《一种水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种水包油型特拉唑嗪、葡萄籽油纳米乳抗高血压药物.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102727670 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102727670 A *CN102727670A* (21)申请号 201210221295.6 (22)申请日 2012.06.30 A61K 36/87(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61K 31/517(2006.01) (71)申请人 西北农林科技大学 地址 7121。
2、00 陕西省西安市杨凌示范区邰城 路 3 号 (72)发明人 欧阳五庆 孙江宏 杜娟 (54) 发明名称 一种水包油型特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗 高血压药物 (57) 摘要 本发明公开了一种水包油型特拉唑嗪、 葡萄 籽油纳米乳抗高血压药物， 该纳米乳抗高血压药 物的粒径在45.392.4nm之间， 其原料及各原料 的质量百分比为 ： 特拉唑嗪 1 15， 表面活性 剂 15 40， 助表面活性剂 0 20， 葡萄籽 油 1 20， 其余成分为蒸馏水， 上述原料的质 量百分比之和为 100。本纳米乳乳滴颗粒小、 分 布均匀、 粘度小、 流动性好。纳米乳剂型将水溶性 药物特拉唑嗪和脂溶性的葡萄籽。
3、油有机的结合起 来， 提高了葡萄籽油的溶解及渗透能力， 增加了特 拉唑嗪的稳定性和药效。特拉唑嗪和葡萄籽油制 备成纳米乳剂型后， 结合了两者的优点， 明显增加 了抗高血压的效果， 延长其药物的半衰期， 减少了 给药次数。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种水包油型特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物， 其特征在于， 其原料及其质 量百分比为 ： 特拉唑嗪 1 15 表面活性剂 15 40 助表面活性剂 0 20 葡萄籽油 1 20 其余成分为蒸馏。
4、水， 上述原料的质量百分比之和为 100 ； 所述的表面活性剂为 ： 聚氧乙烯 40 氢化蓖麻油、 蓖麻油聚氧乙烯醚 40、 吐温 80 或泊洛 沙姆 188 中的任意一种或与 span80 的混合物 ； 所述的助表面活性剂为无水乙醇、 1,2- 丙二醇、 聚乙二醇 400 或丙三醇中的任意一种 或几种的混合物。 2. 根据权利要求 1 所述的水包油型特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物， 其特征 在于， 该药的粒径介于 45.3 92.4nm 之间。 权 利 要 求 书 CN 102727670 A 2 1/5 页 3 一种水包油型特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物 技术领域 0001。
5、 本发明属于医药领域， 涉及一种抗高血压药物特拉唑嗪和葡萄籽油的新剂型， 特 别涉及一种水包油型特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物。 0002 背景技术 0003 特拉唑嗪 （ Terazosin） 分子式 ： C19H25N5O4。分子量 ： 387.44。CAS 号 ： 63590-64-7。 本品为选择性 1 受体阻滞剂， 能降低外周血管阻力， 对收缩压和舒张压都有降低作用。高 血压在动物中， 特拉唑嗪通过减少总外周血管阻力从而使血压降低。 特拉唑嗪的血管舒张、 血压降低作用似乎主要是由 1 肾上腺素能受体阻断所引起的。在给药后 15 分钟内， 特 拉唑嗪使血压逐渐降低。患有轻度 (。
6、 大约 77%， 舒张压 95 105mmHg) 或中度 ( 大约 23%， 舒张压 105 115mmHg) 高血压的病人， 按照 5 20mg/ 天的总剂量， 每日一次或两次给予 特拉唑嗪进行临床试验。同所有 ? 拮抗剂一样， 因为特拉唑嗪在首次或前几次给药后可使 血压急速下降， 因此起始剂量为 1mg， 然后调整到某一固定剂量或调整到某一特定血压终点 ( 通常仰卧位的舒张压为 90mmHg)。在给药间期末 ( 通常 24 小时 ) 测量血压， 结果显示， 降压作用持续整个间期， 通常， 仰卧位的收缩压降低比空白大 5 10mmHg， 舒张压的降低大 3.5 8mmHg。给药后 24 小时。
7、测量， 心率未改变。引起血压反应的量与哌唑嗪类似， 但低于 氢氯噻嗪。特拉唑嗪小剂量组在统计学上明显地减少病人的总胆固醇、 低密度和极低密度 脂蛋白。 0004 葡萄籽油所含的不饱和脂肪酸高达 95%， 能在降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL， 即 坏胆固醇 ) 的同时， 使高密度脂蛋白胆固醇 （HDL， 即好胆固醇） 升高， 对防治冠心病有利， 而 其含量丰富的亚油酸具有扩张血管、 防止血栓形成的作用。 0005 葡萄籽油中含有丰富的不饱和脂肪酸， 亚油酸含量， 在所有油类 和食物中， 它是含有亚油酸含量最高的一个。亚油酸是人体必需脂肪酸， 人体不能合成， 必 须从食物中取得来发挥其功效， 它。
8、是降低胆固醇水平最有效的脂肪酸， 从不饱和状态转化 为饱和状态能降低 20的胆固醇水平。葡萄籽油中含有丰富的维生素， 维生素是有名 的抗氧化剂， 能预防各种疾病， 同时 , 它能使皮肤和肌肉保持健康状态。一大汤匙葡萄籽油 相当于人一天所需的全部维生素。它可以保持肌肤润泽， 弹性、 光泽。葡萄籽油中含有原 花青素 （OPC） ， 它是目前自然界中发现的抗氧化、 清除自由基能力最强的物质， 其抗氧化活 性为维生素的50倍、 维生素的20倍， 它能预防多种疾病的发生， 特别是对心血管疾病。 它可以清除自由基， 延缓衰老。 发挥其强大的清除自由基的作用， 最大限度地清除自由基给 人体带来的伤害， 抵抗。
9、自由基对人体各器官细胞的损害， 延缓衰老。 0006 现在市场上已有如特拉唑嗪片剂的降压药物， 也有葡萄籽油的使用， 虽然口服后 能从胃肠道吸收， 但吸收不完全， 另外药物的溶出速率慢， 生物利用度差， 再加上特拉唑嗪 作用缓慢， 使得特拉唑嗪和葡萄籽油的药效无法得到充分利用。 说 明 书 CN 102727670 A 3 2/5 页 4 发明内容 0007 针对现有技术中存在的缺陷与不足， 本发明的目的在于提供一种能将高效降压的 水溶性药物特拉唑嗪和脂溶性葡萄籽油结合起来， 并且药物分布均匀、 稳定性好、 渗透性 高、 溶解度好、 生物利用度高的特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物。 00。
10、08 实现上述发明目的的技术方案是 ： 一种水包油型特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高 血压药物， 其特征在于该药的粒径介于45.392.4nm之间,平均粒径为67.1nm， 其原料及 各原料质量百分比为 ： 特拉唑嗪 1 15 表面活性剂 15 40 助表面活性剂 0 20 葡萄籽油 1 20 其余成分为蒸馏水， 上述原料的质量百分比之和为 100。 0009 所述的表面活性剂为聚氧乙烯 40 氢化蓖麻油、 蓖麻油聚氧乙烯醚 40、 吐温 80 或 泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物， 这些表面活性剂对人体低毒、 安全、 无刺 激。 0010 所述的助表面活性剂为无水乙醇、 1,。
11、2- 丙二醇、 聚乙二醇 400 或丙三醇中的任意 一种或几种的混合物。 0011 本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、 1,2- 丙二醇、 丙三醇或聚 乙二醇 400， 除了助溶作用外， 助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值 （HLB） ， 使得油水界面张力进一步降低， 增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界 面膜中， 促进曲率半径很小膜的形成， 扩大纳米乳的乳区面积。 0012 本发明的一种特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳通过口服给药， 极大的提高了葡萄籽油 的溶解度， 减少药物在体内的首过效应， 促进葡萄籽油的的胃肠道吸收， 并创新性的将水溶 性药物和脂溶性药。
12、物有机的结合起来， 提高了药物的治疗能力。 葡萄籽油为脂溶性植物油， 人体对药物的转运及吸收极其困难， 纳米乳基质为葡萄籽油提供良好的溶解环境， 口服时 可经淋巴吸收， 克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。 通过加入葡萄籽油， 另一方面还 提高了特拉唑嗪的降压能力， 使降压更稳定、 效果更好。 0013 本发明的特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳与现有技术相比， 具有以下优点 ： 1. 本发明的特拉唑嗪、 葡萄籽油抗高血压纳米乳的药物粒径在 45.3 92.4nm 之间 , 平均粒径为 67.1nm， 是将葡萄籽油中加入表面活性剂和助表面活性剂， 用溶解有特拉唑嗪 的蒸馏水滴定到均匀、 透明的纳米乳。
13、体系。形成的纳米乳含特拉唑嗪达 5.1以上， 葡萄籽 油达 11.2以上。 0014 2. 本发明的特拉唑嗪、 葡萄籽油抗高血压纳米乳分布均匀， 体系透明、 稳定性好， 有较低的表面张力， 具有良好的流动性， 服用方便。 0015 3. 本发明的特拉唑嗪、 葡萄籽油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞 噬， 使药物迅速起效， 并维持恒定的血药浓度及药理效应， 提高药物的生物利用度， 增强药 效、 减少药物的用量和使用次数。 0016 4. 本发明的特拉唑嗪、 葡萄籽油抗高血压纳米乳药效稳定， 耗能低。 0017 5. 本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、 也可经胶囊包封或经冻干粉技术 。
14、说 明 书 CN 102727670 A 4 3/5 页 5 等处理。 具体实施方式 0018 发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效 果。 0019 试验例 1 本发明特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析 本发明经透射电子显微镜检测， 液滴呈类球形， 分散性好， 无粘连。经马尔文粒度分析 仪检测其直径分布在 45.3 92.4nm 之间 , 平均粒径为 67.1nm。 0020 试验例 2 本发明特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物稳定性分析 通过以下离心试验、 光稳定性试验、 温度稳定性试验等观察本发明特拉唑嗪、 葡萄籽油 纳米乳抗高血压药物的。
15、稳定性， 观察本发明是否有分层、 浑浊或晶体析出等不稳定现象。 0021 1. 高速离心试验 取适量制备好的本发明特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物于离心管中， 以 15 000r/min的转速离心10 min， 离心试验后， 本发明特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物 依然保持离心前的澄清透明， 未见分层、 浑浊或晶体析出等不稳定现象。 0022 2. 光稳定性试验 将适量制备好的特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、 透明小 玻璃瓶中， 密封， 放置于正常光照条件下 10d， 分别于 1d、 2d、 4d、 6d、 8d、 10d 取样观察。结果 表明特拉唑嗪、 葡。
16、萄籽油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明， 未见分层、 浑浊或 晶体析出等不稳定现象。 0023 3. 温度稳定性试验 将适量制备好的特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶 中， 密封， 放置于 4、 室温 （25） 和 40三中温度条件下留样考察各 30d， 每隔 5d 取样观 察。 结果表明， 特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透 明， 未见分层、 浑浊或晶体析出等不稳定现象。 0024 4. 长期稳定性试验 将 3 批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内， 置于 (252)、 相对湿度 (605)条件下 12 个 月， 分别于 0、 3、。
17、 6、 9 和 12 个月时取样， 考察纳米乳的性状及含量变化， 并参考文献统计分 析方法， 计算特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试 验条件下， 特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、 均一， 未见分层、 色变、 絮凝和破乳等现象 ； 体系中的特拉唑嗪和葡萄籽油含量随时间延长而逐渐降低， 其含 量时间变化曲线提供的线性回归方程， 计算出特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物 的有效期为 37.25 个月 （以时间短者为标准） 。 0025 试验例 3 大鼠尾部测压法测定特本发明的拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳抗高血压药物 （实施例 1） 的药效 。
18、（与葡萄籽油和市售特拉唑嗪片对比） SHR 大鼠 40 只随机分为 4 组 , 每组 10 只， 分别设为特拉唑嗪片， 葡萄籽油组， 特拉唑 嗪、 葡萄籽油纳米乳组和阳性空白组， 前三组分别给予特拉唑嗪片混悬液、 葡萄籽油和特拉 唑嗪、 葡萄籽油纳米乳各 15mg/kgd， 溶于饮水中给药 ,1 次 /d， 连续 12 周。WKY 大鼠 10 只 为正常对照组， SHR 大鼠 10 只阳性对照组不给药物， 正常饮水。 说 明 书 CN 102727670 A 5 4/5 页 6 0026 测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为 6 周时 ( 即用药前 ) 测压 1 次 , 鼠龄 7 周 ( 用 药后 。
19、1 周 ) 测压 1 次， 以后每隔一周测 1 次血压 , 直到实验结束。结果见表 1。 0027 表 1 各组大鼠 SBP 的比较 (xs , n=10) 组别收缩压 (mmHg) 阳性对照199.212.4 特拉唑嗪片141.611.3 葡萄籽油176.212.6 特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳129.48.7 WKY 正常对照组125.88.3 结果显示， 特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳与阳性对照组、 特拉唑嗪片和葡萄籽油组比较， 差异均极显著， 表明特拉唑嗪不但能显著降低阳性大鼠的血压， 而且降压效果与市售特拉 唑嗪片和葡萄籽油相比效果更为显著。 0028 试验例 4 毒性试验 1. 毒理研究。
20、项目及结论 ： 本发明的物药严格按照新药非临床安全性评价方法与市售特拉唑嗪片剂对比进行了 急性毒性试验， 重复给药毒性试验、 遗传毒性试验 （包括 Ames 试验、 小鼠骨髓微核试验、 体 外培养哺乳动物细胞染色体突变试验） 、 生殖毒性试验 （一般生殖毒性试验、 致畸敏感期毒 性试验、 围产期毒性试验） 、 致癌试验、 免疫毒性试验和局部刺激性试验， 试验结果如下。 0029 本发明的物药对小鼠急性毒性实验结论 ： 与市售特拉唑嗪片剂对比， 特拉唑嗪、 葡 萄籽油纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。 0030 本发明的物药的 Ames 试验、 小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒 性试。
21、验的结果均为阴性。 0031 大鼠 30d 喂养本发明产品的结果表明 ： 与市售特拉唑嗪片剂对比， 在试验期内， 特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好， 体重、 摄食量、 血常规、 血生 化、 脏器系数等指标均在正常范围内， 病理组织学检查亦未见异常。 0032 本发明的物药长期毒性实验结论 ： 与市售特拉唑嗪片剂对比， 在试验期内， 特拉唑 嗪、 葡萄籽油纳米乳计量内， 本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应， 各项检查指 标均在正常范围内， 病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。 0033 试验例 5 药物动力学 试验结果表明， 本发明的特拉唑嗪。
22、、 葡萄籽油抗高血压纳米药物 （实施例 1） 乳口服后男 性患者服药后基本上完全吸收。饭后立即服药对吸收程度的影响极小， 但使血浆浓度达峰 时间延迟大约 30 分钟。肝首过代谢很小。服药后约 1 小时达到峰值， 半衰期约为 15 小时。 血浆蛋白结合率为 90-94 %。约 40% 经尿排泄， 约 60% 随粪便排出。 0034 实施例 1 精确称取葡萄籽油 11.2g、 EL40 28g 和乙醇 4g 在室温 （25） 条件下搅拌均匀， 然后向 其中缓慢滴入溶解有特拉唑嗪的蒸馏水。 随着蒸馏水量的增加， 体系黏稠度增大， 当加入蒸 馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时， 体系粘稠度从最。
23、粘稠的状态变稀， 此时 产生的即是无色透明的特拉唑嗪、 葡萄籽油纳米乳， 此时加入水的量为 51.7g、 特拉唑嗪为 5.1g。此比例即为特拉唑嗪、 葡萄籽油抗高血压纳米乳的最优配比。 0035 以下实施例步骤同实施例 1 ： 实施例 2 说 明 书 CN 102727670 A 6 5/5 页 7 葡萄籽油 11.7g， EL40 32g， 1,2- 丙二醇 4g， 水的量为 48.3g， 特拉唑嗪为 4g。 0036 实施例 3 葡萄籽油 9.7g， RH40 24g， 丙三醇 4g， 水的量为 55.6g， 特拉唑嗪为 6.7g。 0037 实施例 4 葡萄籽油 9.8g， RH40 2。
24、4g， 乙醇 8g， 水的量为 51.8g， 特拉唑嗪为 6.4g。 0038 实施例 5 葡萄籽油 7g， 吐温 80 24g， 丙三醇 3g， 水的量为 59g， 特拉唑嗪为 7g。 0039 实施例 6 葡萄籽油 9g， 吐温 80 20g， PEG400 15g， 水的量为 51g， 特拉唑嗪为 5g。 0040 实施例 7 葡萄籽油 20g， EL40 20g， span80 10g， 水的量为 49g， 特拉唑嗪 1g。 0041 实施例 8 葡萄籽油 15g， RH40 25g， span80 5g， 水的量为 45g， 1,2- 丙二醇 5g， 特拉唑嗪 5g。 0042 实施例 9 葡萄籽油 10g， 吐温 80 20g， span80 10g， 水的量为 45g， 聚乙二醇 400 5g， 特拉唑嗪 10g。 0043 实施例 10 葡萄籽油 1g， 泊洛沙姆 188 20g， span80 5g， 丙三醇 5g， 水的量为 54g， 特拉唑嗪 15g。 0044 实施例 11 葡萄籽油 15g， EL40 25g， 水的量为 49g， 聚乙二醇 400 5g， 丙三醇 5g， 特拉唑嗪 1g。 说 明 书 CN 102727670 A 7 。