技术领域
本发明涉及芳香烃受体(Ah受体；AhR)拮抗剂及其用途的领域。
背景技术
皮肤是人体的最大器官。其最重要的功能是一方面防止水分从身体 不可控制的丢失，另一方面防止有害化学物质或细菌的入侵以及太阳辐 射。
人的皮肤长时间暴露于太阳辐射可引起多种损伤。本文可述及的实 例是晒伤、光致皮肤衰老和皮肤癌。太阳光的这种有害作用尤其归因于 太阳光光谱中所含有的UVB辐射(280至320nm)。尤其是由于近来持 续的臭氧层破坏大大增强了太阳光光谱中UVB成分的强度，尽可能全 面地保护皮肤免受UVB辐射是必要的。
为了在皮肤上形成保护层以保护皮肤免受UV辐射，传统的防晒剂 包含吸收和/或反射280至400nm范围内辐射的物质(UV过滤剂)。这 些光保护物质的实例是无机氧化物例如氧化锌、或者有机UV吸收剂例 如肉桂酸衍生物或二苯甲酰甲烷衍生物。然而，这些化合物的一个缺点 是它们所形成的保护层可容易地通过机械摩擦、水或去污剂而被破坏。 因此，期望不仅能使用所述UV过滤剂，而且能使用在皮肤内产生保护 作用的物质。
为了实现该目的，了解UVB辐射可对人皮肤产生不健康作用的分 子机制有根本重要性。适当的研究显示UVB辐射的生物作用可部分地 归因于UVB辐射引起皮肤细胞的核中DNA分子的结构变化这一事实。 因此，DNA修复酶可用于提供光保护(Stege等.(2000)PNAS 97，1790)。
还有可能证实UVB辐射能引发细胞膜变化，促使生长受体例如表 皮生长因子受体(EGF-R)激活，并随之促使形成肿瘤(Ashida等.(2003) Exp.Dermatol.12，445；Lirvall等.(1996)Biosci.Rep.16，227)。这种 EGF-R激活可被抗氧化酶抑制(Lirvall等.(1996)Biosci.Rep.16，227)。
UVB和UBA光还引起环加氧酶-2和基质金属蛋白酶的表达 (Pentland等.(1999)Carcinogenesis 20(10)，1939-44)。环加氧酶属于 炎症反应的关键酶。它们催化由花生四烯酸合成许多炎性介质(前列腺 素、前列环素、血栓烷)的第一步。有2种形式的环加氧酶：环加氧酶 -1(COX-1)是组成型的持续表达形式，而COX-2仅仅在受细胞信号 刺激之后表达，例如作为组织损伤或炎症的结果。
基质金属蛋白酶(MMP)是能蛋白水解性地降解细胞外基质(ECM) 的大分子的酶。MMP具有广谱(broad)并且通常重叠的底物特异性， 联合起来能降解细胞外基质的所有蛋白质成分。迄今为止鉴定了约20 种MMP。MMP-1(胶原酶-1)、MMP-2(明胶酶A)、MMP-9(明胶 酶B)和MMP-3尤其在人皮肤中起到重要的作用。除了胶原-1和胶原 -3以外，MMP-1还切割Pro-MMP-2和Pro-MMP-9，从而使它们激活。 MMP-2和MMP-9属于降解弹性蛋白的蛋白酶(A.Thibodeau， Cosmetics & Toiletries 2000，115(11)，75-82)。
已经发现MMP在老皮肤中的含量显著高于新皮肤(J.H.Chung等， J.Invest.Dermatol.2001，1 17，1218-1224)。MMP还在由于外源因素引 起的皮肤过早衰老中起到决定性的作用。因此，还可能在光致衰老的皮 肤中检测到比被保护免受光的衰老皮肤中更高的MMP水平(J.H. Chung等.，J.Invest.Dermatol.2001，117，1218-1224)。已经证实了UVA 和UVB辐射以及红外辐射诱导基质金属蛋白酶。已经有可能在体外于 培养的人皮肤成纤维细胞上以及在体内于UV辐射的人皮肤上观察到这 种诱导。用烟草的烟进行刺激也导致人皮肤成纤维细胞中MMP表达的 上调。
芳香烃受体(AhR)(NCBI基因登录号BC0700800)在外源污染物 的解毒中起主要作用。其介导对多环芳烃(PAH)(比如苯并[a]芘)和 卤代PAH(比如2，3，7，8-四氯二苯并-对-二噁英(TCDD)的生物学应答。 AhR是配体激活的转录因子，其在结合配体后转位到细胞核中并在细胞 核中与另一种转录因子(即芳香烃受体核转位蛋白(ARNT))形成二 聚体，结合调节基因序列并诱导多个基因(例如CYP1A1和CYP1B1) 的转录。AhR激活的结果是形成皮肤肿瘤(Shimizu等.(2000)97，779)、 刺激和炎症，发生变态反应、异位性皮炎和痒，以及破坏皮肤完整性 (Tauchi等.(2005)Mol.Cell Biol.25，9360-8；Henley等，Arch. Biochem.Biophys.(2004)422，42-51)，以及诱导MMP-1(胶原酶-1) (Murphy等.(2004)J.Biol.Chem.279，25284-2593)。
UVB光在人角质形成细胞和淋巴细胞中以及小鼠肝癌细胞系 Hepa-1中诱导CYP1A1表达(Wei等.，Chem.Biol.Interact.(1999)118， 127-40)。然而，只是对Hepa-1细胞证实了CYP1A1诱导是AhR依赖 性的，但是，如下所解释，AhR激活取决于细胞类型，因此不可能由对 小鼠肝癌细胞的作用推断出对人皮肤细胞的作用。而且，CYP1A1还可 通过非AhR依赖性途径诱导(Guigal等.(2001)Life Sci.68(18)，2141-50； Tijet等.(2006)Mol.Pharmacol.69(1)，140-153)。因此，UVB、AhR和 角质形成细胞中CYP1A1之间不一定具有关联性。
WO99/56737公开了芪类用作Ah受体的配体。尽管据说一些芪类 与Ah受体结合，但是它们中任何一个均不引起CYP1A1诱导。这些芪 类包括3，4，3’，5-四羟基芪或白皮杉醇(piceatannol)、2，3’，4，5’-四羟基芪 或氧化芪三酚(oxyresveratrol)、以及3，5，4’-三羟基芪或白藜芦醇 (resveratrol)，尤其是反式-白藜芦醇。光保护作用(尤其是抗UVB辐 射的光保护作用)未被描述。芪类的一个缺点是它们是光不稳定的并且 经常引发内分泌作用。例如，白藜芦醇是一种抗雄激素物质(Mitchell 等.(1999)Cancer Res.59，5892-5895)。
Henry等((1999)Mol.Pharmacol.55，716-25)描述了在4位带有 吸电子取代基的3-甲氧基化黄酮可在肝细胞中用作有效的AhR拮抗剂。 Joiakim等((2003)Drug Metab.Dispos.31，1279-82)表明Jun N-末端 激酶抑制剂蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮可抑制强效AhR激动剂2，3，7，8- 四氯二苯并-对-二噁英(TCDD)在人乳腺上皮细胞中的作用。
另外，与AhR的结合取决于细胞类型。Zhang等((2003)Environ. Health Perspec.111，1877-1882)发现例如槲皮素(quercetin)阻止AhR 在人乳腺癌细胞系MCF-7中的作用，但是对人肝癌细胞系HepG2没有 影响。发现木犀草素(luteolin)具有相反的作用，其对MCF-7细胞没 有影响，但在HepG2细胞中用作AhR抑制剂。还发现在人细胞和啮齿 类细胞之间AhR的配体亲和力不同(Ema等.(1994)J.Biol.Chem.269， 27337-43；Zhang等.(2003)Environ.Health Perspec.111，1877-1882)。
几乎没有任何化合物已知在人皮肤细胞中起到AhR拮抗剂的作用。 虽然姜黄素在人口腔角质形成细胞癌细胞和离体口腔粘膜中通过烟草 致癌物质苯并[a]芘-7R-反式-7，8-二氢二醇抑制AhR激活，但是在不存 在该烟草致癌物质的情况下其激活AhR转位(Rinaldi等.(2002) Cancer Res.62，5451-5456)，因此根据本发明，其不是AhR拮抗剂。
另外已知在不存在TCDD的情况下，全反式视黄酸在正常人角质形 成细胞中抑制TCDD诱导的AhR激活而不影响AhR活性。全反式视黄 酸还具有明显的缺点：增强TCDD诱导的MMP-1表达(Murphy等. (2004)J.Biol.Chem.279，25284-25293)以及光不稳定性。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供起到Ah受体拮抗剂作用而不表现出 上述现有技术中缺点的物质。
根据本发明，如果在存在指定诱导剂的情况下，一个基因的相应 mRNA的浓度比不存在所述诱导剂时显著更高(p<0.05，Student’s t- 检验)，即至少高出10％，那么该基因被称为被诱导。
根据本发明，现在发现通式(I)的化合物是有效的AhR拮抗剂：
其中
R1和R2彼此独立地是氢或C1-C12-烷基，
R3至R11彼此独立地是氢、C1-C12-烷基、羟基或C1-C12-烷氧基，以及 虚线表示双键或两个氢。
具体来说，根据本发明，首次提供了其中R1和R2都不是H的通式 (I)的物质。
从JP-O4,134,043(1992)中已知下式的物质是UV吸收剂，但并不 知道是AhR拮抗剂：
其中
X＝C1-3亚烷基、CO、O、S、C1-2氧亚烷基或C1-2硫代亚烷基，
R＝OH、烷氧基、烯氧基、芳氧基、羧基、烷氧基羰基或氨基羰基，以 及
n＝1-3。
出乎意料地，已经证实式(I)化合物是非常有效的Ah受体拮抗剂。 在人皮肤细胞中，它们可阻止UVB诱导的AhR从细胞质转位到细胞核 中。它们在人皮肤细胞(尤其在角质形成细胞)中大大降低AhR介导 的AhR可诱导基因的诱导，尤其是CYP1A1的诱导。与例如姜黄素和 全反式视黄酸相比较而言，它们是光稳定的，并且在不存在AhR激活 物质尤其是诸如多环芳烃及其卤代衍生物之类的AhR诱导剂(尤其是 TCDD)或者在皮肤细胞(如角质形成细胞)中形成的AhR诱导剂(如 6-甲酰吲哚并[3，2-b]咔唑(FICZ))的情况下，它们既不触发AhR可诱 导基因的诱导，也不诱导AhR从人皮肤细胞的细胞质转位到细胞核中。
出乎意料地，式(I)化合物尤其是式(Ia)和(Ib)的那些还具有 亮肤(skin-lightening)作用。
因此，式(I)化合物尤其适合用作药物，特别是用于治疗或预防(尤 其是UVB诱导的)皮肤刺激、皮肤损伤、皮肤炎症、痒、异位性皮炎、 皮肤衰老和皮肤癌，和/或用于降低皮肤中MMP含量。此外，作为药物 或以非药物形式(尤其是化妆品形式)，所述化合物适用于降低或防止 AhR转位到细胞核中，降低或防止UVB诱导的基因表达，和/或降低或 防止AhR激动剂诱导的基因表达。在此方面，式(I)化合物适于保护 皮肤细胞(尤其是角质形成细胞)免于环境毒素，以及适于解毒，尤其 是涉及诸如多环芳烃及其卤代衍生物之类的AhR诱导剂(尤其是 TCDD)或在皮肤细胞中形成的AhR诱导剂(如6-甲酰吲哚并[3，2-b] 咔唑(FICZ))的解毒。式(I)化合物还适用作防晒剂，尤其是用作 UVB过滤剂。
根据本发明的式(I)化合物可例如通过将合适的茚满酮(indanone) 与芳香醛反应(醇醛缩合反应)进行制备。该反应优选在碱存在下进行， 尤其是优选在强无机碱如LiOH、NaOH或KOH存在下进行。可通过 例如类似于DE 100 55 940(对应WO 02/38537)或WO 03/076379中所 述的合成途径得到所述茚满酮。下述反应方案举例说明用于制备根据本 发明的式(I)化合物的优选合成途径：
其中R1至R11基团如上所述(或具有下述的特别优选的含义)。
本发明中优选的化合物有其中R1和R2彼此独立地是甲基的化合 物。优选地，R1和R2同时都是甲基。另一些优选的化合物是其中R3至R11基团中不超过4个不是氢，R3至R11基团中最少1个、最多4个 彼此独立地优选地是羟基、C1-C4-烷基(支链或非支链)或C1-C4-烷氧 基的化合物。在优选的实施方案中，如果所述基团中有1个是羟基或 C1-C4-烷氧基，则剩余的基团(即最多3个)可以是H或C1-C4-烷基(支 链或非支链)，进一步优选的是R1和R2同时都是甲基。已经证实以该 方式取代的化合物是特别有效的AhR拮抗剂。
特别优选的化合物是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的那些，其可 以(E)和/或(z)异构体存在：
式(Ia)和(Ib)化合物是特别优选的，式(Ia)化合物是尤其特 别优选的。这些化合物是尤其光稳定的，甚至在非常低的使用浓度下提 供强的Ah受体抑制作用，以及甚至在低浓度下也防止或降低AhR介导 的AhR可诱导基因(尤其是CYP1A1)的诱导。此外，在不存在UVB 辐射和/或AhR诱导剂尤其是诸如多环芳烃及其卤代衍生物之类的AhR 诱导剂(尤其是TCDD)或在皮肤细胞(如角质形成细胞)中形成的 AhR诱导剂(如6-甲酰吲哚并[3，2-b]咔唑(FICZ))的情况下，式(I) 化合物(优选式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物，尤其是式(Ia) 和(Ib)化合物)本身不诱导AhR可诱导基因(尤其是CYP1A1)，在 此条件下也不诱导AhR从细胞质转位到细胞核中。因此，式(Ia)和 (Ib)化合物尤其适用于AhR拮抗剂的上述用途，并且尤其优选用作 药物。
本发明进一步提供含有一种或更多种式(I)化合物(优选是式(Ia)、 (Ib)、(Ic)和/或(Id)化合物，尤其是式(Ia)和/或(Ib)化合物) 的制剂。有利地，式(I)化合物(优选是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或 (Id)化合物，尤其是式(Ia)和/或(Ib)化合物)在根据本发明的制 剂中存在的量足以(a)降低或防止AhR转位到细胞核中，(b)降低或 防止UVB诱导的基因表达，和/或(c)降低或防止TCDD诱导的基因 表达。
基于组合物总量，根据本发明的制剂含有浓度优选为至少 0.00001wt％的式(I)化合物(优选是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id) 化合物，尤其是式(Ia)和/或(Ib)化合物)。在这些浓度下，尤其是 对于式(Ia)化合物，已经有可能观察到Ah受体向皮肤细胞的细胞核 中转位的降低，而且AhR激动剂(如TCDD)对AhR可诱导基因(尤 其是CYP1A1)的诱导已经显著降低。
优选地，在各种情形下均基于组合物的总量，式(I)化合物(优选 是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id)化合物，尤其是式(Ia)和/或(Ib) 化合物)的浓度是0.0001至10wt％，特别优选是0.001至5wt％，尤 其是0.01至1wt％。当在这些浓度下施用于皮肤时，式(I)化合物产 生强的AhR拮抗作用，这是因为它们防止或降低AhR转位到细胞核， 尤其是降低或防止UVB诱导的基因(特别是CYP1A1)的表达。
所述制剂尤其可以是化妆品制剂，尤其优选的是防晒制剂、皮肤保 护性乳剂和晒后制剂(例如防晒霜和晒后乳剂)。
根据本发明的化妆品制剂或治疗制剂通过本身已知的常规方法进 行制备，其中式(I)化合物(优选是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id) 化合物，尤其是式(Ia)和/或(Ib)化合物)被掺入常规组成的化妆品 或皮肤学制剂中，除了它们的亮肤和亮发作用以外，它们还可用于治疗、 护理和清洁皮肤或头发。
根据本发明的制剂优选采用以下形式：乳液(emulsion)，例如W/O (油包水)型乳液、O/W(水包油)型乳液、W/O/W(水包油包水) 型乳液或O/W/O(油包水包油)型乳液、PIT乳液、Pickering乳液、 油含量低的乳液、或微乳液或纳乳液(nanoemulsion)，溶液，例如在 油(脂肪油或脂肪酸酯，尤其是C6-C32脂肪酸C2-C30酯)或硅氧烷油 中的溶液，分散体，混悬剂，霜，洗剂(lotion)或乳(milk)，这取决 于制备方法和成分，凝胶(包括水凝胶、水分散体凝胶、油凝胶)，喷 雾剂(例如泵式喷雾剂或带有抛射剂的喷雾剂)或者另外的泡沫或用于 化妆巾(cosmetic tissue)的浸渍溶液，清洁用品(例如皂、合成洗涤 剂、液体洗涤剂、淋浴制品或沐浴制品)，沐浴品(胶囊、油、片剂、 盐、浴盐、皂等)，泡腾制剂，皮肤护理产品例如乳液(如上所述)、膏 剂、糊剂、凝胶(如上所述)、油、收敛剂(toner)、香脂(balsam)、 浆液(serum)或粉末(例如扑面粉(face powder)、爽身粉(body powder))，面膜，美容笔，棒，滚珠式制品(roll-on)，泵，气雾剂(发 泡、不发泡或后发泡)、除臭剂和/或止汗剂，含漱剂或漱口水，护足产 品(包括角质软化剂(keratolytic)、除臭剂)，驱虫剂，防晒剂，免晒 美黑产品(self-tanning product)和/或晒后制剂，皮肤滋养剂(skin toner)，剃须产品，剃须后膏，剃须前或剃须后润肤液，脱毛产品，护 发产品例如香波(包括二合一香波、去屑香波、婴儿香波、干性发质香 波、浓缩香波)、头发调理剂(conditioner)、头发处理剂、头发滋养剂 (hair tonic)、头发冲洗剂(hair rinse)、定型发膏、软膏(pommade)， 烫发产品或定型剂(fixer)，头发定型药水(喷雾)，造型辅助剂(例如 凝胶或蜡)，头发顺滑产品(拉直剂(straightener)、松发剂(relaxer))， 漂白剂，染发剂(例如临时性直接染发剂、半永久性染发剂或永久性染 发剂、头发调色剂(hair toner)，亮发剂，头发调理剂，摩丝，眼部护 理产品，化妆品(make-up)，卸妆剂或婴儿用品。
还有利地以包封形式(例如在明胶、蜡质、脂质体或纤维素胶囊中) 施用式(I)化合物(优选是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id)化合物， 尤其是式(Ia)和/或(Ib)化合物)。
尤其优选地，根据本发明的制剂采用乳液形式，尤其是W/O、O/W、 W/O/W或O/W/O型乳液、PIT乳液、Pickering乳液、油含量低的乳 液、或微乳液或纳乳液(nanoemulsion)，凝胶(包括水凝胶、水分散 体凝胶、油凝胶)，溶液例如在油(脂肪油或脂肪酸酯，尤其是C6-C32脂肪酸C2-C30酯)或硅氧烷油中的溶液，或喷雾剂(例如泵式喷雾剂或 带有抛射剂的喷雾剂)。
根据本发明的(尤其是局部使用的)化妆品制剂或治疗制剂可优选 地包含化妆品和/或皮肤学辅助物质和添加剂，比如常规用于这类制剂 中的那些，例如清凉剂、温暖剂、防晒剂(尤其是UV过滤剂和/或过滤 UV的色素)、染料、具有着色作用的色素、抗氧化剂、防腐剂、抗刺激 剂、软化剂、润湿剂和/保湿物质(保湿调节剂例如甘油或脲)、渗透剂、 抗微生物剂(例如抗菌剂、杀菌剂、杀真菌剂)、杀病毒剂、除臭剂(例 如止汗剂)、表面活性物质(表面活性剂)、乳化剂、驱虫剂(例如DEET、 IR3225、Dragorepel)、植物提取物、抗炎剂、促愈合剂(cicatrizant) (例如甲壳素或壳聚糖及壳聚糖衍生物)、凝胶剂、成膜物质(例如聚 乙烯吡咯烷酮或壳聚糖或壳聚糖衍生物)、固定剂(fixative)、皮肤顺滑 物质、抗皱物质(例如来自燕麦、黑莓提取物或大豆提取物的β-葡聚糖)、 维生素(例如维生素C及其衍生物、生育酚及其衍生物、维生素A及 其衍生物)、2-羟基羧酸(例如柠檬酸、苹果酸、L-乳酸、D-乳酸或DL- 乳酸)、皮肤着色剂(例如胡桃提取物或二羟基丙酮)、皮肤护理和修复 剂(例如胆固醇、神经酰胺、假神经酰胺(pseudoceramide)、肌酸和 肌酸酯)、舒肤剂(skin soothing agents)、富脂剂(superfatting agents)、 荧光增白剂(optical brighteners)、润滑剂、光亮剂(lustre agents)、 脂肪、油、饱和脂肪酸及其盐、单不饱和或多不饱和脂肪酸及其盐、α- 羟基酸、多羟基脂肪酸或其衍生物(例如亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸 或花生四烯酸以及其天然酯或合成酯)、磷脂、蜡或化妆品制剂或皮肤 学制剂的其它常用成分，比如醇、烷二醇、多元醇、聚合物、电解质、 有机溶剂、硅氧烷、硅氧烷衍生物或螯合剂(例如乙二胺四乙酸及衍生 物)、去屑剂(例如甘宝素(climbazole)、酮康唑、吡罗克酮油胺 (piroctonoleamine)、吡啶硫酮锌)、护发剂、头发变形剂、头发顺滑 剂、脱毛剂、香精(perfumes)、香精油(ethereal oils)、起泡剂、泡沫 稳定剂、泡沫促进剂、消泡剂、增稠剂、粘合剂、植物部分(例如纤维) 和植物提取物(例如山金车(arnica)、芦荟、长松萝、常春藤、大荨麻 (stinging nettle)、人参、指甲花、甘菊(camomile)、金盏花、迷迭香、 鼠尾草、木贼或百里香)、动物提取物(例如蜂王浆、蜂胶、蛋白质或 蛋白质水解物、酵母提取物、啤酒花提取物和小麦提取物、肽或胸腺提 取物)、研磨剂、缓冲剂和酶。
特别优选可与式(I)化合物(优选是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id) 化合物，尤其是式(Ia)和/或(Ib)化合物)相组合的成分(辅助物质 和添加剂)是：研磨剂、去屑剂、抗炎剂、抗氧化剂、止汗剂、粘合剂、 缓冲剂、螯合剂、脱毛剂、表面活性物质、乳化剂、酶、香精油、植物 提取物、纤维、成膜剂、固定剂、泡沫剂、泡沫稳定剂、消泡剂、泡沫 促进剂、凝胶剂、护发剂、头发变形剂、头发顺滑剂、皮肤和亮发剂、 润湿剂、保湿剂、驱虫剂、荧光增白剂、润滑剂、光亮剂、聚合物、蛋 白质、富脂剂、舒肤剂、皮肤顺滑剂、抗皱剂、防晒剂、维生素、油、 蜡、脂肪、磷脂、饱和脂肪酸及其盐、单不饱和或多不饱和脂肪酸及其 盐、α-羟基酸、多羟基脂肪酸、多元醇、烷二醇、硅氧烷或硅氧烷衍生 物。
基于制剂总重量，辅助物质和添加剂的存在量可以是5至99wt％，优 选10至80wt％。本领域技术人员根据具体产品的类型，通过简单的试错 法可容易地确定各种情形下待用的化妆品或皮肤学辅助物质和添加剂以 及香精的量。
基于制剂总重量，所述制剂还可包含高达99.99wt％量的水，优选量 为5至80wt％。
根据本发明的化妆品制剂或治疗制剂优选是选自以下的制剂：乳 液、溶液剂、分散体、混悬剂、霜剂、洗剂、乳(milk)、凝胶剂、喷 雾剂、泡沫剂、用于化妆巾的浸渍溶液、清洁用品、皂、合成洗涤剂 (syndet)、洗涤制品、淋浴制品、沐浴制品、沐浴品、泡腾制剂、皮 肤护理品、膏剂、糊剂、油、收敛剂、香脂、浆液、粉末、面膜、美容 笔、棒、滚珠式制品、泵、气雾剂、除臭剂、止汗剂、含漱剂、漱口水、 护足产品、驱虫剂、防晒剂、免晒美黑产品、晒后制剂、皮肤滋养剂、 剃须产品、须后膏、剃须前润肤液、剃须后润肤液、脱毛产品、护发产 品、香波、调理剂、头发处理剂、头发滋养剂、头发冲洗剂、定型发膏、 软膏(pommade)、烫发产品、定型剂、头发定型药水、造型辅助剂、 头发顺滑产品、漂白剂、染发剂、头发调色剂、头发增量剂、头发调理 剂、摩丝、眼部护理产品、化妆品(make-up)、卸妆剂和婴儿用品，
和/或
其中除了式(I)化合物(优选是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id)化 合物，尤其是式(Ia)和/或(Ib)化合物)以外，还包含选自以下的一 种或更多种辅助物质和添加剂：研磨剂、去屑剂、抗炎剂、抗氧化剂、 止汗剂、粘合剂、缓冲剂、螯合剂、脱毛剂、表面活性物质、乳化剂、 酶、香精油、植物提取物、纤维、成膜剂、固定剂、泡沫剂、泡沫稳定 剂、消泡剂、泡沫促进剂、凝胶剂、护发剂、头发变形剂、头发顺滑剂、 亮肤和亮发剂、润湿剂、保湿剂、驱虫剂、荧光增白剂、润滑剂、光亮 剂、聚合物、蛋白质、富脂剂、舒肤剂、皮肤顺滑剂、抗皱剂、防晒剂、 维生素、油、蜡、脂肪、磷脂、饱和脂肪酸及其盐、单不饱和或多不饱 和脂肪酸及其盐、α-羟基酸、多羟基脂肪酸、多元醇、烷二醇、硅氧烷 或硅氧烷衍生物，
和/或其旨在施用于头发和/或皮肤。
对于应用，含有式(I)化合物(优选是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和/ 或(Id)化合物，尤其是式(Ia)和/或(Ib)化合物)的制剂通常以足 够的量和以化妆品制剂和皮肤制剂常规使用的方式施用于皮肤和/或头 发。另外还含有一种或更多种防晒剂(UV吸收剂、UV过滤剂)的本 发明化妆品制剂、皮肤学制剂和/或治疗制剂是特别有利的。
在很少情形下，根据本发明的或根据本发明待使用的含有式(I)化 合物的制剂可经历褪色和/或不稳定性，如果它们在水-醇溶液或纯醇溶 液中则尤其如此。出乎意料地，现在已经发现UV过滤剂可提高式(I) 化合物在根据本发明的制剂中的稳定性。具体而言，UV过滤剂可防止 或延缓式(I)化合物由于阳光或其它光引起的褪色。这二者尤其在化 妆品制剂中是重要的。因此，根据本发明，UV过滤剂用于稳定式(I) 化合物，尤其是使用足够量的一种或更多种UV过滤剂在根据本发明的 制剂中稳定式(I)化合物，并且优选使用下述UV过滤剂(作为优选)。 在此情况下，本发明的另一个特征涉及，在以稳定一种或更多种式(I) 化合物(优选是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和/或(Id)化合物，尤其是式(Ia) 和/或(Ib)化合物)的量存在一种或更多种UV过滤剂情况下，所述一 种或更多种式(I)化合物用于亮肤和/或亮发的化妆品用途或治疗用途， 有关取代基选取的所有以上给出的细节自然同样适用于此情形。为了稳 定的目的，UV过滤剂的总量范围为基于制剂总重量的0.1至2wt％，尤 其为0.2至1wt％。
UV过滤剂的的总体重量比例与根据本发明或根据本发明待使用的 式(I)化合物的总体重量比例的比率的范围优选为100:1至1:100，尤 其优选为10:1至1:10，更尤其优选为5:1至1:5。
含有一种或更多种UV过滤剂(防晒剂，UV吸收剂)的根据本发 明的制剂所具有的UV过滤剂的总体比例范围优选为基于制剂总重量的 0.1至30wt％，尤其优选为0.2至20wt％，更尤其优选为0.5至15wt％。 特别优选地，根据本发明的制剂含有一种或更多种UVB过滤剂(尤其 是下述类型)。已经发现根据本发明的式(I)物质(优选是式(Ia)、(Ib)、 (Ic)和/或(Id)的物质，尤其是式(Ia)和/或(Ib)的物质)有利地 与UVB过滤剂相互作用以防止UVB诱导的皮肤损伤、皮肤改变和皮肤 癌。
特别优选地，根据本发明的或根据本发明待使用的式(I)化合物(尤 其是式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的那些)与水溶性UV过滤剂相联 合；在一个优选的实施方案中，它们与亚苯基双苯并咪唑四磺酸二钠 (Neo AP)和/或2-苯基苯并咪唑磺酸(Neo Hydro) 及其盐相组合。
在另一个优选实施方案中，根据本发明的制剂包含防晒剂，即尤其 是UV过滤剂和/或无机色素(过滤UV的色素)，其总量使得根据本发 明的制剂的光防护因子大于或等于2(优选大于或等于5)。根据本发明 的这类制剂尤其适于保护皮肤和头发。
另外含有一种或更多种防晒剂(UV过滤剂、UV吸收剂)的根据本 发明的制剂可具有多种形式，例如常规用于例如防晒制剂的那些形式。 例如，它们可以是水包油(O/W)型乳液、凝胶、水分散体或气雾剂形 式。
有利地，根据本发明的制剂含有至少一种UVA过滤剂和/或至少一种 UVB过滤剂和/或广谱过滤剂(broadband filter)和/或至少一种无机色素。 根据本发明的制剂优选含有至少一种UVB过滤剂或广谱过滤剂，并且特 别优选含有至少一种UVA过滤剂和至少一种UVB过滤剂。
合适的UV过滤剂的实例是来自包含以下物质的类别的有机UV吸收 剂：4-氨基苯甲酸及其衍生物、水杨酸衍生物、二苯甲酮衍生物、二苯甲 酰基甲烷衍生物、二苯基丙烯酸酯类、3-咪唑-4-基-丙烯酸及其酯、苯并呋 喃衍生物、亚苄基丙二酸盐/酯衍生物、含有一个或更多个有机硅基的聚合 UV吸收剂、肉桂酸衍生物、樟脑衍生物、三苯胺基-s-三嗪衍生物、2-羟 基苯基苯并三唑衍生物、苯基苯并咪唑磺酸衍生物及其盐、邻氨基苯甲酸 薄荷酯、苯并三唑衍生物和吲哚衍生物。
可用于本发明目的的下述UV过滤剂是优选的，当然这并不隐含仅 限于此。
有利的UV过滤剂是：
UVB过滤剂，例如：
·对氨基苯甲酸
·乙氧基化的对氨基苯甲酸乙酯(25mol EO)(INCI名称：PEG-25 PABA)
·对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯
·N-丙氧基化的对氨基苯甲酸乙酯(2mol PO)
·对氨基苯甲酸甘油酯
·水杨酸高薄荷酯(homosalate)(HMS)
·水杨酸2-乙基己酯(OS)
·水杨酸三乙醇胺
·水杨酸4-异丙基苄基酯
·邻氨基苯甲酸薄荷酯(Neo MA)
·二异丙基肉桂酸乙酯
·对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯(Neo AV)
·二异丙基肉桂酸甲酯
·对甲氧基肉桂酸异戊酯(Neo E 1000)
·对甲氧基肉桂酸二乙醇胺
·对甲氧基肉桂酸异丙酯
·2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐(Neo Hydro)
·3-(4’-三甲基铵)-亚苄基-莰烷-2-酮甲基硫酸酯
·β-咪唑-4(5)-丙烯酸(尿刊酸)
·3-(4’-磺基)亚苄基-莰烷-2-酮及其盐
·3-(4’-甲基亚苄基)-D，L-樟脑(Neo MBC)
·3-亚苄基-D，L-樟脑
·N-[(2和4)-[2-(氧代龙脑-3-叉基)甲基]苄基]-丙烯酰胺聚合物
·4，4’-[(6-[4-(1，1-二甲基-氨基羰基)-苯基氨基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基)二 亚氨基]-双-(苯甲酸2-乙基己酯)(HEB)
·亚苄基丙二酸酯-聚硅氧烷(SLX)
·乙基己酸二甲氧基肉桂酸甘油酯
·二丙二醇水杨酸酯
·三(2-乙基己基)4，4’，4”-(1，3，5-三嗪-2，4，6-三基三亚氨基)三苯甲酸酯， (＝2，4，6-三苯胺基(对-羰基-2’-乙基己基-1’-氧基)-1，3，5-三嗪) T150)
广谱过滤剂，例如：
·2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(Neo 303)
·2-氰基-3，3’-二苯基丙烯酸乙基酯
·2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(Neo BB)
·2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸
·二羟基-4-甲氧基二苯甲酮
·2，4-二羟基二苯甲酮
·四羟基二苯甲酮
·2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮
·2-羟基-4-正辛基氧基二苯甲酮
·2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮
·羟基甲氧基二苯甲酮磺酸钠
·2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基-5，5’-二磺基-二苯甲酮二钠
·2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-3-(1，3，3，3-四甲基-1-(三甲硅 烷基)-氧基)-二硅氧烷基)-丙基苯酚(XL)
·2，2’-亚甲基-双-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚) M)
·2，4-双-[4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基苯基]-1，3，5-三嗪
·2，4-双-[{(4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5- 三嗪(S)
·2，4-双-[{(4-(3-磺基(sulfonato))-2-羟基-丙氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4- 甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪钠盐
·2，4-双-[{(3-(2-丙氧基)-2-羟基-丙氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4-甲氧基-苯 基)-1，3，5-三嗪
·2，4-双-[{4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-[4-(2-甲氧基乙基-羰 基)-苯基氨基]-1，3，5-三嗪
·2，4-双-[{4-(3-(2-丙氧基)-2-羟基-丙氧基)-2-羟基}-苯基]-6-[4-(2-乙基 羧基)-苯基氨基]-1，3，5-三嗪
·2，4-双-[{4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(1-甲基-吡咯-2-基 -)-1，3，5-三嗪
·2，4-双-[{4-三-(三甲基硅氧基-甲硅烷基丙氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4- 甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪
·2，4-双-[{4-(2”-甲基丙烯氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5- 三嗪
·2，4-双-[{4-(1’，1’，1’，3’5’，5’，5’-七甲基硅氧基-2”-甲基-丙氧基)-2-羟 基}-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪
UVA过滤剂，例如：
·4-异丙基二苯甲酰基甲烷
·对苯二亚甲基-二莰烷磺酸及其盐(SX)
·4-叔丁基-4’-甲氧基-二苯甲酰基甲烷(avobenzone)/(Neo 357)
·亚苯基-双-苯并咪唑-四磺酸二钠盐(NeoAP)
·2，2’-(1，4-亚苯基)-双-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)单钠盐
·2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)-苯甲酸己酯( A Plus)
·根据DE 100 55 940(＝WO0 2/38537)的亚茚满基(indanylidene)化合 物
下述UV过滤剂是特别适于组合的：
·对氨基苯甲酸
·3-(4’-三甲基铵)-亚苄基-莰烷-2-酮甲基硫酸酯
·水杨酸高薄荷酯(HMS)
·2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮(Neo BB)
·2-苯基苯并咪唑磺酸(Neo Hydro)
·对苯二亚甲基-二莰烷磺酸及其盐(SX)
·4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷(Neo 357)
·3-(4’-磺基)亚苄基-莰烷-2-酮及其盐
·2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(Neo 303)
·N-[(2和4)-[2-(氧代龙脑-3-叉基)甲基]苄基]-丙烯酰胺聚合物
·对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯(Neo AV)
·乙氧基化的对氨基苯甲酸乙酯(25mol EO)(INCI名称：PEG-25 PABA)
·对甲氧基肉桂酸异戊酯(Neo E 1000)
·2，4，6-三苯胺基-(对羰基-2’-乙基己基-1’-氧基)-1，3，5-三嗪 T150)
·2-(2H-苯并三唑-2-基)-4-甲基-6-(2-甲基-3-(1，3，3，3-四甲基-1-(三甲基 硅基)-氧基)-二硅氧烷基)-丙基苯酚，(XL)
·4，4’-[(6-[4-(1，1-二甲基)-氨基羰基)-苯基氨基]-1，3，5-三嗪-2，4-二基)- 二亚氨基]-双-(苯甲酸2-乙基己酯)(Uvasorb HEB)
·3-(4’-甲基亚苄基)-D，L-樟脑(Neo MBC)
·3-亚苄基樟脑
·水杨酸2-乙基己酯(OS)
·4-二甲基氨基苯甲酸2-乙基己酯(Padimate O)
·羟基-4-甲氧基-二苯甲酮-5-磺酸及其钠盐
·2，2’-亚甲基-双-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚) M)
·亚苯基-双-苯并咪唑-四磺酸二钠(Neo AP)
·2，4-双-[{4-(2-乙基己基氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5- 三嗪(S)
·亚苄基丙二酸酯-聚硅氧烷(SLX)
·邻氨基苯甲酸薄荷醇酯(Neo MA)
·2-(4-二乙基氨基-2-羟基苯甲酰基)-苯甲酸己酯( A Plus)
·根据DE 100 55 940(＝WO 02/38537)的亚茚满基化合物
还可以使用任选可被疏水化的颗粒型UV过滤剂或无机色素，比如 钛氧化物(TiO2)、锌氧化物(ZnO)、铁氧化物(Fe2O3)、锆氧化物(ZrO2)、 硅氧化物(SiO2)、锰氧化物(例如MnO)、铝氧化物(Al2O3)、铈氧 化物(例如Ce2O3)和/或其混合物。
根据本发明的制剂(尤其是皮肤学制剂)还可有利地包含染料和/ 或着色色素，如果它们用于装饰性化妆品领域中则更是如此。所述染料 和着色色素可选自化妆品法规批准的合适名单或选自化妆品着色剂的 EC名单。在多数情形下，它们与被许可用于食品中的染料相同。有利 的着色色素的实例是二氧化钛、云母、氧化铁(例如Fe2O3、Fe3O4、 FeO(OH))和/或氧化锡。有利的染料的实例是胭脂红、柏林蓝、氧化 铬绿、群青蓝和/或锰紫。
优选用于本发明中的具体清凉剂列举如下。本领域技术人员可将大量 的其它清凉剂补充到该名单中；所列举的清凉剂还可彼此组合使用：L-薄 荷醇、D-薄荷醇、外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩醛(商品名： MGA)、乳酸薄荷酯(商品名：ML，乳酸薄荷酯优选 是乳酸L-薄荷酯，尤其是L-乳酸L-薄荷酯)、取代的薄荷基-3-羧酰胺(例 如薄荷基-3-羧酸N-乙基酰胺)、2-异丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺、取代的环 己烷羧酰胺、3-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、碳酸2-羟乙基薄荷酯、碳酸2-羟 丙基薄荷酯、N-乙酰甘氨酸薄荷酯、异胡薄荷醇、羟基羧酸薄荷酯(例如 3-羟基丁酸薄荷酯)、琥珀酸单薄荷酯、2-巯基环癸酮、2-吡咯烷-5-酮羧酸 薄荷酯、2，3-二羟基-对薄荷烷、3，3，5-三甲基环己酮甘油缩酮、3，6-二氧杂 和三氧杂链烷酸3-薄荷酯、甲氧基乙酸3-薄荷酯和icilin。
优选的清凉剂是L-薄荷醇、D-薄荷醇、外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩 酮(商品名：MGA)、乳酸薄荷酯(优选乳酸L-薄荷酯，尤其 是L-乳酸L-薄荷酯，商品名：ML)、取代的薄荷基-3-羧酰胺(例 如薄荷基-3羧酸N-乙酰胺)、2-异丙基-N-2，3-三甲基丁酰胺、取代的环己 基羧酰胺、3-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、碳酸2-羟乙基薄荷酯、碳酸2-羟丙 基薄荷酯和异胡薄荷醇。
特别优选的清凉剂是L-薄荷醇、外消旋薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商 品名：MGA)、乳酸薄荷酯(优选乳酸L-薄荷酯，尤其是L-乳 酸L-薄荷酯，商品名：ML)、3-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、碳酸 2-羟乙基薄荷酯、碳酸2-羟丙基薄荷酯。
非常特别优选的清凉剂是L-薄荷醇、薄荷酮甘油缩酮(商品名： MGA)、乳酸薄荷酯(优选乳酸L-薄荷酯，尤其是L-乳酸L- 薄荷酯，商品名：ML)。
取决于所述物质，待用的清凉剂的使用浓度范围优选为基于成品(即 用型)(优选局部用)化妆品制剂或治疗(药物)制剂总重量的0.01wt％～20 wt％，特别优选为0.1wt％～5wt％。
根据本发明的制剂可优选地包含适用于化妆品(例如皮肤学)和/ 或治疗性应用的(其它)亮肤和亮发化合物。在本文中，有利的亮肤和 亮发化合物是曲酸(5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮)，曲酸衍生物例如曲酸 二棕榈酸酯，熊果苷，抗坏血酸，抗坏血酸衍生物，氢醌，氢醌衍生物， 间苯二酚，含硫分子例如谷胱甘肽或半胱氨酸，α-羟基酸(例如柠檬酸、 乳酸、苹果酸)及其衍生物，N-乙酰基酪氨酸及其衍生物，十一碳烯酰 基苯丙氨酸，葡糖酸，4-烷基间苯二酚，4-(1-苯基乙基)-1，3-苯二酚，色 酮衍生物比如芦荟苦素(aloesin)、类黄酮，麝香草酚衍生物，1-氨基 乙基膦酸，硫脲衍生物，鞣花酸，烟酰胺(尼克酰胺)，锌盐例如氯化 锌或葡萄糖酸锌，苧侧素及其衍生物，三萜类比如例如山楂酸(maslic acid)，甾醇比如麦角甾醇，苯并呋喃酮类比如洋川芎内酯 (senkyunolide)，乙烯基愈创木酚和乙基愈创木酚，二酸类(dionic acid) 比如十八碳烯二酸和壬二酸，一氧化氮合成抑制剂例如L-硝基精氨酸及 其衍生物、2，7-二硝基吲唑或硫代瓜氨酸，金属螯合剂(例如α-羟基脂 肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红 素、胆绿素、EDTA、EGTA及其衍生物)，类视黄醇(retinoid)，豆奶 和大豆提取物，丝氨酸蛋白酶抑制剂或硫辛酸或其它合成或天然的亮肤 和亮发化合物，该合成或天然的亮肤和亮发化合物还可以植物提取物的 形式使用，例如熊果提取物、米提取物、番木瓜提取物、甘草根提取物 或从中富集的成分比如光甘草定或甘草查耳酮A、波罗蜜提取物，酸模 属(Rumex)和Ramulus属的提取物，松属(Pinus)提取物，葡萄属 提取物或从中富集的芪衍生物，虎耳草属(Saxifraga)、桑椹、黄芩属 (Scutelleria)或/和葡萄的提取物。
那么，根据本发明制剂中的上述示例性(其它)亮肤和亮发化合物 (一种或更多种化合物)的量优选为基于制剂总重量的0.005至30wt％， 尤其优选为0.01至20wt％，更尤其优选为0.01至5wt％。
作为染料，根据本发明的制剂(尤其是如果希望施用于面部)，可 有利地选择下组中一种或更多种物质：2，4-二羟基偶氮苯、1-(2’-氯-4’- 硝基-1’-苯基偶氮)-2-羟基萘、烛红、2-(4-磺基-1-萘基偶氮)-1-萘酚-4-磺 酸、2-羟基-1，2’-偶氮萘-1’-磺酸钙、1-(2-磺基-4-甲基-1-苯基偶氮)-2-萘 基羧酸的钙盐和钡盐、1-(2-磺基-1-萘基偶氮)-2-羟基萘-3-羧酸的钙盐、 1-(4-磺基-1-苯基偶氮)-2-萘酚-6-磺酸的铝盐、1-(4-磺基-1-萘基偶氮)-2- 萘酚-3，6-二磺酸的铝盐、1-(4-磺基-1-萘基偶氮)-2-萘酚-6，8-二磺酸、4-(4- 磺基-1-苯基偶氮)-1-(4-磺基苯基)-5-羟基吡唑酮-3-羧酸的铝盐、4，5-二溴 荧光素的铝盐和锆盐、2，4，5，7-四溴荧光素的铝盐和锆盐、3’，4’，5’，6’-四 氯-2，4，5，7-四溴荧光素及其铝盐、2，4，5，7-四碘荧光素的铝盐、喹酞酮二 磺酸的铝盐、靛青二磺酸的铝盐、氧化铁红和黑(颜色索引编号(CIN)： 77491(红)和77499(黑))、水合氧化铁(CIN：77492)、锰铵二磷酸 盐和二氧化钛。
另一些有利的染料是油溶性天然染料例如红辣椒提取物、β-胡萝卜 素或胭脂红。
含珍珠光泽色素的皮肤学制剂也有利地用于本发明的目的。下面所 列的珍珠光泽色素的类型是特别优选的：
1.天然的珍珠光泽色素，例如：
-珍珠精华(来自鱼鳞的鸟嘌呤/次黄嘌呤混合晶体)以及
-珍珠母(磨碎的蚌壳)
2.单晶珍珠光泽色素例如氯氧化铋(BiOCl)
3.片状色素例如云母/金属氧化物
珍珠光泽的色素基于例如粉状色素或者氯氧化铋和/或二氧化钛的 蓖麻油分散体以及云母上的氯氧化铋和/或二氧化钛。例如CIN77163项 中所列举的光泽色素是特别有利的。
当然，所列举的珍珠光泽色素的名单并不隐含仅限于此。有利地用 于本发明目的的珍珠光泽色素可通过本领域中公知的多种方法得到。例 如，除云母以外的基质例如二氧化硅等也可用其它金属氧化物包裹。例 如，Merck所售的特别适用于减少局部细皱纹的利用TiO2和Fe2O3所 包裹的SiO2颗粒(“Ronaspheres”)是有利的。
此外，完全免除基质例如云母可以是有利的。不使用云母而制备的 铁珍珠光泽色素是特别优选的。这些色素例如可以商品名Sicopearl Kupfer 1000从BASF得到。
从Flora Tech以商品名(Metasomes Standard/Glitter)得到不同颜 色(黄、红、绿、蓝)的特效色素(effect pigment)也是特别有利的。 在此，Glitter颗粒采用多种辅助物质和染料的混合物形式(例如 CIN19140、77007、77289、77491的染料)。
所述染料和色素可单独存在或以混合物存在并且可彼此包被，不同 的颜色效果通常可通过不同的包被厚度实现。在各种情形下，染料和着 色色素的总量有利地选自范围为基于(化妆品)制剂总重量的0.1至 30wt％，尤其优选为0.5至15wt％，更尤其优选为1.0至10wt％。
根据本发明的制剂还可包含(额外的)抗氧化剂或防腐剂。适用于 或常规用于化妆品(例如皮肤学)和/或治疗性应用的任何抗氧化剂可 用作抗氧化剂或防腐剂。
为了本发明的目的，抗氧化剂是降低细胞和组织中自由基量的任何 物质。有利地，所述抗氧化剂选自包含以下的组：氨基酸(例如甘氨酸、 组氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物，咪唑类(例如尿刊酸)及其衍 生物，肽比如D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽及其衍生物(例如鹅肌肽)， 类胡萝卜素，胡萝卜素类(例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素) 及其衍生物，硫辛酸及其衍生物(例如二氢硫辛酸)，金硫葡萄糖，丙基 硫尿嘧啶和其它硫醇(例如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、 半胱胺以及其糖基酯、N-乙酰酯、甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯和月 桂酯、棕榈酰酯、油酰酯、γ-亚油酰酯、胆固醇酯、甘油酯和低聚甘油 酯)以及其盐，硫代二丙酸二月桂醇酯，硫代二丙酸二硬脂醇酯，硫代 二丙酸及其衍生物(酯、醚、肽、脂质、核苷酸、核苷和盐)以及极低 允许剂量(例如pmol至μmol/kg)的磺基肟(sulfoximine)化合物(例 如丁硫堇(buthionine)磺基肟、高半胱氨酸磺基肟、丁硫堇砜、戊硫 堇磺基肟、己硫堇磺基肟、庚硫堇磺基肟)，还有(金属)螯合剂例如 α-羟基-脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳 酸、苹果酸)、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、丹宁酸类、胆红素、胆 绿素、EDTA、EGTA及其衍生物，不饱和脂肪酸及其衍生物(例如γ- 亚麻酸、亚油酸、油酸)，叶酸及其衍生物，泛醌和泛醇及其衍生物， 维生素C及其衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏 血酸醋酸酯、抗坏血酸葡萄糖苷)，生育酚及其衍生物(例如维生素E 醋酸酯)，维生素A及其衍生物(维生素A棕榈酸酯)以及来自安息香 的苯甲酸松柏醇酯，芸香酸及其衍生物，类黄酮及其糖基化前体，尤其 是槲皮素及其衍生物例如α-葡萄糖基芸香苷，迷迭香酸，鼠尾草酚，鼠 尾草酸，白藜芦醇，咖啡酸及其衍生物，芥子酸及其衍生物，阿魏酸及 其衍生物，类姜黄素，绿原酸及其衍生物，类视黄醇，熊果酸，乙酰丙 酸，丁基羟基甲苯，丁基羟基茴香醚，去甲二氢愈创树脂酸 (nordihydroguaiacic acid)，去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiaretic acid)，三羟基苯丁酮，尿酸及其衍生物，甘露糖及其衍生物，锌及其 衍生物(例如ZnO、ZnSO4)，硒及其衍生物(例如甲硫氨酸硒)，超氧 化物歧化酶，芪及其衍生物(例如芪氧化物、反式芪氧化物)以及所述 这些活性化合物适于本发明的衍生物(盐、酯、醚、糖、核苷酸、核苷、 肽和脂质)，或具有抗氧化作用的植物提取物或其级分，例如绿茶、路 易波士茶(rooibos)、蜜树茶(honeybush)、葡萄、迭迷香、鼠尾草、 蜜蜂花、百里香、熏衣草、橄榄、燕麦、可可、银杏、人参、甘草、金 银花、槐属(Sophora)、葛属(Pueraria)、松属(Pinus)、柑桔属(Citrus)、 余甘子(Phyllanthus emblica)或贯叶连翘(St John’s Wort)、葡萄籽、 麦胚和余甘子。
其它合适的抗氧化剂是辅酶，例如辅酶Q10、质体醌、甲基萘醌、 二氢泛醌1-10、泛醌1-10或这些物质的衍生物。
根据本发明的制剂中抗氧化剂(一种或更多种化合物)的量优选为 基于制剂总重量的0.01至20wt％，尤其优选为0.05至10wt％，更尤其 优选为0.2至5wt％。
如果抗氧化剂由维生素E和/或其衍生物组成，选择它们各自的浓度 范围为基于制剂总重量的0.001至10wt％是有利的。
如果抗氧化剂由维生素A和/或维生素A的衍生物组成，或者由胡 萝卜素或其衍生物组成，选择它们各自的浓度范围为基于制剂总重量的 0.001至10wt％是有利的。
根据本发明的制剂还可含有防腐剂。可使用的防腐剂是适用于或常 规用于化妆品(例如皮肤学)和/或治疗性应用的任何抗氧化剂，典型 的防腐剂(例如甲醛、戊二醛、尼泊金(例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯和尼泊金丁酯)、二溴二氰基丁烷、咪唑啉基脲(“Germall”)、 异噻唑啉酮(“Kathon”)、甲基氯噻唑烷、甲基噻唑烷、有机酸(例如 苯甲酸、山梨酸、水杨酸)及其盐和酯、丙酸和甲酸及其盐、二醇例如 丙二醇和1，2-二羟基链烷)和基于植物的防腐助剂例如lantadin A、石 竹烯、橙皮苷、diosmin(洋芫荽苷)、水芹烯、pigenin(芹菜素)、槲 皮苷、金丝桃素(hypericin)、桃叶珊瑚苷、薯蓣皂苷配基(diosgenin)、 石苁蓉萘醌、corlilagin等。
根据本发明的制剂中使用抗刺激剂也可以是有利的，可能的抗刺激 剂是适用于或常规用于化妆品(例如皮肤学)和/或治疗性应用的任何 抗炎物质或减轻发红和减轻发痒的物质。优选的物质是减少细胞和组织 中细胞因子、白细胞介素、前列腺素和/或白三烯的量的所有那些。
所用的抗炎或减轻发红和减轻发痒的物质有利地是皮质类固醇型的甾 体抗炎物质，例如氢化可的松、地塞米松、地塞米松磷酸盐、甲基氢化泼 尼松或可的松，可用其它的甾体抗炎剂来扩展此名单。还可使用非甾体抗 炎剂。在此要提及的实例是昔康类(oxicam)比如吡罗昔康或替诺昔康； 水杨酸类比如阿司匹林、双水杨酸酯、醋柳酸(solprin)或芬度柳；醋酸 衍生物比如双氯芬酸、二氯苯氧苯乙酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀或 clindanac；芬那酸类(fenamate)比如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸或氟尼 酸；丙酸衍生物比如布洛芬、萘普生、苯噁洛芬，或吡唑类比如保泰松、 羟基保泰松、非普拉宗(febrazone)或阿扎丙宗。作为替代，可使用天然 的抗炎物质或减轻发红和减轻发痒的物质。可使用植物提取物、特殊的高 活性植物提取物级分以及从植物提取物中分离出来的高纯度活性物质。特 别优选的是甘菊、芦荟、没药(Commiphora)属、茜草(Rubia)属、柳 树、柳草(willow herb)、燕麦、红茶和绿茶、银杏、咖啡、胡椒、穗醋 栗(currants)、西红柿、香草、杏的提取物、级分和活性物质以及纯物质 比如尤其是没药醇、芹菜苷元-7-葡萄糖苷、乳香酸、植物甾醇、甘草酸、 光甘草定或甘草查耳酮A。
根据本发明的制剂中抗刺激剂(一种或更多种化合物)的量优选为 基于制剂总重量的0.01至20wt％，尤其优选为0.03至10wt％，更尤其 优选为0.05至5wt％。
根据本发明的制剂(尤其是局部用的化妆品制剂)还可包含保湿调节 剂和渗透剂。下述物质是所用的保湿调节剂(保湿剂)的实例：乳酸钠、 脲、醇(尤其是1，2-戊二醇、1，2-己二醇、1，2-辛二醇、1，2-癸二醇及其 混合物)、山梨醇、甘油、丙二醇、胶原、弹性蛋白或透明质酸、二酰基 己二酸酯、凡士林(petrolatum)、四氢甲基嘧啶羧酸(ectoin)、尿刊酸、 卵磷脂、泛醇、植烷三醇、番茄红素、藻类提取物、神经酰胺、胆固醇、 糖脂、壳聚糖、硫酸软骨素、聚氨基酸和聚氨基糖、羊毛脂、羊毛脂酯、 氨基酸、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸、苹果酸)及其衍生物、糖(例如 肌醇)、α-羟基-脂肪酸、植物甾醇、三萜酸比如桦木酸或熊果酸以及藻类 提取物。可使用的渗透剂的实例是糖醇(肌醇、甘露醇、山梨醇)、季铵 (例如牛磺酸、胆碱、甜菜碱、甜菜碱甘氨酸、四氢甲基嘧啶羧酸、磷酸 甘油二酯、磷酰胆碱、甘油磷酰胆碱)、氨基酸(例如谷氨酸、甘氨酸、 丙氨酸、谷氨酸盐、天冬氨酸盐或脯氨酸)、卵磷脂、磷脂酰肌醇、无机 磷酸盐以及所述化合物的聚合物(例如蛋白质、肽、聚氨基酸和多元醇)。
根据本发明的制剂(例如局部用的化妆品制剂)还有利地包含抗微 生物物质，下面的物质可以作为实例提出：
链长为C2-C40的脂肪醇、脂肪醛和脂肪酸，它们可以是芳基或芳氧 基取代的、直链或具有单烷基和多烷基支链的以及饱和的或单不饱和至 五元不饱和的(高达5个双键或三键，包括混合的烯/炔化合物)。
链长为C2-C40(特别优选C4-C12)的链烷二醇、链烷二醛和链烷二 羧酸，所述链可以是芳基或芳氧基取代的、直链或具有单烷基和多烷基 支链的以及饱和的或单不饱和至五元不饱和的(高达5个双键或三键， 包括混合的烯/炔化合物)。
链长为C2-C40的脂肪醇的单甘油醚和寡甘油醚(高达4个甘油单元) (单烷基单甘油醚和单烷基寡甘油醚)、链长为C2-C40的脂肪酸的单甘 油酯和寡甘油酯(高达4个甘油单元)(单烷基单甘油酯和单烷基寡甘 油酯)、链长为C2-C40的链烷二醇的单甘油醚和寡甘油醚(高达4个甘 油单元)(单烷基单甘油醚和单烷基寡甘油醚、烷基双(单-/寡甘油)二醚) 和链长为C2-C40的二羧酸的单甘油酯和寡甘油酯(单烷基单甘油酯和单 烷基寡甘油酯、烷基双(单-/寡甘油)二酯)，所述脂肪醇/脂肪酸链烷二醇 /二羧酸可以是芳基或芳氧基取代的、直链或具有单烷基和多烷基支链 的以及饱和的或单不饱和至五元不饱和的(高达5个双键或三键，包括 混合的烯/炔化合物)。
链长为C2-C40的羧酸与链长为C2-C40的一元至六元脂肪醇之间的脂 肪酸酯，所述羧酸/脂肪醇各自独立地是直链或具有单烷基和多烷基支 链的、饱和的或单不饱和至五元不饱和的(高达5个双键或三键，包括 混合的烯/炔化合物)并且还任选地可以是芳基或芳氧基取代的。
含有链长为C2-C40的脂肪醇、脂肪醛和脂肪酸的植物和动物脂肪酸 切块(cuts)，所述脂肪醇/脂肪酸/脂肪醛可以是直链或具有单烷基和多 烷基支链的以及饱和的或单不饱和至五元不饱和的(高达5个双键或三 键，包括混合的烯/炔化合物)(例如椰子脂肪酸、棕榈仁脂肪酸、羊毛 蜡酸)。
羊毛脂、羊毛脂醇和羊毛脂酸的单甘油酯和寡甘油酯(例如羊毛脂 酸甘油酯、neocerite)、甘草次酸及衍生物(例如甘草次酸硬脂酸酯)、 天然的和合成的卡烯内酯(例如毛地黄毒苷、地高辛、digoxygenin、 gitoxygenin、毒毛旋花苷和毒毛旋花苷配基)、天然的和合成的蟾二烯 羟酸内酯(bufadienolides)(例如海葱苷A、海葱苷宁和蟾毒配基)、皂 角苷配基和甾体皂角苷配基(例如香树素(amyrin)、齐墩果酸、毛地 黄皂苷、芰脱皂甙元(gitogenin)、惕告吉宁和薯蓣皂苷配基)以及植 物和动物来源的甾体生物碱(例如番茄碱、茄碱、茄啶、康丝碱 (conessine)、蛙毒素(batrachotoxin)和高蛙毒素 (homobatrachotoxin)。
单卤代和多卤代的腈、二腈、三腈或四腈。
链长为C2-C24的单羟基脂肪酸和寡羟基脂肪酸(例如乳酸、2-羟基 棕榈酸)、其寡聚物和/或聚合物以及含有它们的植物和动物原料。
无环萜烯类：萜烯烃(例如罗勒烯、月桂烯)、萜烯醇(例如香叶 醇、里哪醇、香茅醇)、萜烯醛和萜烯酮(例如柠檬醛、假紫罗酮、β- 紫罗酮)；单环萜烯：萜烯烃(例如萜品烯、萜品油烯、苧烯)、萜烯醇 (例如萜品醇、百里酚、薄荷醇)、萜烯酮(例如胡薄荷酮、香芹酮)； 二环萜烯：萜烯烃(例如蒈烷、蒎烷、莰烷)、萜烯醇(例如冰片、异 冰片)、萜烯酮(例如樟脑)；倍半萜烯：无环倍半萜烯(例如法呢醇、 橙花叔醇)、单环倍半萜烯(例如红没药醇)、二环倍半萜烯(例如小豆 蔻烯、蛇床烯、韦惕瓦薁、愈创木烯)、三环倍半萜烯(例如檀香萜)、 二萜(例如叶绿醇)、三环二萜(例如枞酸)、三萜(角鲨烯类(squalenoid)， 例如角鲨烯)、四萜。
链长为C2-C40并且具有1至150个EO和/或PO单元的乙氧基化、 丙氧基化或混合乙氧基化/丙氧基化的化妆品脂肪醇、脂肪酸和脂肪酸 酯。
氨基酸数为4至200的抗微生物肽和蛋白质，例如皮肤抗微生物肽 (SAP)、舌抗微生物肽(LAP)、人β-防御素(尤其是h-BD1和h-BD2)、 乳铁蛋白及其水解物、以及从中得到的肽、杀菌/增强渗透性的蛋白质 (BPI)、阳离子型微生物蛋白(CAP)、溶菌酶。
合适的碳水化合物或“碳水化合物衍生物”(也缩写为“碳水化合 物”)是糖和取代糖或含有糖残基的化合物。所述糖尤其包括脱氧形式 和二脱氧形式、N-乙酰基半乳糖胺-、N-乙酰基葡萄糖胺-以及唾液酸取 代的衍生物，以及糖酯和糖醚。下述物质是优选的：
a)单糖，尤其包括戊糖和己糖，
b)二糖，尤其包括蔗糖、麦芽糖和乳二糖，
c)寡糖，尤其包括三糖和四糖，以及
d)多糖，尤其包括淀粉、糖原、纤维素、葡聚糖、外皮素、菊粉、甲 壳素、尤其是壳聚糖、甲壳素水解物、藻酸和藻酸盐/酯、植物胶、粘 液(mucus)、果胶、甘露聚糖、半乳聚糖、木聚糖、阿拉伯聚糖、多糖 (polyoses)、硫酸软骨素、肝素、透明质酸和粘多糖、半纤维素、取代 纤维素和取代淀粉，尤其是各自的羟烷基取代的多糖。
直链淀粉、支链淀粉、黄原胶和α-、β-和γ-糊精是特别合适的。多 糖可由例如4至1,000,000个单糖组成，尤其是由10至100,000个单糖 组成。各种情形下所选的链长优选是为了确保活性物质可溶解在目标制 剂中或可被引入到目标制剂中。
鞘脂类例如鞘氨醇、N-单烷基化鞘氨醇、N，N-二烷基化鞘氨醇、鞘 氨醇-1-磷酸酯、鞘氨醇-1-硫酸酯、鞘氨醇半乳糖苷(psychosine)(鞘 氨醇β-D-吡喃半乳糖苷)、鞘氨醇磷酰胆碱、溶血硫脂(lysosulfatides) (鞘氨醇半乳糖硫酸酯、硫酸溶血脑苷脂)、卵磷脂、鞘磷脂、二氢鞘 氨醇(sphinganin)。
还可以使用所谓的“天然”抗菌物质，其中大多数是精油(ethereal oil)。具有抗菌作用的代表性油的实例是来自大茴香、柠檬、柑橘、迷 迭香、冬青、丁香、百里香、熏衣草、啤酒花、香茅、小麦、柠檬香草、 雪松、肉桂、天竺葵、檀香、紫罗兰、桉树、胡椒薄荷、安息香树胶、 罗勒、小茴香、薄荷醇和Ocmea origanum、Hydastis carradensis、 Berberidaceae daceae、Ratanhiae或姜黄的油。
可在精油中发现的具有抗菌作用的重要物质是例如茴香脑、儿茶 酚、莰烯、香芹酚、丁子香酚、桉叶油素、阿魏酸、法呢醇、日扁柏醇、 环庚三烯酚酮、苧烯、薄荷醇、水杨酸甲酯、麝香草酚、萜品醇、马鞭 烯酮、黄连素、姜黄素、石竹烯氧化物、橙花醇和香叶醇。
还可以使用所述活性体系或活性物质的混合物，以及含有这些活性 物质的组合。
制剂中抗微生物物质的量优选为基于制剂总重量的0.01至 20wt％，尤其优选为基于制剂总重量的0.05至10wt％。
根据本发明的制剂(尤其是化妆品制剂，包括皮肤学制剂)可包含 除臭剂，即具有除臭和止汗作用的物质。这些包括例如气味掩蔽剂(例如 普通香水成分)，基于铝盐、锆盐或锌盐的止汗剂，气味吸收剂(例如德 国Offenlegungsschrift DE-P 40 09 347中所述的页硅酸盐)，其尤其包括蒙 脱石、高岭石、囊脱石、滑石粉、锂蒙脱石、膨润土和绿土，以及还包括 例如蓖麻酸的锌盐。它们还包括杀菌的或抑菌的除臭物质，例如六氯酚、 2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯基醚(氯苯酚)、1，6-二(4-氯苯基双胍基)己烷(双 氯苯双胍己烷)、3，4，4’-三氯均二苯脲以及德国Offenlegungsschriften DE-37 40 186、DE-39 38 140、DE-42 04 321、DE-42 29 707、DE-42 29 737、 DE-42 37 081、DE-43 09 372和DE-43 24 219中所述的活性剂，并且包括 阳离子物质(例如季铵盐)和气味吸收剂例如(蓖麻油酸锌和 各种添加剂的组合)或柠檬酸三乙酯，任选地与离子交换树脂相组合。
制剂中除臭物质和/或止汗物质的量优选为基于制剂总重量的 0.01至20wt％，尤其优选为基于制剂总重量的0.05至10wt％。
根据本发明的制剂(尤其是化妆品制剂)还可包含阴离子、阳离子、 非离子和/或两性表面活性剂，如果晶体或微晶固体例如无机微色素被引入 到制剂中时则更是如此。
阴离子表面活性剂通常含有羧酸基、硫酸基或磺酸基作为官能团。 在水溶液中，它们在酸性或中性介质中形成带负电荷的有机离子。阳离子 表面活性剂几乎毫无例外地特征在于存在季铵基团。在水溶液中，它们在 酸性或中性介质中形成带正电荷的有机离子。两性表面活性剂同时含有阴 离子基团和阳离子基团，并因此根据pH而在水溶液中表现与阴离子表面 活性剂或阳离子表面活性剂相似。在强酸介质中它们具有正电荷，在碱性 介质中具有负电荷。另一方面，它们在中性pH范围内是两性离子性的。 聚醚链是典型的非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在含水介质中 不形成离子。
A.阴离子表面活性剂
可有利地使用的阴离子表面活性剂是酰基氨基酸(及其盐)，比如
-酰基谷氨酸盐，例如酰基谷氨酸钠、二-TEA-棕榈酰天冬氨酸盐和辛酰/ 癸酰谷氨酸钠，
-酰基肽，例如棕榈酰基水解乳蛋白、椰油酰基水解大豆蛋白钠、和椰油酰 基水解胶原钠/钾，
-肌氨酸盐，例如肉豆蔻酰基肌氨酸、月桂酰基肌氨酸TEA盐、月桂酰基 肌氨酸钠和椰油酰基肌氨酸钠，
-牛磺酸盐，例如月桂酰牛磺酸钠和甲基椰油酰基牛磺酸钠，
-酰基乳酸盐，月桂酰基乳酸盐和己酰基乳酸盐，
-丙氨酸盐
羧酸及其衍生物，比如
-月桂酸、硬脂酸铝、链烷醇酸镁(magnesium alkanolate)和十一碳烯 酸锌，
-酯-羧酸，例如硬脂酰乳酸钙、月桂基聚醚-6柠檬酸盐和PEG-4月桂酰 胺羧酸钠，
-醚-羧酸，例如月桂基聚醚-13羧酸钠和PEG-6椰油酰胺羧酸钠，
-磷酸酯及盐，比如例如油醇聚醚-10磷酸DEA和二月桂基聚醚-4-磷酸酯 以及磷酸鲸蜡酯衍生物(例如WO2004/075868中所述的那些)；
磺酸及其盐，比如
-酰基羟乙基磺酸盐，例如椰油酰基羟乙基磺酸钠/铵，
-烷基芳基磺酸盐，
-烷基磺酸盐，例如椰油酸单甘油酯硫酸钠、C12-14烯烃-磺酸钠、月桂基 磺基乙酸钠和PEG-3椰油酰胺硫酸镁，
-磺基琥珀酸盐，例如二辛基磺基琥珀酸钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸二钠、 月桂基磺基琥珀酸二钠和十一碳烯酰胺磺基琥珀酸-MEA-二钠
和
硫酸酯，比如
-烷基醚-硫酸盐，例如月桂基聚醚硫酸钠、铵、镁、MIPA和TIPA，肉豆 蔻基聚醚硫酸钠和C12-13链烷醇聚醚硫酸钠，
-烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠、铵和TEA。
B.阳离子表面活性剂
可有利地使用的阳离子表面活性剂是
-烷基胺，
-烷基咪唑，
-乙氧基化的胺，和
-季盐表面活性剂，
RNH2CH2CH2COO-(在pH＝7时)
RNHCH2CH2COO-B+(在pH＝12时)B+＝任意阳离子，例如Na+
-酯季铵盐(esterquats)
季盐表面活性剂包含共价键合了4个烷基或芳基的至少一个N原 子。这形成与pH无关的正电荷。烷基甜菜碱、烷基酰胺丙基甜菜碱和烷 基酰胺丙基羟基硫鎓盐(sulfaine)是有利的。所用阳离子表面活性剂还可 优选地选自包含以下的组：季铵化合物，尤其是苄基三烷基-氯化铵或苄基 三烷基-溴化铵，例如苄基二甲基硬脂基氯化铵，以及烷基三烷基铵盐例如 鲸蜡基三甲基氯化铵或鲸蜡基三甲基溴化铵，烷基二甲基羟乙基氯化铵或 烷基二甲基羟乙基溴化铵、二烷基二甲基氯化铵或二烷基二甲基溴化铵、 烷基酰胺-乙基三甲基硫酸铵醚，烷基吡啶鎓盐例如月桂基氯化吡啶鎓或鲸 蜡基氯化吡啶鎓，咪唑啉衍生物和具有阳离子性质的化合物，比如氧化胺 例如烷基二甲基胺氧化物或烷基氨基乙基二甲基胺氧化物。可特别有利地 使用鲸蜡基三甲基铵盐。
C.两性表面活性剂
可有利地使用的两性表面活性剂是
-酰基-/二烷基乙二胺，例如酰基两性基醋酸钠(sodium acylamphoacetate)、酰基两性基二丙酸二钠(disodium acylamphodipropionate)、烷基两性基二乙酸二钠(disodium alkylamphodiacetate)、酰基两性基羟丙基磺酸钠(sodium acylamphohydroxypropylsulphonate)、酰基两性基二乙酸二钠和酰基两性 基丙酸钠，
-N-烷基氨基酸，例如氨基丙基烷基谷氨酰胺、烷基氨基丙酸、烷基亚酰 胺二丙酸钠和月桂基亚氨基羧基甘氨酸(lauroamphocarboxyglycinate)钠。
D.非离子表面活性剂
可有利地使用的非离子表面活性剂是
-醇
-烷醇酰胺，比如椰油酰胺MEA/DEA/MIPA，
-氧化胺，比如椰油酰胺丙基氧化胺，
-通过羧酸与环氧乙烷、甘油、失水山梨醇或其它醇进行酯化而形成的酯，
-醚，例如乙氧基化/丙氧基化的醇、乙氧基化/丙氧基化的酯、乙氧基化/ 丙氧基化的甘油酯、乙氧基化/丙氧基化的胆固醇、乙氧基化/丙氧基化的 甘油三酯、乙氧基化/丙氧基化的羊毛脂、乙氧基化/丙氧基化的聚硅氧烷、 丙氧基化的POE醚和烷基多糖苷，比如月桂基葡糖苷、癸基糖苷和椰油 基糖苷，
-蔗糖酯和蔗糖醚，
-甘油聚酯、甘油二酯、甘油单酯，
-甲基葡萄糖酯和羟基酸的酯。
使用阴离子表面活性剂和/或两性表面活性剂与一种或更多种非离 子表面活性剂的组合也是有利的。
表面活性物质(表面活性剂)或表面活性物质的组合可以基于制剂 总重量的1wt％至98wt％的浓度存在于根据本发明的制剂中。
含有根据本发明的或根据本发明待使用的式(I)化合物的本发明 化妆品(例如皮肤学)或治疗制剂还可采用乳液剂形式。
根据本发明的制剂(尤其是局部用化妆品制剂)中的油相(脂质 相)可有利地选自下组中的物质：
-矿物油(有利地是石蜡油)以及矿物蜡；
-脂肪油、脂肪、蜡以及其它天然的和合成的脂肪物质，优选脂肪酸与 低C数醇(例如异丙醇、丙二醇或甘油)的酯，或脂肪醇与低C数链 烷酸或脂肪酸的酯；
-苯甲酸烷基酯(例如苯甲酸正十二烷基酯、苯甲酸正十三烷基酯、苯 甲酸正十四烷基酯或苯甲酸正十五烷基酯的混合物)；
-环状或线性硅油，例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚 硅氧烷及其混合形式。
使用(天然或合成)酯是有利的，尤其是(a)饱和的和/或不饱 和的、直链的和/或支链的链长为3至30个C原子的链烷羧酸与饱和的 和/或不饱和的、直链的和/或支链的链长为3至30个C原子的醇的酯， 以及(b)芳香族羧酸与饱和的和/或不饱和的、直链的和/或支链的链长 为3至30个C原子的醇的酯。优选的酯油为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸 异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、 月桂酸正癸酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异 壬酯、3，5，5-三甲基己酸3，5，5-三甲基己酯、异壬酸2-乙基己酯、3，5，5- 三甲基己酸2-乙基己酯、2-乙基己酸2-乙基己酯、2-乙基己酸鲸蜡硬脂 酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸-2-己基癸酯、棕 榈酸-2-辛基癸基酯、棕榈酸-2-辛基十二烷基酯、油酸油酯、芥酸油酯、 油酸芥酯(erucyl oleate)、芥酸芥酯(erucyl erucate)、2，6-萘二甲酸二 -2-乙基己酯以及这些酯的合成、半合成和天然混合物，例如霍霍巴油 (jojoba oil)。
此外，所述油相可有利地选自支链或直链的烃和蜡、硅油、二烷 基醚的组，所述组包含饱和的或不饱和的、支链的或直链的醇，以及还 包括脂肪酸甘油三酯，尤其是链长为8至24个C原子(尤其是12至 18个C原子)的饱和和/或不饱和、支链和/或直链链烷羧酸的甘油三酯。 脂肪酸甘油三酯可有利地选自合成、半合成和天然油，例如癸酸或辛酸 的甘油三酯、杏仁油、鳄梨油、棉籽油、琉璃苣籽油、蓟油、花生油、 γ-oryzanol、玫瑰果油、大麻油、榛果油、加仑籽油、椰子油、樱桃仁 油、大马哈鱼油、亚麻仁油、玉米油、澳大利亚坚果油、杏仁油、夜来 香油、貂油、橄榄油、棕榈油、棕榈仁油、山核桃油、桃仁油、乳香黄 连木油、油菜籽油、大米胚芽油、蓖麻油、红花油、芝麻油、大豆油、 向日葵油、茶树油、葡萄籽油或小麦胚芽油等。还可有利地使用这些油 和蜡成分的任意混合物。在一些情形下，使用蜡(例如棕榈酸鲸蜡酯) 作为油相的唯一的脂质成分也是有利的；有利地，所述油相选自异硬脂 酸2-乙基己酯、辛基十二醇、异壬酸异十三烷醇酯、异二十烷、椰酸 2-乙基己酯、苯甲酸C12-15烷基酯、癸酸/辛酸甘油三酯和二辛基醚。苯 甲酸C12-15烷基酯和异硬脂酸2-乙基己酯的混合物，苯甲酸C12-15烷基 酯和异壬酸异十三烷醇酯的混合物，苯甲酸C12-15烷基酯、异硬脂酸2- 乙基己酯和异壬酸异十三烷醇酯的混合物是特别有利的。还可特别有利 地使用烃石蜡油、角鲨烷和角鲨烯。有利地，油相可进一步包含环状或 线性硅油或全部由这些油组成，尽管除了硅油以外使用其它油相成分是 优选的。环甲基硅酮(例如十甲基环戊硅氧烷)可有利地用作硅油。然 而，还可有利地使用其它硅油，实例有十一甲基环三硅氧烷、聚二甲基 硅氧烷和聚(甲基苯基硅氧烷)。此外，环聚甲基硅氧烷和异壬酸异十三 烷醇酯的混合物以及环聚甲基硅氧烷和异硬脂酸2-乙基己酯的混合物 是特别有利的。
采用乳剂形式的本发明制剂(尤其是局部用的化妆品制剂)的水 相可有利地包含低C数的醇、二元醇或多元醇以及其醚(优选乙醇、异 丙醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙基醚或乙二醇单丁基醚、丙 二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚或丙二醇单丁基醚、二乙二醇单甲基醚 或二乙二醇单乙基醚以及类似产品)，还包含低C数的醇(例如乙醇、 异丙醇、1，2-丙二醇和甘油)，尤其包含一种或更多种增稠剂，所述增稠 剂可有利地选自二氧化硅、铝硅酸盐(例如膨润土)、多糖或其衍生物 (例如透明质酸)、瓜尔豆仁粉、黄原胶、羟丙基甲基纤维素或阿卢糖 衍生物，尤其有利地选自聚丙烯酸酯，优选选自所谓的卡波姆(例如980、 981、1382、2984和5984型的卡波姆)的聚丙烯酸酯，在每种情况下， 它们单独或组合使用，或选自聚氨基甲酸酯，以及还包含选自α-羟基酸 或β-羟基酸(优选乳酸、柠檬酸或水杨酸)以及包含乳化剂，所述乳化 剂可有利地选自离子型、非离子型、聚合物型、含有磷酸盐的和两性的 乳化剂。
采用乳液剂形式的根据本发明的制剂有利地含有一种或更多种乳化 剂。例如O/W乳化剂可有利地选自包含以下的组：聚乙氧基化产物或聚 丙氧基化产物或聚乙氧基化和聚丙氧基化产物，例如：
-脂肪醇乙氧基化物，
-乙氧基化羊毛蜡醇，
-通式R-O-(-CH2-CH2-O-)n-R’的聚乙二醇醚，
-通式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-H的脂肪酸乙氧基化物，
-通式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-R’的醚化脂肪酸乙氧基化物，
-通式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-C(O)-R’的酯化脂肪酸乙氧基化物，
-聚乙二醇甘油脂肪酸酯，
-乙氧基化失水山梨醇酯，
-胆固醇乙氧基化物，
-乙氧基化甘油三酯，
-通式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-OOH的烷基醚-羧酸，其中n是5至30 的数，
-聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，
-通式R-O-(-CH2-CH2-O-)n-SO3-H的烷基醚-硫酸类，
-通式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H的脂肪醇丙氧基化物，
-通式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R’的聚丙二醇醚，
-丙氧基化羊毛蜡醇，
-醚化脂肪酸丙氧基化物R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R’，
-通式R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-C(O)-R’的酯化脂肪酸丙氧基化 物，
-通式R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-H的脂肪酸丙氧基化物，
-聚丙二醇甘油脂肪酸酯，
-丙氧基化失水山梨醇酯，
-胆固醇丙氧基化物，
-丙氧基化甘油三酯，
-通式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-CH2-COOH的烷基醚-羧酸，
-通式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)nSO3-H的烷基醚-硫酸类以及基于这些 硫酸类的酸，
-通式R-O-Xn-Ym-H的脂肪醇乙氧基化物/丙氧基化物，
-通式R-O-Xn-Ym-R’的聚丙二醇醚，
-通式R-COO-Xn-Ym-R’的醚化脂肪酸丙氧基化物，
-通式R-COO-Xn-Ym-H的脂肪酸乙氧基化物/丙氧基化物。
根据本发明，如果所用的聚乙氧基化或聚丙氧基化或者聚乙氧基化 和聚丙氧基化的O/W型乳化剂含有饱和基团R和R’，则该O/W型乳化 剂特别有利地选自HLB值为11～18的物质，更特别有利地选自HLB值为 14.5～15.5的物质。如果所述O/W型乳化剂含有不饱和基团R和/或R’， 或者如果存在异烷基衍生物，则这种乳化剂的优选HLB值还可更低或更 高。
脂肪醇乙氧基化物可有利地选自包含以下的组：乙氧基化硬脂醇、 乙氧基化鲸蜡醇和乙氧基化鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)。以下是特别优 选的：
聚乙二醇(n)硬脂基醚(steareth-n)，其中n＝13～20，
聚乙二醇(n)鲸蜡基醚(ceteth-n)，其中n＝13～20，
聚乙二醇(n)异鲸蜡基醚(isoceteth-n)，其中n＝13～20，
聚乙二醇(n)鲸蜡硬脂基醚(ceteareth-n)，其中n＝13～20，
聚乙二醇(m)异硬脂基醚(isosteareth-m)，其中m＝12～20，
聚乙二醇(k)油基醚(oleth-k)，其中k＝12～15，
聚乙二醇(12)月桂基醚(laureth-12)，
聚乙二醇(12)异月桂基醚(isolaureth-12)，
所述脂肪酸乙氧基化物还可有利地选自下组：
聚乙二醇(n)硬脂酸酯，其中n＝20～25，
聚乙二醇(m)异硬脂酸酯，其中m＝12～25，
聚乙二醇(k)油酸酯，其中k＝12～20，
聚乙二醇(11)月桂基醚(Laureth-11)羧酸钠可有利地用作乙氧基 化烷基醚-羧酸或其盐。聚乙二醇(1-4)月桂基醚(Laureth1-4)硫酸钠可 有利地用作烷基醚-硫酸盐。聚乙二醇(30)胆固醇基醚可有利地用作乙氧 基化胆固醇衍生物。聚乙二醇(25)大豆甾醇也已被证明是合适的。
聚乙二醇(60)月见草油甘油酯可有利地用作乙氧基化甘油三酯。
聚乙二醇甘油脂肪酸酯可有利地选自包含以下的组：聚乙二醇(n) 甘油基-月桂酸酯(其中n＝20～23)、聚乙二醇(6)甘油基-辛酸酯/癸酸酯、 聚乙二醇(20)甘油基-油酸酯、聚乙二醇(20)甘油基-异硬脂酸酯、聚 乙二醇(18)甘油基-油酸酯/椰油酸酯。
同样地，失水山梨醇酯有利地选自包含以下的组：聚乙二醇(20) 失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇(20)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二 醇(20)失水山梨醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇(20)失水山梨醇单棕榈酸 酯和聚乙二醇(20)失水山梨醇单油酸酯。
下述物质可用作有利的W/O乳化剂：具有8至30个碳原子的脂肪 醇，饱和的和/或不饱和的、支链和/或直链的链长为8至24个C原子(尤 其是12至18个C原子)的链烷羧酸的甘油单酯，饱和的和/或不饱和的、 支链和/或直链的链长为8至24个C原子(尤其是12至18个C原子)的 链烷羧酸的甘油二酯，饱和的和/或不饱和的、支链和/或直链的链长为8 至24个C原子(尤其是12至18个C原子)的醇的甘油单醚，饱和的和/ 或不饱和的、支链和/或直链的链长为8至24个C原子(尤其是12至18 个C原子)的醇的甘油二醚，饱和的和/或不饱和的、支链和/或直链的链 长为8至24个C原子(尤其是12至18个C原子)的链烷羧酸的丙二醇 酯，以及饱和的和/或不饱和的、支链和/或直链的链长为8至24个C原子 (尤其是12至18个C原子)的链烷羧酸的失水山梨醇酯。
特别有利的W/O乳化剂是单硬脂酸甘油酯、单异硬脂酸甘油酯、单 肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸二甘油酯、单异硬脂酸二甘油 酯、单硬脂酸丙二醇酯、单异硬脂酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯、单月桂 酸丙二醇酯、单异硬脂酸失水山梨醇酯、单月桂酸失水山梨醇酯、单辛酸 失水山梨醇酯、单异油酸失水山梨醇酯、二硬脂酸蔗糖酯、鲸蜡醇、硬脂 醇、花生醇、二十二醇、异二十二醇、鲨油醇、鲛肝醇、硬脂醇聚乙二醇 (2)醚(steareth-2)、单月桂酸甘油酯、单癸酸甘油酯和单辛酸甘油酯。
还可以使用所述活性体系的混合物。
根据本发明的制剂中式(I)化合物、UV吸收剂和(其它)亮肤 物质的总量优选为基于制剂总重量的0.01至20wt％，尤其优选为0.05 至15wt％。
对于应用，根据本发明的局部用制剂(尤其是用于亮肤和亮发的 制剂)以足够的量并以化妆品制剂常规使用的方式施用于皮肤和/或头 发。
其它优选的混合物(尤其是化妆品或药物制剂)是含有协同活性 量的下述物质的那些：一种或更多种UVB和/或UVA过滤剂、一种或 更多种抗氧化剂、一种或更多种亮肤剂或者两种或更多种这些物质的混 合物，它们(a)用于减少或防止AhR转位到细胞核中，(b)用于降低 或防止UVB诱导的基因表达，(c)用于降低或防止多环芳烃(优选 TCDD)诱导或可诱导的基因表达，和/或(d)用于降低或防止UVB诱 导或可诱导的皮肤损伤，尤其是皮肤癌、皮肤衰老、皮肤炎症和晒伤， 或用于促进UV保护或亮肤。
下面借助实施例更详细地描述本发明，所述实施例不是旨在限制 权利要求所限定的保护范围。除非另外指明，所有数据均是以重量计。 用于制备根据本发明的式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)化合物的茚满酮 可以是类似于DE100 55 940中的那些。
实施例1：化合物(Ia)
11g(0.17mol)固体氢氧化钾混悬在100g二乙二醇二甲醚中，加 入89g(0.40mol)3，3-二甲基-5，6-二甲氧基-1-茚满酮。加热至80℃之后， 经过1小时定量加入65g(0.60mol)苯甲醛，在所述温度下继续搅拌混 合物3小时。冷却至RT，加入400g冰水并用30g 10％的盐酸中和。利 用400g甲基叔丁基醚萃取后，从甲醇中重结晶所述产物。产率：理论 值的76％(E/Z混合物)。可通过重复重结晶分离纯(E)异构体。
实施例2：化合物(Ib)
类似于实施例1，使用3，3-二甲基-1-茚满酮和3，4-二甲氧基苯甲 醛作为起始材料。产率：理论值的50％(E/Z混合物)。
实施例3：化合物(Ic)
类似于实施例1，使用3，3-二甲基-1-茚满酮和茴香醛作为起始材 料。产率：理论值的50％(E/Z混合物)。
实施例4：化合物(Id)
类似于实施例1，使用3，3，6-三甲基-5-丁氧基-1-茚满酮和茴香醛 作为起始材料。产率：理论值的70％(E/Z混合物)。
实施例5：
细胞培养和辐射
HaCaT角质形成细胞培养在含有10％胎牛血清的DMEM中。利 用UVB辐射在PBS(磷酸盐缓冲液)中的细胞。对于利用UVB辐射， 我们使用TL20W/12RS灯，其含有4个平行管(Philips，Eindhoven，荷 兰)并在UVB范围(290至320nm)内发射其大部分能量。该灯的发 射峰在310nm。对照细胞进行相同的处理但是不进行辐射。为了抑制 AhR，在辐射之前1小时利用试验物质处理所述细胞。
用质粒pEGFP-AhR转染HaCaT
将HaCaT细胞以5×104个细胞/区室的细胞密度置于被区室化的 显微镜载玻片上。利用所述试验物质预处理一些细胞1小时。24小时后， 借助FuGene 6转染试剂(Roche，Mannheim，德国)根据厂商说明用 质粒pEGFP-AhR转染这些细胞。再过24小时之后，利用100J/m2的 UVB辐射所述转染细胞。40分钟后，用4％多聚甲醛固定所述细胞10 分钟并用PBS清洗。干燥所述载玻片并用Vectashield封片剂(mounting medium)(Vector Laboratories，Burlingame，CA，美国)封片。利用荧 光显微镜(Olympus，Hamburg，德国)观察偶联GFP的AhR并用 Color View XS数码相机(Olympus)拍照。
RNA制备、cDNA合成和实时RT-PCR
利用100J/m2的UVB辐射HaCaT细胞。在辐射之前1小时用所 述试验物质预处理一些细胞。4小时后，用RNeasy试剂盒(Qiagen， Hilden，德国)根据厂商说明制备RNA。如所述进行反转录(Arch. Toxicol.(2005)PMID 16205913)。通过实时PCR在LightCycler(Roche， Mannheim，德国)中扩增PCR片段。PCR混合物由1/10体积的 SYBR Green PCR Master Mix(Qiagen，Hilden，德国)、 0.5μmol/l的适当引物、2μl cDNA和DEPC处理(焦碳酸二乙酯处理) 的H2O组成，最终体积为20μl。在95℃加热15分钟开始PCR以激活 DNA聚合酶。PCR条件如下：94℃下15秒用于变性、60℃下25秒用 于引物结合，72℃下30秒用于扩增以及72℃下2秒用于荧光检测，共 计40个循环。用于人CYP1A1的PCR引物具有下述序列：
正向引物：5’-TAGACACTGATCTGGCTGCAG；和
反向引物：5’-GGGAAGGCTCCATCAGCATC(Cancer Res.1990，50， 4315)，其在扩增之后形成146bp片段。通过片段特异性标准曲线利用 LightCycler软件3定量PCR产物。利用102至106CYP1A1 cDNA拷 贝/μl创建标准曲线并如上所述进行扩增。
结果
1)荧光显微分析
在存在和不存在UVB光的情况下，标准物3-甲氧基-4-硝基黄酮 抑制AhR向细胞核中转位，从而表现出根据文献所预期的作用。
2)通过测定CYP1A1-mRNA来定量AhR抑制
表1
物质 浓度 存在UVB光情况下的 CYP1A1抑制＊不存在UVB光情况下的 CYP1A1抑制＊＊(Ia)32μM97％94％(Ib)32μM65％61％
*相对于对照(不含试验物质的PBS，含有0.1％ DMSO，用UVB辐射)
**相对于对照(不含试验物质的PBS，含有0.1％ DMSO，未辐射)
在存在和不存在UVB光的情况下，作为AhR激活的结果，式(Ia) 和(Ib)化合物抑制CYP1A1的诱导。
光稳定性试验
步骤
利用移液器将20μl的各种式(I)试验化合物在低挥发性溶剂(例 如肉豆蔻酸异丙酯、miglyol或甘油)中的1-3wt％溶液均匀地分散在显 微镜载玻片上。然后以40W/m2的强度用太阳光模拟器辐射这些负载的 载玻片(各种情形下辐射2小时或4小时)。
当辐射结束时，将所述载片各自分开地置于含有有机溶剂(甲醇、 异丙醇等)的玻璃皿中，在超声浴中将其上存在的有机物质解离。将所 得的溶液各自转移到10ml或25ml的容量瓶中，并用溶剂添加到标准标 记。同样处理非辐射载玻片作为参照。
评价
通过HPLC定量评价样品(各个容量瓶中的内容物)。将这些值 与非辐射参照进行比较，基于总和[E异构体+Z异构体]以[wt％]/单位时 间报告辐射期间的降解速率。
实施例
图1显示分别为(E)或(Z)异构体形式(1％溶液在乙醇中，1cm光 程)的各种(Ia)化合物的UV吸收光谱。
图2显示分别为(E)或(Z)异构体形式(1％溶液在乙醇中，1cm光 程)的各种(Ib)化合物的UV吸收光谱。
实施例6(脱色作用)
将B16V小鼠黑素瘤细胞以5×103个细胞/孔的浓度接种到96孔微 滴定板中。在37℃和5％ CO2中于用10％胎牛血清加强的RPMI基质 中培养24小时后，添加不同浓度的试验物质、0.3mM酪氨酸和10nM α-MSH(α-黑色素细胞刺激素)并继续孵育96小时。利用0.01mM、 0.1mM和1mM浓度的曲酸与酪氨酸和α-MSH一起孵育标准物。仅仅 向对照中添加酪氨酸和α-MSH。孵育后，向培养基中添加十二烷基硫酸 钠和氢氧化钠溶液(最终浓度分别为1mM和1M)，3小时后在400nm 下测量吸光度(A)。
利用下面的方程计算在存在试验化合物或曲酸情况下的着色抑 制：
着色抑制(％)＝100-[(A试验化合物/A对照)×100]
使用在试验化合物的多种稀释液中的着色抑制(％)计算各种试验化合 物的IC50。这是着色被抑制50％时试验化合物的浓度。
表2
试验物质IC50(μM)曲酸452.3化合物(Ia)2.67
这些数据显示根据本发明的化合物(Ia)对B16V黑素瘤细胞的褪 色作用是曲酸的约170倍。
制剂1：具有UVA/B广谱保护作用的“油包水”型乳液
制剂2：具有UVA/B广谱保护作用的“水包油”型乳液
制剂3：具有UVA/B广谱保护作用的“水包油”型乳液
制剂4：具有UVA/B广谱保护作用的无油防晒喷雾剂
制剂5：具有UVA/UVB保护作用的香脂
制剂6：具有UVA/UVB保护作用的气雾剂泡沫
制剂7：非气雾剂泡沫
制剂8：具有细胞UVB保护作用的香波
制剂9：具有UVB/UVA保护作用的护发素
制剂10：具有细胞UVB保护作用的O/W型日霜
制剂11：具有细胞UVB保护作用的W/O型晚霜
表3：根据本发明的制剂的组成(实施例1至11)