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1、10申请公布号CN102365126A43申请公布日20120229CN102365126ACN102365126A21申请号201080013813422申请日20100325200266620090325NLB01J2/00200601B01J2/04200601B01J2/1620060171申请人代尔夫特科技大学地址荷兰代尔夫特72发明人扬鲁道夫范奥门N艾利斯C余特利约翰尼斯科内尼斯玛丽亚马莱尼森74专利代理机构北京派特恩知识产权代理事务所普通合伙11270代理人武晨燕张颖玲54发明名称用于生产包覆粒子的工艺和设备57摘要本发明旨在提供一种用于生产包覆粒子的工艺和设备，尤其是利用电喷雾。
2、制备由小粒子包覆的粒子的工艺。本发明生产的包覆粒子具有广泛用途，例如用于制备催化剂或药物。根据本发明，先将主粒子与气体流接触，所述主粒子在气体流中与一个或多个移动的摩擦充电粒子接触，从而提供带电主粒子，所述带电主粒子随后在电喷雾步骤中与带电的外来粒子接触。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011092686PCT申请的申请数据PCT/NL2010/0501552010032587PCT申请的公布数据WO2010/110664EN2010093051INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图2页CN102365147A1/1页21一种用于生产。
3、复合粒子的工艺，所述复合粒子包含主粒子，主粒子的表面粘附有一个或多个较小的外来粒子，其特征在于，所述工艺包括以下步骤I将所述主粒子引入气体流中并使所述主粒子与一个或多个移动的摩擦充电粒子接触，从而提供带电主粒子。II将所述带电主粒子与所述摩擦充电粒子分离；以及III将所述带电主粒子进行电喷雾处理，在电喷雾处理步骤中，所述外来粒子带有与所述带电主粒子的电荷相反的电荷，然后使所述主粒子与所述外来粒子接触，由此，所述外来粒子粘附到所述主粒子上，从而形成所述复合粒子。2根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述步骤I在流化床中进行，所述主粒子悬浮在流化床中，所述气体流供应至流化床的底部，并且，所述摩擦。
4、充电粒子随所述气体的流动而移动。3根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其特征在于，进行步骤II时，在气体流中采用筛网，所述筛网使所述主粒子通过，并阻止所述摩擦充电粒子。4根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其特征在于，所述步骤III包括使所述主粒子进行两次或多次电喷雾处理。5根据权利要求4所述的工艺，其特征在于，使用具有相反电荷的电喷雾。6根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其特征在于，对大量主粒子进行包覆。7根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其特征在于，所述工艺连续进行。8一种用于生产复合粒子的设备，其特征在于，包括流化床接触器1，所述流化床接触器设有第一筛板2和可选的第二筛板3；其中，所。
5、述流化床接触器1的顶部连接到通道4，通道末端位于电喷雾区，所述电喷雾区中设有一个或多个电喷雾器件5，5，5”；其中，所述流化床接触器1设置有用于供应气体6的进料口和用于供应主粒子的可选进料口10。权利要求书CN102365126ACN102365147A1/5页3用于生产包覆粒子的工艺和设备技术领域0001本发明旨在提供一种用于生产包覆粒子的工艺和设备，尤其是利用电喷雾将小粒子分散在粒子表面进而制备包覆粒子的工艺。本发明生产的包覆粒子具有广泛用途，例如可用于制备催化剂或药物。背景技术0002现有技术中，复合粒子即包含主粒子且主粒子表面粘附有较小的外来粒子，这种复合粒子的制备方法一般是将主粒子与。
6、外来粒子在液相中进行接触；通过主粒子与外来粒子之间的化学和/或物理作用，使外来粒子粘附到主粒子上。例如，一般采用该方法制备包含载体和活性物质的催化剂。0003通过上述方法可获得被外来粒子包覆的主粒子，然而，实际应用中，使用基于液相的分散液很容易造成分散液污染，从而造成粒子包含主粒子和/或外来粒子污染。这是因为液体趋向于吸收周围的杂质。在某些应用，例如，药物应用中，该方法是不可接受的。且基于液体的分散液在使用时也要求液体在某个阶段被蒸发掉。使用这种方法，要么导致采用某种方式捕获液体以及使蒸发的液体再循环时的高成本，要么导致补充蒸发的液体而带来的高成本。并且，除了其他工艺外，现有工艺通常分批操作，。
7、因为液相系统中很难控制悬浮浓度。0004DABKOWSKI等人描述了一种利用电喷雾技术将纳米聚苯乙烯粒子外来粒子GUESTPARTICLE包覆在微米粒子主粒子HOSTPARTICLE上的工艺PARTEC2007CDPROCEEDINGS，PP14NUERNBERGMESSEGMBHPARTEC2007CD论文集，14页，纽伦堡展览公司。该工艺中，先利用一种被称为摩擦充电的现象使氧化铝粒子带电。摩擦充电是基于摩擦起电效应。由于这种摩擦起电效应，物质在接触另一不同物质且随后被分离后将带上电荷。因此，摩擦充电是通过将一个物体与另一不同物质的物体通过表面接触例如通过摩擦使物体带电荷。根据功函数模型，这。
8、种充电机制被认为是基于电子的转移。功函数被定义为将最弱的束缚电子从物体转移到无限大空间时所需要的最小能量。这种转移的有效性取决于两种被选的物质之间的功函数的差别。DABKOWSKI等人总结出聚四氟乙烯TEFLONTM是用于使氧化铝粉末充电的最有效的物质。聚四氟乙烯使氧化铝带上净正极性。0005根据DABKOWSKI等人提出的工艺，带电的氧化铝粒子通过传输带进行传输并通过电喷雾区。在电喷雾区中，主粒子与喷射的带负电的外来粒子接触，其中，喷射的外来粒子是通过对主要为外来粒子的乙醇溶液的分散液进行电喷雾获得的。0006因此，带负电荷的外来粒子被吸引到带正电荷的主粒子上并粘附到带正电荷的主粒子上。00。
9、07实际应用中，已知的工艺中的传输带的使用造成主粒子带电和包覆效率较低。此外，采用基于液相分散液的电喷雾，很难按比例放大已知的工艺过程。发明内容说明书CN102365126ACN102365147A2/5页40008本发明的一个目的在于提供一种至少对上述缺陷作出部分改进的工艺。本发明的发明人发现上述目的可通过以下方式实现在进行电喷雾步骤之前，使主粒子在气体流中与不同的物质进行接触，从而使主粒子带电。因此，一方面，本发明旨在提供一种用于生产复合粒子的工艺，所述复合粒子包含主粒子，主粒子的表面粘附有一个或多个较小的外来粒子，所述工艺包括以下步骤0009将所述主粒子引入气体流中并使所述主粒子与一个或。
10、多个移动的摩擦充电粒子接触，从而提供带电主粒子。0010将所述带电主粒子与所述摩擦充电粒子分离；以及0011将所述带电主粒子进行电喷雾处理，在电喷雾处理步骤中，所述外来粒子带有与所述带电主粒子的电荷相反的电荷，然后使所述主粒子与所述外来粒子接触，由此，所述外来粒子粘附到所述主粒子上，从而形成所述复合粒子。0012令人惊奇的是通过该方法获得了一种高效的将外来粒子包覆在主粒子上的方法。由于主粒子与外来粒子所带的电荷相反，使主粒子与外来粒子相互吸引。外来粒子移至主粒子表面并与主粒子结合。主粒子与外来粒子之间的粘结性非常好。尽管开始时，这种粘结性取决于两种粒子之间的静电荷差异，但是研究表明即使电荷差异。
11、平衡时，这种粘结性仍然非常好。不受理论束缚，认为粒子之间的最终粘结是基于范德华引力。0013本发明中使用的电喷雾是指液体流在电动力的影响下散开的过程。为达到该目的，该液体以相对较低的流速通过喷嘴喷出。利用喷嘴与反电极之间的电位差在液体上施加电场。当电介质应力超过表面张力应力时，喷嘴出口端出现的新月形将变成圆锥形。从圆锥顶端出现的射流分解成小液滴，这些小液滴一般被认为是单分散或者近似单分散。这种喷射模式被认为是锥射流模式。由于这些小液滴具有相同的极性单极性，所以阻止了凝聚作用且加强了分散效果。小液滴的尺寸一般为从纳米到几微米的范围内。0014本发明中对电喷雾进行的恰当配置例如可参照DABKOSW。
12、KI等人描述的方法及其引用的文献。具体实施方式0015图1是执行本发明工艺的设备的示意图。如图1所示，该设备包括流化床接触器1，其为典型的中空圆柱形容器。流化床接触器1安装有第一筛板2和可选的第二筛板3；流化床接触器1的顶部连接到通道4，粒子可从该通道4进入电喷雾区，在电喷雾区中设置有一个或多个电喷雾器件图中所示为三个，分别标记为5，5和5”。0016该设备的操作过程是将气体流6供应至流化床接触器1的底部。然后，气体流通过筛板2并将动量传输到主粒子7和摩擦充电粒子8，这将导致主粒子7和摩擦充电粒子8移动。从而，使主粒子与摩擦充电粒子进行多点相互作用，这样为粒子提供了均匀的电荷分布特别是与传统方。
13、法中的直接接触充电技术相比。可选地，通过进料口10，可连续地或者分批地加入新的主粒子9。0017带电荷的主粒子7在接触器1顶部离开接触器。如果摩擦充电粒子8与主粒子7的大小很相近，那么可选地，可用筛板3来阻止摩擦充电粒子8。如果摩擦充电粒子远大于主粒子，由于浮力的不同，摩擦充电粒子与主粒子将被分开，这时可省略筛板3。0018然后，通过通道4传输带电荷的主粒子，可选地，通道4带有与带电荷的主粒子的说明书CN102365126ACN102365147A3/5页5电荷相反的电荷，从而将主粒子从通道4的内表面排出。0019接下来，主粒子进入电喷雾区。通过用气体流夹带主粒子将主粒子从接触器1传输到电喷雾。
14、区。在电喷雾区中，电喷雾器件5喷射外来粒子11存在于液体12中的悬浮液。从A处的放大图可见，外来粒子从电喷雾器件5的喷嘴进入到主粒子流中时，液体蒸发掉，只留下带负电荷的外来粒子流。从B处的放大图可见，外来粒子撞击主粒子并粘附在主粒子上，从而形成复合粒子13，该复合粒子包含主粒子且主粒子粘附有外来粒子。作为将外来粒子悬浮液喷入电喷雾区的一种替代方法，外来粒子悬浮液也可在电喷雾区内形成。例如，这可通过喷射存在于液体12中的外来粒子的前驱体物质溶液来实现，一旦液体蒸发后，前驱体物质便可形成外来粒子。该实施例原则上适用于任何一种一旦液体在电喷雾器件中蒸发达到物质在液体中的饱和浓度时便可固化沉积的前驱体。
15、物质。例如，可喷射蛋白质溶液到电喷雾区中，该蛋白质溶液将在电喷雾区中形成外来粒子悬浮液。0020多个电喷雾器件可串联使用，如图1所示。在一个优选实施例中，不同的电喷雾器件产生相反电荷的粒子。例如，电喷雾器件5可产生带负电荷的外来粒子11。当带有正电荷的主粒子7与这些带负电荷的外来粒子11接触时，在足够多的外来粒子11粘附到主粒子7上后，将形成中性的或者甚至带负电荷的复合粒子，复合粒子的电性取决于主粒子与外来粒子的接触时间。如果仍使用带负电荷的外来粒子流，那么将很难进一步形成这种复合粒子。因此，使用电充电器件5产生带正电荷的粒子流是有利的。然后，在足够长的接触时间后，产生的复合粒子13将再次成为。
16、中性或者带上正电荷，然后可使用电充电器件5”再次喷射带负电荷的粒子。0021图2是根据本发明可使用的电充电器件的整体示意图。如图2所示，例如使用隔膜泵或注射泵等蠕动泵15将小的外来粒子纳米粒子的悬浮液14输送到狭口16，例如空心针；在该狭口处施加电压17图1中施加的是负电压，从而形成电喷雾18。当然，在该实施例中，外来粒子也可在形成电喷雾后形成，参考上述部分。0022上述狭口的典型内径为01MM到LMM，优选025MM到075MM。狭口针的长度设计为可获得稳定的流型，这意味着狭口针的长度通常大于内径的数百倍。0023悬浮液的典型流速为每个喷射单位0110ML/H，优选021ML/H。0024悬。
17、浮液的典型浓度取决于粒子的类型以及粒子所在的液体的类型。优选稳定的悬浮液。通常浓度范围为按体积计算的0011，优选按体积计算的00201。0025根据本发明，使用固体外来粒子的悬浮液或使用形成固体外来粒子的物质的溶液作为将被分散的液体，其中形成固体外来粒子的物质溶解在液体中，当蒸发掉足够的液体后，该物质将形成外来固体粒子。将这种悬浮液或溶液进行电喷雾时，将产生带电液滴的喷雾，这种带电液滴中包含粒子或喷雾蒸发后形成粒子的物质。使用挥发性液体有利于快速蒸发。例如，合适的易于分散的液体可为乙醇、丙酮、水或这些物质的混合物；但是这也取决于使用的主粒子和外来粒子的类型。合适的液体必须可进行电喷雾并且能与。
18、外来粒子的物质相容。乙醇和水的混合物特别适用于大多数情况。由于蒸发，液滴缩小并在达到临界直径时分解成更小的液滴。这种分解发生在所谓的瑞利电荷极限RAYLEIGHCHARGELIMIT时，当表面的电荷之间的相互排斥力超过表面张力的局限力时，将达到瑞利电荷极限。此过程将不断重复，直至形成的液滴包含0、1、2或更多的粒子，包含的粒子数取决于悬浮液中的初始粒子浓度。在外来粒子接触主粒子之前，没有必要将所有的液体蒸发掉，但是优选蒸说明书CN102365126ACN102365147A4/5页6发掉所有的液体。全部蒸发掉液相将形成单个或团聚粒子的带电喷雾。0026电喷雾步骤中采用的典型的电压大约为几个KV。
19、的数量级，例如从1KV到10KV，可是正电压也可是负电压。0027在优选实施例中，主粒子与外来粒子在两个或多个电喷雾步骤中进行接触，更优选包括使外来粒子带相反电荷的电喷雾步骤。多个电喷雾步骤尤其适用于主粒子带电效率低的情况，特别是具有交替极性的多个电喷雾步骤。从而，产生更多的带电荷的外来粒子，也就是，初始带正电荷的主粒子吸引带负电荷的外来粒子。如上所述，如果一定极性的外来粒子沉积的时间持续过长，由于净电荷开始可能会首先变成零中性粒子且最终变成相反的极性，沉积最终可能会停止。为了改进沉积，需要在主粒子的通道上进行带正电荷的外来粒子的电喷雾。此过程可重复执行，直到实现预期的包覆。0028在另一个实。
20、施例中，交替的喷雾包含不同类型的粒子。这将形成复合结构的粒子，也就是，包覆有不同类型的外来粒子的主粒子。0029本发明中使用的主粒子可是任何合适的载体物质，这取决于该粒子的用途。例如，制备复合催化剂时，主粒子可为氧化铝粒子、二氧化硅粒子、氧化锆粒子、其他载体物质或类似物。0030在药物应用中，主粒子可以是基于可被人体吸入的物质，例如，应用于吸入器中的乳糖载体，其中，药物活性化合物是外来粒子。例如，适合的药物是用于哮喘患者的皮质类固醇例如，环索奈德/ALVESCOTM、或曲安奈德/AZMACORTTM，或者治疗慢性阻塞性肺病用的消炎药COPD，CHRONICOBSTRUCTIVEPULMONAR。
21、YDISEASE。0031在哮喘用药制备中，采用了两种活性药物。一种用于治疗急性综合症，另一种用于长期控制。前者使用了选择性2肾上腺素能受体阻断剂BETA2ADRENERGICRECEPTORANTAGONIST，后者使用了消炎药，例如，抗过敏药和/或皮质类固醇。干粉吸入器中使用的有效成分的进一步举例可在SMYTH和HICKEY美国药品发送杂志2005年第3期第117132页AMERICANJOURNALOFDRUGDELIVERY32005117132中找到，并包含诸如沙丁胺醇ALBUTEROL柳丁氨醇SALBUTAMOL、二丙酸倍氯米松BDP、布地奈德、福莫特罗EFORMOTEROL、氟替。
22、卡松、异丙托溴铵、沙美特罗、色甘酸钠和特布他林等化合物。有用的化合物或这些化合物的组合是异丙托溴铵；福莫特罗；沙丁胺醇柳丁氨醇和二丙酸倍氯米松BDP；沙丁胺醇、异丙托溴铵、BDP和布地奈德；沙丁胺醇、沙美特罗、BDP和氟替卡松；沙丁胺醇、沙美特罗、氟替卡松、沙美特罗和氟替卡松；沙丁胺醇和BDP；沙丁胺醇、BDP、沙丁胺醇和BDP；色甘酸钠；以及沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、布地奈德、福莫特罗和布地奈德。0032进一步，外来粒子可包括生物活性聚合物，例如多肽。0033其他可能的应用包括用所谓的流动性增强剂包覆粒子或用与主粒子相同材料的纳米颗粒包覆粒子。这些流动性增强剂中的一些有时被称为“隔离物S。
23、PACER”。这些隔离物可视为小的滚珠轴承，用来形成更粗糙的表面并最小化两个主粒子之间的直接接触，隔离物也造成了范德华引力的减小。0034将主粒子引入气体流并使主粒子与移动的摩擦充电粒子接触的步骤优选在流化床中进行。图2所示为典型的设置。如图2所示，气体在接触器的底部输入并使摩擦充电粒子和主粒子两种粒子悬浮。选择气体流和其他流程参数，特别是设备的尺寸，以使主粒子说明书CN102365126ACN102365147A5/5页7带上期望的电荷离开接触器。然后，主粒子通过通道输入到电喷雾区，进入电喷雾步骤，优选地，通道带有与主粒子的电荷相反的电荷以避免主粒子接触通道壁。这样一来，减少了主粒子在通道壁。
24、上的沉积。0035对于外来粒子，原则上，可使用任何能以磨碎粉末状喷入的固体。优选地，外来粒子为纳米粒子。本发明中使用的纳米粒子为平均直径大约在1纳米到几百纳米范围内的粒子，特别是直径在1100纳米范围内的粒子。0036气体流的作用是悬浮主粒子如果需要悬浮主粒子，并使摩擦充电粒子与主粒子接触。如上所述，摩擦充电粒子的移动使电荷转移到主粒子上，从而获得带电主粒子。主粒子的平均直径通常在1微米到1毫米范围内。优选地，主粒子的平均直径在1微米到200微米范围内，更优选为5微米到100微米范围内。特别地，如果主粒子要悬浮在气体流，其平均直径优选为至少几微米到1毫米，更优选5微米到100微米，特别是10微。
25、米到100微米。0037气体可以是例如空气或氮气。优选地，气体在应用于本发明的工艺之前，气体湿度应控制在干燥气体范围内。如果湿度太低，很难使粒子流化，因为可能形成静电，这将造成粒子粘附在流化床接触器的内表面。如果湿度太高，不能使粒子带上足够的电荷。0038摩擦充电粒子的适宜物质可为例如黄铜、铝、聚氯乙烯PVC、不锈钢或聚四氟乙烯PTFE。适宜物质的选择主要取决于主粒子的性能。功函数的差异可用作第一标准，可根据工艺的需求优化物质的选择。0039优选地，选择摩擦充电粒子的平均直径使其与主粒子易于分离，并同时提供充足的区域以使电荷进行有效转移，即，优选地，摩擦充电粒子大于主粒子，更优选地，摩擦充电粒。
26、子的平均直径高出主粒子的平均直径的3到5倍。典型地，摩擦充电粒子的平均直径范围是50微米到1毫米，优选为100微米到05毫米。0040主粒子带上电荷后，可与摩擦充电粒子分离。该过程可用多种方式完成。优选通过在气体流中使用筛网来完成，该筛网阻止摩擦充电粒子并使带电主粒子通过。这种方式特别适用于使用流化床来使主粒子和摩擦充电粒子接触的情况。然而，该分离过程例如也可根据粒子在流化床气体出口流中的夹带差异来实现。例如也可使用过滤器或分离装置，例如旋风分离器。说明书CN102365126ACN102365147A1/2页8图1说明书附图CN102365126ACN102365147A2/2页9图2说明书附图CN102365126A。