技术领域
本发明涉及一种新的粉末组合物，该组合物用于制备兽医用化合物，该化 合物用于治疗和/或防止哺乳动物的耳道疾病，更具体地，用于治疗和/或防止哺 乳动物特别为狗和猫的耳道的非严重疾病，即并未严重到需要用抗生素或其他 形式的药物进行治疗的疾病。该疾病可能是下述疾病之一：外耳道疾病、创伤 性毛囊炎、以及由具有不正常的过高的真菌和细菌移殖程度的微生物群落失衡 导致的不良的皮肤感染状况。
该具独创性的粉末组合物并非用于在药物意义上的治疗的粉末组合物，而 是通过控制微生物的过度繁殖，对耳部感染进行预防。
发明内容
外耳道炎症被认为是哺乳动物，如狗和猫的耳道/耳孔中最常见的疾病之一， 并且预计占总数15％～20％的犬类受到该疾病的感染。长毛、垂耳品种的狗要比 具有直耳的狗或其他动物对外耳道炎症具有更高的易感性，这是因为后者的耳 部可以更好地通风。
外耳道炎症的临床症状为恶臭、瘙痒、晃头、脂质/蜡质沉积物以及红疹。
外耳道炎症的原发性原因包括但不限于超敏反应、角质化障碍、异物、耳 腺疾病以及自身免疫性疾病。这些情况均对改变耳道环境，使微生物非正常移 殖负有责任。诱发因素包括如下这些情况：耳廓下垂、狭窄、赘生物、耳中有 毛、产生过量耳垢、外伤、以及较高湿度。
哺乳动物的其他耳道疾病可以是例如创伤性毛囊炎以及由具有不正常的过 高的真菌和细菌移殖程度的微生物群落失衡导致的不良的皮肤感染状况。
长期存在的因素包括细菌(主要有葡萄球菌种以及假单胞菌种)、酵母菌 (主要有马拉色氏霉菌属菌种)以及病理变化，如腺体增生、上皮褶皱、瘤变、 水肿、矿化以及纤维变性。这些情况通常被看作耳部感染的原因。
耳部和皮肤中正常微生物群落的变化会成为马拉色氏霉菌属过度繁殖的诱 发因素。
厚皮病马拉色氏霉菌是狗的肛囊、肛门、耳道和皮肤上常见的共生有机体。 亲脂性卵形出芽酵母是犬类耳道炎症中常见的病原体，并且可见于多至36％的 普通犬的耳道中。促成其生长的因素包括异常水平的耳垢脂、高湿度以及异常 细胞介导免疫。最佳生长的另一先决条件为处于5-8的范围的pH值。
伪中间葡萄球菌是健康狗的口腔、鼻腔以及皮肤菌群中常见的共生有机体， 其中它会造成侵袭性疾病。适于其生长的最佳pH水平介于7和7.5之间，pH 低于4时它则不再生长。
上述状况通常用抗生素或者其他类型的药物治疗，但是考虑到抗生素的广 泛使用，有时甚至滥用，细菌已经形成对抗生素的耐药性，限制并且甚至抵消 了它们的抗菌效果。因此，需要寻求新的防治所述耳道疾病的途径，并且提供 一种对于狗及其主人都具有便利性且容易使用的外耳道炎症的预防方法将是令 人期待的。
此外，还存在很多兽医和宠物主人可在市场上获得的洁耳剂，该洁耳剂含 有多种成分，如液态组合物/药剂状态的酒精、有机酸、丙二醇、多种过氧化物、 硼酸以及去垢剂。
液体组合物/药剂的问题在于，当将该液体组合物/药剂提供到狗的相对较长 的耳道中时，狗会很快晃头，大量液体组合物/药剂就会浪费掉。因此，一旦液 体组合物/药剂进入到耳道时，必须对耳道/耳孔进行全面的按摩。然而这种治疗 会给狗及其主人均带来不适。
因此，发明人专注于粉末状组合物，该组合物对患者/狗及其主人带来的不 适感都相对较小，并且对于微生物的生长，尤其是真菌的生长具有影响。
众所周知，酵母菌在pH值约为3时死亡，而葡萄球菌在pH值约为4时死 亡。
因此，发明人通过提供一种可在患者的耳道中减少脂肪量、湿度并降低pH 值的组合物，实现减少或至甚至消除耳道中的微生物的生长的可能。
此外，该具独创性的组合物还可用于维持性治疗，以避免上述类型的耳部 问题。
更具体地，发明人认为，通过将耳道处的pH值降低到4左右，葡萄球菌 就会死亡，这意味着马拉色氏霉菌属不能再获得由葡萄球菌产出的尼古丁酸， 并且通过控制湿度，马拉色氏霉菌属就不能繁殖，并且通过控制脂肪，马拉色 氏霉菌属会被“溶解”，从而防止马拉色氏霉菌属移殖其细胞壁。
因此，相关微生物对于耳部物理环境的改变是敏感的。湿度、脂质水平、 pH值都会明显改变最佳生长环境并且干扰移殖，从而消除与该相关微生物相关 的耳道问题。
本发明公开了一种新的粉末组合物，该组合物包括处于混合状态的：乳酸、 乳糖以及高岭土，其中乳酸的量使得该粉末组合物的pH值处于约为3到4的 范围之内。
根据本发明的粉末组合物用于作为兽用药物应用。
根据本发明的粉末组合物还可用于治疗和/或防治狗和猫的耳道疾病，这些 疾病可包括外耳道炎症和创伤性毛囊炎中的至少一种。
可降低pH值的示例性化合物为乳酸，并且根据本发明的乳酸在组合物中 所占的重量百分比约为0.01％-2％，优选地为0.05％-1.5％，特别地为0.1％-1％， 并且乳酸的颗粒尺寸约为10-1000μm，优选地为300-900μm，特别地为 500-800μm。乳酸是一种天然有机酸，由于其在水中溶解速度快，因此其起效 较快。
在耳道中降低湿度并且可同时降低pH值的示例性化合物为单糖、双糖和 低聚糖。其中一个实例为可控制湿度并可被细菌分解为乳酸的乳糖，从而为耳 道创造酸性环境，进而获得与乳酸的协同效应，形成该具独创性的组合物的一 部分。该具独创性的组合物包括在组合物整体中所占的重量百分比约为 15％-60％，优选地为10％-55％，并且特别地为15％-50％的乳糖，并且乳糖的颗 粒尺寸约为1-200μm，优选地为7.5-150μm，特别地为15-100μm。
控制脂肪的示例性化合物为烷基聚葡糖苷、葡糖胺洐生物以及硅酸铝。特 别优选地为高岭土，而该具独创性的组合物包括在组合物整体中所占的重量百 分比为约20％-80％，优选地为30％-75％，并且特别地为40％-70％的高岭土， 高岭土的颗粒尺寸约为0.1-30μm，优选地为0.8-20μm，并且特别地为1.2-10μm。
根据本发明的组合物还包括从由双氯苯双胍乙烷、二氧化硅以及L-岩藻糖 构成的组中选择的一种或多种其他化合物。
如果双氯苯双胍乙烷被包括在该具独创性的组合物中，则其在组合物整体 中所占的重量百分比约为0.01％-2％，优选地为0.05％-1.5％，并且特别地为 0.1％-1％；双氯苯双胍乙烷的颗粒尺寸约为3-300μm，优选地为25-250μm，并 且特别地为100-200μm。
如果二氧化硅被包括在该具独创性的组合物中，则其在组合物整体中所占 的重量百分比约为0.1％-10％，优选地为0.35％-7％，并且特别地为0.5％-3％； 二氧化硅的颗粒尺寸约为50-400μm，优选地为100-350μm，并且特别地为 150-250μm。
如果L-岩藻糖被包括在该具独创性的组合物中，则其在组合物整体中所占 的重量百分比约为0.5％-10％，优选地为1％-5％，并且特别地为1.5％-3％；L- 岩藻糖的颗粒尺寸约为200-800μm，优选地为300-700μm，并且特别地为 400-600μm。
由于该具独创性的粉末组合物要被给药到耳道，这优选地由药剂师操作， 因此该组合物应该形成轻质蓬松的粉末。
乳糖和高岭土两者均为脂质和湿度的有效的吸收剂，使可用的脂质维持在 最低水平，并且两者都具有高度的吸湿性，可干燥潮湿的耳道，去除马拉色氏 霉菌属繁殖所必需的湿度。
为了证明根据本发明的粉末组合物的有用性，对当耳道微生物群落的正常 平衡被改变时，狗感觉到的不适感进行研究。
在第一个研究中，如示例1，该具独创性的组合物包括少量添加的二氧化 硅，但是不具有任何防真菌或防细菌成分，其被用来与市场上存在的包括硼酸 的普通粉末组合物进行比较。17条符合一定标准的狗被包括在此研究中来完成 此研究。两位兽医通过视觉上检查确定它们存在外耳道炎症，即这些狗表现出 临床症状，如红疹、瘙痒以及晃头。
该研究的时间长度为三周，并且所述具独创性的组合物的给药剂量被设定 为每只耳朵给药0.15克。
该研究执行如下：
i)兽医对狗进行检查，并且向狗的主人展示如何施用该粉末组合物；
ii)狗的主人每天对狗的每只耳朵给药一剂，持续6天；
iii)6天之后，狗的主人每周对狗给药一次，持续两周；
iv)在兽医对狗进行检查的三周之后，该兽医再次对该狗进行检查。应该 注意的是，结果表示对该临床症状的整体评价。
该研究的结果由如下示例1给出。
示例1
狗 批次 批次 结果 1 z2t 好 2 y3q 好 3 y3q 好 4 z2t 好 7 z2t 好 8 z2t 不太好 9 z2t 不太好 10 z2t 好 11 z2t 好 12 z2t 好 13 z2t 好 14 z2t 不太好
15 z2t 好 16 y3q 不太好 17 y3q 好 18 y3q 好 19 y3q 好
z2t为包括硼酸的现有粉末组合物。y3q为包含重量百分比为0.1％的乳酸、 重量百分比为30.0％的乳糖、重量为百分比68.9％的高岭土以及重量百分比为 0.1％的二氧化硅的具独创性的组合物。
在另一课题中，如下述示例2，对12条均表现出临床症状，如瘙痒以及在 耳道内具有黑色蜡状物质的迷你雪纳瑞利用具有添加的二氧化硅和双氯苯双胍 己烷的所述具独创性的组合物进行治疗。该研究的时间长度为26天。在前5 天，每天对每条狗的每只耳朵施用0.15克剂量的该具独创性的组合物。从第6 天至第26天，每周对狗给药同样剂量。不对耳道进行按摩，并且在耳道中没有 任何过量的粉末被除去。大多数情况下狗在晃头的时候，过量的粉末会被丢弃。
示例2中，该具独创性的粉末组合物由重量百分比为0.1％的乳酸、重量百 分比为30.0％的乳糖、重量百分比为68.75％的高岭土、重量百分比为1.0％的二 氧化硅以及重量百分比为0.15％的双氯苯双胍己烷组成。
示例2
在另一研究中，仅有与示例1中的狗具有相同症状的几条狗被用与所述示 例相同的剂量方案、以及包含重量百分比为0.01％的乳酸、重量百分比为30％ 的乳糖、重量百分比为68.99％的高岭土以及添加的重量百分比为1.0％的二氧 化硅的具独创性的粉末组合物进行治疗。这些狗的治疗结果类似于在示例1中 获得的结果。
在该具独创性的粉末组合物中，乳酸量的上限为在该组合物中所占的重量 百分比为约2％，这是因为测试表明，这个量的乳酸可使pH值为3左右，这是 不会导致刺激耳道的下限。
因此，该具独创性的粉末组合物的pH值应该处于约3-4的范围内，这意味 着在前述剂量方案中，在患者耳道处获得相同或基本相同的pH值。
尽管上述所有研究中的粉末组合物包含二氧化硅，但是发明人认为，该组 合物中可以不含二氧化硅，这是因为二氧化硅的主要特征在于增加该粉末组合 物的流动性，并且上述示例中二氧化硅在组合物整体中所占的重量百分比不高 于1％。
在该具独创性的组合物中的其他成分的量不一定需要特别限制，尤其是关 于高岭土、乳糖和二氧化硅的量，只要它们处于上文陈述的限制之内。
在开始的5-6天内，对小狗用药的初始剂量约为每天对每只耳朵施用0.15 克的该具独创性的组合物；对于较大的狗，剂量约为0.30克；对于最大的狗， 剂量约为0.45克。由于绝大多数狗会晃头，因此该具独创性的组合物用药时， 一些组合物会被浪费掉，因此无法到达耳道。
应该注意的是，发明人意识到可以将该具独创性的组合物用于维持性治疗， 从而预防上述类型的耳部问题。这些用于维持性治疗的剂量方案为每一剂 0.05-0.45克，依狗的大小而定，并且每周对耳朵给药一次。
应该注意的是，该具独创性的组合物耐受性良好，可以很好地被狗及其主 人接受，并且未观察到不良副作用。
此外，与预期不同，当粉末被灌入耳内时，未见耳孔/耳道内有粉末堆积。
这些研究中的意外发现是明显减少了狗耳道中过量的脂质/蜡质沉积物，这 使耳部在研究结束时比第一天时明显干净很多。虽然不受任何具体理论的限制， 但是发明人认为，一旦该具独创性的粉末组合物与耳道的潮湿表面接触，它就 会溶解并且粘在潮湿的表面上，从而吸收湿气以及多脂物质，而且在其后形成 湿气蒸发片屑或者类似颗粒物之后，该片屑或者颗粒物就很容易脱落，并在之 后从狗耳中被甩出。
可以推断出，使用该具独创性的粉末组合物是一种减轻外耳道炎症临床症 状的安全而又有效的措施，并且它提供了一种替换性的治疗和预防方法，以降 低会造成耳部感染的微生物过度繁殖的风险。