技术领域
本发明是涉及药品制备技术领域，具体地说是一种复方岩白菜素片及制备方法。
背景技术
复方岩白菜素片属于镇咳药，适用症是镇咳祛痰，可用于慢性支气管炎。其中岩白菜素是从新疆虎耳草科植物厚叶岩白菜提炼精制得到的异香豆精类化合物。对慢性支气管炎具有良好的镇咳、祛痰作用。马来酸氯苯那敏具有较强的组胺H受体阻断作用，可减轻过敏引起的呼吸道其他症状，对中枢神经系统也有轻度抑制作用。
原市场上及本公司生产的复方岩白菜素片在存储过程中发现会有裂片现象，并且在跟踪留样过程中发现岩白菜素含量不稳定，部分连续批号留样品发生裂片和含量低于国家药品标准规定，影响药片的质量。由于复方岩白菜素片中含有中药成份易吸潮，颗粒烘烤后较松散，水分低则粘性差，压片时压力不够大则达不到包衣的硬度要求，若加压则可能影响崩解时限，所以需通过工艺改进来改善药片质量。本发明针对裂片和含量不稳定等问题改进原有工艺，筛选合适的辅料与粘合剂。
发明内容
本发明的目的是为提高复方岩白菜素片的稳定性，解决复方岩白菜素片在储存过程中易裂片的质量问题，提供一种复方岩白菜素片的制备方法。
本发明采用湿法制粒工艺，以压片前物料的流动性和压片成型情况，片子的外观、片重差异、脆碎度检测情况以及加速试验后测定的崩解时限为评价指标。通过正交试验和加速试验优化复方岩白菜素片的大生产制备工艺。针对复方岩白菜素片在本厂长期生产过程中有裂片，岩白菜素含量不稳定问题，先从片芯原处方的工艺改进入手，进行辅料的筛选，加入有助于提高片芯质量稳定性的淀粉、糊精、羟丙甲纤维素、微晶纤维素等辅料，通过实验确定加入淀粉、糊精、羟丙甲纤维素、微晶纤维素等辅料的片芯质量有所提升，又通过试验对比选择有效的粘合剂为淀粉浆，淀粉浆浓度的选择也很有必要，如果浓度太高则颗粒压片时容易出现硬斑，如果浓度太低则颗粒松散、不坚实，压片时药片质量没有保证，影响药片外观。后经过正交实验得出优化的片芯处方，再对优化处方进行了三批次的试验，证明其稳定性与有效性较强，适合车间大批量生产，并且为薄膜包衣后成品的质量提供了基础保证。
本发明优化的具体技术方案如下：
药物配方组成为：主药为法定量的岩白菜素、马来酸氯苯那敏，辅料配比的质量百分比为：淀粉8～25%、糊精20～40%、微晶纤维素0～30%、羟丙甲纤维素0～10%、羧甲淀粉钠10～20%，余量为润滑剂。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉的一种或几种。
制备方法：
（1）按配方量称取淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉分别过80目筛；
（2）取占淀粉总量≤50%的淀粉，加纯化水配制成质量百分浓度为16～20%的粘合剂，备用；
（3）将余下淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素与岩白菜素、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入上述制备粘合剂，制软材，10～20目制粒；
（5）湿颗粒在75～85℃温度条件下干燥，10～20目整粒，加入羧甲淀粉钠及润滑剂，混匀，压片。
以下用开发研究过程中的实验数据对本发明的效果进行详细说明。
1、粘合剂的选择
因为复方岩白菜素片在长期存储过程中会有裂片的现象，所以粘合剂的选择具有至关重要作用，在试验中选用了10%的淀粉浆和60%的乙醇溶液作为粘合剂和润湿剂。通过试验进行对比最终确定粘合剂和润湿剂的种类，方法如下：
按原生产处方称取原辅料各两份，混合均匀后使用10%的淀粉浆和60%的乙醇溶液制粒，以粘合剂选择、制粒情况、颗粒干燥时间、整粒情况及压片后片子外观作为考核项目筛选合适的粘合剂。结果见表1：
表1粘合剂筛选试验结果
粘合剂 制粒情况 颗粒干燥时间 整粒情况 片子外观 10%的淀粉浆 易制粒，颗粒大小均匀 干燥时间长 颗粒均匀 外观较好 60%的乙醇溶液 易制粒，颗粒较花散 干燥时间短 细粉多，颗粒不均匀 片面不光滑，外观较差
试验结果表明，使用10%的淀粉浆制粒，虽然干燥时间长，但粒型较好，适合压片，所以本次试验处方改用10%的淀粉浆作为粘合剂。
2、正交试验优化片芯处方
在粘合剂初步筛选结果上，为了进一步确定压片处方，选择出更为合适的辅料和粘合剂浓度比例，即确定微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、淀粉浆浓度为四因素见表4。以硬度、崩解时限、脆碎度、岩白菜素含量、双氯芬酸钠含量为复方岩白菜素片的质量评价指标。
采用的评分方法为：
硬度得分S1=（A-4），若测得硬度≤4kg，则为0分。
崩解时限得分S2=(15-A),若测得崩解时限≥15分钟，则为0分。
岩白菜素含量得分S3=1（若测得岩白菜素含量为＞93.0%且＜107.0%）或S3=0（若测得岩白菜素含量≤93.0%或≥107.0%）。
总分值S=S1+S2+S3。
表4因素与水平
表5试验结果分值表：
表6正交实验及结果
R值表明三因素对实验结果的影响依次为A>D>C>B，其中A为主要因素。结合正交实验表中不同因素的极值R值，最终确定处方为A3B2C3D2，即每片辅料中含微晶纤维素30%，羟丙甲纤维素5%，羧甲淀粉钠20%，淀粉浆浓度为18%。
3、工艺稳定性验证试验
按上述筛选的复方岩白菜素片的最佳工艺条件进行复方岩白菜素片制备，制备方法如下：
药物配方组成为：
主药135g（含岩白菜素133g、马来酸氯苯那敏2g），辅料15g；辅料质量百分比为：淀粉8.00%、糊精20.00%、微晶纤维素30.00%、羟丙甲纤维素5.00%、硬脂酸镁3.00%、二氧化硅14.00%、羧甲淀粉钠20.00%。
制备方法：
（1）按配方量称取淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅分别过80目筛；
（2）取占淀粉总量46%的淀粉，加纯化水配制成质量百分浓度为18%的粘合剂，备用。
（3）将余下淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素与岩白菜素、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入上述制备粘合剂，制软材，16目制粒；
（5）湿颗粒在80℃温度条件下干燥，16目整粒，加入羧甲淀粉钠、二氧化硅及硬脂酸镁，混匀，压片。
测定复方岩白菜素片硬度、崩解时限、岩白菜素含量结果见表8，以确定筛选出来的处方的有效性和稳定性较好，适合车间大批量生产。
表8试验结果
试验1 试验2 试验3 硬度（kg） 7 6 7 崩解时限(min) 6 7 7 岩白菜素(%) 100.3 99.5 99.7
结合复方岩白菜素片的生产特点和生产经验，该处方结果表明其筛选出来的辅料和粘合剂使其片芯质量稳定。
具体实施方式
实施例1：
药物配方组成为：
主药135g（含岩白菜素133g、马来酸氯苯那敏2g），辅料15g；辅料质量百分比为：淀粉10.00%、糊精25.90%、微晶纤维素20.20%、羟丙甲纤维素6.70%、硬脂酸镁4.80%、滑石粉19.00%、羧甲淀粉钠13.40%。
制备方法：
（1）按配方量称取淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉分别过80目筛；
（2）取占淀粉总量33%的淀粉，加纯化水配制成质量百分浓度为12%的粘合剂，备用。
（3）将余下淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素与岩白菜素、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入上述制备粘合剂，制软材，16目制粒；
（5）湿颗粒在80℃温度条件下干燥，16目整粒，加入羧甲淀粉钠、滑石粉及硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例2：
药物配方组成为：
主药135g（含岩白菜素133g、马来酸氯苯那敏2g），辅料15g；辅料质量百分比为：淀粉24.10%、糊精36.00%、硬脂酸镁5.10%、滑石粉20.40%、羧甲淀粉钠14.40%。
制备方法：
（1）按配方量称取淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉分别过80目筛；
（2）取占淀粉总量46%的淀粉，加纯化水配制成质量百分浓度为12%的粘合剂，备用。
（3）将余下淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素与岩白菜素、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入上述制备粘合剂，制软材，16目制粒；
（5）湿颗粒在80℃温度条件下干燥，16目整粒，加入羧甲淀粉钠、滑石粉及硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例3：
药物配方组成为：
主药135g（含岩白菜素133g、马来酸氯苯那敏2g），辅料15g；辅料质量百分比为：淀粉8.00%、糊精40.00%、微晶纤维素12.00%、羟丙甲纤维素10.00%、硬脂酸镁3.00%、二氧化硅17.00%、羧甲淀粉钠10.00%。
制备方法：
（1）按配方量称取淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅分别过80目筛；
（2）取占淀粉总量38%的淀粉，加纯化水配制成质量百分浓度为20%的粘合剂，备用。
（3）将余下淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素与岩白菜素、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入上述制备粘合剂，制软材，10目制粒；
（5）湿颗粒在85℃温度条件下干燥，10目整粒，加入羧甲淀粉钠、二氧化硅及硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例4：
药物配方组成为：
主药135g（含岩白菜素133g、马来酸氯苯那敏2g），辅料15g；辅料质量百分比为：淀粉25.00%、糊精20.00%、微晶纤维素5.00%、硬脂酸镁8.00%、滑石粉22.00%、羧甲淀粉钠20.00%。
制备方法：
（1）按配方量称取淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉分别过80目筛；
（2）取占淀粉总量44%的淀粉，加纯化水配制成质量百分浓度为10%的粘合剂，备用。
（3）将余下淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素与岩白菜素、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入上述制备粘合剂，制软材，10目制粒；
（5）湿颗粒在85℃温度条件下干燥，10目整粒，加入羧甲淀粉钠、滑石粉及硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例5：
药物配方组成为：
主药135g（含岩白菜素133g、马来酸氯苯那敏2g），辅料15g；辅料质量百分比为：淀粉20.00%、糊精20.00%、微晶纤维素30.00%、硬脂酸镁3.00%、滑石粉17.00%、羧甲淀粉钠10.00%。
制备方法：
（1）按配方量称取淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉分别过80目筛；
（2）取占淀粉总量50%的淀粉，加纯化水配制成质量百分浓度为10%的粘合剂，备用。
（3）将余下淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素与岩白菜素、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入上述制备粘合剂，制软材，10目制粒；
（5）湿颗粒在75℃温度条件下干燥，10目整粒，加入羧甲淀粉钠、滑石粉及硬脂酸镁，混匀，压片。
实施例6：
药物配方组成为：
主药135g（含岩白菜素133g、马来酸氯苯那敏2g），辅料15g；辅料质量百分比为：淀粉8.00%、糊精20.00%、微晶纤维素30.00%、羟丙甲纤维素5.00%、硬脂酸镁3.00%、二氧化硅14.00%、羧甲淀粉钠20.00%。
制备方法：
（1）按配方量称取淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、二氧化硅分别过80目筛；
（2）取占淀粉总量46%的淀粉，加纯化水配制成质量百分浓度为18%的粘合剂，备用。
（3）将余下淀粉、糊精、微晶纤维素、羟丙甲纤维素与岩白菜素、马来酸氯苯那敏原料混合均匀；
（4）加入上述制备粘合剂，制软材，16目制粒；
（5）湿颗粒在80℃温度条件下干燥，16目整粒，加入羧甲淀粉钠、二氧化硅及硬脂酸镁，混匀，压片。
工艺稳定性验证试验
1、加速试验
将六批优化后的复方岩白菜素片，置于温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置六个月，分别在1、2、3、6个月时取样，测定鉴别、岩白菜素含量、崩解时限和有无裂片现象，结果见表9
表9加速试验结果
2、长期稳定性试验
将六批优化处方的复方岩白菜素片按本厂包装装铝塑板，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置，分别与0、3、6、9、12个月时取样，鉴别、岩白菜素含量、崩解时限和有无裂片现象，结果见表10
表10长期留样数据
由表9及表10可见，五批成品在6个月的加速稳定性试验中及12个月的长期稳定性试验中，未出现性状和鉴别不合格，五批产品检测结果均符合规定，表明采用本工艺生产的产品质量稳定。
通过稳定性考察，初步证明了优化处方的可行性和稳定性，解决了以往复方岩白菜素片裂片，含量不稳定等问题，提高了药品的稳定性和人员操作的安全性。