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1、10申请公布号CN104059026A43申请公布日20140924CN104059026A21申请号201410279700922申请日20140620C07D239/9420060171申请人凯莱英医药集团（天津）股份有限公司地址300457天津市塘沽区天津经济技术开发区第七大街洞庭三街6号申请人凯莱英生命科学技术（天津）有限公司天津凯莱英制药有限公司凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司吉林凯莱英医药化学有限公司72发明人洪浩詹姆斯盖吉李九远刘志清李常峰74专利代理机构天津天麓律师事务所12212代理人卢枫54发明名称一种制备盐酸厄洛替尼的方法57摘要本发明公开了一种制备盐酸厄洛替尼的方法，。
2、具体涉及到通过DIMROTH重排构筑厄洛替尼的合成方法。本方法是以2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈、二甲氧基亚甲基胺基化合物和间氨基苯乙炔为原料，一锅法制备出盐酸厄洛替尼。本发明工艺稳定，反应条件温和，易于放大投料，且后处理操作简单，产品易于分离纯化，减少了三废的生成，能够应用于规模化生产盐酸厄洛替尼。51INTCL权利要求书2页说明书4页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页附图1页10申请公布号CN104059026ACN104059026A1/2页21一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于步骤如下1缩合反应二甲氧基亚甲基胺基化合物化合物9与间氨。
3、基苯乙炔化合物8缩合得到EN3乙炔基苯基N,N取代甲酰胺亚胺化合物10；其中，二甲氧基亚甲基胺基化合物为4二甲氧基亚甲基吗啡啉、1二甲氧基亚甲基哌啶或1二甲氧基亚甲基吡咯烷或N二甲氧基亚甲基N甲基苯胺。2环化反应EN3乙炔基苯基N,N取代甲酰胺亚胺化合物10与2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈化合物11反应生成厄洛替尼游离碱，与盐酸成盐重结晶后得到盐酸厄洛替尼。2根据权利要求1所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤1缩合反应的具体操作为向反应瓶中依次加入间氨基苯乙炔化合物8、二甲氧基亚甲基胺基化合物化合物9和反应溶剂，搅拌均匀后加入酸催化剂，然后升温至80120反应15H，得到EN。
4、3乙炔基苯基N,N取代甲酰胺亚胺化合物10；二甲氧基亚甲基胺基化合物化合物9为4二甲氧基亚甲基吗啡啉、1二甲氧基亚甲基哌啶或1二甲氧基亚甲基吡咯烷和N二甲氧基亚甲基N甲基苯胺。3根据权利要求1所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤2环化反应的具体操作为步骤1缩合反应反应完毕后，依次加入2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈化合物11和乙酸，保温搅拌212H；反应完毕后降温到1025，用浓氨水调节PH810，析出固体，收集的固体用有机溶剂重结晶，然后在醇类溶剂中与盐酸反应得到盐酸厄洛替尼，收率为5065，HPLC纯度995。4根据权利要求2所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步。
5、骤1缩合反应中，反应溶剂为甲苯、二甲苯、正庚烷或1,4二氧六环中的至少一种；酸添加剂为盐酸、硫酸、乙酸、丙酸或特戊酸。5根据权利要求3所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤2环化反应中，重结晶使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸乙丙酯、甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；成盐酸盐使用的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。6根据权利要求2所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤1缩合反应中，二甲氧基亚甲基胺基化合物化合物9与间氨基苯乙炔化合物8的摩尔比为1220反应溶剂与间氨基苯乙炔化合物8用量比为530ML/G；酸催化剂与间氨基苯乙炔化合物9的比为001005G/G；7根据权。
6、利要求3所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤2缩合反应中，2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈化合物11与间氨基苯乙炔化合物8摩尔比为0951051，乙酸与间氨基苯乙炔化合物8的用量比为210ML/G；重结晶所用的有机溶剂与间氨基苯乙炔化合物8的用量比为530ML/G；成盐酸盐所用的醇类溶剂与间氨基苯乙炔化合物8的用量比为530ML/G，盐酸与间氨基苯乙炔化合物8的摩尔比为06101。8根据权利要求4所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤1缩合反应中，反应溶剂优选为甲苯；酸添加剂优选为乙酸。9根据权利要求7所述一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于所述步骤2缩合反应中，。
7、2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈化合物11与间氨基苯乙炔化合权利要求书CN104059026A2/2页3物8摩尔比优选为11，乙酸与间氨基苯乙炔化合物8的用量比优选为4ML/G。权利要求书CN104059026A1/4页4一种制备盐酸厄洛替尼的方法一技术领域0001本发明涉及医药合成技术领域，特别是一种制备盐酸厄洛替尼的方法。二背景技术0002厄洛替尼，又称盐酸厄洛替尼，化学名为N3乙炔苯基6,7二2甲氧基乙氧基喹唑啉4胺盐酸盐化合物I。厄洛替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂EGFRTK，通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信。
8、号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的HER1/EGFR的活性，达到抑制癌细胞增殖作用。厄洛替尼选择性强，毒副作用小，可用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，由GENETECH、OSI、ROCHE三家公司共同开发，ROCHE公司生产。2004年11月获得美国FDA批准，2005年9月在欧盟获批上市，2006年在中国上市。00030004现有技术中盐酸厄洛替尼的合成方法有很多种，但是均存在着一些不足。00051998年，美国PZERINCNY公司SCHNUR，RODNEYC首次报道了盐酸厄洛替尼的合成路线US5747498见图1。该路线以3，4二羟基苯甲酸乙酯为原料，。
9、经保护、硝化、还原和环化得到6，7二2甲氧基乙氧基喹唑啉4酮为关键中间体，进一步使用草酰氯氯代，然后与间氨基炔反应得盐酸厄洛替尼。专利WO200706091提出该路线的硝化反应受到底物量的影响大，放大投料后产物的分离收率和纯度都大大的下降，同时还原硝基使用贵金属PTO2，增加原料成本，而且需要特殊的反应设备。而且在该专利及WO01/34574和WO96/30347路线中的终产品的游离碱纯化需要柱层析，不便于工业化生产。0006JYOTHIPRASAD在专利WO200706091提出了新的合成路线，该路线以6，7二甲氧基3，4二氢喹唑啉4酮为原料，脱除6，7位上的甲氧基，酚羟基乙酰基，氯代后与间。
10、氨基苯乙炔反应，然后脱除乙酰基保护基，与卤代乙基甲基醚反应得到盐酸厄洛替尼。该路线中反复去保护上保护，增加了反应步骤，将降低终产物的总收率，同时增加了三废的处理量和能耗。0007随后也有一些相应的文献HETEROCYCLES，2007，71，3948；MOLECULES，2006，11，286297报道了以3，4二氢喹唑啉4酮为关键中间体通过不同的氯代试剂氯代后与间氨基苯乙炔反应得到游离厄洛替尼或盐酸厄洛替尼。0008在以上的工艺中，氯代喹唑啉酮中间体在分离过程和保存过程中容易变质，因而，REDDY在文献SYNTHCOMMUN2007,37,34093415中报道了使用4甲基巯基喹唑啉酮替说明。
11、书CN104059026A2/4页5代氯代喹唑啉酮中间体，高收率，稳定性好，易于放大投料，但使用杂原子硫代物，试剂及产物的气味将难以控制，不易于工艺化生产。0009专利WO2007138612报道了一条全新的合成路线，使用2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈为关键中间体通过DIMROTH重排一步关环合成到游离厄洛替尼，通过纯化成盐，得到合格的盐酸厄洛替尼。该路线避免了不稳定的氯代喹唑啉酮中间体，简化了合成路线，反应总收率和产物的纯化有很明显的改进。随后相应的文献ORGPROCRESDEV,2007,11,813816；BULLKOREANCHEMSOC2011,32,909914非常详尽的报道了。
12、该改进路线的具体合成路线和工艺。但是该工艺在收率和产品纯化中仍然存在缺陷。0010因此，为解决现有技术中存在的难题，攻克国外制药公司的技术壁垒，急待找到一条工艺简单，成本低廉，易于分离且适合规模化生产的切实可行的合成路线。三发明内容0011本发明的目的在于提供一种制备盐酸厄洛替尼的方法见图2，具体涉及到通过DIMROTH重排构筑厄洛替尼的合成方法。本方法是以2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈、二甲氧基亚甲基胺基化合物和间氨基苯乙炔为原料，一锅法制备出盐酸厄洛替尼。本发明工艺稳定，反应条件温和，易于放大投料，且后处理操作简单，产品易于分离纯化，减少了三废的生成，能够应用于规模化生产盐酸厄洛替尼。。
13、0012本发明的技术方案一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于步骤如下00131缩合反应二甲氧基亚甲基胺基化合物化合物9与间氨基苯乙炔化合物8缩合得到EN3乙炔基苯基N,N取代甲酰胺亚胺化合物10；其中，二甲氧基亚甲基胺基化合物为4二甲氧基亚甲基吗啡啉、1二甲氧基亚甲基哌啶或1二甲氧基亚甲基吡咯烷或N二甲氧基亚甲基N甲基苯胺。00142环化反应EN3乙炔基苯基N,N取代甲酰胺亚胺化合物10与2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈化合物11反应生成厄洛替尼游离碱，与盐酸成盐重结晶后得到盐酸厄洛替尼。0015上述所述步骤1缩合反应的具体操作为向反应瓶中依次加入间氨基苯乙炔化合物8、二甲氧基亚甲基胺基化。
14、合物化合物9和反应溶剂，搅拌均匀后加入酸催化剂，然后升温至80120反应15H，得到EN3乙炔基苯基N,N取代甲酰胺亚胺化合物10；二甲氧基亚甲基胺基化合物化合物9为4二甲氧基亚甲基吗啡啉、1二甲氧基亚甲基哌啶或1二甲氧基亚甲基吡咯烷和N二甲氧基亚甲基N甲基苯胺。0016上述所述步骤2环化反应的具体操作为步骤1缩合反应反应完毕后，依次加入2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈化合物11和乙酸，保温搅拌212H；反应完毕后降温到1025，用浓氨水调节PH810，析出固体，收集的固体用有机溶剂重结晶，然后在醇类溶剂中与盐酸反应得到盐酸厄洛替尼，收率为5065，HPLC纯度995。0017上述所述步骤1。
15、缩合反应中，反应溶剂为甲苯、二甲苯、正庚烷或1,4二氧六环中的至少一种；酸添加剂为盐酸、硫酸、乙酸、丙酸或特戊酸。0018上述所述步骤2环化反应中，重结晶使用的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸乙丙酯、说明书CN104059026A3/4页6甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；成盐酸盐使用的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。0019上述所述步骤1缩合反应中，二甲氧基亚甲基胺基化合物化合物9与间氨基苯乙炔化合物8的摩尔比为1220反应溶剂与间氨基苯乙炔化合物8用量比为530ML/G；酸催化剂与间氨基苯乙炔化合物9的比为001005G/G；0020上述所述步骤2缩合反应中，2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯。
16、甲腈化合物11与间氨基苯乙炔化合物8摩尔比为0951051；乙酸与间氨基苯乙炔化合物8的用量比为210ML/G；重结晶所用的有机溶剂与间氨基苯乙炔化合物8的用量比为530ML/G；成盐酸盐所用的醇类溶剂与间氨基苯乙炔化合物8的用量比为530ML/G，盐酸与间氨基苯乙炔化合物8的摩尔比为06101。0021上述所述步骤1缩合反应中，反应溶剂优选为甲苯；酸添加剂优选为乙酸。0022上述所述步骤2缩合反应中，2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈化合物11与间氨基苯乙炔化合物8摩尔比优选为11，乙酸与间氨基苯乙炔化合物8的用量比优选为4ML/G。0023本发明的优越性提供了一种制备盐酸厄洛替尼的新方法，。
17、该发明方法不仅使用的试剂价格低廉，而且工艺稳定，反应条件温和，且后处理操作简单，中间体易于分离，能够应用于规模化生产盐酸厄洛替尼。四附图说明0024图1为背景技术中US5747498专利的盐酸厄洛替尼的合成路线图。0025图2为本发明所涉一种制备盐酸厄洛替尼的方法的合成路线图。0026结合图1和图2可以更加直观的理解上述发明的技术方案。五具体实施方式0027为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。0028本发明所有试验用材料如无特殊说明均为市售购买产品。尽管本发明方法的描述是以。
18、起始化合物开始，但是本领域技术人员可以理解在某一中间产物可以获得的情况下，本发明的工艺过程可以从任何一个中间体和步骤开始。0029实施例1一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于具体制备步骤如下0030向3L四口瓶中依次加入间氨基苯乙炔88G0751MOL，4二甲氧基亚甲基吗啉1695G105MOL，甲苯132L，乙酸25ML后开始加热回流23H后，向体系中加入溶有2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈200G0751MOL的甲苯溶液352ML，乙酸352ML后继续加入回流34小时，反应完毕后降温到515，用氨水调节PH到9，大量固体析出后，过滤，滤饼干燥后用400ML乙酸乙酯和200ML甲醇的混合。
19、溶剂重结晶，所得到的固体溶解于880ML甲醇，搅拌下将盐酸甲醇溶液含068MOL的HCL缓慢滴加入，滴加完毕后在1520搅拌1520分钟后过滤，滤饼用100ML甲醇洗涤，干燥后得到盐酸厄洛替尼产品2035G，收率63，HPLC纯度997。说明书CN104059026A4/4页70031实施例2一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于具体制备步骤如下0032向3L四口瓶中依次加入间氨基苯乙炔88G0751MOL，1二甲氧基亚甲基吡咯烷1745G1202MOL，甲苯132L，乙酸25ML后开始加热回流23H后，向体系中加入溶有2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈200G0751MOL的甲苯溶液440M。
20、L，乙酸264ML后继续加入回流34小时，反应完毕后降温到515，用氨水调节PH到9，大量固体析出后，过滤，滤饼干燥后用450ML乙酸异丙酯和300ML乙醇的混合溶剂重结晶，所得到的固体溶解于880ML乙醇，搅拌下将盐酸乙醇溶液含064MOL的HCL缓慢滴加入，滴加完毕后在1520搅拌1520分钟后过滤，滤饼用100ML乙醇洗涤，干燥后得到盐酸厄洛替尼产品197G，收率61，HPLC纯度998。0033实施例3一种制备盐酸厄洛替尼的方法，其特征在于具体制备步骤如下0034向3L四口瓶中依次加入间氨基苯乙炔88G0751MOL，N二甲氧基亚甲基N甲基苯胺2048G113MOL，甲苯132L，丙酸。
21、30ML后开始加热回流23H后，向体系中加入溶有2氨基4，5双2甲氧基乙氧基苯甲腈200G0751MOL的甲苯溶液396ML，乙酸352ML后继续加入回流34小时，反应完毕后降温到515，用氨水调节PH到9，大量固体析出后，过滤，滤饼干燥后用352ML乙酸异丙酯和220ML甲醇的混合溶剂重结晶，所得到的固体溶解于880ML甲醇，搅拌下将盐酸甲醇溶液含064MOL的HCL缓慢滴加入，滴加完毕后在1520搅拌1520分钟后过滤，滤饼用100ML甲醇洗涤，干燥后得到盐酸厄洛替尼产品1801G，收率56，HPLC纯度997。说明书CN104059026A1/1页8图1图2说明书附图CN104059026A。