技术领域
本发明涉及一种包含坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的双层片，特别涉及一种包含坎地沙坦酯缓 释部分和氢氯噻嗪速释部分的双层片及其制备方法，属于西药技术领域。
背景技术
坎地沙坦酯是一种口服有效的抗高血压药物。它通过特异性地阻断血管紧张素II介导的 收缩血管和醛固酮分泌作用，而使血压下降。氢氯噻嗪是一噻嗪类利尿药。它通过影响肾小 管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时， 氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加， 尿钾排出增加，使血钾降低。肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素II介导的，因此，氢氯 噻嗪合用血管紧张素II受体拮抗剂坎地沙坦酯，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。
日本武田和阿斯特拉捷利康公司共同开发研制的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪(16mg/12.5mg)复 方的片剂，商品名为AtacandHCT，已于2000年9月5日得到美国食品与药物管理局的批准， 可作为治疗高血压的二线药物。AtacandHCT以两种固定剂量配伍的规格上市；32mg坎地沙 坦酯和12.5mg氢氯噻嗪以及16mg坎地沙坦酯和12.5mg氢氯噻嗪。该复方制剂也获得了欧 盟批准用于高血压的治疗。多项临床试验表明，坎地沙坦酯-氢氯噻嗪复方制剂副作用小，安 全性和耐受性好，是治疗高血压的理想一线用药。
目前临床上使用的坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的复方制剂是片剂和胶囊，在药物释放方面属 于普通制剂，因此我们根据高血压临床治疗的需要，研究降压效果更加平稳有效、副作用更 低的药物，有利于临床使用。
发明内容
本发明的目的是提供坎地沙坦酯氢氯噻嗪双层片，该种双层片既加快了药物的起效速度， 又延长了药物的作用效果，使降压效果更加平稳、有效，同时降低药物的副作用。
本发明的另一目的是提供坎地沙坦酯氢氯噻嗪双层片的制备方法。
本发明采取的技术方案为：
坎地沙坦酯氢氯噻嗪双层片，其特征是包括缓释部分和速释部分，每片中，缓释部分的 组成是坎地沙坦酯16或32mg、缓释骨架材料30～100mg、填充剂50～200mg、粘合剂30～ 70mg、润滑剂1～10mg、助流剂1～10mg，速释部分的组成是氢氯噻嗪12.5mg、填充剂 30～150mg、粘合剂30～60mg、崩解剂1～10mg、润滑剂1～10mg、助流剂1～10mg。
所述的坎地沙坦酯氢氯噻嗪双层片，其中所述的缓释骨架材料为羟丙甲基纤维素；所述 的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠中的任意一种或多种； 所述的缓释部分和速释部分中的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉 中的任意一种或多种；所述的缓释部分和速释部分中的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羟 丙基甲基纤维素、甲基纤维素中的任意一种的溶液；所述的缓释部分和速释部分中的润滑剂 为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或多种；所述的缓释部分和速释部分中的助流 剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或多种。
所述的坎地沙坦酯氢氯噻嗪双层片，优选每片中，缓释部分的组成是坎地沙坦酯16或 32mg、羟丙甲基纤维素30～100mg、乳糖90～150mg、微晶纤维素30～50mg、硬脂酸镁0.7mg、 质量浓度为10％聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液50～70mg，速释部分的组成是氢氯噻嗪 12.5mg、乳糖10～30mg、微晶纤维素40～60mg、羟丙基纤维素30～50mg、交联羧甲基纤维 素钠1～3mg、硬脂酸镁0.5mg、质量浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液40～60mg。
所述的坎地沙坦酯氢氯噻嗪双层片的制备方法，包括以下步骤：
(a)缓释部分的制备：称取坎地沙坦酯、缓释骨架材料和填充剂，混合均匀，加粘合剂适 量制成软材，18～24目筛制粒，将制得的湿颗粒于40～60℃干燥，16～24目筛整粒，整粒 后加入润滑剂和助流剂混合均匀；
(b)速释部分的制备：称取氢氯噻嗪、填充剂，混合均匀，加粘合剂适量制成软材，18～ 24目筛制粒，将制得的湿颗粒于40～60℃干燥，16～24目筛整粒，整粒后加入崩解剂、润 滑剂和助流剂并混合均匀；
(c)通过双层压片机将(a)、(b)制得的两种颗粒经二次压片制备成双层片。
本发明所述的坎地沙坦酯氢氯噻嗪双层片与现有普通片相比具有以下益处：
1.本发明的坎地沙坦酯缓释部分具有延缓药物释放的效果，使降压效果更加平稳，药效 更持久，与普通坎地沙坦酯片和胶囊相比，减少药物的副作用。
2.本发明的氢氯噻嗪速释部分具有分散快，溶出快，在体内快速起效的特点。
3.将两种药物制成复方制剂，在降压治疗上具有协同作用，增加疗效。
具体实施方式
通过以下具体实施实例，可以进一步了解本发明，但以下实例不是对本发明的限定。
实施例1
缓释部分配方：
坎地沙坦酯 16g
羟丙甲基纤维素 30g
乳糖 90g
微晶纤维素 30g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 50mg
硬脂酸镁 0.7g
速释部分配方：
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素 40g
羟丙基纤维素 30g
乳糖 10g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 40mg
交联羧甲基纤维素钠 3g
硬脂酸镁 0.5g
制备方法：
(a)缓释部分的制备：称取坎地沙坦酯、羟丙甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素，混合均匀， 加质量浓度为10％聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液适量制成软材，18～24目筛制粒，得到 的湿颗粒于60℃下干燥，16～24目筛整粒，整粒后加入硬脂酸镁混合均匀；
(b)速释部分的制备；称取氢氯噻嗪、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖，混合均匀，加 质量浓度为10％聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液适量制成软材，18～24目筛制粒，得到的 湿颗粒于60℃下干燥，16～24目筛整粒，整粒后加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合 均匀；
(c)通过双层压片机将(a)、(b)制得的两种颗粒经二次压片制备成双层片。
实施例2
缓释部分配方：
坎地沙坦酯 16g
羟丙甲基纤维素 40g
乳糖 120g
微晶纤维素 40g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 60mg
硬脂酸镁 0.7g
速释部分配方：
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素 50g
羟丙基纤维素 40g
乳糖 20g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 50mg
交联羧甲基纤维素钠 3g
硬脂酸镁 0.5g
制备方法同实施例1。
实施例3
缓释部分配方：
坎地沙坦酯 16g
羟丙甲基纤维素 50g
乳糖 150g
微晶纤维素 50g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 70mg
硬脂酸镁 0.7g
速释部分配方：
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素 60g
羟丙基纤维素 50g
乳糖 30g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 60mg
交联羧甲基纤维素钠 3g
硬脂酸镁 0.5g
制备方法同实施例1。
实施例4
缓释部分配方：
坎地沙坦酯 32g
羟丙甲基纤维素 30g
乳糖 90g
微晶纤维素 30g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 50mg
硬脂酸镁 0.7g
速释部分配方：
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素 40g
羟丙基纤维素 30g
乳糖 10g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 40mg
交联羧甲基纤维素钠 3g
硬脂酸镁 0.5g
制备方法同实施例1。
实施例5
缓释部分配方：
坎地沙坦酯 32g
羟丙甲基纤维素 40g
乳糖 120g
微晶纤维素 40g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 60mg
硬脂酸镁 0.7g
速释部分配方：
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素 50g
羟丙基纤维素 40g
乳糖 20g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 50mg
交联羧甲基纤维素钠 3g
硬脂酸镁 0.5g
制备方法同实施例1。
实施例6
缓释部分配方：
坎地沙坦酯 32g
羟丙甲基纤维素 50g
乳糖 150g
微晶纤维素 50g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 70mg
硬脂酸镁 0.7g
速释部分配方：
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素 60g
羟丙基纤维素 50g
乳糖 30g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 60mg
交联羧甲基纤维素钠 3g
硬脂酸镁 0.5g
制备方法同实施例1。
实施例7
缓释部分配方：
坎地沙坦酯 16g
羟丙甲基纤维素 30g
乳糖 90g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 50mg
滑石粉 1g
速释部分配方：
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素 40g
羟丙基纤维素 30g
乳糖 10g
10％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液 40mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 3g
硬脂酸镁 1g
制备方法：
(a)缓释部分的制备：称取坎地沙坦酯、羟丙甲基纤维素、乳糖，混合均匀，加质量浓度 10％聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液适量制成软材，18～24目筛制粒，得到的湿颗粒于40℃ 下干燥，16～24目筛整粒，整粒后加入滑石粉胶混合均匀；
(b)速释部分的制备：称取氢氯噻嗪、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖，混合均匀，加 质量浓度10％聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液适量制成软材，18～24目筛制粒，得到的湿 颗粒于40℃下干燥，16～24目筛整粒，整粒后加入交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，混合均 匀；
(c)通过双层压片机将(a)、(b)制得的两种颗粒经二次压片制备成双层片。
实施例8
缓释部分配方：
坎地沙坦酯 32g
羟丙甲基纤维素 100g
乳糖 90g
质量浓度为10％的淀粉浆 50mg
滑石粉 2g
速释部分配方：
氢氯噻嗪 12.5g
微晶纤维素 40g
羟丙基纤维素 30g
乳糖 10g
质量浓度为10％的淀粉浆 40mg
交联聚乙烯吡咯烷酮 3g
硬脂酸镁 1g
制备方法：
(a)缓释部分的制备：称取坎地沙坦酯、羟丙甲基纤维素、乳糖，混合均匀，加质量浓度 为10％的淀粉浆适量制成软材，18～24目筛制粒；得到的湿颗粒于60℃下干燥，16～24目 筛整粒，整粒后加入滑石粉胶混合均匀；
(b)速释部分的制备：称取氢氯噻嗪、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖，混合均匀，加 质量浓度为10％的淀粉浆适量制成软材，18～24目筛制粒，得到的湿颗粒于60℃下干燥， 16～24目筛整粒，整粒后加入交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁，混合均匀；
(c)通过双层压片机将(a)、(b)制得的两种颗粒经二次压片制备成双层片。
实施例9
缓释部分配方：
坎地沙坦酯 32g
羟丙甲基纤维素 50g
乳糖 90g
甘露醇 10g
质量浓度10％甲基纤维素的水溶液 50mg
滑石粉 1g
微粉硅胶 1g
速释部分配方：
氢氯噻嗪 12.5g
羟丙基纤维素 50g
乳糖 10g
质量浓度10％甲基纤维素的水溶液 40mg
羧甲基淀粉钠 3g
硬脂酸镁 1g
制备方法：
(a)缓释部分的制备：称取坎地沙坦酯、羟丙甲基纤维素、乳糖、甘露醇，混合均匀，加 质量浓度10％甲基纤维素的水溶液适量制成软材，18～24目筛制粒，得到的湿颗粒于50℃ 下干燥，16～24目筛整粒，整粒后加入滑石粉、微粉硅胶混合均匀；
(b)速释部分的制备：称取氢氯噻嗪、羟丙基纤维素、乳糖，混合均匀，加质量浓度10％ 甲基纤维素的水溶液适量制成软材，18～24目筛制粒，湿颗粒于50℃下干燥，16～24目筛 整粒，整粒后加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀；
(c)通过双层压片机将(a)、(b)制得的两种颗粒经二次压片制备成双层片。