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1、(10)申请公布号 CN 102198133 A (43)申请公布日 2011.09.28 CN 102198133 A *CN102198133A* (21)申请号 201010130632.1 (22)申请日 2010.03.24 A61K 31/4709(2006.01) A61P 31/06(2006.01) (71)申请人 中国医学科学院医药生物技术研究 所 地址 100050 北京市崇文区天坛西里 1 号 申请人 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 (72)发明人 郭慧元 刘明亮 刘秉全 叶伟东 毛伟 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 11130 代理人 王为 (54) 发。
2、明名称 一种 8- 二氟甲氧基氟喹诺酮及其组合物在 治疗结核病中的应用 (57) 摘要 本发明涉及一种 8- 二氟甲氧基氟喹诺酮 及其组合物在治疗结核病中的应用, 本发明的 目的是提供式 (I) 所示的化合物或其药用盐、 水合物的一种新的治疗用途, 特别是其作为活 性成分的药物组合物在治疗结核病中的应用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 102198137 A1/1 页 2 1. 一种式 (1) 结构的 8- 二氟甲氧基氟喹诺酮化合物或其药物组合物在制备治疗结核 病的药物中的应用。 2. 权利要求 1。
3、 所述的应用, 其中所述的化合物包括其药用盐、 水合物。 3. 权利要求 1 的应用, 其特征在于, 所述的式 (I) 化合物或其药用盐、 水合物的每剂用 量为 0.1mg 1000mg。 4. 权利要求 1 的应用, 其特征在于, 所述的药物组合物为片剂、 糖衣片剂、 薄膜衣片剂、 肠溶衣片剂、 缓释片剂、 胶囊剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 缓释胶囊剂、 颗粒剂、 丸剂、 散剂。 5. 权利要求 1 的应用, 其特征在于, 所述结核病包括活动性结核病、 单耐药结核病、 多 耐药结核病、 耐多药结核病以及广泛耐多药结核病。 6. 权利要求 1 的应用, 其特征在于, 所述结核病包括肺结核、 肺。
4、外结核。 7. 权利要求 6 的应用, 其特征在于, 所述肺外结核包括由结核杆菌引起的除肺之外的 其他器官, 如骨骼、 关节、 淋巴结、 肠道结核病。 权 利 要 求 书 CN 102198133 A CN 102198137 A1/5 页 3 一种 8- 二氟甲氧基氟喹诺酮及其组合物在治疗结核病中 的应用 技术领域 0001 本发明属于医药化学领域, 涉及一种 8- 二氟甲氧基氟喹诺酮化合物的新 用途。更具体地讲, 本发明涉及 1- 环丙基 -7-(S, S)-2, 8- 二氮杂双环 4, 3, 0 壬 烷 -8- 基 -6- 氟 -8- 二氟甲氧基 -1, 4- 二氢 -4- 氧代 -3-。
5、 喹啉羧酸或其药用盐、 水合物及 其组合物在治疗结核病中的应用。 背景技术 0002 结核病 (TB) 是由结核分枝杆菌 (MTB) 引起的严重危害人类健康的重大传染病之 一。从 20 世纪 80 年代开始, 耐药 TB, 尤其是耐多药 TB(MDR-TB) 的发病率不断上升以及 TB 与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升, 成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。 据 统计, 全球每年有 800 万新增 TB 患者, 近 300 万人死于结核, 近 1/3 人口携带潜伏态结核杆 菌, 具有潜在的发病危险。遗憾的是, 近 40 余年来几乎没有新作用机制的抗 T B 药物上市, 传统的抗。
6、 TB 药物, 如链霉素、 异烟肼、 利福平、 乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使 85以 上的初治肺结核患者痊愈, 但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点, 同时 对潜伏态 MTB 的作用不强, 因此研发抗 TB 新药, 实现对 TB 的有效治疗与控制迫在眉睫 ( 国 外医药 - 抗生素分册, 2009, 30(1) : 19-24)。 0003 氟喹诺酮类抗菌药物普遍具有良好的药动学性质, 不良反应较小, 适合长期给药。 其中某些品种具有良好的抗结核活性, 它们与其他一、 二线抗 TB 药物之间无交叉耐药性, 且 MTB 对其耐药发生率相对较低。世界卫生组织 (WHO) 于。
7、 1996 年推出的耐药 TB 处理指南 明确把氟喹诺酮类抗菌药, 如环丙沙星、 氧氟沙星和司帕沙星作为二线抗 TB 药物, 与其他 抗 TB 药物联合使用治疗 MDR-TB 及对不能耐受一线抗 TB 药物的患者使用 ( 中国新药杂志, 2010, 19(3) : 190-198)。 其中, 司帕沙星的抗TB活性最强, 但因其存在明显的光毒性而被严 格限制使用。随着环丙沙星和氧氟沙星的广泛使用, MTB 对这两个品种的耐药性逐年增加, 已引起人们的极大关注。 0004 Hu 等研究发现, 新氟喹诺酮类抗菌药莫西沙星的体外抗结核活性明显优于环丙 沙星、 氧氟沙星和左氧氟沙星, 它不仅对生长缓慢的。
8、 MTB 具有明确的杀菌活性, 而且对耐受 高浓度利福平的持留菌也表现出有效的杀灭活性 (AntimicrobAgents Chemother, 2003, 47(2) : 653-657)。小鼠感染 MTB 模型的研究结果表明, 用莫西沙星替代标准治疗方案中 的异烟肼, 其疗程可由 6 个月缩短至 4 个月 (Am JRespir Crit Care Med, 2006, 174(1) : 94-101)。 0005 式 (I) 所示的化合物是由中国医学科学院医药生物技术研究所和浙江医药股份 有限公司新昌制药厂联合研究发现的具有优秀广谱抗菌活性的化合物, 化学名为 1- 环丙 基 -7-(S。
9、, S)-2, 8- 二氮杂双环 4, 3, 0 壬烷 -8- 基 -6- 氟 -8- 二氟甲氧基 -1, 4- 二 氢 -4- 氧代 -3- 喹啉羧酸 (CN : ZL200410033956.8 ; PCT/CN2005/00489)。 0006 本发明人首次评价了式 (I) 所示的化合物或其药用盐、 水合物对包括临床分离株 说 明 书 CN 102198133 A CN 102198137 A2/5 页 4 在内的结核分枝杆菌的抗菌活性。 最终发现, 其具有意想不到的强抗分枝杆菌活性, 与现有 临床用一线抗结核药物 ( 如利福平 )、 二线抗结核氟喹诺酮类药物 ( 如环丙沙星等 ) 相比。
10、, 具有更加优越的抗结核分枝杆菌活性。 发明内容 0007 本发明的目的是提供式 (I) 所示的化合物或其药用盐、 水合物的一种新的治疗用 途, 特别是其作为活性成分的药物组合物在治疗结核病中的应用。 0008 0009 本发明的药物组合物含有的式 (I) 所示的化合物或其药用盐、 水合物在组合物中 的重量比为 0.1 99.9, 药物可接受的载体在组合物中的重量比为 0.1 99.9。药物 组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂为片剂、 糖衣片剂、 薄膜衣片剂、 肠溶衣片 剂、 缓释片剂、 胶囊剂、 硬胶囊剂、 软胶囊剂、 缓释胶囊剂、 散剂。 0010 本发明的药物组合物, 作为制剂形。
11、式, 每剂中含有的式 (I) 所示的化合物或其药 用盐、 水合物的有效量为 0.1 1000mg, 所述每剂指的是, 每一制剂单位, 如片剂的每片, 胶 囊的每粒, 也可指每次服用剂量, 如每次服用 100mg。 0011 本发明的药物组合物在制备成粉剂、 片剂、 可分散粉剂、 胶囊、 扁囊剂形式的固体 药物制剂时, 可使用固体载体。 可使用的固体载体优选为选自稀释剂、 调味剂、 增溶剂、 润滑 剂、 悬浮剂、 粘合剂、 膨胀剂等中的一种或多种物质, 或可为包封物质。 适宜的固体载体包括 碳酸镁、 硬脂酸镁、 滑石粉、 蔗糖、 乳糖、 果胶、 糊精、 淀粉、 明胶、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素。
12、 钠、 可可脂等。由于它们易于给药, 片剂, 粉剂、 扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制 剂。 0012 为了易于给药及剂量均一, 将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。 制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位, 每个单位含有产生所期望的治 疗效果的计算好的预定量的活性成分。 这种剂量单位形式可为包装形式, 如片剂、 胶囊或装 在小管或小瓶中的粉剂。 0013 虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化, 但一般根据所选择活性成分的 效力, 调节在 1 800mg 范围内。 0014 式 (I) 所示的化合物或其药用盐、 水合物用作治疗结核分枝杆菌感染的药物时, 优选在第。
13、一阶段给以 6 14mg/kg 体重的量。但给药剂量可随着病人的需要、 欲治疗的感 染的严重性、 所选化合物等而变化。 0015 本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般, 开始治疗的 量低于活性成分的最佳剂量, 然后逐渐增加给药剂量, 直到达到最佳治疗效果。为方便起 见, 总的日剂量可分为几部分, 分数次给药。 0016 如上所述, 式 (I) 所示的化合物或其药用盐、 水合物对结核分枝杆菌的活性不仅 说 明 书 CN 102198133 A CN 102198137 A3/5 页 5 明显优于目前广泛用于临床的一线抗结核药物利福平以及二线抗结核氟喹诺酮类抗菌药 物环丙沙星。
14、, 也优于抗结核活性最强的氟喹诺酮类抗菌药物莫西沙星。 0017 以下通过试验数据说明本发明的有益效果 : 0018 体外抗分枝杆菌活性试验 0019 式 (I) 所示的化合物或其药用盐、 水合物的抗结核活性是通过测定其对结核分枝 杆菌标准株 H37Rv ATCC 27294 和临床分离株 09710 的最小抑菌浓度 (MIC, g/mL) 来表示 的。在该试验中, 以环丙沙星和莫西沙星以及一线抗结核药物利福平作对照药。最小抑菌 浓度按如下方法测定 : 无菌 48 孔板 ( 结核菌快速药敏专用微量培养板 ), 按药敏试验设计 要求, 各孔分别加入用 2 倍浓度培养基 ( 改良米氏 7H9 液体。
15、培养基 ) 稀释的药物。各化合 物制成适当浓度的的初溶液, 用培养基 (2) 稀释成各所用化合物的二倍浓度, 每种化合 物各10个梯度, 加入48孔板每孔100L, 试验药的终浓度分别为128、 64、 320.25g/ mL( 测定临床分离株 09710) 或 5.12、 2.56、 1.280.01g/mL( 测定标准株 H37RvATCC 27294)。临床分离株 09710 和标准株 H37Rv ATCC 27294, 每孔接种 100l, 每孔菌量为 410-3mg。 每板均设2个不含抗菌药的生长阳性对照孔和两个以蒸馏水替代培养基的生长 阴性对照孔, 将 48 孔板加盖后周围用透明胶。
16、带密封, 置于湿盒 37孵育。第 3 天后观察阳 性生长对照孔和阴性生长对照孔, 观察到两者有明确差别时, 对各个试验孔细菌生长的数 量和形态进行观察, 判定抑制或耐药并记录结果, 第 7 天后再观察记录一次进行确认。无菌 生长的对照孔中所含药物最小的浓度即为最小抑菌浓度 (MIC)。测定结果列于表 1。 0020 表 1 式 (I) 所示的化合物甲磺酸盐、 环丙沙星、 莫西沙星和利福平对 2 株分枝杆菌 的活性 * 0021 0022 * 分枝杆菌微量直观快速药敏试验法测定 0023 式 (I) 所示的化合物甲磺酸盐对结核分枝杆菌标准株 H37Rv ATCC 27294 的体外 活性分别是环。
17、丙沙星、 莫西沙星和利福平的8倍、 2倍和4倍, 对临床分离株09710的体外活 性分别是环丙沙星、 莫西沙星和利福平的 32 倍、 2 倍和 8 倍。 0024 口服急性毒性试验 0025 为测定式 (I) 所示的化合物或其药用盐、 水合物的口服急性毒性, 对其进行了急 性毒性实验, 将含不同浓度的式 (I) 所示的化合物或其药用盐、 水合物的溶液口服给于雄 性小鼠, 剂量为0.1ml/10g体重, 7日后分别记数死鼠量, 用Bliss程序计算各化合物的半数 致死量 (LD50)。结果列于表 2 中。 0026 表 2 实验化合物的小鼠口服急性毒性 0027 说 明 书 CN 1021981。
18、33 A CN 102198137 A4/5 页 6 实验化合物 LD50(mg/kg) 式 (I) 所示的化合物 4000 式 (I) 所示的化合物甲磺酸盐 4000 式 (I) 所示的化合物一水合物 4000 0028 实验结果表明, 式 (I) 所示的化合物或其药用盐、 水合物的毒性很低, 非常适合药 用。 具体实施方式 0029 在以下实施例中, 将更加具体地解释本发明。 但应理解, 下列实施例旨在说明本发 明而不对本发明的范围构成任何限制。 0030 实施例 1 包衣片 0031 片芯处方 : 0032 式 (I) 所示的化合物甲磺酸盐 10.0g 0033 乳糖 50.0g 003。
19、4 淀粉 40.0g 0035 羟丙纤维素 4.0g 0036 10聚维酮 适量 0037 硬脂酸镁 0.5g 0038 取上述成分混合均匀, 制粒后过筛整粒, 干燥、 压片制成 100 片片芯。包衣液处方 : 欧巴代 (Opadry)5g, 80乙醇适量包衣。 0039 实施例 2 胶囊 0040 处方 : 0041 式 (I) 所示的化合物一水合物 100g 0042 淀粉 10g 0043 羧甲基淀粉钠 20g 0044 低取代羟丙基纤维素 10g 0045 吐温 80 适量 0046 聚乙烯吡咯烷酮 5乙醇液 适量 0047 十二烷基硫酸钠 8g 0048 0 号胃溶胶囊 1000 粒。
20、 0049 制成 1000 粒胶囊 0050 制备方法 : 0051 取处方量原辅料, 分别过筛, 加入5聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材, 用20 目筛制粒, 在室温15下晾干, 加入十二烷基硫酸钠, 混合均匀, 按0.27g/S装入0号胃溶胶 囊, 取样化验, 溶出限度为 Q 80, 含量应为标示量的 90 110。 0052 虽然, 上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述, 但在 说 明 书 CN 102198133 A CN 102198137 A5/5 页 7 本发明基础上, 可以对之作一些修改或改进, 这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此, 在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进, 均属于本发明要求保护的范围。 说 明 书 CN 102198133 A 。