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1、10申请公布号CN104098550A43申请公布日20141015CN104098550A21申请号201410352477622申请日20140717C07D403/1020060171申请人浙江华海药业股份有限公司地址317024浙江省临海汛桥开发区72发明人罗建伟张文灵王鹏54发明名称一种精制三苯甲基坎地沙坦的方法57摘要本发明提供了一种精制三苯甲基坎地沙坦的方法，包括以下步骤1将三苯甲基坎地沙坦粗品用第一类溶剂打浆，过滤；2将步骤1过滤得到的固体再溶于第二种溶剂后，滴加乙腈，降温析晶、烘干，得到三苯甲基坎地沙坦精制品。本发明提供的三苯甲基坎地沙坦精制方法操作简单，精制收率高，三苯甲基。
2、坎地沙坦精制后纯度能达到999。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104098550ACN104098550A1/1页21一种精制三苯甲基坎地沙坦的方法，其特征在于1将三苯甲基坎地沙坦粗品用第一类溶剂打浆，过滤；2将步骤1过滤得到的固体再溶于第二种溶剂后，滴加乙腈，降温析晶、烘干，得到三苯甲基坎地沙坦精制品；所述第一类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇的一种或几种；所述第二类溶剂选自乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、四氢呋喃等溶剂的一种或者几种。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第二类溶剂。
3、为四氢呋喃。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述在第一类溶剂中打浆的温度为2580，所用第一类溶剂的质量为三苯甲基坎地沙坦质量的48倍。4根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用第二类溶剂的质量为三苯甲基坎地沙坦质量的26倍。5根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用乙腈的质量是三苯甲基坎地沙坦质量的38倍，滴加温度为4080。6根据权利要求1所述的方法，具体步骤是1、将三苯甲基坎地沙坦粗品用第一类溶剂打浆，控制打浆温度2580，打浆时间为053小时，打浆结束后维持温度1020搅拌15小时，抽滤；2、将步骤1中过滤得到的固体溶于第二类溶剂中，控制温度4080，搅拌至溶清，再控制温度408。
4、0滴加乙腈。滴加结束后，降温至1020，搅拌14小时。抽滤，滤饼用乙腈洗涤，得三苯甲基坎地沙坦湿品，控制烘箱真空度008010MPA，温度3080烘干，得三苯甲基坎地沙坦精制品。7根据权利要求16所述的方法，其特征在于三苯甲基坎地沙坦粗品中含有下列杂质权利要求书CN104098550A1/4页3一种精制三苯甲基坎地沙坦的方法技术领域0001本发明属于有机化学领域，具体涉及一种精制三苯甲基坎地沙坦的方法。0002发明背景0003坎地沙坦酯，其结构式如I所示。00040005坎地沙坦酯不抑制激肽酶II，不影响缓激肽酶降解，是一种具有良好市场前景的抗高血压药物。0006CN911025693和CN9。
5、81018947均报道了坎地沙坦酯的合成路线，其合成路线包括以下步骤0007A坎地沙坦乙酯II水解得到坎地沙坦III；0008B坎地沙坦III与三苯基氯甲烷反应生成三苯甲基坎地沙坦IV，以保护四氮唑基氢；0009C三苯甲基坎地沙坦IV与1卤代乙基环己基碳酸酯得到三苯甲基坎地沙坦酯V；0010D三苯甲基坎地沙坦酯V脱保护基得坎地沙坦酯I，合成路线如下所示00110012上述合成路线在制备三苯甲基坎地沙坦IV的过程中存在以下问题产生58的式VI所示的双三苯基坎地沙坦，此杂质较难除去；另外，由于中间体II水解反应不完全，导致三苯甲基坎地沙坦IV中含有一定量的副产物三苯甲基坎地沙坦乙酯VII；另外由于。
6、上保护反应不完全，从而导致三苯甲基坎地沙坦IV中含有未反应的坎地沙坦III。0013说明书CN104098550A2/4页40014上述杂质均影响三苯甲基坎地沙坦的纯度，进而也会影响最终产品的质量与收率。发明内容0015本发明的目的是提供一种精制三苯甲基坎地沙坦的方法，特别是所精制的三苯甲基坎地沙坦粗品中含有副产物双三苯甲基坎地沙坦VI、三苯甲基坎地沙坦乙酯VII以及坎地沙坦III，00160017本发明提供的技术方案包含下列步骤00181将三苯甲基坎地沙坦粗品先用第一类溶剂打浆，过滤；00192将步骤1过滤得到的固体再溶于第二种溶剂后，滴加乙腈，降温析晶、烘干，得到三苯甲基坎地沙坦精制品；0。
7、020所述第一类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇的一种或几种；0021所述第二类溶剂选自乙酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、四氢呋喃等溶剂的一种或者几种，优选四氢呋喃。0022所述在第一类溶剂中打浆的温度为2580，所用第一类溶剂的质量为三苯甲基坎地沙坦质量的48倍。0023所用第二类溶剂的质量为三苯甲基坎地沙坦质量的26倍。0024所用乙腈质量是三苯甲基坎地沙坦质量的38倍，滴加温度为4080。0025本发明的具体步骤是00261、将三苯甲基坎地沙坦粗品用第一类溶剂打浆，控制打浆温度2580，打浆时间为053小时，打浆结束后维持温度1020搅拌15小时，抽滤；00272、将步骤1中过滤得。
8、到的固体溶于第二类溶剂中，控制温度4080，搅说明书CN104098550A3/4页5拌至溶清，再控制温度4080滴加乙腈。滴加结束后，降温至1020，搅拌14小时。抽滤，滤饼用适量的乙腈洗涤，得三苯甲基坎地沙坦湿品，控制烘箱真空度008010MPA，温度3080烘干，得三苯甲基坎地沙坦精制品。0028本发明提供的三苯甲基坎地沙坦精制方法操作简单，精制收率高，三苯甲基坎地沙坦精制后纯度能达到999，且单杂小于010。具体实施方式0029下面结合具体实施例对本发明进行进一步表述，但本发明的保护范围并不仅限于此0030制备例0031在500ML四口瓶中，加入坎地沙坦30G，310G二氯甲烷，加入8。
9、2G三乙胺，3035搅拌并滴加三苯基氯甲烷25G与250G二氯甲烷的混合液，保温反应至反应毕。控温2530，加入水萃取，分层。减压蒸除二氯己烷，再加入300G甲醇，控温05，搅拌析晶11小时，过滤，得三苯基坎地沙坦405G，收率871，HPLC检测纯度为915，双三苯基坎地沙坦45，坎地沙坦26，三苯甲基坎地沙坦乙酯为11。0032实施例10033在2L四口瓶中，加入制备例1所得的三苯甲基坎地沙坦100G，加入甲醇600G控制温度4060打浆2小时，打浆结束后，缓慢降温至55，维持温度05搅拌2小时，抽滤。将滤饼溶于600G四氢呋喃中，控制温度5080，搅拌至溶清，再控制温度5080滴加650。
10、G乙腈。滴加结束后，缓慢降温至05，搅拌23小时。抽滤，滤饼用适量乙腈溶剂洗涤得到三苯甲基坎地沙坦湿品，控制烘箱真空度008010MPA，温度5060烘干，得三苯甲基坎地沙坦938G，收率为938。HPLC检测纯度为9996，双三苯基坎地沙坦001，坎地沙坦002，三苯甲基坎地沙坦乙酯为0005。0034实施例20035在2L四口瓶中，加入制备例1所得的三苯甲基坎地沙坦100G，加入甲醇600G，控制温度4060打浆2小时，打浆结束后缓慢降温至05，维持温度05搅拌15小时，抽滤。将滤饼溶于500G乙酸乙酯中，控制温度7080，搅拌至溶清，再控制温度4575滴加600G乙腈。滴加结束后，降温至。
11、55，搅拌2小时。抽滤，滤饼用适量乙腈溶剂洗涤得到三苯甲基坎地沙坦湿品，控制烘箱真空度008010MPA，温度5070烘干，得三苯甲基坎地沙坦929G，收率为929。HPLC检测纯度为9993，双三苯基坎地沙坦001，坎地沙坦003，三苯甲基坎地沙坦乙酯为001。0036实施例30037在2L四口瓶中，加入制备例1所得的三苯甲基坎地沙坦100G，加入乙醇500G，控制温度40打浆2小时，打浆结束后降温至05，维持温度05搅拌152小时，抽滤。将得到的滤饼溶于500G乙酸乙酯中，控制温度5070，搅拌至溶清，再控制温度5070滴加550G乙腈。滴加结束后，降温至05，搅拌2小时。抽滤，滤饼用适量。
12、乙腈溶剂洗涤得三苯甲基坎地沙坦湿品，控制烘箱真空度008010MPA，温度5070烘干，得三苯甲基坎地沙坦935G，收率为935。HPLC检测纯度为9990，双三苯基坎地沙坦003，坎地沙坦005，三苯甲基坎地沙坦乙酯为001。说明书CN104098550A4/4页60038实施例40039在2L四口瓶中，加入制备例1所得的三苯甲基坎地沙坦100G，加入正丁醇600G，控制温度4080打浆2小时，打浆结束后降温至05，维持温度05搅拌15小时，抽滤。将得到的滤饼溶于500G四氢呋喃中，控制温度5070，搅拌至溶清，再控制温度5080滴加550G乙腈。滴加结束后，降温至05，搅拌2小时。抽滤，滤饼用适量乙腈溶剂洗涤得三苯甲基坎地沙坦湿品，控制烘箱真空度008010MPA，温度5070烘干，得三苯甲基坎地沙坦942G，收率为942。HPLC检测纯度为9987，双三苯基坎地沙坦003，坎地沙坦006，三苯甲基坎地沙坦乙酯为002。说明书CN104098550A。