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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201380051989.2 (22)申请日 2013.09.17 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104703606 A (43)申请公布日 2015.06.10 (30)优先权数据 a201211512 2012.10.05 UA a201310844 2013.09.09 UA (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.04.03 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/UA2013/000106 2013.09.17 (87)PCT国际申请的公布数。
2、据 WO2014/055054 RU 2014.04.10 (73)专利权人 格列布弗拉基米罗维奇左格 瑞 地址 乌克兰基辅市 (72)发明人 格列布弗拉基米罗维奇左格瑞 (74)专利代理机构 广州弘邦专利商标事务所有 限公司 44236 代理人 张钇斌 (51)Int.Cl. A61K 31/5375(2006.01) A61P 27/02(2006.01) (56)对比文件 UA 17476 U,2006.09.15, UA 23451 U,2007.05.25, UA 62779 U,2011.09.12, 审查员 王鑫 (54)发明名称 1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药 学。
3、上可接受的盐在药物组合物中作为视神经网 膜保护物使用 (57)摘要 1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药 学上可接受的盐的使用， 在浓度范围3-100mg/ml 内， 在肠胃外给药的药物组合物中， 用于治疗各 种成因的视神经网膜退行性疾病。 权利要求书1页 说明书3页 CN 104703606 B 2016.10.12 CN 104703606 B 1.1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐在制备保护视神经网膜 的药物组合物中的使用。 2.根据权利要求1的使用， 其特征在于， 1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇是以3- 100mg/ml浓度范围内包含在药物组合物。
4、中。 3.根据权利要求1或2的使用， 用于治疗视网膜血管闭塞， 视神经病变， 年龄相关性黄斑 变性， 近视性视网膜变性， 糖尿病和青光眼性视网膜病， 眼循环障碍， 视网膜和视神经的退 化性疾病， 眼睛手术前和后的视网膜脱离以及损伤。 4.根据权利要求3的使用， 所述视神经病变包括青光眼。 5.根据权利要求3的使用， 所述视网膜和视神经的退化性疾病包括萎缩和亚萎缩。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104703606 B 2 1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐在 药物组合物中作为视神经网膜保护物使用 0001 本发明涉及医学和药学， 并涉及胃肠外使用的药物组合物。
5、， 该组合物包括1-金刚 烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐作为视神经网膜保护物， 其可以在肠胃 外使用的药物组合物中使用， 其中浓度范围3-100mg/ml。 0002 视网膜和视神经的病变在视力残疾的原因中占有很重要的地位。 根据根据现代观 念， 缺血是一个主要的致病要素并且是引起视网膜和视神经的最严重的疾病的触发器， 例 如视网膜中央动脉阻塞， 视神经病变， 包括青光眼， 年龄相关性黄斑变性、 近视性视网膜变 性等。 0003 然而， 所述疾病的药物疗法的现有药剂， 并不总是足够有效的， 并可能不能完全保 护或恢复的眼缺血组织的结构和功能， 如血管活性药物(氨茶碱、 长春。
6、西汀、 烟酸、 和己酮可 可碱)， 纤维蛋白溶解剂和酶(纤溶酶)， 抗凝血剂(肝素)， 抗血小板药物(乙酰水杨酸)， 抗缺 氧药(乙基甲基羟基吡啶琥珀酸)， 益智剂(吡拉西坦)， 钙通道阻滞剂(尼莫地平、 硝苯地 平)， 抗氧化剂， 维生素制剂和它们的复合物(2-乙基-6-甲基-3-羟基吡啶， 维生素A、 C和B 群)， 激素和合成代谢类固醇， 组织治疗药物， 多肽的生物调节剂和其它。 同时， 现有药物中 副作用的存在常常限制它们的使用并引起各种并发症。 也就是说， 目前， 从实证医学的预 期， 全球缺乏证实对治疗视网膜和视神经的破坏性退行性疾病具有功的的神经保护参比制 剂。 0004 根据保。
7、护视网膜和视神经(神经保护)的现代观念， 由于通过将NMDA与谷氨酸受体 结合而延缓视网膜细胞死亡的能力导致了Ca2+离子的长期渗透的中止具有细胞毒性效应， 在它们内部， 使用金刚烷衍生物， 包括美金刚， 可能是最受支持和有希望的。 这种损伤机制 是导致眼睛的许多疾病发展的原因之一， 特别是青光眼。 然而， 临床成功仅可通过使用 NMDA-受体拮抗剂来实现， 选择性地减少其过度激活， 因为NMDA-受体的生理活性对于正常 视网膜功能是必须的。 0005 胃肠外使用的药物组合物的发展基础是， 它具有快速的阻断/解锁NMDA-受体的特 性， 该药物组合物包含活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2。
8、-丙醇或其药学上可接受的 盐， 在浓度范围在3-100mg/ml内。 这可以说明其对缺血视网膜和视神经的保护作用， 并使其 作为神经保护产物是有前途的(相对于非竞争性NMDA-受体拮抗剂)和更安全的。 0006 所要求的实用模型的任务是制备一种包含浓度范围在3-100mg/ml内的活性物质 1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐的肠胃外使用的药物组合物以 改善各种成因的神经疾病的药物疗法。 0007 提出的药物组合物可以使用在视网膜血管阻塞， 视神经病变包括青光眼， 年龄相 关的黄斑变性， 近视性视网膜变性， 糖尿病和青光眼性视网膜病， 眼循环障碍， 视网膜和视 神经的退化。
9、性疾病、 包括它的萎缩和子萎缩， 眼睛手术前和后的视网膜脱离， 以及其各种损 伤。 0008 实施例1. 0009 采用肠胃外使用的药物组合物实验处理缺血-再灌注眼模型的大鼠， 包括活性物 说 明 书 1/3 页 3 CN 104703606 B 3 质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐， 在缺血的96小时内， 剂量为 3、 5、 10、 20和100mg/kg， 减少了在眼后部分的凋亡和坏死细胞的数量， 而在在视网膜和视神 经中血管周围水肿减弱， 其提供了免受所有视网膜层的缺血和再灌注的破坏作用。 感光器， 外和内细胞核， 内层视网膜、 包括神经节， 它是对缺血最敏感。
10、的)。 它证明了所提出的药物组 合物在以下情况下使用的适当性， 视网膜血管阻塞， 视神经病变、 包括青光眼， 年龄相关性 黄斑变性， 近视视网膜变性， 糖尿病性青光眼及视网膜病变， 眼部的血液供应障碍， 视网膜 和视神经退行性疾病包括其萎缩和子萎缩， 眼科手术前和后的视网膜脱离， 以及各种眼损 伤。 0010 实施例2.采用肠胃外使用的药物组合物实验治疗缺血-再灌注眼模型的大鼠， 包 括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐， 在缺血的96个小时 内， 剂量为3、 5、 10、 20和100mg/kg， 促进了酸-碱平衡的紊乱指标正常化， 氧化应激和缺血脑 中的能量。
11、代谢。 0011 这证明， 所提出的药物组合物在视网膜血管阻塞症、 视神经病变包括青光眼中使 用的适当性。 0012 实施例3.采用肠胃外使用的药物组合物实验处理缺血-再灌注眼模型的大鼠， 包 括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐， 在缺血的96个小时 内， 剂量为3、 5、 10、 20和100mg/kg， 促进了内皮功能障碍和亚硝化应激的视网膜表现的减 少。 这证明， 所提出的药物组合物在视网膜血管闭塞， 视神经病变包括青光眼， 糖尿病和青 光眼性视网膜病， 循环眼部疾病和视网膜脱离中的使用的适当性。 0013 实施例4.采用肠胃外使用的药物组合物实验缺血-。
12、再灌注眼模型的大鼠， 包括活 性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐， 在缺血的96个小时内， 剂量为3、 5、 10、 20和100mg/kg， 促进了酸-碱平衡的紊乱指标正常化， 氧化应激和视网膜中 的能量代谢。 这表明， 所提出的药物组合物在视网膜血管闭塞， 视神经病变包括青光眼， 糖 尿病和青光眼视网膜病变， 眼部循环障碍以及眼睛手术前和手术后的视网膜脱离， 及各种 损伤中的使用的适当性。 0014 实施例5.对大鼠的研究已经发现， 胃肠外使用的药物组合物的使用， 包括活性物 质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐以3、 5、 10、 2。
13、0和100mg/kg的剂 量静脉内给药给大鼠， 促进在其模型缺血-再灌注的情况下的中央眼动脉的血液循环。 0015 胃肠外使用的药物组合物对于改善眼部血液循环的能力证明其在视网膜血管闭 塞， 视神经病变包括青光眼， 年龄相关性黄斑变性， 近视性视网膜变性， 糖尿病和青光眼性 视网膜病， 眼循环障碍， 视网膜和视神经的退化性疾病包括它的萎缩和子萎缩， 眼睛的手术 前和手术后的视网膜脱离， 以及各种损伤中使用的适当性， 该药物组合物包括活性物质1- 金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐。 0016 因此， 该研究的结果表明， 胃肠外使用的药物组合物和有效成分表现出了在视网 膜和视神经的缺血-缺氧损伤的条件下的神经保护特性， 该药物组合物包括活性物质1-金 刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐在浓度范围3-100mg/ml内。 这对于它 们在以下情况下的临床应用中的使用给出了理由， 视网膜血管闭塞， 视神经病变包括青光 眼， 年龄相关性黄斑变性， 近视性视网膜变性， 糖尿病和青光眼性视网膜病， 眼循环障碍， 视 网膜和视神经的退化性疾病包括其萎缩和子萎缩， 眼睛手术前及手术后的视网膜脱离及各 说 明 书 2/3 页 4 CN 104703606 B 4 种损伤。 说 明 书 3/3 页 5 CN 104703606 B 5 。