一种1,5二取代吲哚酮类衍生物及其应用.pdf

本发明属于新化合物制备和药物领域，具体是一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物的制备及其在抗肿瘤药物中的应用，结构式如下，其中R1为苄基或烷基化合物的一种，R2为OCH3或OCH2CH3或OCH2CH2CH2CH3或OC(CH3)3或NH2或OH或N-吗啡啉或N-吡咯烷化合物的一种，R3为＝O或＝N-OH或-H·OH或-H·H或-OCH2CH2O-化合物的。本发明首次发现1,5-二取代吲哚酮类衍生物能够杀伤肿瘤细胞，尤其针对人白血病细胞(K562，HL-60和Jurkat)以及人胃癌细胞(MGC-803)表现出很好的杀伤能力。

1.  一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：衍生物的结构通式如下： 

其中R1为苄基或烷基化合物的一种，R2为OCH₃或OCH₂CH₃或OCH₂CH₂CH₂CH₃或OC(CH₃)₃或NH₂或OH或N-吗啡啉或N-吡咯烷化合物的一种，R3为＝O或＝N-OH或-H·OH或-H·H或-OCH₂CH₂O-化合物的一种。 

2.  根据权利要求1所述的1,5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：所述R1为氢、甲基、乙基、苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、3,4-二氯苄基、3,5-二甲基苄基、2-苯氧乙基、2-氯苄基、3-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、2-萘苄基、3-甲氧基苄基之一。 

3.  根据权利要求1所述的1,5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：所述R2为OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OC(CH₃)₃、NH₂、OH、N-吗啡啉、N-吡咯烷之一。 

4.  根据权利要求1所述的1,5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：所述R3为＝O、＝N-OH、-H·OH、-H·H、-OCH₂CH₂O-之一。 

5.  根据权利要求1所述的1,5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：所述衍生物为1-(4-氟苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(4-氰基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(4-三氟甲基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(3,4-二氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-甲基-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-乙基-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(2-萘苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(2-苯氧乙基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(2-氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(3-氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(2-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(3-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(3-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酰胺吲哚二酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酰胺吲哚二酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸吲哚二酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮，或1-(4- 甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮,或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸乙酯吲哚二酮,或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸乙酯吲哚二酮,或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸丁酯吲哚二酮,或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸丁酯吲哚二酮,或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸叔丁酯吲哚二酮,或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸叔丁酯吲哚二酮,或1-(4-溴苄基)-5-(N-丙烯酰吗啡啉)吲哚二酮,或1-(4-甲氧基苄基)-5-(N-丙烯酰吗啡啉)吲哚二酮,或1-(4-溴苄基)-5-(N-丙烯酰吡咯烷)吲哚二酮,或1-(4-甲氧基苄基)-5-(N-丙烯酰吡咯烷)吲哚二酮。 

6.  一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于：反应通式如下： 

其中R1为苄基或烷基化合物的一种，R2为OCH₃或OCH₂CH₃或OCH₂CH₂CH₂CH₃或OC(CH₃)₃或NH₂或OH或N-吗啡啉或N-吡咯烷化合物的一种，R3为＝O或＝N-OH或-H·OH或-H·H或-OCH₂CH₂O-化合物的一种。 

7.  根据权利要求6所述的1,5-二取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于：所述R1为氢、甲基、乙基、苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、3,4-二氯苄基、3,5-二甲基苄基、2-苯氧乙基、2-氯苄基、3-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、2-萘苄基、3-甲氧基苄基之一。 

8.  根据权利要求6所述的1,5-二取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征 在于：所述R2为OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OC(CH₃)₃、NH₂、OH、N-吗啡啉、N-吡咯烷之一；所述R3为＝O、＝N-OH、-H·OH、-H·H、-OCH₂CH₂O-之一。 

9.  根据权利要求1所述的一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 

10.  根据权利要求9所述的一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述化合物用作制备治疗人肝癌、人白血病、人结肠癌、人乳腺癌、人前列腺癌、人卵巢癌、人肺癌、人胃癌、人脑胶质瘤、人宫颈癌、神经细胞癌的抗肿瘤药物。 

一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于新化合物制备方法及药物领域，尤其是一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物的制备及其在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
靛红是广泛存在于天然产物中的吲哚醌类化合物，也是存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性成分，其N-烷基取代衍生物除了有抗白血病活性外，在抗病毒和抗菌药物研究领域也有应用。
由于靛红本身具有良好的生物活性，对其1,5位的研究越来越多，通过研究1,5位取代靛红来寻找好的抗肿瘤药物成为现在研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物的制备及其在抗肿瘤药物中的应用，本申请合成出1,5-二取代吲哚酮类衍生物，这类衍生物具有较好的抗肿瘤活性，合成和纯化方法简单。
本发明的目的通过以下技术方案实现的：
一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物，衍生物的结构通式如下：

其中R1为苄基或烷基化合物的一种，R2为OCH₃或OCH₂CH₃或OCH₂CH₂CH₂CH₃或OC(CH₃)₃或NH₂或OH或N-吗啡啉或N-吡咯烷化合物的一种，R3为＝O或＝N-OH或-H·OH或-H·H或-OCH₂CH₂O-化合物的一种。
根据权利要求1所述的1,5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：所述R1为氢、甲基、乙基、苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、3,4-二氯苄基、3,5-二甲基苄基、2-苯氧乙基、2-氯苄基、3-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、2-萘苄基、3-甲氧基苄基之一。
根据权利要求1所述的1,5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：所述R2为OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OC(CH₃)₃、NH₂、OH、N-吗啡啉、N-吡咯烷之一。
根据权利要求1所述的1,5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：所述R3 为＝O、＝N-OH、-H·OH、-H·H、-OCH₂CH₂O-之一。
根据权利要求1所述的1,5-二取代吲哚酮类衍生物，其特征在于：所述衍生物为1-(4-氟苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(4-氰基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(4-三氟甲基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(3,4-二氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-甲基-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-乙基-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(2-萘苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(2-苯氧乙基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(2-氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(3-氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(2-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(3-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(3-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酰胺吲哚二酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酰胺吲哚二酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸吲哚二酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮，或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮，或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮,或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸乙酯吲哚二酮,或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸乙酯吲哚二酮,或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸丁酯吲哚二酮,或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸丁酯吲哚二酮,或1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸叔丁酯吲哚二酮,或1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸叔丁酯吲哚二酮,或1-(4-溴苄基)-5-(N-丙烯酰吗啡啉)吲哚二酮,或1-(4-甲氧基苄基)-5-(N-丙烯酰吗啡啉)吲哚二酮,或1-(4-溴苄基)-5-(N-丙烯酰吡咯烷)吲哚二酮,或1-(4-甲氧基苄基)-5-(N-丙烯酰吡咯烷)吲哚二酮。
一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物的制备，合成路线

其中R1为苄基或烷基化合物的一种，R2为OCH₃或OCH₂CH₃或OCH₂CH₂CH₂CH₃或OC(CH₃)₃或NH₂或OH或N-吗啡啉或N-吡咯烷化合物的一种，R3为＝O或＝N-OH或-H·OH或-H·H或-OCH₂CH₂O-化合物的一种。
而且，所述R1为氢、甲基、乙基、苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、3,4-二氯苄基、3,5-二甲基苄基、2-苯氧乙基、2-氯苄基、3-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、2-萘苄基、3-甲氧基苄基之一；所述R2为OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OC(CH₃)₃、NH₂、OH、N-吗啡啉、N-吡咯烷之一；所述R3为＝O、＝N-OH、-H·OH、-H·H、-OCH₂CH₂O-之一。
根据权利要求1所述的一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述化合物对人肝癌细胞(HepG2和A498)、人白血病细胞(K562，HL-60和Jurkat)、人结肠癌细胞(HT-29和HCT-116)、人乳腺癌细胞(MCF-7，BT474和BT549)、人前列腺癌细胞(DU145和PC3)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人肺癌细胞(A549和NCI-H322)、人胃癌细胞(MGC-803)、人宫颈癌细胞(Hela)、人脑胶质瘤细胞(U251)、肾上腺嗜铬细胞瘤(PC12)，抗肿瘤活性的研究。
根据权利要求1所述的一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述化合物用作制备治疗人肝癌、人白血病、人结肠癌、人乳腺癌、人前列腺癌、人卵巢癌、人肺癌、人胃癌、人脑胶质瘤、人宫颈癌、神经细胞癌的抗肿瘤药物。
本发明的优点和积极效果：
本申请合成出1,5-二取代吲哚酮衍生物，这类衍生物对人肝癌细胞(HepG2 和A498)、人白血病细胞(K562，HL-60和Jurkat)、人结肠癌细胞(HT-29和HCT-116)、人乳腺癌细胞(MCF-7，BT474和BT549)、人前列腺癌细胞(DU145和PC3)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人肺癌细胞(A549和NCI-H322)、人胃癌细胞(MGC-803)、人宫颈癌细胞(Hela)、人脑胶质瘤细胞(U251)、肾上腺嗜铬细胞瘤(PC12)，具有很好的抗肿瘤活性，尤其对人白血病细胞(K562，HL-60和Jurkat)以及人胃癌细胞(MGC-803)表现出较好的抗肿瘤活性，本发明开拓了一类新型抗肿瘤药物的研究方向。
本发明所述1,5-二取代吲哚酮衍生物具有抗肿瘤活性，可以杀伤人肝癌细胞(HepG2和A498)、人白血病细胞(K562，HL-60和Jurkat)、人结肠癌细胞(HT-29和HCT-116)、人乳腺癌细胞(MCF-7，BT474和BT549)、人前列腺癌细胞(DU145和PC3)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人肺癌细胞(A549和NCI-H322)、人胃癌细胞(MGC-803)、人宫颈癌细胞(Hela)、人脑胶质瘤细胞(U251)、肾上腺嗜铬细胞瘤(PC12)，尤其对人白血病细胞(K562，HL-60和Jurkat)以及人胃癌细胞(MGC-803)有很好的杀伤能力，可应用于制备抗肿瘤药物。
附图说明
图1为1-(4-氟苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮的核磁共振氢谱
图2为1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮的核磁共振氢谱
图3为1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮的核磁共振氢谱
图4为1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸吲哚二酮的核磁共振氢谱
图5为1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮的核磁共振氢谱
图6为1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮的核磁共振氢谱
图7为1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮的核磁共振氢谱
图8为1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮的核磁共振氢谱
图9为1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮的核磁共振氢谱
图10为1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮的核磁共振氢谱
图11为1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮的核磁共振氢谱
图12为1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮的核磁共振氢谱
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明；下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明式(Ⅰ)化合物为抗肿瘤药物，本发明设计以吲哚二酮为母环，通过对1,5位的修饰来提高其生物活性，在5位上引入丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙 烯酸丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸、丙烯酰胺、N-丙烯酰吗啡啉、N-丙烯酰吡咯烷来研究空间大小、电子效应和链的长短对抗肿瘤活性的影响，在1位上引入烷基和不同取代的苄基来研究N-1位基团的影响。本发明的1,5-二取代吲哚酮衍生物可以与其它抗肿瘤药物活性成分组合使用。本发明的式(Ⅰ)化合物优选作为抗肿瘤药物。
本发明基于吲哚酮有很好的生物活性，首次合成出1,5-二取代吲哚酮衍生物，这类衍生物具有较好的抗肿瘤活性，其大部分化合物对人肝癌细胞(HepG2)、人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)IC₅₀<10μM。
本发明所涉及的化合物在治疗肿瘤药物中的应用，包括但不限于在治疗人肝癌、人白血病、人结肠癌、人乳腺癌、人前列腺癌、人卵巢癌、人肺癌、人胃癌、人脑胶质瘤、人宫颈癌、神经细胞癌药物中的应用。
本发明提供式(Ⅰ)化合物

其中R1为苄基或烷基化合物的一种，R2为OCH₃或OCH₂CH₃或OCH₂CH₂CH₂CH₃或OC(CH₃)₃或NH₂或OH或N-吗啡啉或N-吡咯烷化合物的一种，R3为＝O或＝N-OH或-H·OH或-H·H或-OCH₂CH₂O-化合物的一种。
R1优选为氢、甲基、乙基、苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、3,4-二氯苄基、3,5-二甲基苄基、2-苯氧乙基、2-氯苄基、3-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、2-萘苄基、3-甲氧基苄基之一。
R2优选为OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OC(CH₃)₃、NH₂、OH、N-吗啡啉、N-吡咯烷。
R3优选为＝O、＝N-OH、-H·OH、-H·H、-OCH₂CH₂O-。
本发明特别包括化合物：
(1)1-(4-氟苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(2)1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(3)1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(4)1-(4-氰基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(5)1-(4-三氟甲基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(6)1-(3,4-二氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(7)1-甲基-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(8)1-乙基-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(9)1-(2-萘苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(10)1-(2-苯氧乙基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(11)1-(2-氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(12)1-(3-氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(13)1-(2-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(14)1-(3-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(15)1-(3-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
(16)1-(4-溴苄基)-5-丙烯酰胺吲哚二酮
(17)1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酰胺吲哚二酮
(18)1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸吲哚二酮
(19)1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮
(20)1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮
(21)1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮
(22)1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮
(23)1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮
(24)1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮
(25)1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮
(26)1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮
(27)1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸乙酯吲哚二酮
(28)1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸乙酯吲哚二酮
(29)1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸丁酯吲哚二酮
(30)1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸丁酯吲哚二酮
(31)1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸叔丁酯吲哚二酮
(32)1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸叔丁酯吲哚二酮
(33)1-(4-溴苄基)-5-(N-丙烯酰吗啡啉)吲哚二酮
(34)1-(4-甲氧基苄基)-5-(N-丙烯酰吗啡啉)吲哚二酮
(35)1-(4-溴苄基)-5-(N-丙烯酰吡咯烷)吲哚二酮
(36)1-(4-甲氧基苄基)-5-(N-丙烯酰吡咯烷)吲哚二酮
式(Ⅰ)的合成路线

R1优选为氢、甲基、乙基、苄基、4-氯苄基、4-氟苄基、4-甲氧基苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、3,4-二氯苄基、3,5-二甲基苄基、2-苯氧乙基、2-氯苄基、3-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、2-萘苄基、3-甲氧基苄基之一。
R2优选为OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₂CH₃、OC(CH₃)₃、NH₂、OH、N-吗啡啉、N-吡咯烷。
R3优选为＝O、＝N-OH、-H·OH、-H·H、-OCH₂CH₂O-。
说明1
1-(4-氟苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
取5-碘吲哚二酮5.0g(18mmol)，丙烯酸甲酯1.89g(22mmol)，Pd(OAc)₂0.2g(1mmol)，K₃PO₄5.4g(25mmol)，放入微波反应瓶中，加入20mLDMF，充氩气保护，于微波反应器中150℃反应30min。TLC检测反应完全后，将反应溶液用100mL饱和食盐水洗3次，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝5:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得5-丙烯酸甲酯吲哚二酮2.8g，产率67％。
取5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.3g(1.3mmol)放入到25mL圆底烧瓶中，加入2mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌使其充分溶解，然后加入无水碳酸钾0.54g(3.9mmol)，再加入4-氟氯化苄0.22g(1.56mmol)。室温下反应4h，TLC检测原料消失，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝10:1200-300目硅胶柱纯化。得1-(4-氟苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.35g，产率80％。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.80(3H,s),4.92(2H,s),6.34-6.38(1H,d),6.80-6.82(1H,d),7.03-7.07(2H,t),7.30-7.33(2H,m),7.57-7.61(1H,d),7.62-7.65(1H,m)7.79(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):43.59,51.87,111.24,116.06,116.27,118.09,118.35,124.23,129.27,129.35,129.98,130.02,130.71,137.99,142.31,151.23,158.10,166.88,182.48.
说明2
1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
取5-碘吲哚二酮5.0g(18mmol)，丙烯酸甲酯1.89g(22mmol)，Pd(OAc)₂0.2g(1mmol)，K₃PO₄5.4g(25mmol)，放入微波反应瓶中，加入20mLDMF，充氩气保护，于微波反应器中150℃反应30min。TLC检测反应完全后，将反应溶液用100mL饱和食盐水洗3次，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝5:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得5-丙烯酸甲酯吲哚二酮2.8g，产率67％。
取5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.3g(1.3mmol)放入到25mL圆底烧瓶中，加入2mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌使其充分溶解，然后加入无水碳酸钾0.54g(3.9mmol)，再加入4-溴苄基溴0.39g(1.56mmol)。室温下反应4h，TLC检测原料消失，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝10:1200-300目硅胶柱纯化。得1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.42g，产率81％。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.80(3H,s),4.90(2H,s),6.34-6.38(1H,d),6.77-6.79(1H,d),7.20-7.22(2H,d),7.48-7.50(2H,d),7.57-7.61(1H,d),7.62-7.64(1H,m),7.797.80(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):43.69,51.88,111.22,118.10,118.43,122.42,124.26,129.10,129.10,130.80,132.35,132.35,133.20,138.00,142.26,151.11,158.09,166.85,182.34.
说明3
1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
取5-碘吲哚二酮5.0g(18mmol)，丙烯酸甲酯1.89g(22mmol)，Pd(OAc)₂0.2g(1mmol)，K₃PO₄5.4g(25mmol)，放入微波反应瓶中，加入20mLDMF，充氩气保护，于微波反应器中150℃反应30min。TLC检测反应完全后，将反应溶液用100mL饱和食盐水洗3次，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝5:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得5-丙烯酸甲酯吲哚二酮2.8g，产率67％。
取5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.3g(1.3mmol)放入到25mL圆底烧瓶中，加入2mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌使其充分溶解，然后加入无水碳酸钾0.54g(3.9mmol)，再加入4-甲氧基氯化苄0.24g(1.56mmol)。室温下反应4h，TLC 检测原料消失，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝10:1200-300目硅胶柱纯化。得1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.39g，产率85％。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.78(3H,s),3.80(3H,s),4.88(2H,s),6.33-6.37(1H,d),6.82-6.84(1H,d),6.86-6.88(2H,d),7.25-7.27(2H,d),7.56-7.63(2H,m),7.77(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):43.78,51.85,55.31,111.43,114.52,114.52,118.08,118.16,124.10,126.10,128.95,128.95,130.49,137.93,142.43,151.56,158.11,159.60,166.92,182.77.
说明4
1-(4-氰基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率82％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.80(3H,s),5.00(2H,s),6.35-6.39(1H,d),6.74-6.76(1H,d),7.44-7.46(2H,d),7.57-7.61(1H,d),7.64-7.68(3H,m),7.82(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):43.83,51.92,110.93,112.58,118.11,118.14,118.70,124.45,128.04,128.04,131.11,132.99,132.99,138.06,139.51,142.09,150.72,158.08,166.79,181.94.
说明5
1-(4-三氟甲基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率79％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.80(3H,s),5.01(2H,s),6.35-6.39(1H,d),6.76-6.78(1H,d),7.44-7.46(2H,d),7.57-7.61(1H,d),7.62-7.65(3H,m),7.81(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):43.58,51.87,111.23,116.06,116.27,118.09,118.35,124.23,129.27,129.35,129.98,130.02,130.71,137.99,142.31,151.23,158.10,163.81,166.88,182.48.
说明6
1-(3,4-二氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率85％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.80(3H,s),4.90(2H,s),6.35-6.39(1H,d),6.78-6.80(1H,d),7.16-7.19(1H,m),7.43-7.45(2H,d),7.58-7.62(1H,d),7.65-7.67(1H,m),7.81(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):43.19,51.90,111.07,118.12,118.55,124.38,126.74,129.38,130.98,131.19,132.75,133.42,134.44,138.09,142.19,150.82,158.06,166.83,182.11.
说明7
1-甲基-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率87％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.29(3H,s),3.81(3H,s),6.37-6.41(1H,d),6.93-6.96(1H,d),7.61-7.65(1H,d),7.74-7.78(2H,m).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):26.46,51.87,110.37,117.84,118.16,124.01,130.55,138.17,142.47,152.24,158.13,166.94,182.71.
说明8
1-乙基-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率80％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.31-1.35(3H,t),3.79-3.84(2H,m),3.81(3H,s),6.37-6.41(1H,d),6.94-6.96(1H,d),7.61-7.65(1H,d),7.72-7.74(1H,m),7.78-7.79(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):12.56,35.25,51.85,110.40,118.03,118.10,124.22,130.36,138.06,142.47,151.50,157.78,166.95,183.04.
说明9
1-(2-萘苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率86％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.79(3H,s),5.12(2H,s),6.31-6.35(1H,d),6.83-6.86(1H,d),7.40-7.42(1H,m),7.48-7.51(2H,m),7.54-7.58(2H,m),7.79-7.85(5H,m).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):44.52,51.86,111.51,118.10,118.23,124.17,124.90,126.51,126.52,126.74,127.75,127.82,129.29,130.61,131.53,133.05,133.26,138.01,142.38,151.49,158.24,166.91,182.65.
说明10
1-(2-苯氧乙基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率83％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.81(3H,s),4.15-4.17(2H,m),4.25-4.28(2H,m),6.38-6.42(1H,d),6.80-6.82(1H,d),6.94-6.97(1H,t),7.22-7.27(4H,m),7.61-7.65(1H,d),7.75-7.77(2H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):40.46,51.87,65.70,111.78,114.30,114.30,117.92,118.14,121.57,124.03,129.63,129.63,130.46,137.89,142.48,152.34,157.87,158.36,166.96,182.53.
说明11
1-(2-氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率81％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.80(3H,s),5.09(2H,s),6.34-6.38(1H,d),6.81-6.83(1H,d),7.22-7.28(3H,m),7.43-7.44(1H,d),7.57-7.65(2H,m),7.81(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):41.64,51.86,111.49,118.09,118.35,124.19,127.54,128.39,129.58,130.06,130.77,131.49,133.05,138.16,142.34,151.26,158.28,166.87,182.38.
说明12
1-(3-氯苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率82％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.80(3H,s),4.92(2H,s),6.34-6.38(1H,d),6.79-6.81(1H,d),7.21-7.22(1H,t),7.29-7.32(3H,m),7.57-7.66(2H,m),7.80-7.81(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):43.74,51.87,111.21,118.10,118.43,124.29,125.53,127.51,128.67,130.48,130.83,135.13,136.23,138.06,142.28,151.09,158.09,166.86,182.30.
说明13
1-(2-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率84％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.80(3H,s),5.07(2H,s),6.35-6.39(1H,d),6.78-6.80(1H,d),7.17-7.21(2H,m),7.25-7.29(1H,m),7.58-7.65(3H,m),7.81-7.82(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):44.23,51.88,111.62,118.10,118.39,122.88,124.22,128.12,128.15,129.80,130.83,132.98,133.37,138.17,142.34,151.23,158.27,166.88,182.37.
说明14
1-(3-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率85％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.624-7.600(2H,t),7.411-7.391(2H,m),7.366-7.350(1H,m),6.979-6.959(1H,d),4.632-4.623(2H,t),4.389-4.377(2H,m),3.940-3.927(2H,d),3.851-3.838(2H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):43.65,51.89,111.20,118.11,118.44,123.25,124.32,126.00,130.42,130.75,130.85,131.64,136.46,138.08,142.28,151.07,158.09,166.87,182.29.
说明15
1-(3-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮
方法同说明1
反应产率80％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.78(3H,s),3.80(3H,s),4.92(2H,s),6.33-6.37(1H,d),6.81-6.85(3H,m),6.89-6.91(1H,d),7.27-7.29(1H,m),7.56-7.63(2H,m),7.78-7.89(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):44.19,51.85,55.29,111.49,113.33,113.42,118.04,119.61,124.12,130.22,130.55,135.71,138.02,142.41,151.51,158.14,160.17,166.91,182.63.
说明16
方法同说明2
反应产率67％
¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ:4.90(2H,s),6.55-6.59(1H,d),6.97-7.00(1H,d),7.08(1H,s),7.34-7.40(2H,d),7.42(2H,s),7.53-7.55(2H,d),7.75-7.77(2H,d).
¹³C-NMR(100MHz,DMSO):42.91,111.80,118.92,121.18,122.33,123.19,130.14,130.14,130.86,131.95,131.95,135.37,137.35,138.18,150.84,159.06,166.98,183.01.
说明17
1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酰胺吲哚二酮
方法同说明3
反应产率62％
¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ:3.72(3H,s),4.85(2H,s),6.55-6.59(1H,d),6.88-6.90(2H,d),7.01-7.03(1H,d),7.08(1H,s),7.35-7.40(3H,m),7.42(1H,s),7.74-7.78(2H,m).
¹³C-NMR(100MHz,DMSO):42.99,55.55,111.95,114.51,114.51,118.77,122.29,123.15,127.65,129.36,129.36,130.77,137.42,138.19,151.08,158.92,159.21,166.98,183.27.
说明18
1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸吲哚二酮
取1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.1g(0.28mmol)放入到25mL圆底烧瓶中，加入1mL四氢呋喃，搅拌使其充分溶解，然后加入5％氢氧化钠6mL。室温下搅拌，TLC检测原料消失，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，收集水相，向水相中滴加稀盐酸至不在产生沉淀为止，过滤收集沉淀。得1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸吲哚二酮67mg70％。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.72(3H,s),4.85(2H,s),6.50-6.54(1H,d),6.88-6.90(2H,d),7.01-7.03(1H,d),7.36-7.38(2H,d),7.55-7.59(1H,d),7.90-7.92(2H,d),12.35(1H,s).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):42.39,54.98,111.31,113.93,113.93,118.19,118.49,123.81,127.06,128.80,128.80,129.54,137.40,142.46,151.10,158.37,158.63,167.43,182.56.
说明19
1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮
取1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.2g(0.5mmol)放入到50mL圆底烧瓶中，加入20mL甲苯，再加入乙二醇0.12g(2mmol)和对甲基苯磺酸14mg(0.075mol)。使用分水器在125℃下反应6h，反应6h后TLC检测原料消失，冷却至室温，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝10:1200-300目硅胶柱纯化。得1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮0.12g55％。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.78(3H,s),4.36-4.39(2H,m),4.61-4.65(2H,m),4.78(2H,s),6.31-6.35(1H,d),6.62-6.64(1H,d),7.14-7.16(2H,d),7.38-7.41(1H,m),7.44-7.46(2H,m),7.58-7.62(2H,m).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):43.03,51.73,66.05,66.05,101.74,109.80,116.81,121.92,123.98,124.85,128.90,128.90,130.22,132.13,132.13,132.62,133.87,143.71,145.11,167.35,173.35.
说明20
1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮
取1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.2g(0.5mmol)放入到50mL圆底烧瓶中，加入10mL无水乙醇，再加入85％水合肼5mL。回流反应6h，反应6h后TLC检测原料消失，冷却至室温，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝10:1200-300目硅胶柱纯化。得1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮0.1g52％。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.64(2H,s),3.79(3H,s),4.87(2H,s),6.29-6.33(1H,d),6.67-6.69(1H,d),7.16-7.18(2H,d),7.33-7.35(1H,d),7.43-7.46(3H,m),7.60-7.64(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):35.45,43.32,51.68,109.07,115.99,121.80,123.65,125.16,129.08,129.08,129.17,129.22,132.02,132.02,134.51,144.43,145.87,167.52,174.87.
说明21
1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮
取1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.2g(0.5mmol)放入到50mL圆底烧瓶中，加入5mL无水乙醇，再加入硼氢化钠38mg(1mmol)。0℃下反应1h，TLC检测原料消失，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝5:1200-300目硅胶柱纯化。得1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮0.13g65％。
¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ:3.70(3H,s),4.86(2H,s),5.07-5.09(1H,d),6.42-6.44(1H,d),6.51-6.55(1H,d),6.89-6.91(1H,d),7.28-7.30(2H,d),7.52-7.54(2H,d),7.59-7.65(2H,t),7.74(1H,s).
¹³C-NMR(100MHz,DMSO):42.45,51.85,69.02,109.78,116.00,121.06,124.60,129.10,129.92,130.05,130.05,131.04,131.80,131.97,131.97,136.03,145.00,167.33,176.90.
说明22
1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮
取1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.2g(0.56mmol)放入到50mL圆底烧瓶中，加入20mL甲苯，再加入乙二醇0.14g(2.2mmol)和对甲基苯磺酸16mg(0.085mol)。使用分水器在125℃下反应6h，反应6h后TLC检测原料消失，冷却至室温，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝10:1200-300目硅胶柱纯化。得1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-(3,3-缩二醛)吲哚酮0.16g69％。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.75(3H,s),3.77(3H,s),4.34-4.38(2H,m),4.61-464(2H,m),4.75(2H,s),6.30-6.34(1H,d),6.67-6.69(1H,d),6.82-6.84(2H,d),7.19-7.21(2H,d),7.36-7.38(1H,m),7.57-7.61(2H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):43.08,51.69,55.26,66.01,66.01,101.80,110.00,114.31,114.31,116.54,123.81,124.89,126.83,128.62,128.62,129.91,132.60,143.87,145.53,159.25,167.39,173.32.
说明23
1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮
取1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.2g(0.56mmol)放入到50mL圆底烧瓶中，加入10mL无水乙醇，再加入85％水合肼5mL。回流反应6h，反应6h后TLC检测原料消失，冷却至室温，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝10:1200-300目硅胶柱纯化。得1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-2-吲哚啉酮0.11g57％。
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.62(2H,S),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.85(3H,s),6.28-6.32(2H,d),6.74-6.76(2H,d),6.83-6.85(2H,m),7.22-7.25(2H,d),7.32-7.34(1H,d),7.44(1H,s),7.60-7.64(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):35.51,43.38,51.66,55.27,109.24,114.24,114.24,115.73,123.50,125.23,127.55,128.78,128.78,128.94,129.15,144.59,146.29,159.21,167.59,174.91.
说明24
1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮
取1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.2g(0.56mmol)放入到50mL圆底烧瓶中，加入5mL无水乙醇，再加入硼氢化钠38mg(1.12mmol)。0℃下反应1h，TLC检测原料消失，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝5:1200-300目硅胶柱纯化。得1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-羟基吲哚酮0.15g75％。
¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ:3.69(3H,s),3.71(3H,s),4.79(2H,s),5.04-5.06(1H,d),6.40-6.42(1H,d),6.50-6.54(1H,d),6.87-6.89(2H,d),6.91-6.93(1H,d),7.26-7.28(2H,d),7.58-7.64(2H,t),7.72(1H,s).
¹³C-NMR(100MHz,DMSO):42.50,51.80,55.53,69.02,109.88,114.47,114.47,115.87,124.50,128.40,128.93,129.26,129.26,129.89,131.00,145.05,145.21,159.08,167.34,176.82.
说明25
1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮
取1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.2g(0.5mmol)放入到25mL圆底烧瓶中，加入5mL无水乙醇，然后加入碳酸钠58mg(0.55mmol)，再加入盐酸羟胺34mg(0.55mmol)。加热回流反应4h，TLC检测原料消失，停止反应冷却至室温，过滤收集沉淀。得1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮0.18g86％。
¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ:3.70(3H,s),4.95(2H,s),6.48-6.52(1H,d),7.05-7.07(1H,d),7.29-7.31(2H,d),7.52-7.54(2H,m),7.63-7.67(1H,d),7.77-7.80(1H,m),8.28(1H,d),13.77(1H,s).
¹³C-NMR(100MHz,DMSO):42.56,51.88,110.42,116.31,116.64,121.13,126.93,129.40,130.00,130.00,132.08,132.08,132.92,135.97,143.28,144.54,144.59,163.79,167.13.
说明26
1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮
取1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.2g(0.57mmol)放入到25mL圆底烧瓶中，加入5mL无水乙醇，然后加入碳酸钠66mg(0.63mmol)，再加入盐酸羟胺39mg(0.63mmol)。加热回流反应4h，TLC检测原料消失，停止反应冷却至室温，过滤收集沉淀。得1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸甲酯-3-肟基吲哚酮0.19g90％。
¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ:3.7(6H,s),4.89(2H,s),6.46-6.50(1H,d),6.87-6.89(2H,d),7.07-7.09(1H,d),7.27-7.29(2H,d),7.62-7.66(1H,d),7.76-7.79(1H,m),8.26(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,DMSO):42.62,51.86,55.53,110.53,114.58,114.58,116.27,116.55,126.87,128.36,129.24,129.24,129.24,132.89,143.36,144.57,144.79,159.14,162.72,167.13.
说明27
1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸乙酯吲哚二酮
方法同说明2
反应收率58％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.31-1.34(3H,t),4.23-4.28(2H,m),4.90(2H,s),6.33-6.37(1H,d),6.77-6.79(1H,d),7.20-7.22(2H,d),7.48-7.50(2H,d),7.55-7.59(1H,d),7.62-7.64(1H,m),7.79-7.80(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):14.27,18.41,43.68,58.41,60.77,111.22,118.08,118.88,122.39,124.25,129.15,130.88,132.32,133.23,137.98,142.00,151.05,158.12,166.46,182.37.
说明28
1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸乙酯吲哚二酮
方法同说明3
反应收率69％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.31-1.34(3H,t),3.78(3H,s),4.22-4.28(2H,m),4.88(2H,s),6.32-6.36(1H,d),6.82-6.84(1H,d),6.86-6.89(2H,m),7.25-7.27(2H,d),7.55-7.59(1H,d),7.60-7.63(1H,m),7.77(1H,s).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):14.28,18.42,43.78,55.31,58.47,60.74,111.40,114.51,118.08,118.66,124.11,126.11,128.95,130.60,137.89,142.14,151.50,158.13,159.59,166.51,182.79.
说明29
1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸丁酯吲哚二酮
方法同说明2
反应收率49％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:0.94-0.97(3H,t),1.39-1.45(2H,m),1.64-1.70(2H,m),4.18-4.22(2H,t),4.90(2H,s)6.34-6.38(1H,d),6.76-6.78(1H,d),7.20-7.22(2H,d),7.48-7.50(2H,d),7.55-7.59(1H,d),7.62-7.64(1H,m),7.80(1H,s).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):13.73,19.17,30.71,43.68,64.68,111.22,118.08,118.91,122.39,124.24,129.15,129.15,130.89,132.32,132.32,133.24,137.98,141.95,151.04,158.11,166.52,182.37.
说明30
1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸丁酯吲哚二酮
方法同说明3
反应收率61％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:0.94-0.97(3H,t),1.39-1.45(2H,m),1.64-1.69(2H,m),3.78(3H,s),4.18-4.21(2H,t),4.88(2H,s),6.33-6.37(1H,d),6.82-6.84(1H,d),6.86-6.89(2H,m),7.25-7.27(2H,d),7.54-7.58(1H,d),7.60-7.63(1H,m),7.77-7.78(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):13.72,19.17,30.71,43.74,55.29,64.63,111.42,114.49,114.49,118.06,118.64,124.08,126.14,128.96,128.96,130.57,137.91,142.11,151.49,158.13,159.57,166.58,182.80.
说明31
1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸叔丁酯吲哚二酮
方法同说明2
反应收率52％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.52(9H,s),4.89(2H,s),6.27-6.31(1H,d),6.75-6.77(1H,d),7.20-7.22(2H,d),7.45-7.50(3H,m),7.59-7.62(1H,m),7.78(1H,s).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):28.15,28.15,28.15,43.68,80.98,111.13,118.08,120.88,122.41,124.18,129.15,129.15,131.14,132.34,132.34,133.25,137.84,140.92,150.86,158.13,165.73,182.41.
说明32
1-(4-甲氧基苄基)-5-丙烯酸叔丁酯吲哚二酮
方法同说明3
反应收率65％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.52(9H,s),3.78(3H,s),4.88(2H,s),6.26-6.30(1H,d),6.81-6.83(1H,d),6.86-6.88(2H,d),7.25-7.27(2H,d),7.45-7.49(1H,d),7.58-7.60(1H,d),7.76(1H,s).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):28.15,28.15,28.15,43.74,55.30,80.89,111.36,114.49,114.49,118.06,120.59,124.00,126.18,128.96,128.96,130.81,137.78,141.09,151.32,158.15,159.57,165.78,182.85.
说明33
1-(4-溴苄基)-5-(N-丙烯酰吗啡啉)吲哚二酮
方法同说明2
反应收率50％
¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ:3.55-3.59(6H,d),3.72(2H,s),4.91(2H,s),6.96-6.98(1H,d),7.26-7.30(1H,d),7.40-7.42(2H,d),7.46-7.50(1H,d),7.53-7.55(2H,d),7.84-7.87(1H,m),8.10(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,DMSO):42.57,43.79,46.33,55.30,58.41,66.83,111.17,117.14,118.08,122.41,123.34,129.17,129.17,131.60,132.34,132.34,133.23,138.52,140.79,150.63,158.14,182.63.
说明34
1-(4-甲氧基苄基)-5-(N-丙烯酰吗啡啉)吲哚二酮
方法同说明3
反应收率59％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:3.69-3.71(8H,d),3.78(3H,s),4.88(2H,s),6.76-6.80(1H,d),6.81-6.83(1H,d),6.86-6.88(2H,d),7.25-7.27(2H,d),7.57-7.62(2H,m),7.82(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):18.44,42.41,43.79,46.20,55.31,58.46,66.83,111.36,114.50,114.50,116.93,118.08,123.14,126.13,128.98,128.98,131.30,138.49,140.94,151.08,158.16,159.59,183.08.
说明35
1-(4-溴苄基)-5-(N-丙烯酰吡咯烷)吲哚二酮
方法同说明2
反应收率47％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.97(4H,s),3.59-3.62(4H,t),4.89(2H,s),6.65-6.69(1H,d),6.75-6.7 7(1H,d),7.20-7.22(2H,d),7.48-7.50(2H,d),7.59-7.66(2H,m),7.85(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):24.33,26.12,43.68,46.17,46.62,111.13,118.06,119.37,122.39,123.35,129.17,129.17,131.83,132.32,132.32,133.28,138.64,139.30,150.49,158.19,164.03,182.74.
说明36
1-(4-甲氧基苄基)-5-(N-丙烯酰吡咯烷)吲哚二酮
方法同说明3
反应收率58％
¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.91-2.02(4H,m),3.60(4H,s),3.78(3H,s),4.88(2H,s),6.65-6.69(1H,d),6.82-6.84(1H,d),6.86-6.88(2H,d),7.26-7.28(2H,d),7.56-7.60(2H,m),7.82(1H,d).
¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃):24.32,26.13,43.74,46.15,46.64,55.30,111.34,114.48,114.48,118.04,119.17,123.16,126.19,128.97,128.97,131.51,138.57,139.37,150.92,158.20,159.55,164.08,183.18.
实施例1
对人肝癌细胞(HepG2)、人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)的抗肿瘤活性测试
1.材料与仪器
(1)细胞株
人肝癌细胞(HepG2)、人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)
(2)试剂及仪器
二甲基亚砜(Amresco公司)、MTT干粉(Amresco公司)、胎牛血清(Gibco公司)、胰酶消化液(Hyclone公司)、DMEM(Hyclone公司)；二氧化碳培养箱(ThermoHERAcell150)、洁净工作台(HS-840真田洁净设备有限公司)、电子天平(PB150Z-S岛津国际贸易有限公司)、显微镜(Szx-7Olympus)、酶联免疫测试仪(ThermoMK3)。
(3)溶液配制
DMEM培养液的配制：
在500mL锥形瓶中，加入DMEM溶液50mL，双抗5mL,胎牛血清50mL，1mg/mL青链霉素20mL，充分溶解后定容至500mL,除菌后放置冰箱4℃保存。PBS缓冲液的配制：
在1000mL锥形瓶中，称取氯化钠8g，氯化钾0.2g，十二水合磷酸氢二钠3.15g，磷酸二氢钾0.24g，加入800mL纯净水充分搅拌溶解后定容至1000mL，高压灭菌后放置冰箱4℃保存。
MTT溶液的配制：
称取MTT干粉0.5g，溶于100mLPBS缓冲液中，除菌后放置冰箱4℃保 存。
2.方法
细胞培养使用的培养液为含1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的DMEM细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO₂的恒温培养箱。
用血球计数板对细胞进行计数后，用DMEM培养液将其稀释至5x104个/mL；在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液，培养箱37℃温育24小时；将所要测试化合物稀释至5种浓度：6mM,2mM，0.2mM，20μM，2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48小时；加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4小时；加DMSO将细胞溶解，酶标仪测490nm和630nm下的OD值；处理数据，根据OD值计算IC₅₀值。
表1 1,5-取代吲哚酮类化合物的抗肿瘤活性


实施例2
1.材料与仪器
(1)细胞株
人肝癌细胞(HepG2和A498)、人白血病细胞(K562，HL-60和Jurkat)、人结肠癌细胞(HT-29和HCT-116)、人乳腺癌细胞(MCF-7，BT474和BT549)、人前列腺癌细胞(DU145和PC3)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人肺癌细胞(A549和NCI-H322)、人胃癌细胞(MGC-803)、人宫颈癌细胞(Hela)、人脑胶质瘤细胞(U251)、肾上腺嗜铬细胞瘤(PC12)
(2)试剂及仪器同实施例1
(3)溶液配制同实施例1
2.方法同实施例1
表2 1-(4-溴苄基)-5-丙烯酸甲酯吲哚二酮抗肿瘤活性