技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种难溶性微粉化药物的粉末直接压片 组合物及其制备方法，具体涉及一种他达拉非粉末直接压片组合物及其制备 方法。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)，为可逆的、选择性的磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制 剂，能增强在性刺激下一氧化氮的释放。礼来公司开发该药物的两个适应症： 勃起功能障碍(erectiledysfunction，ED)及肺动脉高压，其商品名为希爱力 (Cialis)。大量临床研究证明，他达拉非可有效改善各种病因和各种程度ED 患者的勃起功能，甚至包括难治性ED，如重度脊髓损伤后ED、糖尿病性ED 及前列腺切除术后ED等。
希爱力为他达拉非的普通薄膜衣片，除了含有活性成分外，还包含以下 辅料：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、 一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化钛和 三乙酸甘油酯。根据中国专利CN1365282A(申请号00811036.0)，原研厂家保 护了一种含有他达拉非的药物制剂，其制备方法为湿法制粒压片，在制备过 程中需要加入一种润湿剂，且崩解剂的用量达到3％-10％。
全粉末直接压片法是指将药物的粉末与适宜的辅料混合均匀后，不经过 制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压片的方法。与普通制粒压片法相比，全粉 末直接压片法具有明显的技术优势和成本优势。首先，全粉末直接压片法避 免了加热和水分对片剂和工艺的影响。全粉末直接压片法无需制粒，无需干 燥，从而可有效地保护药物的质量稳定性，避免其因为湿法制粒造成的各种 不稳定因素，从而保证产品的质量。同时，全粉末直接压片法的生产工艺简 单，缩短生产周期，提高生产效率，节能省时，从而可以降低产品的生产成 本。
通常而言，全粉末直接压片对于难溶性药物而言存在较多难点。为了增 加难溶性药物的体外溶出和体内吸收，通常需要将药物进行微粉化处理。而 微粉化药物的堆密度较小、静电现象严重，直接压片存在混合均匀度差、可 压性较差、片剂的成型性也较差、溶出时药物由于静电作用易于聚集等问题。 目前他达拉非上市剂型采用湿法制粒制备，尚未发现有采用直接压片法制备 他达拉非的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种他达拉非药物组合物及其制备方法，是一种他 达拉非粉末直接压片的片剂药物组合物及其制备方法，解决该难溶性微粉化 药物直接压片工艺的含量均匀度、可压性和成型性。
为了上述的发明目的，本发明采用如下的技术方案：
一种他达拉非药物组合物，原辅料的重量百分比如下：
优选的，原辅料的重量百分比如下：
上述处方中，他达拉非采用微粉化技术如气流粉碎设备粉碎至D90为70μ m以下，优选其D90在20μm以下，最优选其D90在10μm以下。
所述填充剂包括可直接压片的辅料喷雾干燥乳糖(Flowlac)、颗粒乳糖 (Tablettose)、甘露醇、微晶纤维素、淀粉乳糖复合物(Starlac)、乳糖-微晶 纤维素复合物(Cellactose)、乳糖-单硬脂酸甘油酯复合物(LubriToseAN)中 的一种或几种。预混型辅料是指将两种或者两种以上的单一辅料按一定的比 例，以一定的生产工艺(如共同干燥、热熔挤出、冷冻干燥、共沉淀等)预先 均匀混合在一起，成为一种兼具多功能或特定功能的表观均一的新辅料。预 混型辅料保持或改善了单一辅料的优点，同时也弥补了不足之处，往往在粉 末直接压片工艺中的表现优于单一辅料或者辅料的物理混合物。本发明中的 填充剂最优选一种预混型辅料或一种预混型辅料与其他辅料合用。
所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中 的一种或几种。
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维 素等的一种或几种。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉等。
一种他达拉非药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将所述处方中辅料分别过40目筛；
(2)称取所述重量百分比的过40目筛后的填充剂，再过60目筛，筛下填 充剂与所述重量百分比的他达拉非混合5min，再过60目筛混合；
(3)依次加入步骤(2)60目筛上部分的填充剂、步骤(1)过40目筛的其他 辅料充分混合均匀；
(4)最后添加润滑剂混合均匀，压片。
本发明的有益效果是通过优选粉末直接压片辅料的类型、控制原辅料的 比例、优化粉末直接压片的混合顺序解决药物粉末直压存在的问题。可以出 人意料的获得可压性好、药物含量均匀度高、溶出速率快的他达拉非片。并 且该片剂与原研制剂相比可以显著减少崩解剂的量，同时获得良好的崩解效 果和更高的溶出度和生物利用度。另外该片剂无需添加润湿剂如十二烷基硫 酸钠，可以减少其对于胃肠道的副作用。
附图说明
图1为实施例1的他达拉非片在H2O(0.5％SDS)中的溶出曲线
图2为实施例2的他达拉非片在H2O(0.5％SDS)中的溶出曲线
图3为实施例3的他达拉非片在H2O(0.5％SDS)中的溶出曲线
图4为实施例4的他达拉非片在H2O(0.5％SDS)、pH1.2(0.5％SDS)、 pH4.5(0.5％SDS)、pH6.8(0.5％SDS)的水中的溶出曲线
图5为实施例5的他达拉非片在H2O(0.5％SDS)中的溶出曲线
具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围非仅限于 这些实施例的范围。
实施例1他达拉非粉末直接压片处方及其制备方法
【处方】
成分 每片重量(mg) 他达拉非 5.0 喷雾干燥甘露醇 274.0 微晶纤维素(PH102) 90.5 羟丙基纤维素(EXF) 28.0 交联聚维酮 20.0 滑石粉 2.5 总计 420.0
【制备方法】
(1)将喷雾干燥甘露醇、微晶纤维素(PH102)、羟丙基纤维素(EXF)、交 联聚维酮、滑石粉分别过40目筛备用；
(2)称取处方量的步骤(1)中过40目筛的喷雾干燥甘露醇，再过60目筛， 将60目筛下部分与他达拉非(粒径为D90＝7.6μm)混合5min，再过60目筛 混合；
(3)依次加入步骤(2)中过60目筛上部分的喷雾干燥甘露醇和步骤(1)过40 目筛后的羟丙基纤维素(EXF)、交联聚维酮，充分混合均匀；
(4)最后加入滑石粉混合均匀，压片。
采用欧巴代西药薄膜包衣预混剂配制的包衣液对他达拉非片进行包衣， 控制包衣增重在2％-4％。
实施例2他达拉非粉末直接压片处方及其制备方法
【处方】
成分 每片重量(mg) 他达拉非 10.0 颗粒乳糖(Tablettose80) 140.07 微晶纤维素(PH102) 35.0 羟丙基甲基纤维素 1.5 硬脂富马酸钠 3.5 总计 190.0
【制备方法】
(1)将颗粒乳糖(Tablettose80)、微晶纤维素(PH102)、羟丙基甲基纤 维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠分别过40目筛备用；
(2)称取处方量的步骤(1)中过40目筛的颗粒乳糖(Tablettose80)，再过 60目筛，将60目筛下部分与他达拉非(粒径为D90＝53μm)混合5min，再过 60目筛混合；
(3)依次加入步骤(2)中过60目筛上部分的颗粒乳糖(Tablettose80)、步 骤(1)过40目筛后的微晶纤维素(PH102)、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基 纤维素钠，充分混合均匀；
(4)最后加入硬脂富马酸钠混合均匀，压片。
同实施例1对制得片剂进行包衣。
实施例3他达拉非粉末直接压片处方及其制备方法
【处方】
成分 每片重量(mg) 他达拉非 20.0 乳糖-微晶纤维素复合物(Cellactose) 321.0 交联羧甲基纤维素钠 7.2 硬脂酸镁 1.8 总计 350.0
【制备方法】
(1)将乳糖-微晶纤维素复合物(Cellactose)、交联羧甲基纤维素钠、硬脂 酸镁分别过40目筛备用；
(2)称取处方量的步骤(1)中过40目筛的乳糖-微晶纤维素复合物 (Cellactose)，再过60目筛，将60目筛下部分与他达拉非(粒径为D90＝7.6 μm)混合5min，再过60目筛混合；
(3)依次加入步骤(2)中过60目筛上部分的剩余乳糖-微晶纤维素复合物 (Cellactose)、步骤(1)过40目筛后的交联羧甲基纤维素钠充分混合均匀；
(4)最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
同实施例1对制得片剂进行包衣。
实施例4他达拉非粉末直接压片处方及其制备方法
【处方】
成分 每片重量(mg) 他达拉非 20.0 乳糖-微晶纤维素复合物(Cellactose) 319.2 羟丙基纤维素(EXF) 7.2 交联羧甲基纤维素钠 1.8 硬脂酸镁 1.8 总计 350.0
【制备方法】
(1)将乳糖-微晶纤维素复合物(Cellactose)、羟丙基纤维素(EXF)、交联 羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过40目筛备用；
(2)称取处方量的步骤(1)中过40目筛的乳糖-微晶纤维素复合物 (Cellactose)，再过60目筛，将60目筛下部分与他达拉非(粒径为D90＝7.6 μm)混合5min，再过60目筛混合；
(3)依次加入步骤(2)中过60目筛上部分的乳糖-微晶纤维素复合物 (Cellactose)、步骤(1)过40目筛后的羟丙基纤维素(EXF)、交联羧甲基纤维 素钠充分混合均匀；
(4)最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
同实施例1对制得片剂进行包衣。
实施例5他达拉非粉末直接压片处方及其制备方法(粒径对溶出影响的考察)
【处方】
成分 每片重量(mg) 他达拉非 20.0 颗粒乳糖(Tablettose80) 120.0 微晶纤维素(PH102) 40.0 聚乙烯吡咯烷酮(K30) 13.5 低取代羟丙基纤维素 10.5 硬脂酸镁 3.0 总计 207.0
【制备方法】
(1)将颗粒乳糖(Tablettose80)、微晶纤维素(PH102)、聚乙烯吡咯烷 酮(K30)、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁分别过40目筛备用；
(2)称取处方量的步骤(1)中过40目筛的颗粒乳糖(Tablettose80)，再过 60目筛，将60目以下部分与他达拉非(粒径D90分别为63μm，18.7μm，7.6 μm)混合5min，再过60目筛混合；
(3)依次加入步骤(2)中过60目筛上部分的颗粒乳糖(Tablettose80)、步 骤(1)过40目筛后的微晶纤维素(PH102)、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、低取 代羟丙基纤维素，充分混合均匀；
(4)最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
同实施例1对制得片剂进行包衣。
从附图5的溶出曲线，可以看出：随着他达拉非粒径的减小,各时间点的 溶出度有所增加。D90为7.6μm的原料制备的片剂，在5min时溶出度增加到 45％以上，在10min时的溶出度达到80％以上，均比D90为63μm和18.7μm 的原料有显著的提高。说明对于难溶性药物而言，通过微粉化降低其粒径可 以改善制剂的溶出行为，也有利于提高制剂体内的生物利用度。