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1、(10)申请公布号 CN 102387782 A (43)申请公布日 2012.03.21 CN 102387782 A *CN102387782A* (21)申请号 201080015851.3 (22)申请日 2010.03.30 61/211569 2009.04.01 US 61/309143 2010.03.01 US A61K 9/00(2006.01) (71)申请人 扩散技术公司 地址 美国德克萨斯州 (72)发明人 D. 约翰斯 M. 格克 P. 王 J. 哈菲斯 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 马崇德 杨思捷 (54) 发明名称 使。
2、用与骨移植替代物结合的沸石调节骨骼生 长 (57) 摘要 在局部环境提供了包括一或多种阳离子的医 学植入物例如移植骨替代物， 以促进成骨作用。 填 充了金属阳离子的沸石与植入物例如一种移植骨 替代物结合， 可以用作身体中的植入物， 以调节蛋 白转录过程和转译。还公开了在需要其的患者中 促进成骨作用的方法 ； 通过在患者中植入包含可 离子交换的阳离子的医学植入物来调节骨形成和 矿化的方法 ； 以及在患者中通过控制某些阳离子 的递送来调节骨细胞中 BMP 基因表达的方法， 该 方法中借助于结合进骨骼替代物 （其植入患者中） 的沸石来进行离子交换， 以使 BMP 基因表达可以 被恰当地上调或下调。 。
3、(30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.10.09 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/029180 2010.03.30 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/114827 EN 2010.10.07 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 4 页 CN 102387795 A1/2 页 2 1. 一种骨移植物替代物， 其包含成骨剂和包含可离子交换的金属阳离子的颗粒， 该金 属阳离子在需要其的患者中以有效促进成骨作用的数量存在。 2. 权利要求 1 的骨移植替代物， 其中所述。
4、金属阳离子选自锌离子， 银离子， 铜离子和其 组合。 3. 权利要求 1 的骨移植替代物， 其中所述金属阳离子是锌。 4. 权利要求 1 的骨移植替代物， 其中所述颗粒包含沸石。 5. 权利要求 1 的骨移植替代物， 其中所述成骨剂选自骨诱导剂， 骨传导剂和其组合。 6. 权利要求 5 的骨移植替代物， 其中所述骨诱导剂选自骨形态发生蛋白、 脱矿质骨基 质、 骨诱导性生长因子、 成骨细胞和干细胞。 7. 权利要求 5 的骨移植替代物， 其中所述骨传导剂选自胶原基骨架， 玻璃基骨架， 硅酸 盐基骨架， 陶瓷基替代物， 聚合物基替代物， 异源移植物， 磷酸钙， 磷酸三钙， 氟磷灰石， 硫酸 钙， 。
5、脱矿质骨基质和其组合。 8. 植入物， 其包含骨生成剂和包含可离子交换的金属阳离子的颗粒， 该金属阳离子在 需要其的患者中以有效促进成骨作用的数量存在。 9. 权利要求 8 的植入物， 其中所述金属阳离子选自锌离子， 银离子， 铜离子和其组合。 10. 权利要求 8 的植入物， 其中所述金属阳离子是锌。 11. 权利要求 8 的植入物， 其中所述颗粒包含沸石。 12. 权利要求 8 的植入物， 其中所述成骨剂选自骨诱导剂， 骨传导剂和其组合。 13. 权利要求 8 的植入物， 其中所述植入物包含合成骨骼。 14. 权利要求 8 的植入物， 其中所述植入物是一种介体脊椎笼。 15. 一种调节骨形。
6、成和矿化的方法， 包含在患者中植入生物活性的植入物， 该植入物包 含有效量的骨形态发生蛋白调节剂和以有效促进所述患者成骨作用的量存在的可离子交 换的金属阳离子。 16. 权利要求 15 的方法， 其中所述金属阳离子选自锌离子， 银离子， 铜离子和其组合。 17. 权利要求 15 的方法， 其中所述金属阳离子是锌。 18. 权利要求 15 的方法， 其中所述颗粒包含沸石。 19. 权利要求 15 的方法， 其中所述成骨剂选自骨诱导剂， 骨传导剂和其组合。 20. 促进脊柱融合的方法， 该方法包含以下步骤 ： 在相邻的椎骨之间确定融合位点 ； 在 所述位点植入骨移植物 ； 并且在所述融合位点提供可。
7、有效促进成骨作用的量的金属阳离子 源。 21. 权利要求 20 的方法， 其中所述金属阳离子以沸石的形式存在， 其包含选自锌， 银， 铜和其组合的可离子交换的阳离子。 22. 在动物包括人的组织中选择性上调骨形态发生蛋白表达的方法， 包括在所述动物 中植入包含骨生成剂和可离子交换的金属阳离子的生物活性的植入物， 其中金属阳离子以 可有效上调骨形态发生蛋白表达的数量存在。 23. 体内装置， 其包含骨生成剂和包含可离子交换的金属阳离子的颗粒， 该金属阳离子 在需要其的患者中以有效促进成骨作用的数量存在。 24. 权利要求 23 的体内装置， 其中所述金属阳离子选自锌离子， 银离子， 铜离子和其组。
8、 合。 权 利 要 求 书 CN 102387782 A CN 102387795 A2/2 页 3 25. 权利要求 23 的体内装置， 其中所述金属阳离子是锌。 26. 权利要求 23 的体内装置， 其中所述颗粒包含沸石。 27. 权利要求 23 的体内装置， 其中所述成骨剂选自骨诱导剂， 骨传导剂和其组合。 28. 权利要求 23 的体内装置， 其中所述装置是选自下列的装置 ： 牙齿植入物， 矫正器， 桩， 柱， 封端， 冠， 桥和桥加强物。 权 利 要 求 书 CN 102387782 A CN 102387795 A1/4 页 4 使用与骨移植替代物结合的沸石调节骨骼生长 0001 。
9、本申请要求美国临时申请系列号 61 / 211,569（2009 年 4 月 1 日申请） 和美国临 时申请系列号 61 / 309,143（2010 年 3 月 1 日申请） 的优先权， 其中公开的内容以引证的 方式结合到本文中。 0002 背景 在不同结构 ( 例如骨折碎片， 骨骼植入物 ) 之间获得成功的骨形成代表了许多整形外 科、 上颌面和脊椎方法的主要目标。 结果， 已经建议 ： 各种促进成骨作用的技术、 蛋白质和植 入物在这些手术后达到成功的结果方面可以起到重要的作用。 0003 骨移植物用于提供结构支撑， 装填空隙， 和提高骨骼缺陷的生物修复。 自生的骨骼 是由个体获得的， 并被。
10、移植到身体内的另一个位置以刺激骨形成。 自体移植物的优点在于， 它是患者自己的组织， 而且这种材料与成功治愈的最高概率有关。 然而， 这种干预可能提高 并发症的数量， 例如感染、 出血、 慢性供体部位疼痛、 骨折和对神经血管结构的损伤。 自生的 骨移植物的另一个缺点是它仅仅在有限的数量上是有效的。异源移植是从尸体获得的骨 骼， 其可避免许多与自生骨骼有关的病状。然而， 该组织缺少自体移植物的成骨性能， 且存 在传染病传染或免疫反应的固有风险。尽管已经表明这些移植物可促进骨形成， 但这两种 策略都显示了各种缺点。 0004 为此原因， 已经研制了可辅助或甚至替代自体移植物的其它材料。脱矿质的骨基。
11、 质 ( DBMs) 是通过皮层骨的酸提取制得的 ； 已经提出了除去矿物相 ( 即钙和磷酸基 ) 可以 释放出存在于母组织包括 BMPs 中的骨诱导性蛋白。DBMs 典型地与自生骨骼作为骨移植物 膨胀剂。另一类骨移植物膨胀剂是陶瓷及其它合成材料。 0005 根据定义， 当被引入到手术位点时， 理想的骨移植物必须具有出色的骨传导性和 骨诱导性两种性能。骨传导性骨架帮助生骨细胞的涌入和新血管形成， 这会形成对骨骼生 长有传导性的环境。骨诱导性蛋白能够通过刺激干细胞分化成成骨细胞而促进新骨形成。 为了被看作是骨诱导性的， 物质必须含有一或多种生物学活性信号分子， 以使这些因子的 浓度可以最终确定是否。
12、会发生成功的融合。 0006 BMPs 是人体中天然存在的生物理活性的蛋白质， 其可通过各种转录过程和转译机 理而被调节。BMPs 属于生长因子的家族， 其有助于发育过程例如模式形成和组织规格 ； 除 了引起骨骼和软骨形成之外， 这些蛋白还在许多组织和器官中调节细胞增殖， 迁移， 分化， 和细胞程序死亡。还表明 BMPS 也可在成年人组织中促进创伤愈合和修复过程。已经在人 及其它动物中鉴定了许多BMPs， 包括BMP- 2， BMP- 3 (成骨素)， BMP-3b (GDF-10), BMP-4 (BMP-2b) , BMP- 5, BMP-6, BMP-7( 成骨蛋白 - 1 或 OP-I。
13、), BMP-8 (OP- 2), BMP-8B (OP-3), BMP-9 (GDF-2), BMP-10, BMP-11 (GDF-11, BMP-12 (GDF-7), BMP-13 (GDF-6, CDMP-2), BMP-15 (GDF-9), BMP-16, GDF-1, GDF-3, GDF-5 (CDMP-1), 和GDF- 8 ( 肌抑 素 )。新近， 食品与药物管理局已经批准了用于有限的临床应用的某些重组体人 BMPs。例 如， INFUSE 是一种可商购产品， 其在可吸收的胶原海绵中输送 rhBMP- 2， 海绵可被置于钛 间隙物中用于腰脊椎中的介体融合。 0007 调节。
14、 BMPs 转录过程和随后的翻译过程的生长因子可通过复杂的径被很好地调 说 明 书 CN 102387782 A CN 102387795 A2/4 页 5 节。尽管成骨作用可以通过直接应用 BMPs 而增进， 但这种策略被证明是昂贵的， 并且具有 其并发症， 例如骨骼侵蚀、 炎症性血清肿， 及其它不利结果。 0008 阳离子锌 ( Zn) 是一种与骨骼生长过程有关的重要的成分。这至少部分地是通过 锌指结构介导的， 锌指结构是Zn活化的蛋白， 其在DNA识别以及促进、 调节和表达骨骼形态 发生蛋白 ( BMPs) 及可调节骨骼生长、 治愈和融合的其它因子中起到主要的作用。锌指结 构是最丰富的D。
15、NA结合基序之一， 其由类似于手指的DNA结合蛋白组成， 其具有包含与锌离 子结合的、 丰富的半胱氨酸和组氨酸氨基酸的碱基部份。这些蛋白可以在单个链中包含一 个以上的手指结构 ； 每个结构由 2 个反平行的 beta - 链与 alpha - 螺旋结合组成。单个锌 离子是由保守的组氨酸和半胱氨酸残基四面配位的， 使基序稳定化。锌离子对于锌指蛋白 质的稳定性是关健的， 因为在没有这种矿物质的情况下， 疏水核变得太小， 生物学活性区域 将显露出来。 0009 有很好的证据证明锌可促进由锌指结构蛋白介导的骨形成， 该锌指结构蛋白具有 BMPs 上游和下游两者的多重效果。先前有文献记载在动物模型中增加。
16、锌水平可导致以骨 生长、 愈合和重新塑造为特征的更大的成骨作用。由此， 基于这些发现， 很明显， 为了促进 这一特定关心的领域的成骨作用， 拥有一种能够调节锌及其它离子 （其存在于局部环境 （例 如 . 脊椎融合床中） ） 最适浓度的植入物和输送系统是合乎需要的。 0010 概述 现有技术的问题已经由本文公开的各种实施方案所克服， 该实施方案提供了装置， 例 如医学植入物， 例如包括骨移植替代物的医学植入物， 其包括一或多种在局部环境提供的、 促进成骨作用的阳离子。在某些实施方案中， 阳离子例如锌、 铜和 / 或银在该位点的绝对和 相对浓度可以通过改变金属在结合进或施加到植入物中的沸石基料中的。
17、相对浓度、 以及通 过改变沸石在植入物中的水平而被精确地调节。这种灵活性使离子浓度可以对 ( 例如 ) 微 生物感染的抑制作用和生物膜的形成、 提高骨再生、 促进有效的伤口 / 组织愈合达到最佳 化。与植入物 ( 例如骨移植物替代物 ) 组合的沸石可以在宿主的身体内使用， 从而调节蛋 白转录和转译过程。这种治疗策略显著地影响矫形外科、 脊柱手术、 上颌面的手术、 颅和神 经外科及其它专业领域。 0011 在其方法方面， 本文公开的实施方案涉及在需要的患者中促进成骨作用。在某些 实施方案中， 公开的是调节骨形成和矿化的方法， 该方法包括 ： 在宿主中植入包括阳离子源 ( 例如， 可离子交换的阳离。
18、子 ) 的医学植入物。在某些实施方案中， 医学植入物是生物活性 物质。 在某些实施方案中， 阳离子源是包含在沸石中的可离子交换的阳离子。 在某些实施方 案中， 公开的是调节患者骨细胞中的BMP基因表达的方法， 该方法借助于结合进植入物(例 如， 引入到患者中的骨骼替代物 ) 中的沸石、 通过离子交换来控制某些阳离子的递送。按照 某些实施方案， 可以上调 ( 增加基因表达 ) 或下调 ( 抑制或防止基因表达 ) 选择性的 BMP 基因表达。 0012 在某些实施方案中， 植入物是牙齿植入物。一些牙齿植入物的常见问题是缺乏胶 质细胞粘附， 导致 “形成沟槽 （ditching） ” 。 这会在植入。
19、物周围形成空间空凹穴， 细菌在其中 增殖， 导致植入物失败。植入物制造商典型地专注于骨细胞粘附， 但很少注意胶质细胞 ( 牙 周韧带纤维母细胞和齿龈纤维母细胞 )。BMPs 可以导致所有细胞的增殖， 但是， 金属阳离子 可以同时使有害微生物减少或消除。 说 明 书 CN 102387782 A CN 102387795 A3/4 页 6 0013 详细说明 本文公开的实施方案涉及与体内装置， 特别是医学植入物例如骨骼生长替代物组合的 沸石作为阳离子笼的用途， 以准确地输送和投配一或多种阳离子例如锌、 银和 / 或铜， 作为 控制这些阳离子在局部环境中的药物动力学、 以促进成骨作用的手段。 结果。
20、是， 为了使那些 常常要求合适地持久给药几天或几周、 同时避免通过控制释放而产生的局部细胞毒性的情 况得到有利的效果， 对于剂量给予这些阳离子获得了独特的控制， 。 0014 生物学活性的Zn手指蛋白是一种内在不稳定的结构， 因为其DNA螺旋的稳定性取 决于中心锌离子。 通过对骨形成的目标区域局部地灌输锌离子， 可以将锌指结构稳定化， 其 可以影响生理性基因转录过程和向上调节 BMPs ( 例如 BMP - 2) 及其它成骨生长因子。 0015 阳离子源的合适载体包括生物相容的基料 （matrices） 例如脱矿质骨基质， 合成 聚合物基料， 或蛋白基料例如胶原。载体可优选是某类可借助于其骨诱。
21、导和 / 或骨传导性 能来刺激新骨形成的骨生长替代物或骨助长剂。示范性的骨传导剂包括胶原 - 基骨架例 如 Healos ( 一种由涂有羟磷灰石的胶原纤维构成的聚合物 - 陶瓷复合物， 并且标明用于 脊柱融合术 ) ； 玻璃 - 基骨架 ； 硅酸盐 - 基骨架 ； 陶瓷 - 基替代物 ； 聚合物 - 基替代物， 异源 移植物 ； 磷酸钙例如羟磷灰石， 磷酸三钙， 或氟磷灰石 ； 硫酸钙 ； 脱矿质骨基质 ； 或其任何组 合。示范性的骨诱导剂包括骨形态发生蛋白， 脱矿质骨基质， 各种已知的骨诱导性的生长 因子 ( 例如， 转化生长因子 -， 生长并且分化生长因子 )， 干细胞或具有成骨细胞潜力的。
22、 那些， 等等。其它合适的移植骨替代物是本领域技术人员已知的， 例如， Helm 等人所列举 的， “Bone Graft Substitutes for the Promotion of Spinal Arthrodesis“, Neurosurg Focus, 10(4) (2001), 其中公开的内容在此引入作为参考。 0016 在某些实施方案中， 构型骨移植物用于脊柱融合术 ( 关节固定术 )， 例如将由于结 构畸形、 损伤、 变性而不稳定的脊柱稳定化。融合是一种手术技术， 其中将一个或多个脊柱 的椎骨联合在一起 (“融合” ) 以减少或消除在它们之间的相对运动或固定在它们之间的 空间。
23、关系。脊柱融合术包括后外侧融合， 后腰部介体融合， 前腰部介体融合， 前部 / 后脊柱 融合术， 颈部的融合， 胸部的融合和层间融合。在某些实施方案中， 将骨移植物插入到在相 邻椎骨之间的椎间空隙中。 在某些实施方案中， 在相邻的椎骨之间确定融合位点， 在所述位 点植入骨移植物， 并且在融合位点提供有效数量的金属阳离子源用于促进成骨作用。在某 些实施方案中， 植入物是脊椎介体笼， 其包括包含钛、 碳纤维、 生物相容材料例如聚醚醚酮 ( PEEK)、 聚醚酮酮 ( PEKK ) 或其它合成物质的笼。在某些实施方案中， 金属离子结合进用 于制备植入物的树脂中。例如， 将装载了锌， 银和 / 或铜离。
24、子的沸石颗粒结合进 PEEK 介体 (interbody) 笼。在某些实施方案中， 该笼装载了骨传导剂和 / 或骨诱导剂， 例如以上公开 的那些， 以促进融合。 0017 在某些实施方案中， 体内的装置包括牙齿植入物， 矫正器 ( 例如， 正牙器械 ) 桩， 柱， 封端， 冠， 桥和桥加强物， 其包括一个或多个阳离子， 将其输送到局部环境中以促进成骨 作用和 / 或创伤组织愈合， 和 / 或提高骨再生， 和 / 或抑制微生物的感染和 / 或生物薄膜形 成。在某些实施方案中， 阳离子例如锌、 铜和 / 或银在该位点 （其中植入物、 矫正器、 桩、 柱、 封端、 冠、 桥或桥加强物被安置） 的绝对。
25、和相对浓度可以通过改变在结合进或施加到植入 物、 矫正器、 桩、 柱、 封端、 冠、 桥或桥加强物中的沸石基料中的金属的相对浓度， 以及通过改 变沸石在其中的水平而被精确地调节。与这种装置组合的沸石可以在宿主的身体内使用， 说 明 书 CN 102387782 A CN 102387795 A4/4 页 7 从而调节蛋白转录和转译过程。 0018 这种牙齿装置可以用钛， 或更优选用医学等级的聚合物例如聚醚醚酮 ( 例如， PEEK， 可从 Invibio 以 PEEK - OPTIMA 商购 ) 制成， 其提供了广泛的生物相容性， 高强度， 硬 度， 韧性和良好的美学的综合效果。 PEEK聚合。
26、物显示几乎相同的综合强度和生物相容性， 但 没有金属材料的消极效果。 PEEK模件可以适合于骨， 支撑口腔中的天然组织或天然牙齿， 并 且由此可用于研制不限制咬或咀嚼感觉的不含金属的假牙。另外， 按照本文公开的实施方 案， 聚合物可以容易地涂布和表面修饰以提高骨生长和骨整合。聚合物将会消除与钛植入 物有关的导电率问题， 并且由于聚合物拥有出色的耐腐蚀和耐酸性， 其在口腔所需求的环 境中长期使用是理想的。 0019 天然沸石或合成沸石都可用于制备在本文公开的实施方案中使用的沸石。 “沸石” 是一种具有三维骨架结构的硅铝酸盐， 其由下式代表 XM2/nOAl2O3 YSiO2ZH2O, 其中 M 。
27、代表可离子 - 交换的离子， 通常为单价或二价金属离子， n 代表该 ( 金属 ) 离子的原子价， X 和 Y 分别代表金属氧化物和氧化硅的系数， 并且 Z 代表结晶水的数目。这样的沸石的例 子包括 A- 型沸石， X 型沸石， Y 形沸石， T 型沸石， 高 - 氧化硅沸石， 方钠石， 丝光沸石， 方 沸石， 斜发沸石， 菱沸石和毛沸石。 这种沸石可以通过将沸石中的某些或所有可离子交换的 离子 ( 例如， 钠离子， 钙离子， 钾离子， 铁离子 ) 用铵离子和锌、 银和 / 或铜离子替代来制备， 例如在美国专利 U.S.4,939,958 和 4,911,898 中所公开， 其中公开的内容在此。
28、引入作为参 考。在沸石中锌、 银和 / 或铜离子的量应该以在骨置换需要的时间周期内 （当其与一或多种 骨生成剂结合和植入身体中时） 足以有效促进成骨作用的数量存在。示范性的数量包括从 大约50 ppb至大约1000 ppb的锌离子， 和/或20 ppb至大约200 ppb的铜和/或银离子。 优选锌比铜更占优势一些， 通常大约是铜的浓度的四倍。 在某些实施方案中， 在至少一部分 沸石颗粒中， 金属阳离子以低于离子交换能力的水平存在。 0020 为了形成具有合适离子数量的沸石， 在某些实施方案中， 将离子通过淤浆的方式 结合进溶液中， 例如， 将 A 型沸石粉末以 50 重量百分数在水中制成淤浆。。
29、将带有硝酸的硝 酸银， 硝酸铜和硝酸锌加入到水中。示范性的金属盐浓度在 1 和 10% 之间。将金属离子溶 液倒入到混合容器中， 并在强力搅动下将沸石淤浆快速地加入到容器中， 同时将温度升至 大约 75。使淤浆进行离子交换 1 至 24 小时。将其过滤， 用蒸馏水洗涤。将淤浆在最高 至 200的合适的温度下干燥。干燥时， 将淤浆碾磨至合适的粒径。金属在溶液中的相对 浓度将会确定荷载比。浓度， 温度和交换的时间将会确定金属的总载荷。公开在美国专利 U.S.5,256,390 中的方法也是合适的， 其中公开的内容在此引入作为参考。 0021 沸石可以在下列的母料中获得 ： 低密度聚乙烯、 聚丙烯、。
30、 极高分子量聚乙烯或聚苯 乙烯的球粒， 其包含合适数量的沸石颗粒， 通常 20 wt% 的沸石颗粒。当以这种形式提供时， 包含沸石颗粒的树脂球粒可以容易地与用于制备植入物或用于制备施用于植入物的涂层 的树脂混合， 其在美国专利 U.S.6,582,715 中提出， 其中公开的内容在此引入作为参考。结 合进植入物树脂中的沸石颗粒的典型的数量在0.01至10 wt %的范围， 更优选0.01至8.0 wt %， 最优选 0.1 至 5.0 wt %。用于涂渍植入物的方法没有特别的限制， 且可以包括喷雾， 涂刷或浸渍。当复合到 PEEK 中时， 例如， 应该防止 PEEK 接近水分和污染源。复合可以通过 共混进行。 说 明 书 CN 102387782 A 。