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1、(10)申请公布号 CN 102210697 A (43)申请公布日 2011.10.12 CN 102210697 A *CN102210697A* (21)申请号 201010137896.X (22)申请日 2010.04.02 A61K 31/675(2006.01) A61K 31/047(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 19/08(2006.01) (71)申请人 秦引林 地址 210016 江苏省南京市中山东路 323 号 之 2( 前半山园 12 号 1 幢 1 层 ) (72)发明人 秦引林 (54) 发明名称 用于治疗代谢性骨病的药物组合。
2、 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗代谢性骨病的药物组合 物及其制备方法， 该组合物含有米诺膦酸、 胆钙化 醇类化合物和适量其他添加剂的复合药物， 该药 剂含有两种活性成分米诺膦酸和胆钙化醇类化合 物， 这两种成分能产生协同作用， 加入适量的添加 剂。 本发明的药物组合， 可以抑制单独给予胆钙化 醇类化合物时引起的血钙过多， 胆钙化醇类化合 物的存在可以补偿由米诺膦酸引起的对骨质重建 活性的抑制， 并且可以减少对消化道的副作用等 依从性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 CN 102210701 A1/2 。
3、页 2 1. 一种治疗代谢性骨病的药物组合物， 其包括米诺膦酸颗粒和胆钙化醇类化合物颗粒 的混合物， 其中， 胆钙化醇类化合物结构式如下 ： 式 I R1为 -H 或 -OH ； 其中 (1)、 所述胆钙化醇类化合物颗粒通过向胆钙化醇类化合物和乙醇的混合物中添加赋 形剂， 然后向上述的混合物中添加乙醇、 抗氧剂和粘合剂， 将上述混合物粉碎成颗粒并干燥 获得 ； 以及 (2)、 所述米诺膦酸颗粒通过混合赋形剂、 吸收增强剂和米诺膦酸， 然后向上述的混合 物中添加乙醇和粘合剂， 将上述混合物粉碎成颗粒并干燥获得 ； 其中所述的组合物中包含 每 1 重量份的胆钙化醇类化合物 400-20,000 重。
4、量份的米诺膦酸。 2. 按照权利要求 1 的用于治疗代谢性骨病的药物组合物， 其中所述的代谢性骨病包 括 ： 骨质疏松症、 骨软化症、 肾性骨营养不良、 甲状腺功能低下和佝偻病。 3. 按照权利要求 1 的用于治疗代谢性骨病的药物组合物， 其中所述组合物被制备成片 剂、 颗粒剂和胶囊剂。 4. 按照权利要求 1 的用于治疗代谢性骨病的药物组合物， 胆钙化醇类化合物为骨化三 醇和阿法骨化醇的一种。 5. 按照权利要求 1 的用于治疗代谢性骨病的药物组合物， 其中所述赋形剂为木糖醇、 甘露糖醇和山梨醇。 6. 按照权利要求 1 的用于治疗代谢性骨病的药物组合物， 其中所述组合物每剂量单位 含有为 。
5、0.1-3.0ug 胆钙化醇类化合物和 1-30mg 米诺膦酸。 7. 按照权利要求 1 的用于治疗代谢性骨病的药物组合物， 其中作为一种吸收增强剂使 用的添加剂为十二烷基硫酸钠， 它占药物组合物总量的 0.01-10。 8. 按照权利要求 1 的用于治疗代谢性骨病的药物组合物， 其制备方法包括 ： (1)、 通过一系列步骤获得胆钙化醇类化合物颗粒的方法， 该步骤由向骨胆钙化醇类化 合物和乙醇的混合物中添加赋形剂， 然后向上述混合物中添加乙醇、 抗氧剂和粘合剂， 将上 述混合物粉碎成 16-50 目大小的颗粒并干燥获得 ； (2)、 通过一系列步骤获得米诺膦酸颗粒的方法， 该步骤由赋形剂、 吸。
6、收增强剂和米诺 膦酸混合， 然后向上述的混合物中添加乙醇和粘合剂， 将上述混合物粉碎成 16-50 目大小 的颗粒并干燥获得 ； (3)、 一种混合物从步骤(1)中获得的胆钙化醇类化合物颗粒和步骤(2)获得米诺膦酸 颗粒， 然后向上述混合物中加入崩解剂和润滑剂， 最后压片的方法 ； 其中所述组合物中含有每 1 重量份的胆钙化醇类化合物 400-20,000 重量份的米诺膦 酸， 其中所述的赋形剂为总组合物的 70-97wt ； 其中所述抗氧化剂选自以下的一种或几种 ： 丁基化羟基甲苯、 丁基化羟基甲苯醚、 权 利 要 求 书 CN 102210697 A CN 102210701 A2/2 页。
7、 3 a- 生育酚和卵磷脂， 所述抗氧化剂的含量占总组合物的 0.001-10wt ； 其中所述黏合剂选自吡咯烷酮、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠， 所述黏合剂占总组合物的 0.01-10wt ； 其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙， 所述崩解剂占总组合物 的 0.1-20wt ； 其中所述润滑剂选自硬质酸钙、 硬质酸镁和滑石， 所述润滑剂占总组合物的 0.1-20wt。 权 利 要 求 书 CN 102210697 A CN 102210701 A1/6 页 4 用于治疗代谢性骨病的药物组合 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗代谢性骨病的药物组合物。
8、及其制备方法， 其中所述的组合物 被制成一种含有米诺膦酸、 胆钙化醇类化合物和适量其他添加剂的复合药物， 属于医药技 术领域。 背景技术 0002 骨质疏松 (osteoporosis， OP) 是以骨组织含量减少及骨折危险性升高为特征的 全身骨量改变的疾病。1990 年 10 月在丹麦首都哥本哈根举行的第三届国际骨质疏松症 (OP) 大会中给出明确定义 ： OP 是以骨量减少， 骨组织显微结构受损以及随之而来的骨折危 险性增加的一种疾患。该病已越来越多的受到人们的重视。目前全世界约 2 亿人患有骨质 疏松， 其发病率已跃居常见病、 多发病的第七位。我国骨质疏松症患者 ( 包括骨量减少 ) 已。
9、 有8400万人， 占总人口的6.6， 预计到2010年， 潜在的骨质疏松症患者将增至1.14亿人 ； 2025 年达到 1.5 亿人。因骨质疏松的影响， 50 岁以上老人髋部骨折的发生率在南部城市为 11.26/10万、 在北方地区为74.6/10万， 髋部骨折的平均发病年龄为67.2岁， 骨量低下和骨 质疏松症是导致老年人骨折主要因素。 0003 目前临床上使用的骨质疏松症治疗药物， 如雌激素类、 选择性雌激素调节剂、 降钙 素和双膦酸盐类主要有利于减少骨吸收 ； 还有一些治疗药物， 如氟化物和甲状旁腺激素可 增加骨的形成。抗骨吸收疗法在治疗骨质疏松症中非常有效， 即便其通常并不能诱导新骨。
10、 的形成。 迄今为止， 双膦酸盐类仍是最广泛使用的抗骨吸收药物， 其均为内源性矿物质沉积 抑制剂焦磷酸盐的合成类似物， 可抑制骨吸收， 并增加骨矿物质密度 (BMD)， 能有效治疗骨 质疏松症、 佩吉特病和肿瘤相关性骨病。 0004 双膦酸盐类治疗骨质疏松早期引起骨吸收的减少， 继之骨形成减少。早期抑制骨 的吸收会使血清钙降低。这种引起血清钙的降低有时需要临床的干预， 在甲状腺机能减退 的病人中更是如此。此外， 双膦酸盐抑制骨吸收且半衰期很长， 会过度的抑制骨的转换， 长 期使用应注意影响骨强度 OTT SM.J Clin Endocrinol-Metab， 2001， 86(4) ： 183。
11、521836。 为缓解对成骨细胞的过度的抑制作用及血清钙的降低， 在美国约有 75-85的医生在给病 人应用双膦酸盐的同时， 推荐同时应用钙剂或维生素 D。但由于这种给药方式不方便， 仅约 有 57的病人依从性良好。 0005 米诺磷酸为第 3 代氮杂芳基双膦酸盐衍生物， 其抑制骨吸收活性分别是阿伦膦酸 和帕米膦酸的 10 倍和 100 倍。化学名称 ： 1- 羟基 -2- 咪唑并 (1， 2-a) 吡啶 -3- 基 亚乙 基 ) 双膦酸水合物， 化学结构式 ： 0006 式 II 0007 药理学研究比较了若干种含氮双膦酸盐对甲羟戊酸途径的抑制作用， 结果表明 ： 说 明 书 CN 1022。
12、10697 A CN 102210701 A2/6 页 5 FPP 合酶是米诺膦酸和其他双膦酸盐的主要药理作用靶点 ； 浓度为 1nmolL-1或以上的米 诺膦酸在体外能有效抑制重组人类 FPP 合酶 (IC50 0.003molL-1)。这些双膦酸盐的 活性与其在无细胞提取液(兔网织红细胞裂解物)和纯化的破骨细胞中抑制异戊二烯化以 及在大鼠体内抑制骨吸收的能力密切相关。 0008 在很多动物模型中， 均显示米诺膦酸具有潜在的活性。大鼠 PIH 模型中米诺磷酸 显示具有减少血清 Ca2+浓度的作用。在该模型中， 米诺膦酸和其它双膦酸盐的最小有效剂 量分别为 ： 米诺膦酸 0.3mg/kg， 帕。
13、米膦酸为 300mg/kg， 阿伦膦酸为 30mg/kg， 该试验显示米 诺膦酸有更小的生物活性和更好的口服生物利用度。 0009 骨化三醇 (1， 25- 二羟胆钙化醇 ) 能促进肠道对钙的吸收， 并且调节骨质的钙化。 对于严重肾功能衰竭， 特别是长期接受血液透析治疗的患者， 内源性骨化三醇的合成明显 减少甚至完全停止。骨化三醇的缺乏对于肾性骨营养不良症的形成起着关键的作用。阿法 骨化醇在肝内经25羟化酶作用转化为骨化三醇， 成骨细胞也表达25羟化酶mRNA， 也可将阿 法骨化醇转化为具有活性的骨化三醇。维。 、 生素 D 在体内也是被转化为活性的骨化三醇。 0010 2005年欧美和世界多。
14、地区报道了骨质疏松患者存在维生素D缺少的情况。 研究发 现北京地区绝经后妇女维生素 D 缺乏者达 90。对于骨质疏松患者， 由于维生素 D 代谢物 缺乏及维生素 D 抵抗伴代偿性甲状旁腺激素分泌增加是骨质疏松的重要病因， 故补充维生 素 D 是必须的。研究发现， 越是老年患者、 钙摄入不足、 维生素 D 缺少者， 补充维生素 D 对预 防髂部骨折和非椎体骨折的发生有一定效果， 但是病情严重， 以往有骨折史者， 钙剂和维生 素 D 是基础的治疗药物， 还要选用更强的骨质疏松药物， 如双膦酸盐类。 0011 专 利 CN100577172C 公 布 了 阿 伦 磷 酸 钠 和 骨 化 三 醇 的 。
15、组 方 专 利 ； 专 利 20048-0043618.0 公布了双磷酸盐和维生素 D3 的组方专利， 该专利包括了米诺膦酸和唑来 膦酸与维生素 D3 的组方， 但排除了包括米诺膦酸和唑来膦酸与阿法骨化醇和骨化三醇的 组专利。专利 200710099341 公布了复方阿仑膦酸钠维生素 D3 口腔崩解片及其制备方法。 专利 200510037153 公布了阿仑膦酸钠和维生素 D3 复方注射制剂。目前还未见关于米诺膦 酸和阿法骨化醇 / 骨化三醇的组合物的相关报道。 发明内容 0012 本发明将米诺膦酸和胆钙化醇类化合物联合应用于代谢性骨病的治疗， 以达到很 好的治疗效果， 及降低不良反应， 同时。
16、方便用药。 0013 技术方案 0014 一种药物组治疗代谢性骨病的药物组合物， 其包括米诺膦酸颗粒和胆钙化醇类化 合物颗粒的混合物， 其中， 胆钙化醇类化合物结构式如下 ： 0015 式 I 0016 R1为-H或-OH ； 其中(1)、 所述胆钙化醇类化合物颗粒通过向胆钙化醇类化合物和 乙醇的混合物中添加赋形剂， 然后向上述的混合物中添加乙醇、 抗氧剂和粘合剂， 将上述混 合物粉碎成颗粒并干燥获得 ； (2)、 所述米诺膦酸颗粒通过混合赋形剂、 吸收增强剂和米诺 说 明 书 CN 102210697 A CN 102210701 A3/6 页 6 膦酸， 然后向上述的混合物中添加乙醇和粘合。
17、剂， 将上述混合物粉碎成颗粒并干燥获得。 0017 所述的组合物中包含每 1 重量份的胆钙化醇类化合物 400-20,000 重量份的米诺 膦酸， 本发明中诱导实验动物患有骨质疏松症， 将其置于不同浓度的米诺膦酸和阿法骨化 醇 / 骨化三醇的混合物的大量实验中， 这些不同浓度的混合物最佳混合比例为既能有效地 防止骨质疏松， 也能将血液中的钙浓度控制在正常水平的比例。 结果表明 ： 药物中两种成份 的最佳比例为每 1 重量份的阿法骨化醇 / 骨化三醇化合物 400-20,000 重量份的米诺膦酸。 建议组合物每剂量单位含 0.1-3.0ug 阿法骨化醇 / 骨化三醇和 1-30mg 米诺膦酸， 。
18、最理想的 剂量为米诺膦酸 1mg， 阿法骨化醇 0.25ug 或骨化三醇 0.25ug。 0018 所述的代谢性骨病包括 ： 骨质疏松症， 骨软化症、 肾性骨营养不良、 甲状腺功能低 下和佝偻病。 0019 所述组合物被制备成片剂、 颗粒剂和胶囊剂。 0020 作为一种吸收增强剂使用的添加剂为十二烷基硫酸钠， 它占药物组合物总量的 0.01-10。 0021 其制备方法包括 ： (1)、 通过一系列步骤获得胆钙化醇类化合物颗粒的方法， 该步 骤由向骨化三醇和乙醇的混合物中添加赋形剂， 然后向上述的混合物中添加乙醇、 抗氧剂 和粘合剂， 将上述混合物粉碎成 16-50 目大小的颗粒并干燥获得 ；。
19、 (2)、 通过一系列步骤获 得米诺膦酸颗粒的方法， 该步骤由赋形剂、 吸收增强剂和米诺膦酸混合， 然后向上述的混合 物中添加乙醇和粘合剂， 将上述混合物粉碎成 16-50 目大小的颗粒并干燥获得 ； (3)、 一种 混合物从步骤 (1) 中获得的胆钙化醇类化合物颗粒和步骤 (2) 获得米诺膦酸颗粒， 然后向 上述混合物中加入崩解剂和润滑剂， 最后压片， 组合物中含有每 1 重量份的胆钙化醇类化 合物 400-20,000 重量份的米诺膦酸， 其中所述的赋形剂为总组合物的 70-97wt ； 所述抗 氧化剂为选自以下的一种或几种 ： 丁基化羟基甲苯、 丁基化羟基甲苯醚、 a- 生育酚和卵磷 脂。
20、， 所述抗氧化剂的含量占总组合物的 0.001-10wt ； 其中所述黏合剂选自吡咯烷酮、 羟 丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠， 所述黏合剂占总组合物的 0.01-10wt ； 其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙， 所述崩解剂占总组合物的 0.1-20wt ； 其中所述润滑剂选自硬质酸钙、 硬质酸镁和滑石， 所述润滑剂占总组合物的 0.1-20wt。 0022 本发明中需要使用赋形剂， 如木糖醇、 甘露糖醇和山梨醇。 加入的目的是避免其直 接混合， 导致阿法骨化醇 / 骨化三醇的稳定性下降， 我们用赋形剂将米诺膦酸和阿法骨化 醇 / 骨化三醇分别稀释以产生它。
21、们的颗粒， 。 0023 将造模后的大鼠， 分别给予组合物样品， 观察大鼠的的骨组织， 测定血液和尿液中 钙离子的浓度， 发现 ： 与对照组相比， 给予组合物样品的大鼠的骨小梁面积明显增加， 说明 该药物能治疗骨质疏松病症。复合给药基本能将大鼠的血钙浓度保持在正常水平， 而单独 使用米诺膦酸时， 血钙浓度会明显降低。 0024 米诺膦酸和阿法骨化醇 / 骨化三醇的组合物有协同作用 ： 米诺膦酸提高骨容量和 骨质量 ； 阿法骨化醇 / 骨化三醇提高成骨细胞活性， 钙的大肠吸收。不良反应相互补偿， 有 缓冲作用 ： 米诺膦酸降低钙含量， 阿法骨化醇 / 骨化三醇提高钙含量， 二者相互抵消。 002。
22、5 有益效果 ： 0026 本发明的药物组合物能充分发挥各主要成份的药理作用 ： 可以抑制单独给予胆钙 说 明 书 CN 102210697 A CN 102210701 A4/6 页 7 化醇类化合物时引起的血钙过多， 胆钙化醇类化合物可代偿由于米诺膦酸对骨的过度抑制 作用， 同时服用米诺膦酸和胆钙化醇类化合物的复方， 可以减少对消化道的副作用等依从 性， 减少单独服用带来的不便， 方便了患者， 成为一种理想的治疗骨质疏松药物。 具体实施例 ： 0027 实施例 1 米诺膦酸和阿法骨化醇 / 骨化三醇对大鼠代谢性骨病的影响 0028 (1)、 给药方法 0029 取健康洁净成熟且个体大致相同。
23、的雌性大鼠 110 只， 分成 11 组， 每组 10 只， 正常 喂养一周后留 1 组作为空白组， 剩下的 10 组实施卵巢切除手术， 口服给药， 分别为 ： 单独给 药米诺膦酸、 阿法骨化醇、 骨化三醇和它们的组合药物， 给药时间为 8 周， 每周 1 次。给药剂 量如表 1。 0030 (2)、 测定方法 0031 收集大鼠 24 小时的尿样， 离心， 低温储存。取血， 离心， 收集血清， 低温储存。应用 钙测定试剂盒 (ARSENAZO III 法 ) 测定血钙浓度、 尿中钙 (24h) 的浓度。 0032 分离大鼠胫骨， 用 4的福尔马林固定。将上述处理得到的胫骨进行脱钙处理 ： 置。
24、 于10的硝酸溶液中8小时， 用不同浓度的乙醇洗脱脱水， 用二甲苯和石钠包埋2次， 切片， 厚度 3cm， 用苏木精一伊红染色。用放大镜观察， 观察骨小梁的面积 ( 骨小梁的面积是一种 衡量骨健康状况的准确的方法， 骨小梁的面积面积越大， 表明骨质越健康 )。 0033 表 1 米诺膦酸、 阿法骨化醇、 骨化三醇给药剂量 0034 0035 (3)、 测定结果 0036 胫骨骨小梁显微镜观察结果显示 ： 手术摘除卵巢后， 大鼠的骨小梁面积明显较正 常大鼠 ( 空白组 ) 的面积减少 ； 同时发现 ： 米诺膦酸组、 米诺膦酸和阿法骨化醇组、 米诺膦 酸和骨化三醇组三组大鼠的骨小梁面积较对照组的面。
25、积明显增加， 而在单用的阿法骨化醇 组、 骨化三醇组大鼠的骨小梁面积没有增加。 0037 血钙浓度和尿中钙的浓度测定结果如表 2。由表 2 结果可以看出 ： (a)、 单用骨化 三醇和阿法骨化醇治疗组中血清中钙浓度显著升高， 而单用米诺膦酸组中的血清钙浓度明 说 明 书 CN 102210697 A CN 102210701 A5/6 页 8 显下降， 这是因为骨化三醇和阿法骨化醇增加了钙在肠中的吸收， 而米诺膦酸通过减少甲 状旁腺激素抑制了骨吸收， 阻止骨中钙释放至血流中， 减少了肠中钙的吸收 ； 复合给药基本 能将大鼠的血钙浓度保持在正常水平。 (b)、 单用骨化三醇和阿法骨化醇治疗组尿中。
26、钙的浓 度显著升高， 而单用米诺膦酸组尿中钙浓度未明显变化， 复合给药也能升高尿中钙的浓度。 0038 表 2 大鼠的血钙浓度和尿中钙的浓度测定结果 0039 0040 以上研究结果表明 ： 本发明的组方能有效地阻止骨质疏松症的进展， 而且能将血 钙浓度和尿钙排泄保持在正常水平。 0041 实施例 2-3 米诺膦酸和骨化三醇片剂的制备 0042 按照表 3 所示的组成和含量制备裸片。 0043 首先， 将 D- 甘露糖醇加入由骨化三醇和乙醇组成的混合物中， 然后加入乙醇、 抗 氧化剂和黏合剂。与制备骨化三醇的步骤分开， 将其它成分米诺膦酸、 甘露糖醇、 吸收增强 剂混合 ； 然后向其中加入乙醇。
27、和黏合剂。 然后将骨化三醇和米诺膦酸混合， 然后加入崩解剂 和润滑剂， 然后压片。 0044 实施例 4-5 米诺膦酸和阿法骨化醇胶囊剂的制备 0045 按照表 4 所示制备胶囊剂。 0046 首先， 将木糖醇加入由阿法骨化醇和乙醇组成的混合物中， 然后加入乙醇、 抗氧化 剂和黏合剂， 用常规的粉碎机将整个混合物粉碎成 16-50 目大小并在 40下干燥以获得阿 法骨化醇颗粒。与制备骨化三醇的步骤分开， 将其它成分米诺膦酸、 木糖醇、 吸收增强剂混 合 ； 然后向上述混合物中加入乙醇和黏合剂。然后用一种常规的粉碎机将整个混合物粉碎 成 16-50 目大小并在 40下干燥以获得米诺膦酸颗粒。然后将阿法骨化醇和米诺膦酸混 合， 然后加入崩解剂和润滑剂， 然后装入胶囊。 0047 表 3 说 明 书 CN 102210697 A CN 102210701 A6/6 页 9 0048 0049 表 4 0050 说 明 书 CN 102210697 A 。