准使 用1-5分评价粘合贴剂从包装中的取出性能。 <评价标准> 5：可以极其容易地取出，没有粘合层突出 4：可以极其容易地取出，但粘合层稍微突出 3：可以容易地取出，但粘合层有些突出 2：可以取出，但粘合层有些突出 1：不能容易地取出，因为粘合层明显突出
实验例3(皮肤粘合性能的评价) 专门的评价者将粘合贴剂从包装中取出、从早上起将贴剂粘结在 胸部24小时，并且基于以下评价标准使用1-5分评价粘合状态。在 粘合期间，评价者行动如常。当评价者在早上洗澡时，避免在洗浴后 立即(30分钟内)进行贴剂粘结。同一评价者评价每一实施例和比较 例一次。 <评价标准> 5：粘合贴剂在皮肤上的粘合保持良好，并且粘合贴剂的边缘没有 卷起 4：粘合贴剂在皮肤上的粘合保持良好，但粘合贴剂的边缘稍微卷 起 3：粘合贴剂在皮肤上的粘合保持良好，但粘合贴剂的边缘在一些 部分卷起 2：粘合贴剂在皮肤上的粘合得以保持，但与粘结的初始阶段相比 粘合性降低并且粘合贴剂的边缘在一些部分卷起 1：粘合贴剂脱落
评价结果示于表1中。在表1中，“温度”是指经受印模压制的表 面的温度。当使用用于硬粘合层形成的组合物时“粘合层”表示为 “(硬)”，并且当使用用于软粘合层形成的组合物时表示为“(软)”。 在其中对于整个边缘部分形成隔离衬层的延伸部分的实施例和比较例 中，平均长度被表示为“延伸长度”。
表1粘合贴剂的评价结果注释)比较例1是没有压印的例子，比较例2是没有将印模加热的例子，比较例3是使用聚酰亚胺膜代替PET膜作为树脂膜的例子，和比较例4是隔离衬层形成延伸部分并且没有压印的例子。在所有实施例和比较例中，粘合贴剂主要部件的厚度是粘合层的厚度和支承体的厚度的总和。*1)中间部分的膨胀在制备后在早期阶段消失。
工业实用性
本发明的粘合贴剂可以优选用作医学粘合贴剂以覆盖和保护皮肤 表面上受侵袭的部分。当含有药物时，其可以用作用于可经皮吸收药 物的连续经皮给药的粘合制剂。另外，本发明的粘合贴剂的制造方法 可以有效地提供粘合贴剂并且可以优选地用于工业生产。 本申请基于在日本提交的专利申请No.2008-219189，该申请的内 容通过该引用而在此全部引入。