取代的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶
本申请是申请号为200880112254.5、发明名称为“取代的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶”、申请日为2008年10月16日、优先权日为2007年10月19日的中国发明专利申请的分案申请。
本发明涉及新的式1的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜(piperidino-dihydrothienopyrimidinesulphoxides)，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，
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其中X为SO或SO2，但优选为SO，且其中
R1、R2、R3和R4具有权利要求1中所述的意义，
以及含有这些化合物的药物组合物。
这些新的哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜适于治疗呼吸道或胃肠道病症或疾病，关节、皮肤或眼睛的炎性疾病，末梢或中枢神经系统的疾病或癌症。
现有技术
US3,318,881与BE663693公开了哌嗪子基-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶类的制备，其具有心血管与镇静性质。WO2006/111549与EP06112779.1(EP1847543)各自公开了二氢噻吩并-嘧啶亚砜，其被哌嗪而非哌啶取代。
发明内容
已令人惊讶地发现，除了哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶-亚砜之外，式1哌啶子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜，其中R3与R4具有权利要求1中所述的意义，特别 是其中X表示SO的那些化合物，特别适于治疗炎性疾病，并且优于现有技术中相应的哌嗪子基-二氢噻吩并嘧啶亚砜。
因此，本发明涉及式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，
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其中
X表示SO或SO2，
R1表示H、C1-6-烷基，
R2为H或选自C1-10-烷基与C2-6-烯基的基团，其可任选被一个或多个选自卤素与C1-3-氟烷基的基团所取代，或其可任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、C6-10-芳基、-het、杂芳基、单-或双环-C3-10-环烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR2.1、氧代基团、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
其中
het表示3-至11-元、单-或双环、饱和或部分饱和、任选稠合的或任选桥接的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S或O的杂原子，
且其中
杂芳基为5-至10-元、单-或双环、任选稠合的杂芳基，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S或O的杂原子，
且其中
环烷基可为饱和或部分饱和的，
其中R2.1为H或为选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单-或双环-C3-10-环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、het-C1-6-亚烷基、C3-10-环烷基-C1-6-亚烷基、单-或双环C6-10-芳基、杂芳基及-het的基团，
其可任选被一个或多个选自OH、O-(C1-3-烷基)、卤素、C1-6-烷基和C6-10- 芳基的基团所取代，
其中R2.2与R2.3彼此独立地表示H或选自C1-6-烷基、单-或双环C3-10环烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环C6-10-芳基、het、杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、-CO-N(CH3)2、SO2-(C1-C2-烷基)、CO-R2.1和COOR2.1的基团，
其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基和COOR2.1的基团所取代，
或
R2表示单-或多环C3-10环烷基，其可通过C1-3-烷基任选被桥接一次或多次，且其可任选被选自支链或直链的C1-6-烷醇、C1-3-氟烷基、C1-3-亚烷基-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、-SO2-NR2.2R2.3、het、-NH-CO-O-(C1-6-烷基)、-NH-CO-(C1-6-烷基)、-NH-CO-O-(C6-10-芳基)、-NH-CO-(C6-10-芳基)、-NH-CO-O-杂芳基、-NH-CO-杂芳基、-NH-CO-O-(C1-3-亚烷基)-(C6-10-芳基)、-NH-CO-(C1-3-亚烷基)-(C6-10-芳基)、-N(C1-3-烷基)-CO-(C1-6-烷基)、-N(C1-3-烷基)-CO-O-(C6-10-芳基)、-N(C1-3-烷基)-CO-(C6-10-芳基)、-N(C1-3-烷基)-CO-O-杂芳基、-N(C1-3-烷基)-CO-杂芳基、-N(C1-3-烷基)-CO-O-(C1-3-亚烷基)-(C6-10-芳基)、-N(C1-3-烷基)-CO-(C1-3-亚烷基)-(C6-10-芳基)、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、单-或双环C3-10环烷基和NR2.2R2.3的基团所取代，
其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示单-或多环C6-10-芳基，其可任选被OH、SH或卤素，或一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-10-环烷基、het、C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、CF3、CHF2、CH2F、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、het-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、C6-10-芳基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、CF3、CHF2、CH2F、氧代基团、卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3中的基团所取代，
或
R2表示选自het和杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代基团、CF3、CHF2和CH2F的基团所取代，或任选被一个或多个选自OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、单-或双环C3-10-环烷基、C6-10-芳基、C1-6-烷基、C6-10-芳基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、het、杂芳基、C1-3-亚烷基-OR2.1和NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C6-10-芳基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或其中
NR1R2一起表示任选经桥接的杂环C4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、氧代基团、卤素、C1-6-烷基、C6-10-芳基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
且其中
R3为C6-10-芳基，
其可任选在邻、对或间位上被1、2或3个彼此独立地选自氟、氯、溴、羟基、CN、C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、-C1-3-亚烷基-OR2.1、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、O-R2.1；SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、-CO-NH-(C1-6-亚烷基)-杂芳基、-CO-NH-杂芳基、-CO-N(CH3)-het、-CO-N(CH3)-(C1-3-亚烷基)-het、-CO-N(CH3)-(C1-3-亚烷基)-杂芳基、-CO-N(C3-7-环烷基)-het、-CO-NR2.2R2.3、-CO-NH-(C1-6-亚烷基)-het、NR2.2-CO-R2.1、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-2-亚烷基、het-C1-2-亚烷基、-het、-CO-het、CO-N(CH3)-C3-7-环烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-亚烷基、杂芳基-C1-2-亚烷基和杂芳基的基团所取代，
同时这些基团可任选被一个或多个选自OH、卤素、-C1-3-氟烷基、氧代基团、甲基和苯基的基团所取代，
或其中
R3为选自het和杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自卤素、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基团、-C1-6-烷基、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、SO-R2.1、SO2-R2.1、-O-R2.1、-COOR2.1、SO2-(CH3)、SO2-(CH2-CH3)、C6-10-芳基、het、C3-7-环烷基和杂芳基的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、卤素、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、C6-10-芳基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基团所取代，
或其中
R3表示-O-R3.1，
其中R3.1为选自-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、-C1-3-亚烷基-C6-10-芳基、杂芳基和het的基团，其可任选在邻、对或间位上被1、2或3个彼此独立地选自氟、氯、溴、羟基、CN、C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、CO-(C1-5-烷基)、-CO-(C1-3-氟烷基)、-CO-NH-(C1-6-亚烷基)-杂芳基、-CO-N(C1-3-烷基)-(C1-6-亚烷基)-杂芳基、-CO-N(C1-3-烷基)-het、-CO-N(C3-7-环烷基)-het、-C1-3-亚烷基-OR2.1、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、O-R2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOH、COO-(C1-4-烷基)、-O-C1-3-亚烷基-N(C1-3-烷基)2、CO-NR2.2R2.3、NR2.2-CO-R2.1、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-2-亚烷基、het-C1-2-亚烷基、-CO-het、het、-CO-C3-7-环烷基、-CO-N(C1-3-烷基)-C3-7-环烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-亚烷基、杂芳基-C1-2-亚烷基和杂芳基的基团所取代，
其可再任选被1、2、3或4个彼此独立地选自F、Cl、Br、甲基、O-甲基、乙基、O-乙基、OH、氧代基团和CF3的基团所取代，
且其中
R4表示H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、甲基、乙基、-O-(C1-3-烷基)、-C1-3-亚烷基-OH、-COO(C1-3-烷基)、-CO-het、-(C1-2-亚烷基)-NH-SO2-(C1-2-烷基)、-(C1-2-亚烷基)-N(C1-3-烷基)-SO2-(C1-2-烷基)、-(C1-2-亚烷基)-O-(C1-2-亚烷基)-C6-10-芳基、-C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基、-(C1-2-亚烷基)-N(C1-3-烷基)-CO-(C1-2-烷基)、-NH-CO-(C1-3-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)、-C1-3-亚烷基-NH-CO-(C1-3-烷基)、-C1-3-亚烷基-NH-CO-(C1-3-亚烷基)-N(C1-3-烷基)2、-O-(C1-2-亚烷基)-(C6-10-芳基)、-C1-3-亚烷基-NH-CO-(C1-3-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)、-CO-(C6-10-芳基)、-(C1-2-亚烷基)-N(C1-3-烷基)-CO-(C1-2-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)，
其中在上述基团中的芳基可再任选被一个或多个选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-环丙基、-OH和CF3中的其它基团取代，
或其中
R3与R4一起形成单-或双环、不饱和、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、 2或3个选自N、O和S的杂原子，且其可任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代基团、C1-3-氟烷基、CN、C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、C6-10-芳基、C3-7-环烷基、het和杂芳基的基团所取代。
本发明明确地涉及式A的R-对映异构体与式A'的S-对映异构体，其涉及式1化合物的亚砜-硫原子的立体中心，
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亦优选为上文所指出的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
X表示SO或SO2，
R1表示H，
R2表示H或C1-10-烷基，其可任选被一个或多个选自卤素与C1-3-氟烷基的基团所取代，或其可任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、苯基、het、杂芳基、单环C3-7-环烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、OR2.1、氧代基团、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
其中
het为3-至7-元、单环、饱和或部分饱和的杂环，或7-至11-元、双环、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S或O的杂原子，
且其中
杂芳基为5-至6-元、单环、芳香杂芳基，或7-至11-元、双环、芳香杂芳基，其在各种情况下含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S或O的杂原子，
且其中
环烷基可为饱和或部分饱和的，
其中R2.1为H或选自C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C1-3-卤代烷基、单环C3-7环烷基、 苯基-C1-6-亚烷基、杂芳基-C1-6-亚烷基、het-C1-6-亚烷基、-C3-7-环烷基-C1-6-亚烷基、苯基、杂芳基和het的基团，其可任选被一个或多个选自OH、F、Cl、C1-6-烷基、-O-(C1-3-烷基)及苯基的基团所取代，
其中R2.2与R2.3彼此独立地表示H或选自C1-6-烷基、单环C3-7环烷基、苯基-C1-3-亚烷基、杂芳基-C1-3-亚烷基、苯基、het、杂芳基、CO-NH2、-CO-NHCH3、-CON(CH3)2、SO2-(C1-2-烷基)、CO-R2.1和COOR2.1的基团，
其可任选被一个或多个选自OH、F、Cl、C1-6-烷基、苯基和COOR2.1的基团所取代，
或
R2表示单环C3-7环烷基，其可任选被选自支链或直链的C1-6-烷醇、C1-3-氟烷基、OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、-het、-NH-CO-O-(苯基)、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、-杂芳基-C1-6-亚烷基、单环C3-7环烷基和NR2.2R2.3的基团所取代，
其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基及-NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示苯基，其可任选被OH、SH或卤素，或一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C3-7-环烷基、C3-7杂环、C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、苯基-C1-6-亚烷基、-het-C1-6-亚烷基、-杂芳基-C1-6-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示选自het和杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自F、Cl、OH、氧代基团、CF3、CHF2和CH2F的基团所取代，或任选被一个或多个选自OR2.1、-C1-3-亚烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、单环C3-7-环烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、-杂芳基-C1-6-亚烷基、-het、-杂芳基和NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或其中
NR1R2一起表示可任选经桥接的杂环C4-7环，其含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、氧代基团、F、Cl、C1-6-烷基、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2-COO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-R2.1、CH2-NR2.2-CO-CH2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-SO2-C1-3-烷基、CH2-NR2.2-SO2-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2-CO-NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
且其中
R3为萘或苯基，
其可任选在邻、对或间位上被1或2个彼此独立地选自氟、氯、溴、羟基、CN、C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、-C1-3-亚烷基-OR2.1、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、O-R2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、-CO-NH-(C1-6-亚烷基)-杂芳基、-CO-NH-杂芳基、-CO-N(CH3)-het、-CO-N(CH3)-(C1-3-亚烷基)-het、-CO-N(CH3)-(C1-3-亚烷基)-杂芳基、-CO-N(C3-7-环烷基)-het、CO-NR2.2R2.3、-CO-NH-(C1-6-亚烷基)-het、-NR2.2-CO-R2.1、苯基、苯基-C1-2-亚烷基、-het-C1-2-亚烷基、-het、-CO-het、-CO-N(CH3)-het、CO-N(CH3)-C3-7-环烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-亚烷基、-杂芳基-C1-2-亚烷基及-杂芳基的基团所取代，
同时这些基团可任选被一个或多个选自OH、F、Cl、-C1-3-氟烷基、氧代基团、甲基和苯基的基团所取代，
或其中
R3表示选自het和杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、C1-3-氟烷基、CN、OH、氧代基团、-C1-6-烷基、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、SO-R2.1、SO2-R2.1、-O-R2.1、-COOR2.1、SO2-(CH3)、SO2-(CH2-CH3)、苯基、het、C3-7-环烷基和杂芳基的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、-C1-3-氟烷基、C1-6-烷基、苯基、-COO(C1-3-烷基)和O-(C1-3-烷基)的基团所取代，
或其中
R3表示-O-R3.1，
其中R3.1为选自-C1-6-烷基、-苯基、-C1-3-亚烷基-苯基、杂芳基和het的基团，
其任选在邻、对或间位上被1、2或3个彼此独立地选自氟、氯、溴、羟基、CN、C1-6-烷基、C1-3-氟烷基、CO-(C1-5-烷基)、-CO-(C1-3-氟烷基)、 -CO-NH-(C1-6-亚烷基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-(C1-6-亚烷基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-het、-CO-N(C3-7-环烷基)-het、-C1-3-亚烷基-OR2.1、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、O-R2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOH、COO-(C1-4-烷基)、-O-C1-3-亚烷基-N(C1-3-烷基)2、CO-NR2.2R2.3、NR2.2-CO-R2.1、苯基、苯基-C1-2-亚烷基、het-C1-2-亚烷基、-CO-het、het、-CO-C3-7-环烷基、-CO-N(CH3)-C3-7-环烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-2-亚烷基、杂芳基-C1-2-亚烷基和杂芳基的基团所取代，
其可再任选被1、2、3或4个彼此独立地选自F、Cl、Br、甲基、O-甲基、乙基、O-乙基、OH、氧代基团和CF3的基团所取代，
且其中
R4表示H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、甲基、乙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、-C1-3-亚烷基-OH、-COO(C1-3-烷基)、-CO-het、-(C1-2-亚烷基)-NH-SO2-(C1-2-烷基)、-(C1-2-亚烷基)-N(CH3)-SO2-(C1-2-烷基)、-(C1-2-亚烷基)-O-(C1-2-亚烷基)-苯基、-C1-3-亚烷基-O-C1-3-烷基、-(C1-2-亚烷基)-N(CH3)-CO-(C1-2-烷基)、-NH-CO-(C1-3-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)、-C1-3-亚烷基-NH-CO-(C1-3-烷基)、-C1-3-亚烷基-NH-CO-(C1-3-亚烷基)-N(C1-3-烷基)2、-O-(C1-2-亚烷基)-苯基-C1-3-亚烷基-NH-CO-(C1-3-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)、-CO-苯基、-(C1-2-亚烷基)-N(CH3)-CO-(C1-2-亚烷基)-O-(C1-3-烷基)，
其中在上述基团中的苯基任选被一个或多个选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-OH和CF3的基团所取代，
或其中
R3与R4一起形成单-或双环、不饱和、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，且其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、OH、氧代基团、C1-3-氟烷基、CN、C1-6-烷基、-O-R2.1、-COOR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、-C1-3-亚烷基-NR2.2R2.3、-NR2.2R2.3、苯基、C3-7-环烷基、het和杂芳基的基团所取代。
亦更优选为上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
X表示SO，
R1表示H，
R2表示H或C1-6-烷基，其可任选被一个或多个选自F、Cl、CF3、CHF2或 CH2F的基团所取代，或其可任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、苯基、het、杂芳基、单环C3-7-环烷基、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OR2.1、氧代基团、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲醇、乙醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代，
其中
het为3-至7-元、单环、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2或3个彼此独立地选自N、S或O的杂原子，
且其中
杂芳基为5-至6-元、单环、芳香杂芳基，其含有1、2或3个彼此独立地选自N、S或O的杂原子，
且其中
环烷基可为饱和或部分饱和的，
其中R2.1为H或选自甲基、乙基、丙基、异丙基、甲醇、乙醇、单环C3-7环烷基、苯基-C1-2-亚烷基、-杂芳基-C1-2-亚烷基、-het-C1-2-亚烷基、C3-7-环烷基-C1-2-亚烷基、苯基、杂芳基和het的基团，
其可任选被一个或多个选自OH、F、Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基和苯基的基团所取代，
其中R2.2与R2.3彼此独立地表示H或选自甲基、乙基、丙基、异丙基、单环C3-7环烷基、苯基-C1-3-亚烷基、杂芳基-C1-3-亚烷基、苯基、-het、-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CON(CH3)2、SO2-(C1-2-烷基)、CO-R2.1和COOR2.1的基团，
其可任选被一个或多个选自OH、F、Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基和COOR2.1的基团所取代，
或
R2表示单环C3-7环烷基，其可任选被选自C1-2-烷醇、C1-3-氟烷基、C1-3-亚烷基-OR2.1、OR2.1、COOR2.1、SO2-NR2.2R2.3、-het、-NH-CO-O-(苯基)、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苯基-C1-2-亚烷基、-杂芳基-C1-2-亚烷基、单环C3-7环烷基和NR2.2R2.3的基团所取代，
其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、F、Cl、CF3、CHF2、 CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示苯基，其可任选被OH、SH、F、Cl或Br，或被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、单环C3-7-环烷基、-het、甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、CHF2、CH2F、苯基-C1-2-亚烷基、het-C1-2-亚烷基、杂芳基-C1-2-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
或
R2表示选自het和杂芳基的基团，
其可任选被一个或多个选自F、Cl、OH、氧代基团、CF3、CHF2和CH2F的基团所取代，或任选被一个或多个选自OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、甲醇、乙醇、单环C3-7-环烷基、苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基-C1-2-亚烷基、杂芳基-C1-2-亚烷基、-het、-杂芳基和NR2.2R2.3的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
且其中
R3为萘或苯基，
其可任选在邻、对或间位上被1或2个彼此独立地选自氟、氯、溴、羟基、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、CF3、CHF2、CH2F、-OCH3、OCH2CH3、SO2-CH3、SO-CH3、COOCH3、COOCH2CH3、-CO-NH-(亚甲基)-杂芳基、-CO-NH-(亚乙基)-杂芳基、-CO-NH-杂芳基、-CO-N(CH3)-het、-CO-N(CH3)-(亚甲基)-het、-CO-N(CH3)-(亚乙基)-het、-CO-N(CH3)-(亚甲基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-(亚乙基)-杂芳基、-CO-N(环丙基)-het、CO-NH2、CONH(CH3)、CON(CH3)2、-CO-NH-(亚甲基)-het、-CO-NH-(亚乙基)-het、-NH-CO-甲基、NCH3-CO-甲基、-NH-CO-乙基、NCH3-CO-乙基、-NH-CO-丙基、NCH3-CO-丙基、-NH-CO-异丙基、NCH3-CO-异丙基、苯基、苯基-亚甲基、苯基-亚乙基、het-亚甲基、het-亚乙基、-het、-CO-het、-CO-N(CH3)-het、 CO-N(CH3)-环丙基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-亚甲基、C3-7-环烷基-亚乙基、杂芳基-亚甲基、杂芳基-亚乙基、-杂芳基、CH2-NH2、CH2-NH(CH3)、CH2-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)和-N(CH3)2的基团所取代，
同时这些基团可任选被一个或多个选自OH、F、Cl、-CF3、CHF2、CH2F、氧代基团、甲基和苯基的基团所取代，
或其中
R3表示选自het和杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、氧代基团、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-COO-甲基、-COO-乙基、-COO-丙基、-COO-异丙基、SO-(CH3)、SO-(CH2-CH3)、SO2-(CH3)、SO2-(CH2-CH3)、苯基、CH2-NH2、CH2-NH(CH3)、CH2-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、het和杂芳基的基团所取代，
其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO-甲基、-COO-乙基及O-甲基、O-乙基的基团所取代，
或其中
R3表示-O-R3.1，
其中R3.1表示选自-C1-3-烷基、-苯基、-C1-3-亚烷基-苯基、杂芳基和het的基团，
其可任选在邻、对或间位上被1、2或3个彼此独立地选自氟、氯、溴、羟基、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、CF3、CHF2、CH2F、CO-(甲基)、CO-(乙基)、CO-(丙基)、CO-(异丙基)、-CO-(CF3)、-CO-NH-(亚甲基)-杂芳基、-CO-NH-(亚乙基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-(亚甲基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-(亚乙基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-(亚丙基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-(亚异丙基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-het、-CO-N(环丙基)-het、-CO-N(C5-7-环烷基)-het、-亚甲基-O-甲基、-亚乙基-O-甲基、-亚丙基-O-甲基、-亚甲基-O-乙基、-亚乙基-O-乙基、-亚丙基-O-乙基、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NHCH3、-亚甲基-N(CH3)2、-亚乙基-NH2、-亚乙基-NHCH3、-亚乙基-N(CH3)2、NH2、N(CH3)2、NHCH3、-O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、O-丁基、O-异丁基、-SO-CH3、SO-乙基、-SO-丙基、-SO-异丙基、SO2-甲基、-SO2-乙基、SO2-丙基、SO2-异丙基、COOH、COO-(甲基)、COO-(乙基)、COO-(丙基)、 COO-(异丙基)、-O-亚甲基-N(甲基)2、-O-亚乙基-N(甲基)2、-O-亚甲基-N(乙基)2、-O-亚乙基-N(乙基)2、CO-NH2、CO-NH(CH3)、CO-N(CH3)2、-NH-CO-甲基、-NCH3-CO-甲基、-NH-CO-乙基、NCH3-CO-乙基、苯基、苯基-亚甲基、苯基-亚乙基、het-亚甲基、het-亚乙基、-CO-het、het、-CO-C5-7-环烷基、-CO-环丙基、-CO-N(CH3)-C5-7-环烷基、-CO-N(CH3)-环丙基、C5-7-环烷基、环丙基、C5-7-环烷基-亚甲基、C5-7-环烷基-亚乙基、环丙基-亚甲基、环丙基-亚乙基、杂芳基-亚甲基、杂芳基-亚乙基和杂芳基的基团所取代，
其可再任选被1、2、3或4个彼此独立地选自F、Cl、Br、甲基、O-甲基、乙基、O-乙基、OH、氧代基团和CF3的基团所取代，
且其中
R4表示H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、甲基、乙基、O-甲基或O-乙基、-亚甲基-OH、-亚乙基-OH、-亚丙基-OH、亚异丙基-OH、-COO(甲基)、-COO(乙基)、-COO(丙基)、-COO(异丙基)、-CO-het、-(亚甲基)-NH-SO2-(甲基)、-(亚甲基)-NH-SO2-(乙基)、-(亚乙基)-NH-SO2-(甲基)、-(亚乙基)-NH-SO2-(乙基)、-(亚甲基)-N(CH3)-SO2-(甲基)、-(亚甲基)-N(CH3)-SO2-(乙基)、-(亚乙基)-N(CH3)-SO2-(甲基)、-(亚乙基)-N(CH3)-SO2-(乙基)、-(亚甲基)-O-(亚甲基)-苯基、-(亚甲基)-O-(亚乙基)-苯基、-(亚乙基)-O-(亚甲基)-苯基、-(亚乙基)-O-(亚乙基)-苯基、-亚甲基-O-甲基、-亚甲基-O-乙基、-亚乙基-O-甲基、-亚乙基-O-乙基、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(甲基)、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(乙基)、-(亚乙基)-N(CH3)-CO-(甲基)、-(亚乙基)-N(CH3)-CO-(乙基)、-NH-CO-(亚甲基)-O-(甲基)、-NH-CO-(亚甲基)-O-(乙基)、-NH-CO-(亚乙基)-O-(甲基)、-NH-CO-(亚乙基)-O-(乙基)、-亚甲基-NH-CO-(甲基)、-亚甲基-NH-CO-(乙基)、-亚乙基-NH-CO-(甲基)、-亚乙基-NH-CO-(乙基)、-亚甲基-NH-CO-(亚甲基)-N(甲基)2、-亚甲基-NH-CO-(亚乙基)-N(甲基)2、-亚乙基-NH-CO-(亚甲基)-N(甲基)2、-亚乙基-NH-CO-(亚乙基)-N(甲基)2、-亚甲基-NH-CO-(亚甲基)-O-(甲基)、-亚甲基-NH-CO-(亚乙基)-O-(甲基)、-亚乙基-NH-CO-(亚甲基)-O-(甲基)、-亚甲基-NH-CO-(亚甲基)-O-(乙基)、-亚甲基-NH-CO-(亚乙基)-O-(乙基)、-亚乙基-NH-CO-(亚甲基)-O-(乙基)、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(亚甲基)-O-(甲基)、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(亚乙基)-O-(甲基)、-(亚乙基)-N(CH3)-CO-(亚甲基)-O-(甲基)、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(亚甲基)-O-(乙基)、 -(亚甲基)-N(CH3)-CO-(亚乙基)-O-(乙基)、-(亚乙基)-N(CH3)-CO-(亚甲基)-O-(乙基)、-O-(亚甲基)-苯基、-O-(亚乙基)-苯基、-CO-苯基，
其中在上述基团中的苯基任选被一个或多个选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-OH和CF3中的其它基团取代，
或其中
R3与R4一起形成单-或双环、不饱和、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，且其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、OH、氧代基团、CF3、CHF2、CH2F、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、COO-甲基、-COO-乙基、O-甲基、O-乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、SO-(CH3)、SO-(CH2CH3)、CH2-NH2、CH2-NH(CH3)、CH2-N(CH3)2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、苯基、C5-7-环烷基、het和杂芳基的基团所取代。
本发明更优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R2表示式2的基团
![]()
且
其中R6为OH或NH2，及
其中R5为选自以下的基团：C1-4-烷基，具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的5-至6-元杂芳基，及苯基，其可任选被一个或多个选自OH、F、Br、OR2.1、氧代基团、甲基、乙基、甲醇、乙醇、苯基、COOR2.1、CH2-NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团所取代。
本发明优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R2为式2的基团
![]()
其中R6为OH或NH2，且
其中R5为甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R2为单环3-、4-、5-、6-或7-元环烷基环，其可任选在螺位置上被选自-CH2-OR2.1、支链或直链的C2-6-亚烷基-OR2.1、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、-CF3、CHF2、CH2F和C2-4-氟烷基的基团所取代，其中
R2.1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。
亦优选为上文所指出的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R2为环丙基，其任选被选自-NH2、CH2-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、-NH-CO-(叔丁基)、-NH-CO-O-(叔丁基)、-N(CH3)-CO-(叔丁基)、-N(CH3)-CO-O-(叔丁基)、-CF3、-CHF2、CH2F、F、Cl和Br的其它基团所取代。
亦优选为上文所指出的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R2表示苯基，其任选在一或两个间位上被一个或多个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、F、Cl、Br、OH、OR2.1、COOR2.1、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的基团所取代，其中R2.1可为H、甲基或乙基。
亦优选为上文所指出的式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R2为选自以下的基团：单环、饱和3-、4-、5-、6-或7-元杂环，其具有1、2或3个在各种情况下选自N、O和S的杂原子，其可任选被一个或多个选自氟、氯、溴、CF3、CHF2、CH2F、OH及氧代基团的基团所取代，或任选被一个或多个选自OR2.1、C1-3-亚烷基-OR2.1、SR2.1、SO-R2.1、SO2-R2.1、COOR2.1、COR2.1、C1-6-烷醇、C3-10-环烷基、苯基、C1-6-烷基、苯基-C1-6-亚烷基、C5-10-杂芳基-C1-6-亚烷基、C5-10杂环、C5-10-杂芳基和NR2.2R2.3的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、F、Cl、CF3、CHF2、CH2F、C1-6-烷基、苯基和NR2.2R2.3的基团所取代，
且其中R2.1、R2.2及R2.3均如前文定义。
本发明优选亦涉及式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异 构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R2表示选自以下的基团：单环、饱和6-元杂环，其具有选自N、O和S的杂原子，其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OH、氧代基团、NH2、NHCH3和N(CH3)2、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基及乙氧基的基团所取代。
本发明优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R2表示选自哌啶或四氢吡喃中的基团，其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、OH、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHCH3、N(CH3)2、氧代基团、甲基及甲氧基的基团所取代。
本发明优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R3为萘或苯基，
其可任选在任一位置上被1、2或3个彼此独立地选自氟、氯、溴、羟基、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、CF3、CHF2、CH2F、-OCH3、OCH2CH3、SO2-CH3、SO2-CH2CH3、COOCH3和CO-O-CH2CH3的基团所取代。
本发明优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R3表示选自het和杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、氧代基团、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、C5-7-环烷基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-COO-甲基、-COO-乙基、-COO-丙基、-COO-异丙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2-CH3)、SO-(CH3)、SO-(CH2-CH3)、苯基、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、het和杂芳基的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO-甲基、-COO-乙基、-COO-丙基、-COO-异丙基及O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-异丙基的基团所取代，
且其中
R4表示H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、甲基、乙基、O-甲基或O-乙基，
其中
het为3-至7-元、单环、饱和或部分饱和的杂环，或7-至11-元、双环、稠合的、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2或3个彼此独立地选自N、S或O的杂原子，
且其中
杂芳基为5-至6-元、单环、芳香杂芳基，或7-至11-元、双环、稠合的芳香杂芳基，其在各种情况下含有1、2或3个彼此独立地选自N、S或O的杂原子，
且其中
环烷基可为饱和或部分饱和的。
本发明特别优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R3表示选自双环、7-至11-元、饱和或部分饱和的杂环，或双环、7-至11-元杂芳基的基团，其选自吲哚、二氢吲哚、喹唑啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、苯并异![]()
唑、二氢苯并异![]()
唑、苯并![]()
嗪、二氢苯并![]()
嗪、苯并噻唑、二氢苯并噻唑、三唑并吡啶、二氢三唑并吡啶、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、异苯并呋喃及二氢异苯并呋喃，
其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、氧代基团、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-COO-甲基、-COO-乙基、-COO-丙基、-COO-异丙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2-CH3)、SO-(CH3)、SO-(CH2-CH3)、苯基、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、呋喃基及吡啶基的基团所取代，
其可再被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO-甲基、-COO-乙基及O-甲基、O-乙基的基团所取代。
本发明特别优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R3表示选自单环、饱和或部分饱和、3-至7-元杂环，或单环5-至6-元杂芳基的基团，其选自咪唑、二氢咪唑、![]()
二唑、![]()
二唑烷、吡唑、吡啶及二氢吡唑，
其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、 氧代基团、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-COO-甲基、-COO-乙基、-COO-丙基、-COO-异丙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2-CH3)、SO-(CH3)、SO-(CH2-CH3)、苯基、-CH2-NH2、-CH2-NHCH3、-CH2-N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、呋喃基及吡啶基的基团所取代，其可再任选被一个或多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO-甲基、-COO-乙基及O-甲基、O-乙基的基团所取代。
本发明特别优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R3与R4一起形成单-或双环、不饱和或部分饱和、3-至11-元杂环，其含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，且其任选被一个或多个选自F、Cl、Br、OH、氧代基团、CF3、CHF2、CH2F、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、COO-甲基、-COO-乙基、O-甲基、O-乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2-CH3)、SO-(CH3)、SO-(CH2-CH3)、苯基、-CH2-NH2、-CH2NHCH3、-CH2-N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、饱和或部分饱和的5-至6-元杂环及5-至6-元杂芳基的基团所取代。
本发明特别优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R3与R4一起形成双环杂环，其选自四氢喹唑啉、四氢苯并![]()
嗪及二氢吲哚、二氢异苯并呋喃，其可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、OH、氧代基团、CF3、CHF2、CH2F、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、COO-甲基、-COO-乙基、O-甲基、O-乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2-CH3)、苯基、-CH2-NH2、-CH2NHCH3、-CH2-N(CH3)2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、饱和或部分饱和的5-至6-元杂环及5-至6-元杂芳基的基团所取代。
本发明优选更涉及根据式1的化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R3为-O-R3.1，
其中R3.1为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、-苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-亚丙基-苯基、-亚异丙基-苯基、杂芳基和het的基团，
其可任选在邻、对或间位上被1、2或3个彼此独立地选自氟、氯、溴、 羟基、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、-CF3、CHF2、CH2F、CO-(甲基)、CO-(乙基)、CO-(丙基)、CO-(异丙基)、CO-(丁基)、CO-(异丁基)、-CO-(CF3)、-CO-(CH2F)、-CO-(CHF2)、-CO-NH-(亚甲基)-杂芳基、-CO-NH-(亚乙基)-杂芳基、-CO-NH-(亚丙基)-杂芳基、-CO-NH-(亚异丙基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-(亚甲基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-(亚乙基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-(亚丙基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-(亚异丙基)-杂芳基、-CO-N(CH3)-het、-CO-N(C3-7-环烷基)-het、-亚甲基-O-甲基、-亚乙基-O-甲基、-亚甲基-O-乙基、-亚乙基-O-乙基、-亚甲基-NH2、-亚乙基-NH2、-亚甲基-NHCH3、-亚乙基-NHCH3、-亚甲基-N(CH3)2、-亚乙基-N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-SO-CH3、-SO-(CH2CH3)、-SO2-CH3、-SO2-(CH2CH3)、COOH、COO-(甲基)、COO-(乙基)、COO-(丙基)、COO-(异丙基)、-O-亚甲基-N(甲基)2、-O-亚乙基-N(甲基)2、-O-亚甲基-N(乙基)2、-O-亚乙基-N(乙基)2、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N(CH3)2、NH-CO-甲基、NCH3-CO-甲基、NH-CO-乙基、N(CH3)-CO-乙基、苯基、苯基-亚甲基、苯基-亚乙基、het-亚甲基、het-亚乙基、-CO-het、het、-CO-C4-7-环烷基、-CO-环丙基、-CO-N(CH3)-环丙基、-CO-N(CH3)-C4-7-环烷基、C4-7-环烷基、环丙基、C4-7-环烷基-亚甲基、环丙基-亚甲基、C4-7-环烷基-亚乙基、环丙基-亚乙基、杂芳基-亚甲基、杂芳基-亚乙基和杂芳基的基团所取代，
其可再任选被1、2、3或4个彼此独立地选自F、Cl、Br、甲基、O-甲基、乙基、O-乙基、OH、氧代基团和CF3的基团所取代，
且其中其它变量均如前文定义。
在本发明的范围内亦优选式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中
R4表示H、CN、OH、CF3、CHF2、CH2F、F、甲基、乙基、O-甲基或O-乙基、-亚甲基-OH、-亚乙基-OH、-亚丙基-OH、亚异丙基-OH、-COO(甲基)、-COO(乙基)、-COO(丙基)、-COO(异丙基)、-CO-het、-(亚甲基)-NH-SO2-(甲基)、-(亚甲基)-NH-SO2-(乙基)、-(亚乙基)-NH-SO2-(甲基)、-(亚乙基)-NH-SO2-(乙基)、-(亚甲基)-N(CH3)-SO2-(甲基)、-(亚甲基)-N(CH3)-SO2-(乙基)、-(亚乙基)-N(CH3)-SO2-(甲基)、-(亚乙基)-N(CH3)-SO2-(乙基)、-(亚甲基)-O-(亚甲基)-苯基、-(亚甲基)-O-(亚乙基)-苯基、-(亚乙基)-O-(亚甲基)-苯基、-(亚乙基)-O-(亚乙基)-苯基、-亚甲基-O- 甲基、-亚甲基-O-乙基、-亚乙基-O-甲基、-亚乙基-O-乙基、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(甲基)、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(乙基)、-(亚乙基)-N(CH3)-CO-(甲基)、-(亚乙基)-N(CH3)-CO-(乙基)、-NH-CO-(亚甲基)-O-(甲基)、-NH-CO-(亚甲基)-O-(乙基)、-NH-CO-(亚乙基)-O-(甲基)、-NH-CO-(亚乙基)-O-(乙基)、-亚甲基-NH-CO-(甲基)、-亚甲基-NH-CO-(乙基)、-亚乙基-NH-CO-(甲基)、-亚乙基-NH-CO-(乙基)、-亚甲基-NH-CO-(亚甲基)-N(甲基)2、-亚甲基-NH-CO-(亚乙基)-N(甲基)2、-亚乙基-NH-CO-(亚甲基)-N(甲基)2、-亚乙基-NH-CO-(亚乙基)-N(甲基)2、-亚甲基-NH-CO-(亚甲基)-O-(甲基)、-亚甲基-NH-CO-(亚乙基)-O-(甲基)、-亚乙基-NH-CO-(亚甲基)-O-(甲基)、-亚甲基-NH-CO-(亚甲基)-O-(乙基)、-亚甲基-NH-CO-(亚乙基)-O-(乙基)、-亚乙基-NH-CO-(亚甲基)-O-(乙基)、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(亚甲基)-O-(甲基)、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(亚乙基)-O-(甲基)、-(亚乙基)-N(CH3)-CO-(亚甲基)-O-(甲基)、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(亚甲基)-O-(乙基)、-(亚甲基)-N(CH3)-CO-(亚乙基)-O-(乙基)、-(亚乙基)-N(CH3)-CO-(亚甲基)-O-(乙基)、-O-(亚甲基)-苯基、-O-(亚乙基)-苯基、-CO-苯基，
同时在上述基团中的苯基可任选被一个或多个选自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-OH和CF3中的其它基团取代，
且其中其它变量均如前文定义。
在本发明的范围内亦优选者为式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，其中R3为选自![]()
唑、咪唑及噻唑的基团，同时这些基团可任选被1、2或3个彼此独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、OH、F、Cl、Br、CF3、苯基、杂芳基和C3-6-环烷基中的其它基团取代，
且其中其它变量均如前文定义。
本发明优选亦涉及上述式1化合物，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，
其中X为SO2，
且其中其它变量均如前文定义。
本发明特别是涉及式1的化合物，其选自：
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以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物，特别是涉及上述化合物的亚砜硫原子的立体中心的R-对映异构体与S-对映异构体。
本发明进一步涉及上文式1化合物，其用作药物组合物。
本发明进一步涉及上文式1的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗可通过抑制PDE4酶而被治疗的疾病。
本发明进一步涉及上文式1的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗呼吸道或胃肠疾病或病症，以及关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症及末梢或中枢神经系统的疾病。
本发明进一步涉及上文式1的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗呼吸道或肺部疾病，所述疾病伴随着呼吸道的粘液产生增加、发炎和/或阻塞性疾病。
本发明进一步涉及上文式1的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗炎性和/或阻塞性疾病，如COPD、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎(Crohn’s disease)及溃疡性结肠炎。
本发明进一步涉及上文式1的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于治疗胃肠道的炎性疾病。
本发明进一步涉及上文式1的化合物在制备下述药物中的用途，该药物用于预防与治疗末梢或中枢神经系统的疾病，如抑郁、双相性或躁狂性抑郁(bipolar or manic depression)、急性与慢性焦虑状态、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性与慢性多发性硬化或急性与慢性疼痛，及因中风、缺氧或颅-脑创伤所造成的脑部伤害。
本发明进一步涉及含有一种或多种上文式1的化合物的药物制剂。
本发明进一步涉及药物制剂，其含有一种或多种式1化合物，且组合一种或多种活性物质，所述活性物质选自β模拟剂、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD-4拮抗剂、CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂和SYK-抑制剂中。
所使用的术语与定义
除非另有说明，否则所有取代基彼此独立。若例如在一个基团中可能有多个C1-6-烷基为取代基时，例如在三个C1-6-烷基取代基的情况中，则例如一个可表示甲基，一个为正-丙基，及一个为叔丁基。
在本申请的范围内，在可能取代基的定义中，这些亦可以结构式的形式表示。应当理解，取代基结构式中的星号(*)为对分子其余部分的连结点。此外，跟随在连结点后的取代基的原子被称为在1位上的原子。因此，例如，基团N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)如下列所示：
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若在取代基的结构式中没有星号(*)，则各氢原子可在取代基的位置上被移除，且因此所释出的价键可作为对分子其余部分的结合位点，除非对此分子其余部分的连结点另有指定或定义。因此，例如VI可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。
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术语"C1-10-烷基"(包括作为其它基团的一部分的那些C1-10-烷基)是指具有1至10个碳原子的支链和直链烷基，而因此术语"C1-6-烷基"意指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基。因此"C1-4-烷基"表示具有1至4个碳原子的支链和直链烷基。优选为具有1至4个碳原子的烷基。实例包括：甲基、乙基、正 -丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异-戊基、新-戊基或己基。下列缩写亦任选用于上文所提及的基团：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有说明，否则定义丙基、丁基、戊基及己基，包括所涉及基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正-丙基与异-丙基，丁基包括异-丁基、仲-丁基及叔-丁基等。
术语"C1-6-亚烷基"(包括作为其它基团的一部分的那些C1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，而术语"C1-4-亚烷基"是指具有1至4个碳原子的支链和直链亚烷基。优选为具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基，包括所涉及的具有相同碳数基团的所有可能的异构形式。因此，例如亚丙基亦包括1-甲基亚乙基，而亚丁基包括1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基。
若碳链被基团取代，该基团和亚烷基链中的一个或两个碳原子一起形成具有3、5或6个碳原子的碳环，则亦包括下述环实例：
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术语"C2-6-烯基"(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链烯基，而术语"C2-4-烯基"是指具有2至4个碳原子的支链和直链烯基，条件是它们具有至少一个双键。优选为具有2至4个碳原子的烯基。实例包括：乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基，包括所涉及基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙烯基包括1-丙烯基与2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
术语"C2-6-亚烯基"(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-亚烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚烯基，而术语"C2-4-亚烯基"是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚烯基。优选为具有2至4个碳原子的亚烯基。其实例 包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基包括所涉及的具有相同碳数基团的所有可能的异构形式。因此，例如亚丙烯基亦包括1-甲基亚乙烯基，而亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基。
术语"C2-6-炔基"(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-炔基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链炔基，而术语"C2-4-炔基"是指具有2至4个碳原子的支链和直链炔基，条件是其具有至少一个叁键。优选为具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基，包括所涉及的基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括1-,2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
术语"C2-6-亚炔基"(包括作为其它基团的一部分的那些C2-6-亚炔基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚炔基，而术语"C2-4-亚炔基"是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚烷基。优选为具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基包括所涉及的具有相同碳数基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙炔基亦包括1-甲基亚乙炔基，而亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基。
术语"芳基"(包括作为其它基团的一部分的那些芳基)是指具有6或10个碳原子的芳香环体系。实例包括：苯基或萘基，优选芳基为苯基。除非另有说明，否则芳香基团可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团所取代。
术语"芳基-C1-6-亚烷基"(包括作为其它基团的一部分的那些芳基-C1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，其被具有6或10个碳原子的芳香环体系取代。实例包括：苄基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。 除非另有说明，否则芳香基团可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团所取代。
术语"杂芳基-C1-6-亚烷基"(包括作为其它基团的一部分的那些杂芳基-C1-6-亚烷基)是指-即使其已被包含于"芳基-C1-6-亚烷基"中-具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，其被杂芳基取代。
这种杂芳基包括5-或6-元杂环芳香基团或5-10-元双环杂芳基环，其可含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子，且含有如此多的共轭双键，以致形成芳香体系。下列为5-或6-元杂环芳香基团或双环杂芳基环的实例：
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除非另有说明，否则这些杂芳基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团所取代。
下列为杂芳基-C1-6-亚烷基的实例：
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术语"C1-6-卤代烷基"(包括作为其它基团的一部分的那些C1-6-卤代烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基，其被一个或多个卤素原子取代。术语"C1-4-烷基"是指具有1至4个碳原子的支链和直链烷基，其被一个或多个卤原子取代。优选为具有1至4个碳原子的烷基。实例包括：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
术语"C3-7-环烷基"(包括作为其它基团的一部分的那些C3-7-环烷基)是指具有3至7个碳原子的环烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另有说明，否则环烷基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团所取代。
术语"C3-10-环烷基"亦意指具有3至7个碳原子的单环烷基，以及具有7至10个碳原子的双环烷基，或通过至少一个C1-3-碳桥被桥接的单环烷基。
术语"杂环状环"或"杂环"是指5-、6-或7-元饱和或不饱和的杂环，其可含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子，同时该环可经过碳原子或经过氮原子(如果有)连结至该分子。虽然被术语"杂环状环"或"杂环"包括，但术语"杂环非芳族环"指5-、6-或7-元不饱和环。实例包括：
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虽然被术语"杂环状环"或"杂环"包括，但术语"杂环芳香环"或"杂芳基"指5-或6-元杂环芳香基团或5-10-元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子，且含有如此多的共轭双键，以致形成芳香体系。5-或6-元杂环芳香基团的实例包括：
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除非另有指出，否则杂环状环(或杂环)可具有氧代基团。实例包括：
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虽然被术语"环烷基"涵盖，但术语"双环环烷基"通常表示8-、9-或10-元双环碳环。实例包括：
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虽然已被术语"杂环"包括，但术语"双环杂环"通常表示8-、9-或10-元双环，其可含有一个或多个杂原子，优选为1-4个，更优选为1-3个，甚至更优选为1-2个，特别是一个杂原子，其选自氧、硫和氮。该环可通过环的碳原子或通过环的氮原子(如果有)而被连结至该分子。实例包括：
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虽然已被术语"芳基"包括，但术语"双环芳基"表示5-10元双环芳基环，其含有足够共轭双键以形成芳香体系。双环芳基的一个实例为萘基。
虽然已被术语"杂芳基"包括中，但术语"双环杂芳基"表示5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子，且含有足够共轭双键以形成芳香体系。
虽然被术语"双环环烷基"或"双环芳基"包括，但术语"稠合的环烷基"或"稠合的芳基"表示双环，其中分隔该环的桥表示直接单键。下列为稠合双环环烷基的实例：
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虽然被术语"双环杂环"或"双环杂芳基"包括，但术语"稠合的双环杂环"或"稠合的双环杂芳基"表示双环5-10元杂环，其含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子，且其中分隔该环的桥基表示直接单键。再者，"稠合的双环杂芳基"含有足够共轭双键以形成芳香体系。实例包括吡咯烷、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶，
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术语"杂环性螺环"(螺)是指5-10元螺环状环，其任选含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子，同时该环可通过碳原子或若可以通过氮原子而被连结至该分子。除非另有指出，否则螺环状环可具有氧代基团、甲基或乙基。其实例包括：
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"卤素"在本发明范围内表示氟、氯、溴或碘。除非有相反说明，否则氟、氯及溴被认为是优选的卤素。
通式1化合物可具有酸性基团，主要为羧基基团，和/或碱性基团，如氨基官能团。通式1化合物可因此以内盐存在，与药学上可使用的无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸，或有机酸(例如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐存在，或与药学上可使用碱形成的盐存在，该碱如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐、锌或氢氧化铵，或有机胺，如尤其是二乙胺、三乙胺、三乙醇胺。
如前文所提及，式1化合物可被转化成其盐，特别是供医药用途，成为其生理学上与药理学上可接受的盐。这些盐于一方面可以式1化合物与无机或有机酸形成的生理学上与药理学上可接受的酸加成盐存在。另一方面，式1化合物，当R为氢时，可通过与无机碱的反应而被转化成生理学上与药理学上可接受的盐，其具有碱金属或碱土金属阳离子作为抗衡离子。酸加成盐可例如使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸制备。亦可使用上文所提及酸的混合物。为制备式1化合物的碱金属与碱土金属盐，其中R表示氢，优选使用碱金属与碱土金属氢氧化物与氢化物，其中碱金属特别是钠与钾的氢氧化物与氢化物为优选的，而氢氧化钠与氢氧化钾为特别优选的。
通式1化合物任选被转化成其盐，特别是供医药用途，成为与无机或有机酸形成的药理学上可接受的酸加成盐。对该目的而言，适宜的酸的实例包 括琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。亦可使用上文所提及酸的混合物。
本发明涉及所讨论中的化合物，任选呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体的形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式，或与药理学上可接受酸形成的相应的酸加成盐-例如与氢卤酸-例如氢氯酸或氢溴酸-或有机酸-例如草酸、富马酸、二羟乙酸或甲磺酸形成的酸加成盐。
根据本发明的化合物任选以外消旋体存在，但亦可以纯对映异构体获得，意即呈(R)或(S)形式。
本发明涉及所讨论的化合物，任选呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体的形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式，或与药理学上可接受酸形成的相应的酸加成盐-例如与氢卤酸-例如氢氯酸或氢溴酸-或有机酸-例如草酸、富马酸、二羟乙酸或甲磺酸形成的酸加成盐。
本发明涉及个别的式1化合物如前所述的以其药理学上可接受的盐的形式。式1化合物的这些药理学上可接受盐亦可以其各自的水合物(例如单水合、二水合物等)形式以及以其各自的溶剂合物形式存在。
式1化合物的水合物，对本发明的目的而言，是指式1化合物的结晶盐，其含有结晶水。
式1化合物的溶剂合物，对本发明的目的而言，是指式1化合物的结晶性盐，其在晶格中含有溶剂分子(例如乙醇、甲醇等)。
技术人员将熟悉获得水合物与溶剂合物的标准方法(例如在溶剂合物的情况中自其相应的溶剂或在水合物的情况中自水的重结晶)。
合成方法
通式(I)化合物可根据下文通用合成方程式制备，其中通式(I)的取代基具有前文所述的意义。应当理解，这些方法仅为示例性地说明本发明，而非将其限制于该主题。
通用合成方程式
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对于(II)的制备
参见WO06111549
1.(R)-2-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(实施例1)的合成
1.1(R)-2-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁-1-醇(III-1)：
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将7.2克2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶(II)置于36毫升二![]()
烷中，然后，首先添加18毫升二异丙基乙胺，接着添加6.1克(R)-(-)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。将反应混合物加热至100℃，直到无进一步反应为止，并冷却，然后蒸干。将残余物在超声浴中，以石油醚/乙酸乙酯(9:1)处理，且将固体抽滤，并干燥。获得8.3克(III-1)，为固体。
分析HPLC(方法A)：RT＝2.75分钟。
1.2(R)-2-(2-氯-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-3-甲基丁-1-醇(IV-1)：
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于氩气下，将4.1克S-(-)-1,1'-联-2-萘酚置于15毫升氯仿中，然后添加0.44毫升异丙醇钛(IV)与0.54毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。接着，添加4.1克(III-1)在107毫升二氯甲烷中的悬浮液。将反应混合物冷却至-2℃，且30分钟后，滴加2.7毫升5-6M的叔丁基过氧化氢(tert-butylhydroperoxide)的癸烷溶液。将反应混合物于-2℃再搅拌，直到无进一步反应为止，并用NH4OH碱化。将产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇100/0至86/14)。获得2.45克(IV-1)，为固体。
分析HPLC(方法A)：RT＝2.37分钟。
1.3(R)-2-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(实施例1)
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将0.2克(IV-1)置于3毫升二![]()
烷与360微升二异丙基乙胺中，与0.16克4-(4-氯苯基)-哌啶混合，且在微波中，于120℃加热，直到无进一步反应为止。将反应混合物与水混合，用二氯甲烷萃取，并将产物通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇100/0至92/8)。获得0.33克实施例1，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.24分钟。
2.(1-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例2)的合成
2.1(1-羟基甲基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯：
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使1克1-(BOC-氨基)-环丙烷羧酸溶于20毫升二甲氧基乙烷中，并冷却至-70℃。然后添加0.65毫升N-甲基吗啉，并滴加5毫升二甲氧基乙烷中的0.71毫升氯甲酸异丁酯。将反应混合物加热至-5℃。将沉淀抽滤。将洗脱液冷却至-15℃，且缓慢添加0.303克硼氢化钠。接着，将反应混合物于环境温度搅拌30分钟，与水混合，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，并蒸发至干。获得1.04克产物，为固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：1.36(9H,s)；0.61(2H,t)；0.52(2H,t)。
2.2 1-氨基环丙烷甲醇：
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将1.04克(1-羟基甲基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯置于5毫升二![]()
烷中。滴加2.5毫升HCl的二![]()
烷溶液(4摩尔/升)。将反应混合物于环境温度搅拌15小时。将溶剂蒸发一半，并将已沉淀的固体抽滤。获得0.5克产物，为其盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO)：5.27(1H,t)；0.91(2H,t)；0.71(2H,t)。
2.3[1-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-甲醇(III-2)：
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将1.4克(II)置于10毫升二![]()
烷中，然后添加3.6毫升二异丙基乙胺，接着添加1克1-氨基环丙烷甲醇(参阅2.2)。将反应混合物加热至160℃，直到无进一步反应为止，并冷却，然后蒸干。将残余物在超声浴中，以环己烷/乙酸乙酯(4:1)处理，将固体抽滤，并干燥。获得1.24克(III-2)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.01分钟。
2.4[1-(2-氯-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-甲醇(IV-2)：
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于氩气下，将0.28克S-(-)-1,1'-联-2-萘酚置于20毫升氯仿中，然后添加0.14毫升异丙醇钛(IV)与0.17毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。接着，添加1.2克(III-2)在40毫升二氯甲烷与2毫升甲醇中的悬浮液。将反应混合物冷却至-5℃，且30分钟后，滴加0.91毫升5-6M的叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合物于-5℃下再搅拌，直到无进一步反应为止，并用NH4OH碱化。将水相用二氯甲烷洗涤，并冻干。获得1克(IV-2)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)RT＝0.85分钟。
2.5(1-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例2)
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自0.17克(IV-2)与0.15克4-(4-氯苯基)-哌啶开始，制备0.14克实施例2，且类似实施例1纯化(参阅1.3)。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.32分钟。
3.(R)-2-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-戊-1-醇(实施例3)的合成
3.1(R)-2-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-戊-1-醇(III-3)：
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将1.4克2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶(II)置于9毫升二![]()
烷中，然后，首先添加3.5毫升二异丙基乙胺，接着添加0.9克D-正缬氨醇(D-norvalinol)。将反应混合物在微波中，于120℃加热，直到无进一步反应为止，并冷却，然后蒸干。将残余物在超声浴中，以石油醚/乙酸乙酯9:1处理，将固体抽滤，并干燥。获得1.5克(III-3)，为固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：4.67(1H,t)；0.86(3H,t)。
3.2(R)-2-(2-氯-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-戊-1-醇(IV-3)：
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于氩气下，将0.3克S-(-)-1,1'-联-2-萘酚置于5毫升氯仿中，然后添加0.15毫升异丙醇钛(IV)与0.19毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。接着添加1.4克(III-3)在20毫升二氯甲烷中的悬浮液。将反应混合物冷却至-5℃，且30分钟后，滴加0.95毫升5-6M叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合物于-5℃下再搅拌，直到无进一步反应为止，并用NH4OH碱化。将产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。获得1.17克(IV-3)，为固体。
分析HPLC(方法A)：RT＝2.41分钟。
3.3(R)-2-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-戊-1-醇(实施例3)
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将0.2克(IV-3)置于4毫升二![]()
烷与237微升二异丙基乙胺中，与0.149克4-(4-氯苯基)-哌啶混合，且在微波中加热至130℃，保持30分钟。将反应混合物与水混合，并用二氯甲烷萃取产物。将残余物在超声浴中以乙腈处理，且将固体抽滤。获得0.104克实施例3，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.29分钟。
4.(R)-1-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(实施例4)的合成
4.1(R)-氨基-(4-氟苯基)-乙酸甲酯：
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将4克(R)-4-氟苯基甘氨酸悬浮于80毫升甲醇中。当以冰浴冷却时，慢慢滴加3.28毫升亚硫酰二氯(thionyl chloride)，以使温度保持在15℃至20℃。将反应混合物于环境温度搅拌12小时，然后蒸发至干。获得5.1克产物，为其盐酸盐。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝0.8分钟。
4.2(R)-(4-氟苯基)-(2,2,2-三氟乙酰基氨基)-乙酸甲酯：
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将5.1克(R)-氨基-(4-氟苯基)-乙酸甲酯置于36.5毫升无水四氢呋喃中，然后添加3.9毫升三乙胺。将反应混合物冷却至-70℃。接着慢慢滴加3.9毫升三氟乙酸酐，以使温度不超过-60℃。将反应混合物于环境温度搅拌12小时，然后与水混合。接着添加碳酸氢钾，直到观察到无进一步起泡为止，并用乙酸乙酯萃取产物。获得6.2克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.28分钟。
4.3 2,2,2-三氟-N-[(R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]-乙酰胺：
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将6.2克(R)-(4-氟苯基)-(2,2,2-三氟乙酰基氨基)-乙酸甲酯置于195毫升无水四氢呋喃中，并将反应混合物冷却至+3℃。慢慢滴加37.2毫升甲基碘化镁溶液(3M)，以使温度不超过+10℃。将反应混合物于环境温度搅拌12小时，然后在冰水中搅拌。添加氯化铵，直到沉淀溶解为止，并用乙酸乙酯萃取产物。获得5.6克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.19分钟。
4.4(R)-1-氨基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇：
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使5.6克2,2,2-三氟-N-[(R)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]-乙酰胺与2.27克KOH悬浮于60毫升甲醇中。将反应混合物在60℃搅拌20小时，然后与水混合，并将产物用二氯甲烷萃取。获得3.2克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝0.79分钟。
4.5(R)-1-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(III-4)：
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将0.533克(II)、0.850克(R)-1-氨基-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇及1.3毫升二异丙基乙胺悬浮于9.8毫升二![]()
烷中。将反应混合物在微波中加热至80℃，保持2小时，然后蒸发至干。将残余物与水混合。将所形成的沉淀抽滤，并通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)。获得0.260克(III-4)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：1.39分钟。
4.6(R)-1-(2-氯-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(IV-4)：
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于氩气下，将0.24克S-(-)-1,1'-联-2-萘酚置于4毫升氯仿中，然后添加0.125毫升异丙醇钛(IV)与0.15毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。接着添加1.51克(III-4)在26毫升氯仿中的悬浮液。将反应混合物冷却至-6℃，且30分钟后，滴加0.78毫升5-6M的叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合物于-6℃下再搅拌，直到无进一步反应为止，并用NH4OH碱化。将产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。获得0.62克(IV-4)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.19分钟。
4.7(R)-1-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(实施例4)
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自0.24克(IV-4)与0.15克4-(4-氯苯基)-哌啶开始，制备0.19克实施例4，类似实施例1(参阅1.3)。将产物通过色谱纯化(二氯甲烷/甲醇100/0至96/4)。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.36分钟。
5.(S)-5-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例5)的合成
5.1(S)-5-二苄基氨基哌啶-2-酮：
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将0.600克4-(S)-氨基-δ-戊内酰胺盐酸盐、0.970毫升溴苄及1.5克碳酸氢钠悬浮于30毫升乙醇中。然后，将反应混合物在80℃搅拌8小时，接着蒸发至干。将残余物悬浮于水中，并将产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。获得0.500克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.01分钟。
5.2(S)-5-二苄基氨基-1-甲基哌啶-2-酮：
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将0.500克(S)-5-二苄基氨基哌啶-2-酮悬浮于15毫升四氢呋喃中。当以冰浴冷却时，添加0.175克叔丁醇钾。接着，将反应混合物于环境温度搅拌30分钟。当以冰浴冷却时，添加0.095毫升碘甲烷。然后，将反应混合物于环境温度搅拌48小时，接着与饱和NaCl溶液合并。将产物用乙酸乙酯萃取。获得0.450克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.07分钟。
5.3(S)-5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮：
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将0.450克(S)-5-二苄基氨基-1-甲基哌啶-2-酮悬浮于25毫升甲醇中，并于3巴的压力及60℃的温度下，以0.150克Pd/C10％氢化。16小时后，将催化剂抽滤，并将滤液蒸发至干。获得0.190克产物，为油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO)：2.76(3H,s)。
5.4(S)-5-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基哌啶-2-酮(III-5)：
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将0.27克(II)置于3毫升二![]()
烷中，然后，首先添加0.45毫升二异丙基乙胺，接着添加0.25克(S)-5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮。将反应混合物加热至130℃，直到无进一步反应为止，并冷却，然后蒸干。将产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(制备HPLC，方法A)。获得0.26克(III-5)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.06分钟。
5.5(S)-5-(2-氯-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基哌啶-2-酮(IV-5)：
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于氩气下，将0.04克S-(-)-1,1'-联-2-萘酚置于5毫升氯仿中，然后添加0.02毫升异丙醇钛(IV)与0.025毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。接着添加0.2克(III-5)在4毫升二氯甲烷中的悬浮液。将反应混合物冷却至-5℃，且20分钟后，滴加0.12毫升5-6M的叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合 物于-5℃下再搅拌，直到无进一步反应为止，并用NH4OH碱化。将产物通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇100/0至60/40)。获得0.09克(IV-5)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝0.83分钟。
5.6(S)-5-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例5)
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自0.2克(IV-5)与0.18克4-(4-氯苯基)-哌啶开始，制备0.17克实施例5，类似实施例1(参阅1.3)。将产物通过色谱纯化(制备HPLC，方法A)。以氨使产物级分呈碱性，并冻干。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.18分钟
6.{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例6)的合成
6.1(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(III-6)：
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将0.68克(II)置于6毫升二![]()
烷中，然后，首先添加1.72毫升二异丙基乙胺，接着添加0.6克4-氨基四氢吡喃。将反应混合物加热至130℃，直到无进一步反应为止，并冷却，然后蒸干。将产物在超声浴中用水处理，接着抽滤，并 干燥。获得0.66克(III-6)，为固体。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.08分钟。
6.2(2-氯-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(IV-6)：
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于氩气下，将0.14克S-(-)-1,1'-联-2-萘酚置于5毫升氯仿中，然后添加0.072毫升异丙醇钛(IV)与0.087毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌45分钟。接着添加0.66克(III-6)在25毫升氯仿中的悬浮液。将反应混合物冷却至-10℃，且60分钟后，滴加0.444毫升5-6M的叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合物于-10至-4℃下再搅拌，直到无进一步反应为止，并与水混合。将产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。获得0.42克(IV-6)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝0.94分钟。
6.3{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例6)
![]()
自0.18克(IV-6)与0.17克4-(4-氯苯基)-哌啶开始，制备0.23克实施例6，类似实施例1(参阅1.3)。将产物在超声浴中用水处理，并将固体抽滤。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.24分钟
7(R)-1-(4-(1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(实施例14)的合成
![]()
将(IV-1)(参阅1.2，0.1毫摩尔)置于750微升N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)与50微升二异丙基乙胺中，与3'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(Chem.Pharm.Bull.1988,4659)(0.1毫摩尔)在400微升NMP中的溶液混合，且在微波中，于120℃加热30分钟。然后添加600微升DMF，使反应溶液通过制备HPLC-MS纯化(方法A)，并将产物级分冻干。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.58分钟。
8.(R)-2-[2-(4-苯并[d]异![]()
唑-3-基-哌啶-1-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基丁-1-醇(实施例16)的合成
![]()
自(IV-1)(参阅1.2)与3-哌啶-4-基-苯并[d]异![]()
唑开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例16。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.74分钟。
9.(R)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[4,4']联吡啶-1-基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基]-丁-1-醇(实施例19)的合成
![]()
自(IV-1)(参阅1.2)与4-哌啶-4-基-吡啶开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例19。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.33分钟。
10.(R)-2-{2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(实施例22)的合成
10.1 2-丁-1-炔基-4-氟苯基胺
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将80毫升四氢呋喃置于于氩气下。添加5克4-氟-2-碘苯基胺、0.74克二氯双(三苯膦)钯(II)、0.2克碘化铜及8.8毫升三乙胺。使4克气态1-丁炔通过此悬浮液。将反应混合物于环境温度及氩气搅拌15小时，然后经过硅藻土过滤，并蒸发至干。获得3.4克产物，为固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：2.45(2H,q)；1.18(3H,t)。
10.2 2-乙基-5-氟-1H-吲哚
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于氩气下，使4.9克叔丁醇钾悬浮于25毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，并将3.4克2-丁-1-炔基-4-氟苯基胺在25毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中的悬浮液滴加到其中。将反应混合物于环境温度搅拌3小时，且与水混合。将产物以乙醚萃取，并通过色谱纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯100/0-90/10)。获得2.83克产物，为固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：2.72(2H,q)；1.27(3H,t)。
10.3 2-乙基-5-氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
![]()
将2.83克2-乙基-5-氟-1H-吲哚悬浮于50毫升乙酸中，并加热至90℃。添加6.66克4-哌啶酮在15毫升磷酸2N中的悬浮液。将反应混合物在90℃搅拌3小时，与氢氧化钠溶液合并，且用乙酸乙酯萃取产物。获得2.85克产物，为固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：5.63(1H,s)；2.73(2H,q)；1.23(3H,t)。
10.4 2-乙基-5-氟-3-哌啶-4-基-1H-吲哚(V-1)
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将2.83克2-乙基-5-氟-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚悬浮于50毫升甲醇中，并在常压及环境温度下，以0.3克Pd/C10％氢化。将催化剂抽滤，并将滤液蒸发至干。获得2.3克(V-1)，为固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：2.70(2H,q)；1.19(3H,t)。
10.5(R)-2-{2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇(实施例22)
![]()
自(IV-1)(参阅1.2)与(V-1)开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例22。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.83分钟。
11.1-(4-(1-羟基甲基环丙氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(实施例28)的合成
![]()
自(IV-2)(参阅2.4)与3'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(Chem.Pharm.Bull.1988,4659)开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例28。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.52分钟。
12.3-{1-[4-(1-羟基甲基环丙氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧酸乙酯(实施例29)的合成
12.1 3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酸
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将2.6克氢氧化钾悬浮于25毫升甲醇中，并添加2.5克1H-吲哚-6-羧酸与5.5克1-苄基-哌啶-4-酮。将反应混合物在回流温度搅拌15小时，然后蒸发至干。将残余物与盐酸(1M)合并，并蒸发至干。将残余物以甲醇与乙醚处理，并将固体抽滤。获得12.4克产物，为固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：6.2(1H,s)。
12.2 3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酸乙酯
![]()
将12.4克3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酸悬浮于80毫升乙醇中，并添加1.6毫升浓硫酸。将反应混合物在回流温度搅拌96小时。将固体抽滤，溶于乙醇中，并以氢氧化钠溶液碱化。获得5.3克产物，为固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：6.2(1H,s)；4.3(2H,q)；1.35(3H,s)。
12.3 3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酸乙酯(V-2)
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将5克3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羧酸乙酯与2.3克氢氧化钯悬浮于180毫升甲醇中，并于50psi及环境温度下氢化2小时。将催化剂抽滤，及使母液蒸发至干。获得3.6克(V-2)，为固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)：4.3(2H,q)；2.95-2.80(1H,m)；1.35(3H,s)。
12.4 3-{1-[4-(1-羟基甲基环丙氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-1H-吲哚-6-羧酸乙酯(实施例29)
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自(IV-2)(参阅2.4)与(V-2)(参阅12.3)开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例29。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.77分钟。
13.(1-{2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例37)的合成
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自(IV-2)(参阅2.4)与(V-1)(参阅10.4)开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例37。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.78分钟。
14.(S)-3'-甲基-1-(4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(实施例43)的合成
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自(IV-5)(参阅5.5)与3'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(Chem.Pharm.Bull.1988,4659)开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例43。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.49分钟。
15.1-[4-((S)-1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-甲腈(实施例55)的合成
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自(IV-5)(参阅5.5)与4-苯基哌啶-4-甲腈开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例55。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.71分钟。
16.3'-甲基-1-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(实施例58)的合成
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自(IV-6)(参阅6.2)与3'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(Chem.Pharm.Bull.1988,4659)开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例58。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.56分钟。
17.1-(4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(实施例73)的合成
17.1(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(III-7)：
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将4克(II)置于15毫升二甲基甲酰胺中，然后添加4.5毫升二异丙基乙胺，接着添加2.5毫升3-氟苯基胺。将反应混合物加热至120℃，直到无进一步反应为止，并冷却，然后蒸干。将残余物与水混合。用二氯甲烷萃取产物，并通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯80/20至60/40)。获得2.6克(III-7)，为固体。
分析HPLC(方法A)：RT＝3.27分钟。
17.2 2-氯-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(3-氟苯基)-胺(IV-7)：
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于氩气下，将0.102克S-(-)-1,1'-联-2-萘酚置于0.5毫升氯仿中，然后添加0.052毫升异丙醇钛(IV)与0.064毫升水。将反应混合物于环境温度搅拌45分钟。接着添加0.5克(III-7)在25毫升氯仿中的悬浮液。将反应混合物冷却至-2℃/-4℃，且20分钟后，滴加0.323毫升5-6M的叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合物于-2/-4℃下再搅拌，直到无进一步反应为止，并与水混合。将产物用二氯甲烷萃取，并通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。获得0.47克(IV-7)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.15分钟。
17.3 1-(4-(3-氟苯基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(实施例73)
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自(IV-7)(参阅17.2)与3'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,4'-喹唑啉]-2'(3'H)-酮(Chem.Pharm.Bull.1988,4659)开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例73。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.81分钟。
18.[2-(4-苯并[d]异![]()
唑-3-基-哌啶-1-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(3-氟苯基)-胺(实施例75)的合成
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自(IV-7)(参阅17.2)与3-哌啶-4-基-苯并[d]异![]()
唑开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例75。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝2.11分钟。
19.(3-氟苯基)-[5-氧代-2-(3,4,5,6-四氢-2H-[4,4']联吡啶-1-基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺三氟乙酸盐(实施例78)的合成
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自(IV-7)(参阅17.2)与4-(4-氯苯基)-哌啶开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例78，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.55分钟。
20.{2-[4-(2-乙基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺(实施例82)的合成
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自(IV-7)(参阅17.2)与(V-1)(参阅10.4)开始，制备实施例82，且类似实施例14(参阅7)纯化。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝2.12分钟。
21.(1-{2-[4-(2,4-二氟苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例89)的合成
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自(IV-2)(参阅2.4)与4-(2,4-二氟苯基)-哌啶开始，实施例89可类似实施例14(参阅7)制备。可将产物通过色谱纯化(制备HPLC，方法B)。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.18分钟。
22.{2-[4-(2,4-二氟苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例90)的合成
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自(IV-6)(参阅6.2)与4-(2,4-二氟苯基)-哌啶开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例90。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.23分钟。
23.(1-{2-[4-(3,5-二氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例91)的合成
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自(IV-2)(参阅2.4)与4-(3,5-二氯苯基)-哌啶开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例91。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.30分钟。
24.(1-{2-[4-(4-溴苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例92)的合成
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自(IV-2)(参阅2.4)与4-(4-溴苯基)-哌啶开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例92。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.23分钟。
25.{2-[4-(4-溴苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例93)的合成
![]()
自(IV-6)(参阅6.2)与4-(4-溴苯基)-哌啶开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例93。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.28分钟。
26.(1-{5-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例95)的合成
![]()
自(IV-2)(参阅2.4)与4-(4-三氟甲基苯基)-哌啶开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例95。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.25分钟。
27.{5-氧代-2-[4-(4-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例96)的合成
![]()
自(IV-6)(参阅6.2)与4-(4-三氟甲基苯基)-哌啶开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例96。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.29分钟。
28.{2-[4-(3,5-二氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例97)的合成
![]()
自(IV-6)(参阅6.2)与4-(3,5-二氯苯基)-哌啶开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例97。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.29分钟。
29.{1-[2-(4-苯并![]()
唑-2-基-哌啶-1-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基]-环丙基}-甲醇(实施例98)的合成
![]()
自(IV-2)(参阅2.4)与2-哌啶-4-基-苯并![]()
唑开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例98。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.22分钟。
30.[2-(4-苯并![]()
唑-2-基-哌啶-1-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例99)的合成
![]()
自(IV-6)(参阅6.2)与2-哌啶-4-基-苯并![]()
唑开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例99。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.23分钟。
31.(S)-5-[2-(4-苯并![]()
唑-2-基-哌啶-1-基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基]-1-甲基哌啶-2-酮(实施例100)的合成
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与2-哌啶-4-基-苯并![]()
唑开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例100。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.18分钟。
32.(3-氟苯基)-{2-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺三氟乙酸盐(实施例145)的合成
![]()
自(IV-7)(参阅17.2)与4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例145，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.89分钟。
33.(3-氟苯基)-{5-氧代-2-[4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]![]()
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺三氟乙酸盐(实施例147)的合成
![]()
自(IV-7)(参阅17.2)与4-(5-哌啶-4-基-[1,2,4]![]()
二唑-3-基)-吡啶开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例147，为三氟乙酸盐。分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.72分钟。
34.(R)-2-{2-[4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基丁-1-醇三氟乙酸盐(实施例161)的合成
![]()
自(IV-1)(参阅1.2)与4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例161，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.67分钟。
35.(R)-3-甲基-2-{5-氧代-2-[4-(3-吡啶-4-基-[1,2,4]![]()
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-丁-1-醇三氟乙酸盐(实施例163)的合成
![]()
自(IV-1)(参阅1.2)与4-(5-哌啶-4-基-[1,2,4]![]()
二唑-3-基)-吡啶开始，类似实施例14(参阅7)制备并纯化实施例163，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法C)：RT＝1.48分钟。
36.(2-{4-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例178)的合成：
36.1 4-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
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将7.9克4-(4-羟基苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(参阅WO2006/64218)、5.2克(2-氯乙基)-二乙胺盐酸盐及16.6克碳酸钾置于250毫升丙酮中。将反应混合物在回流温度搅拌。4小时后，将无机盐抽滤，并使混合物蒸发至干。将残余物与乙酸乙酯合并。以饱和NaHCO3溶液洗涤有机相，干燥，并蒸发至干。获得10.1克产物，为油状物。
36.2二乙基-{2-[4-(哌啶-4-基氧基)-苯氧基]-乙基}-胺(V-3)：
![]()
将10.1克4-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯置于20毫升二氯甲烷中，且与30毫升三氟乙酸合并，同时冷却。将反应混合物于环境温度搅拌。2小时后，使反应混合物蒸发至干。将残余物与NaOH溶液(1M)混合，并用二氯甲烷萃取产物。获得5.6克(V-3)。
36.3(2-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例178)
![]()
自(IV-6)(参阅6.2)与(V-3)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例178。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.01分钟。
37.(2-{4-[4-(4,5-二氢![]()
唑-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例180)的合成：
37.1 4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
![]()
将5克4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯置于15毫升吡啶中，然后以分批方式添加4.7克对-甲苯磺酰氯。将反应混合物于环境温度搅拌，12小时后，将其倾倒在冰水上，并将所获得的混合物于环境温度下再搅拌一小时。将沉淀的固体抽滤，并干燥。获得7.5克产物。
37.2 4-[4-(4,5-二氢![]()
唑-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
![]()
将2.0克4-(4,5-二氢![]()
唑-2-基)-苯酚(参阅US5491201)置于30毫升二甲基甲酰胺中，然后添加3.3克碳酸钾与4.2克4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸 叔丁酯。将反应混合物在75℃搅拌，12小时后，将其与水混合，并将沉淀的固体抽滤，并干燥。获得2.8克产物。
37.34-[4-(4,5-二氢![]()
唑-2-基)-苯氧基]-哌啶(V-4)：
![]()
取50毫克4-[4-(4,5-二氢![]()
唑-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，且与6毫升(5/1)二氯甲烷/三氟乙酸混合物合并。将反应混合物于环境温度搅拌，15分钟后，将其小心地与饱和NaHCO3溶液合并。将有机相干燥，并蒸发至干。获得20毫克(V-4)。
37.4(2-{4-[4-(4,5-二氢![]()
唑-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例180)
![]()
自(IV-6)(参阅6.2)与(V-4)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例180。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝0.99分钟。
38.2,2,2-三氟-1-(7-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基氧基}-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂![]()
-3-基)-乙酮(实施例182)的合成：
38.12,2,2-三氟-1-(7-羟基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂![]()
-3-基)-乙酮：
![]()
将80克1-(7-氨基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂![]()
-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮(参阅US2005/137186)与80毫升浓硫酸置于672毫升水中。将反应混合物冷却至0℃，然后在10分钟内，滴加21.6克亚硝酸钠在128毫升水中的混合物。将反应混合物于0°搅拌10分钟，接着在回流温度下2小时，冷却，并倾倒在4升冰水上。将沉淀的固体抽滤，并干燥。获得71.9克产物。
38.22,2,2-三氟-1-[7-(哌啶-4-基氧基)-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂![]()
-3-基]-乙酮(V-5)：
![]()
自4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(参阅37.1)与2,2,2-三氟-1-(7-羟基-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂![]()
-3-基)-乙酮(参阅38.1)开始，(V-5)可类似(V-4)(参阅37.2与37.3)制备。
38.3(2-{4-[4-(4,5-二氢![]()
唑-2-基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例182)
![]()
自(IV-6)(参阅6.2)与(V-5)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例182。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.27分钟。
39.{5-氧代-2-[4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂![]()
-7-基氧基)-哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例183)的合成：
![]()
将160毫克实施例182(参阅38.3)置于5毫升甲醇中，然后添加45毫克碳酸钾在1毫升水中的混合物。将反应混合物于环境温度搅拌。24小时后，旋蒸出甲醇。将残余物与二氯甲烷及水混合。将有机相干燥，并蒸发至干。获得130毫克实施例183，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝0.99分钟。
40.4-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲酸(实施例184)的合成：
![]()
将80毫克实施例176(参阅表D)置于1.5毫升甲醇中，然后添加560微升1NNaOH溶液。将反应混合物在50℃搅拌，直到无进一步反应为止，接着与1MHCl溶液混合。将产物用二氯甲烷萃取。获得77毫克实施例184，为固体。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.19分钟。
41.2-(1-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-丙-2-醇(实施例185)的合成
41.1 2-[1-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-丙-2-醇(III-8)：
![]()
将2.7克(II)置于30毫升二![]()
烷中，然后添加6.8毫升二异丙基-乙胺与1.8克2-(1-氨基环丙基)-丙-2-醇(参阅Liebigs Ann.Chem.1978.1194)。将反应混合物加热至160℃，直到无进一步反应为止，及在冷却后，蒸发至干。将残余物与冰水混合。用二氯甲烷萃取产物，并通过色谱纯化。获得125毫克(III-8)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.08分钟。
41.2 2-[1-(2-氯-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-丙-2-醇(IV-8)：
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于氩气下，将21.6毫克S-(-)-1,1'-联-2-萘酚置于1毫升氯仿中，然后添加11微升异丙醇钛(IV)与14微升水。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。接着添加120毫克(III-8)在4毫升二氯甲烷中的混合物。将反应混合物冷却至-5℃，且30分钟后，滴加69.5微升5-6M的叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合 物在-5℃搅拌。2天后，再次添加相同量的S-(-)-1,1'-联-2-萘酚、异丙醇钛(IV)、水及叔丁基过氧化氢。将反应混合物于-5℃至5℃下再搅拌，直到无进一步反应为止，与水混合，并用NH4OH碱化。使有机相蒸发至干，并将产物通过色谱纯化(制备HPLC，方法B)。获得105毫克(IV-8)。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝0.96分钟。
41.3 2-(1-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-丙-2-醇(实施例185)
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自(IV-8)与4-(4-氯苯基)-哌啶盐酸盐开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例185。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.37分钟。
42.{2-[4-(3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂![]()
-7-基氧基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例186)的合成：
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将100毫克实施例183(参阅39)置于2毫升甲醇中。以乙酸调节混合物的pH值至6。然后添加34微升福尔马林水溶液。将反应混合物于环境温度搅拌20分钟，接着缓慢添加50毫克三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物于环境温度下再搅拌一小时，然后与NaHCO3溶液混合。用二氯甲烷萃取产物，并通 过色谱纯化。获得56毫克实施例186。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.10分钟。
43.{2-[4-(5-叔丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例192)的合成：
43.1 4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
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将10克3-哌啶-4-基-1H-吲哚置于300毫升THF中，并添加10.9克焦碳酸二-叔丁酯。将反应混合物于环境温度搅拌过夜，并蒸发至干。将残余物与水混合，并以乙醚萃取产物，并通过色谱纯化。获得9克产物，为固体。
43.2 4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
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将500毫克4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯置于8毫升二甲基甲酰胺中，并添加73.3毫克氢化钠(60％，在矿物油中)。15分钟后，添加175微升碘甲烷。将反应混合物于环境温度搅拌。在反应完成后，将产物通过制备HPLC直接纯化(方法C)。获得302毫克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.65分钟。
43.3 5-叔丁基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1H-吲哚(V-6)
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将365毫克4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯置于1毫升二氯甲烷中，且与1.03毫升三氟乙酸混合。将反应混合物于环境温度搅拌。在12及16小时后，添加另外1.03毫升三氟乙酸。再12小时后，使反应混合物蒸发至干。将残余物与甲苯混合，且蒸发至干。以乙醚研磨残余物，将沉淀抽滤，并干燥。获得154毫克(V-6)，为固体。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.34分钟。
43.4{2-[4-(5-叔丁基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例192)
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自(IV-6)(参阅6.2)与(V-6)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例192。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.16分钟。
44.5-{2-[4-(6-氯苯并![]()
唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例194)的合成：
44.1 6-氯-2-哌啶-4-基-苯并![]()
唑(V-7)：
![]()
将500毫克2-氨基-5-氯苯酚与800毫克哌啶-1,4-二羧酸单-叔丁基酯在4毫升多磷酸中加热至200℃，保持4小时。冷却后，将反应混合物与冰水混合，且搅拌30分钟。将沉淀抽滤，以水洗涤，并干燥。获得850毫克产物，为磷酸盐。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.05分钟。
44.2 5-{2-[4-(6-氯苯并![]()
唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例194)
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自(IV-5)(参阅5.5)与(V-7)开始，且类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例194。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.27分钟。
45.5-{2-[4-(5-氟苯并![]()
唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例195)的合成：
45.1 5-氟-2-哌啶-4-基-苯并![]()
唑(V-8)：
![]()
将500毫克2-氨基-4-氟苯酚与900毫克哌啶-1,4-二羧酸单-叔丁基酯在5克多磷酸中，于200℃加热4小时。冷却后，将反应混合物与冰水混合，且以50％NaOH溶液碱化。将沉淀抽滤，以水洗涤，并干燥。获得290毫克(V-8)，为固体。
45.2 5-{2-[4-(5-氟苯并![]()
唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例195)
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自(IV-5)(参阅5.5)与(V-8)开始，且类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例195。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.21分钟。
46.5-{2-[4-(5-氟苯并![]()
唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例197)的合成：
46.1 5-氟-2-(4-甲基哌啶-4-基)-苯并![]()
唑(V-9)：
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自2-氨基-4-氟苯酚与4-甲基哌啶-1,4-二羧酸单-叔丁基酯开始，类似(V-8)(参阅45.1)纯化并制备(V-9)。
46.2 5-{2-[4-(5-氟苯并![]()
唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例197)
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自(IV-5)(参阅5.5)与(V-9)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例197。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.26分钟。
47.{2-[4-(5-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例198)的合成：
47.1 4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
![]()
将200毫克4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶置于2毫升二![]()
烷中。然后添加0.34毫升水与155毫克碳酸钠。将反应混合物于环境温度搅拌。5分钟后，添加204毫克焦碳酸二-叔丁酯。3小时后，将反应混合物与水混合，并用二氯甲烷萃取产物。获得300毫克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.54分钟。
47.2 4-(5-呋喃-2-基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯与4-(5-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
![]()
将250毫克4-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯置于1.5毫升二甲基甲酰胺中。使反应混合物在冰浴中冷却，并添加40毫克氢化钠(60％，在矿物油中)。10分钟后，添加60微升碘甲烷。将反应混合物在5℃搅拌30分钟，接着于环境温度搅拌4小时。然后，将产物通过制备HPLC直接纯化(方法D)。获得90毫克异构体1与50毫克异构体2，为固体。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.33分钟(异构体1)；RT＝1.28(异构体2)。
47.3 4-(5-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌啶(V-10)：
![]()
将47毫克异构体2置于1毫升二氯甲烷中，并添加120微升三氟乙酸。将反应混合物于环境温度搅拌2小时，然后蒸发至干。将残余物与甲苯混合，并蒸发至干。将残余物与水混合，以浓氨碱化，并用二氯甲烷萃取产物。获 得23毫克(V-10)，为固体。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝0.85分钟
47.4{2-[4-(5-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例198)
![]()
自(IV-6)(参阅6.2)与(V-10)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例198。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.21分钟。
48.{2-[4-(5-呋喃-2-基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例200)的合成：
48.14-(5-呋喃-2-基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶(V-11)：
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自异构体1(参阅47.2)开始，(V-11)可类似(V-10)(参阅47.3)制备。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝0.89分钟。
48.2{2-[4-(5-呋喃-2-基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例200)的合成：
![]()
自(IV-6)(参阅6.2)与(V-11)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例200。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.26分钟。
49.5-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-丙基哌啶-2-酮(实施例201)的合成
49.1(S)-5-二苄基氨基-1-丙基哌啶-2-酮：
![]()
将0.51克(S)-5-二苄基氨基哌啶-2-酮(参阅5.1)置于5毫升二甲基甲酰胺中。当以冰浴冷却时，添加120毫克氢化钠(60％，在矿物油中)。接着，将反应混合物于环境温度搅拌30分钟。当以冰浴冷却时，添加0.289毫升1-碘丙烷。然后，将反应混合物于环境温度搅拌过夜，接着与饱和NaCl溶液混合。将产物用乙酸乙酯萃取。获得0.569克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.13分钟。
49.2(S)-5-氨基-1-丙基哌啶-2-酮：
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将0.569克(S)-5-二苄基氨基-1-丙基哌啶-2-酮置于25毫升甲醇中，并于3巴的压力及60℃的温度下，以0.150克Pd/C10％氢化。19小时后，将催化剂抽滤，并将滤液蒸发至干。获得0.217克产物，为油状物。
49.3 5-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-丙基哌啶-2-酮(实施例201)
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自(II)、(S)-5-氨基-1-丙基哌啶-2-酮(参阅49.2)及4-(4-氯苯基)-哌啶盐酸盐开始，实施例201可类似实施例5(参阅5.4至5.6)制备。可将产物通过制备HPLC纯化(方法B)。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.36分钟。
50.2-甲氧基-N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(实施例202)的合成：
50.1 4-[(2-甲氧基乙酰基氨基)-甲基]-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯：
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将3.7克市售的4-氨基甲基-4-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯与3毫升二异丙基乙胺置于30毫升二氯甲烷中。然后缓慢添加2.25毫升甲氧基乙酰氯。将反应混合物于环境温度搅拌，直到无进一步反应为止，接着与水混合。使有机相蒸发至干。获得4.7克产物，为油状物。
50.2 2-甲氧基-N-(4-苯基哌啶-4-基甲基)-乙酰胺(V-12)：
![]()
将1克4-[(2-甲氧基乙酰基氨基)-甲基]-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯置于4毫升二氯甲烷中。然后添加1.7毫升三氟乙酸，并将混合物于环境温度搅拌过夜。以碳酸钾使反应混合物碱化，及使有机相蒸发至干。获得610毫克(V-12)，为油状物。
50.3 2-甲氧基-N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(实施例202)的合成：
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与(V-12)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例202。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.16分钟。
51.5-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例203)的合成：
51.1 1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶-4-甲腈：
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于氩气下，将16毫升4-氟苄基氰化物与35.1克N-苄基-N,N-二-(2-氯乙基)胺盐酸盐置于500毫升NMP中，并使混合物冷却至5℃。然后在30分钟内，以分批方式添加18.9克氢化钠(55％，在矿物油中)。将反应混合物在5-10℃搅拌30分钟，且于环境温度下6小时，接着倾倒在冰水上。将产物用乙酸乙酯萃取，并通过色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/乙醇100:1至50:1)。获得33克产物，为油状物。
51.2[1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶-4-基]-(4-氟苯基)-甲酮：
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于氩气下，将11.86克镁屑置于50毫升无水乙醚中，然后慢慢滴加85.4克4-溴氟苯在200毫升无水乙醚中的溶液。将反应混合物在回流温度搅拌2小时，接着冷却至环境温度。滴加45.4克1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶-4-甲腈在100毫升无水甲苯中的溶液。蒸馏出乙醚，并将反应混合物的其余部分在80℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物与500毫升冰水及100克NH4Cl混合，且用乙酸乙酯萃取产物。将有机相以水与饱和NaCl溶液洗涤，干燥，并蒸发至干。将70毫升冰醋酸与20毫升硫酸33％添加至残余物中。将反应混合物加热至 100℃，然后冷却，与冰水混合，且以4N NaOH调节至pH～9。接着添加250毫升二异丙基醚。然后，将反应混合物于环境温度搅拌过夜。将所形成的沉淀抽滤，以二异丙基醚与水洗涤，并干燥。获得42.7克产物，为固体。M.p：136-138.5℃。
51.3(4-氟苯基)-[4-(4-氟苯基)-哌啶-4-基]-甲酮(V-13)：
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将42.6克[1-苄基-4-(4-氟苯基)-哌啶-4-基]-(4-氟苯基)-甲酮置于400毫升甲醇与15毫升含醚盐酸10摩尔/升中，并在30℃及50psi氢气压力下，以8克Pd/C5％氢化过夜。滤出催化剂，并将滤液蒸发至干。将残余物与叔丁基甲基醚一起搅拌，将固体抽滤，以叔丁基甲基醚洗涤，并干燥。获得35.08克(V-13)，为其盐酸盐。M.p：149-151℃。
51.4 5-{2-[4-(4-氟苯甲酰基)-4-(4-氟苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例203)
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与(V-13)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例203。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.38分钟。
52.N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(实施例204)的合成：
52.1 4-(乙酰基氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯：
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将8克4-氨基甲基-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯与2.9毫升乙酸酐在80毫升乙醇中，于环境温度搅拌过夜，然后蒸发至干。获得10.4克产物。
52.2 N-(4-苯基哌啶-4-基甲基)-乙酰胺(V-14)：
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将11.5克4-(乙酰基氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯与25毫升三氟乙酸在200毫升二氯甲烷中，于环境温度搅拌过夜。使反应混合物蒸发至干，并以乙醚/二异丙基醚研磨残余物。将沉淀的固体抽滤，且以乙醚洗涤。获得10克(V-14)，为三氟乙酸盐。
52.3 N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(实施例204)
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自(IV-5)(参阅5.5)与(V-14)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例204。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.11分钟。
53.1-[4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯(实施例205)的合成：
53.1 4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯(V-15)：
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取270毫升甲醇。添加10.6毫升硫酸与25克4-苯基-4-哌啶-羧酸对-甲苯磺酸，并搅拌。使反应混合物回流9小时，冷却，且小心地倾倒在冰水与10MNaOH的混合物上。将沉淀的固体抽滤，以水洗涤，并干燥。获得11.2克(V-15)，为固体。
53.2 1-[4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯(实施例205)
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与(V-15)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例205。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.23分钟。
54.2-二甲基氨基-N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(实施例206)的合成：
54.1 2-二甲基氨基-N-[4-(1-丙烯基丁-1,3-二烯基)-哌啶-4-基甲基]-乙酰胺(V-16)：
![]()
自市售的4-氨基甲基-4-苯基-哌啶-1-羧酸叔丁酯与二甲基氨基乙酰氯盐酸盐开始，(V-16)可类似(V-12)(参阅50.1与50.2)制备。
48.2 2-二甲基氨基-N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(实施例206)
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自(IV-5)(参阅5.5)与(V-16)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例206。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.08分钟。
55.{2-[4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例210)的合成：
55.1甲基-(3-硝基吡啶-4-基)-胺：
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使2.36克4-甲氧基-3-硝基-吡啶与2.33毫升甲胺(40％，在水中)在25毫升乙醇中回流3小时。然后，使反应混合物蒸发至干。获得2.3克产物，为固体。
55.2N4-甲基吡啶-3,4-二胺：
![]()
使2.3克甲基-(3-硝基吡啶-4-基)-胺于50℃及50psi氢气压力下，在50毫升甲醇中，以0.8克阮内镍(Raney nickel)氢化2.5小时。滤出催化剂，并将滤液 蒸发至干。将产物通过色谱纯化(Alox，二氯甲烷/甲醇，99/1至19/1)。获得1.55克产物，为固体。
M.p：163-165℃。
55.3 1-甲基-2-哌啶-4-基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(V-17)：
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将450毫克N4-甲基吡啶-3,4-二胺与838毫克哌啶-1,4-二羧酸单-叔丁基酯在8.6克多磷酸中，于200℃加热4小时。冷却后，以4N NaOH使混合物碱化，并以三氟乙酸酸化。将混合物通过制备HPLC纯化(方法C)。获得3.37克(50％)(V-17)，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝0.30分钟。
55.4{2-[4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例210)
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自(IV-6)(参阅6.2)与(V-17)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例210。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝0.86分钟。
56.5-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-(4-氟苄基)-哌啶-2-酮(实施例211)的合成
56.1(S)-5-二苄基氨基-1-(4-氟苄基)-哌啶-2-酮：
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将0.8克(S)-5-二苄基氨基哌啶-2-酮(参阅5.1)置于8毫升二甲基甲酰胺中，然后添加200毫克氢化钠(60％，在矿物油中)与0.4毫升4-氟溴苄。将反应混合物在70℃搅拌过夜，接着与冰水混合。滤出沉淀，并以水洗涤。将产物通过色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯与乙酸乙酯/甲醇)。获得0.5克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.21分钟。
56.2(S)-5-氨基-1-(4-氟-苄基)-哌啶-2-酮：
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将0.5克(S)-5-二苄基氨基-1-(4-氟苄基)-哌啶-2-酮置于20毫升甲醇中，并于3巴的压力及60℃的温度下，以0.150克Pd/C10％氢化。5小时后，将催化剂抽滤，并将滤液蒸发至干。获得0.21克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝0.68分钟。
56.3 5-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-(4-氟苄基)-哌啶-2-酮(实施例211)
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自(II)、(S)-5-氨基-1-(4-氟苄基)-哌啶-2-酮(参阅56.2)及4-(4-氯苯基)-哌啶盐酸盐开始，实施例211可类似实施例5(参阅5.4至5.6)制备。可将产物通过制备HPLC纯化(方法A)。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.45分钟。
57.环丙基-(7-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基氧基}-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂![]()
-3-基)-甲酮(实施例214)的合成：
57.1 4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂![]()
-7-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
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将400毫克4-[3-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂![]()
-7-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(参阅38.2)置于17毫升甲醇中，然后添加151.2毫克碳酸钾在3.3毫升水中的混合物。将反应混合物于环境温度搅拌，直到无进一步反应为止。接着旋蒸出甲醇。将残余物与二氯甲烷及水混合。将有机相干燥，并蒸发至干。获得310毫克，为油状物。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.25分钟。
57.2 4-(3-环丙基羰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂![]()
-7-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
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将16微升环丙基羧酸置于3毫升二甲基甲酰胺中，然后添加174微升二异丙基乙胺与93.1毫克O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-)-N,N,N',N'-四甲基脲![]()
六氟磷酸盐(HATU)。15分钟后，添加77.5毫克4-(2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂![]()
-7-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。将反应混合物于环境温度搅拌，直到无进一步反应为止，并将产物通过制备HPLC直接纯化(方法B)。获得70毫克产物，为固体。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.37分钟。
57.3环丙基-[7-(哌啶-4-基氧基)-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂![]()
-3-基]-甲酮(V-18)：
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将70毫克4-(3-环丙烷羰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂![]()
-7-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯置于1.4毫升二氯甲烷中，且与224微升三氟乙酸混合。将反应混合物于环境温度搅拌3小时，然后蒸发至干。将残余物与甲苯混合，并蒸发至干。获得77毫克(V-18)，为油状物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.18分钟。
57.4环丙基-(7-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基氧基}-1,2,4,5-四氢苯并[d]氮杂![]()
-3-基)-甲酮(实施例214)
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自(IV-6)(参阅6.2)与(V-18)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例214。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.10分钟。
58.(2-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例222)的合成
58.1顺式-1,2-环丙烷二羧酸二酰肼：
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将10克顺式-1,2-环丙烷二羧酸二甲酯置于100毫升乙醇中，并添加12.7毫升肼单水合物。将反应混合物在回流温度搅拌12小时。于冷却后，过滤沉淀的固体，以石油醚与乙醚洗涤，并干燥。获得8克(80％)产物，为固体。
58.2顺式-1,2-环丙烷二胺：
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将2克顺式-1,2-环丙烷二羧酸二酰肼置于35毫升乙醚中，接着添加28克冰中的14.2毫升浓盐酸。将反应混合物冷却至0-5℃，然后慢慢滴加5.45克亚硝酸钠在水中的溶液。20分钟后，分离出有机相，并干燥。添加50毫升甲苯， 并蒸馏出乙醚。将残留的甲苯溶液在80-90℃加热，直到氮气产生停止。将热甲苯溶液小心地倾倒在热(60℃)浓盐酸上，且蒸馏出甲苯。添加无水乙醇，并再次馏出，直到获得固体为止。将固体与冷乙醇混合，及过滤。获得1.25克产物，为二盐酸盐。M.p：225℃(分解)。
58.3顺式-(2-叔丁氧羰基氨基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯：
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将5克顺式-1,2-环丙烷二胺二盐酸盐置于50毫升二![]()
烷中，冷却至0℃，然后与13.8克5N氢氧化钠溶液及22.55克焦碳酸二-叔丁酯混合。将反应混合物于环境温度搅拌3小时，并用二氯甲烷萃取产物。获得6.3克产物，为固体。M.p：131-132℃。
58.4顺式-N-叔丁氧羰基-1,2-环丙烷二胺：
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将5克顺式-(2-叔丁氧羰基氨基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯置于50毫升乙酸乙酯中，并冷却至0℃。滴加0.87克盐酸在9.5毫升乙酸乙酯中的溶液。然后，将反应混合物于环境温度搅拌过夜。滤出沉淀的固体，且以乙酸乙酯洗涤。获得0.76克产物，为其盐酸盐。M.p：208-209℃。
58.5[2-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(III-9)：
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将0.55克(II)置于9毫升二![]()
烷中，然后添加1.4毫升二异丙基乙胺与0.6克顺式-N-叔丁氧羰基-1,2-环丙烷二胺盐酸盐(参阅58.4)。将反应混合物在微波中，于110℃加热，直到无进一步反应为止，并于冷却后，使其蒸发至干。将残余物在超声浴中用水处理，将沉淀抽滤，及以水洗涤。将固体以10毫升石油醚/乙酸乙酯＝7/3处理，并抽滤。获得520毫克(III-9)，为固体。分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.42分钟。
58.6[2-(2-氯-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(IV-9)：
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于氩气下，将73毫克S-(-)-1,1'-联-2-萘酚置于2毫升氯仿中，然后添加38微升异丙醇钛(IV)与47微升水。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。接着添加480毫克(III-9)在6毫升氯仿中的混合物。将反应混合物冷却至-5℃，且60分钟后，滴加232微升5-6M的叔丁基过氧化氢的癸烷溶液。将反应混合物在-5℃搅拌24小时，然后与水混合，且用NH4OH碱化。使有机相蒸发至干，并将产物通过色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/甲醇+1％NH4OH)。获得460毫克(IV-9)，为非对映异构体的混合物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.23与1.24分钟。
58.7(2-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例222)的合成
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将380毫克(IV-9)与266毫克4-(4-氯苯基)-哌啶盐酸盐置于3毫升二![]()
烷中，与570微升二异丙基乙胺混合，且在微波中，于120℃加热25分钟。将反应混合物与冰水混合，并用二氯甲烷萃取产物。使有机相蒸发至干，并将残余物在超声浴中用水处理。将沉淀的固体抽滤，以水洗涤，并干燥。获得485毫克产物，为非对映异构体的混合物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.46分钟。手性HPLC(柱：Diacel ADS-H，250x4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+二乙胺(0.2％)/异丙醇(75/25)，10℃，流速：1毫升/分钟)：RT＝11.5分钟与RT＝13.7分钟。
59.N-环丙基-N-甲基-4-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺(实施例229)的合成：
59.1 4-[4-(环丙基甲基氨基甲酰基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
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将500毫克4-(4-羧基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯置于28毫升二甲基甲酰胺中，然后添加1.14毫升二异丙基乙胺与747毫克HATU。将反应混合物于环境温度搅拌15分钟，接着添加194毫克环丙基甲胺盐酸盐。将反应混合物于环境温度搅拌过夜。然后，将产物通过制备HPLC纯化(方法A)。获得480毫克 产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.64分钟。
59.2N-环丙基-N-甲基-4-哌啶-4-基-苯甲酰胺(V-19)：
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将480毫克4-[4-(环丙基甲基氨基甲酰基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯置于7.8毫升二氯甲烷中，且与1.09毫升三氟乙酸混合。将反应混合物于环境温度搅拌1.5小时，然后蒸发至干。将残余物与甲苯混合，及再一次蒸发至干。获得444毫克(V-19)，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.11分钟。
59.3 N-环丙基-N-甲基-4-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺(实施例229)
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自(IV-6)(参阅6.2)与(V-19)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例229。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.05分钟。
60.(2-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例231)的合成
60.1反式-N-叔丁氧羰基-1,2-环丙烷二胺：
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自反式-1,2-环丙烷二羧酸二甲酯开始，且类似顺式-N-叔丁氧羰基-1,2-环丙烷二胺盐酸盐(参阅58.4)制备并纯化反式-N-叔丁氧羰基-1,2-环丙烷二胺盐酸盐。M.p：200-202℃。
60.2[2-(2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(III-10)：
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自(II)与反式-N-叔丁氧羰基-1,2-环丙烷二胺盐酸盐开始，类似实施例(III-9)(参阅58.5)制备并纯化(III-10)。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.46分钟。
60.3 2-(2-氯-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-氨基甲酸叔丁酯(IV-10)：
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自(III-10)开始，类似实施例(IV-9)制备并纯化(IV-10)，为非对映异构体的混合物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.27分钟。手性HPLC(柱：Diacel ADS-H，250x4.6毫米，5微米，洗脱剂：((9/1)己烷+二乙胺(0.2％)/甲醇/乙醇(1/1)，10℃，流速：1毫升/分钟)：RT＝6.7分钟与RT＝8.3分钟。
60.4(2-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例231)
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自(IV-10)开始，类似实施例222(参阅58.7)制备并纯化实施例231，为非对映异构体的混合物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.48分钟。手性HPLC(柱：Diacel ADS-H，250x4.6毫米，5微米，洗脱剂：(己烷+二乙胺(0.2％)/异丙醇(8/2)，10℃，流速：1毫升/分钟)：RT＝15.17分钟与RT＝18.1分钟。
61.N-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-环丙-1,2-二胺(实施例232与245)的合成：
![]()
将150毫克实施例222(参阅58.7)置于0.5毫升二氯甲烷中，并添加0.25毫升三氟乙酸。将反应混合物在冰浴中搅拌1小时，且于环境温度搅拌2小时，然后在冰浴中冷却，与水混合，并以浓氨碱化。用二氯甲烷萃取产物，并通过色谱纯化(制备HPLC，方法B)。获得57毫克实施例232与27毫克实施例245。
分析HPLC-MS(方法E)：RT＝2.73分钟(实施例232)；RT＝2.85分钟(实施例245)。
62.N-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-环丙-1,2-二胺(实施例233)的合成：
![]()
自实施例231(参阅60.4)开始，制备实施例233，且类似实施例232/245(参阅61)纯化，为非对映异构体的混合物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.24分钟。
62.N-环丙基-N-甲基-4-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基氧基}-苯甲酰胺(实施例242)的合成：
![]()
将55毫克实施例184(参阅40)置于2毫升二甲基甲酰胺中，然后添加81微升二异丙基乙胺与53.1毫克O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-)-N,N,N',N'-四甲基脲![]()
六氟磷酸盐(HATU)。15分钟后，添加13.8毫克环丙基甲胺盐酸盐。将反应混 合物于环境温度搅拌，直到无进一步反应为止，并将产物通过制备HPLC直接纯化(方法B)。获得30毫克实施例242，为固体。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.03分钟。
63.5-{2-[4-(4-氯苯基)-4-羟基甲基哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例246)的合成：
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基]-甲醇(参阅J.Med.Chem.2004,497)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例246。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.21分钟。
64.N-环丙基-N-甲基-3-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺(实施例249)的合成：
64.1 3-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-苯甲酸甲酯：
![]()
自(IV-6)(参阅6.2)与3-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯盐酸盐开始，且类似实施例89(参阅21)制备并纯化产物。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.15分钟。
64.2 3-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-苯甲酸：
![]()
将1.3克3-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-苯甲酸甲酯置于24.6毫升甲醇中，然后添加9.2毫升1N NaOH溶液。将反应混合物于环境温度搅拌，直到无进一步反应为止，接着与1N HCl溶液混合。旋蒸出甲醇，并将沉淀的固体抽滤。将产物通过制备HPLC纯化(方法B)。获得760毫克产物，为固体。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝0.80分钟。
64.3 N-环丙基-N-甲基-3-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-苯甲酰胺(实施例249)
![]()
将59.8毫克3-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-哌啶-4-基}-苯甲酸置于2.3毫升二甲基甲酰胺中，然后添加91微升二异丙基乙胺与60毫克O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-)-N,N,N’,N’-四甲基脲![]()
六氟磷酸(HATU)。15分钟后，添加15.5毫克环丙基甲胺盐酸盐在300微升二甲基甲酰胺中的混合物。将反应混合物于环境温度搅拌，直到无进一步 反应为止，并将产物通过制备HPLC直接纯化(方法B)。获得50毫克实施例249，为固体。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.05分钟。
65.1-甲基-5-{2-[4-(吗啉-4-羰基)-4-苯基哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-哌啶-2-酮(实施例252)的合成：
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与吗啉-4-基-(4-苯基哌啶-4-基)-甲酮(参阅bioorg.Med.Chem.Lett.1997,2531)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例252。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.18分钟。
66.N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-甲磺酰胺(实施例253)的合成：
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自(IV-5)(参阅5.5)与N-(4-苯基哌啶-4-基甲基)-甲磺酰胺(参阅Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,1851)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例253。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.15分钟。
67.5-{2-[4-(4-氯苯基)-4-甲氧基甲基哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例260)的合成：
67.1 4-(4-氯苯基)-4-羟基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯：
![]()
将300毫克[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基]-甲醇(参阅J.Med.Chem.2004,497)置于3毫升二![]()
烷中，然后添加0.5毫升水与0.224克碳酸钠。5分钟后，添加300毫克焦碳酸二-叔丁酯。将反应混合物于环境温度搅拌3小时，接着与水混合，并用二氯甲烷萃取产物。获得440毫克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.65分钟。
67.2 4-(4-氯苯基)-4-甲氧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯：
![]()
将440毫克4-(4-氯苯基)-4-羟基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯置于2.5毫升二甲基甲酰胺中，并添加92毫克氢化钠(60％，在矿物油中)。将反应混合物于环境温度搅拌30分钟，然后添加95微升碘甲烷。1小时后，将反应混合物倾倒在冰上，且以乙醚萃取产物。获得370毫克产物，为油状物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.87分钟。
67.3 4-(4-氯苯基)-4-甲氧基甲基哌啶(V-20)：
![]()
将370毫克4-(4-氯苯基)-4-甲氧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯置于1.5毫升二氯甲烷中，然后添加0.8毫升三氟乙酸。将反应混合物于环境温度搅拌过夜，并蒸发至干。将残余物与甲苯混合，及再一次蒸发至干。以乙醚研磨残余物，并将固体抽滤。获得284毫克(V-20)，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.23分钟。
67.4 5-{2-[4-(4-氯苯基)-4-甲氧基甲基哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例260)
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自(IV-5)(参阅5.5)与(V-20)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例260。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.30分钟。
68.5-{2-[4-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例261)的合成：
68.1 4-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶(V-21)：
![]()
自4-(4-氯苯基)-哌啶-4-醇开始，(V-21)可类似(V-20)(参阅67.1至67.3)制备。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.22分钟。
68.2 5-{2-[4-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例261)
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与(V-21)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例261。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.30分钟。
69.N-甲基-N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-甲磺酰胺(实施例270)的合成：
69.1 N-甲基-N-(4-苯基哌啶-4-基甲基)-甲磺酰胺(V-22)：
![]()
自N-(4-苯基哌啶-4-基甲基)-甲磺酰胺(参阅Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,1851)开始，(V-22)可类似(V-20)(参阅67.1至67.3)制备。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.10分钟。
69.2 N-甲基-N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-甲磺酰胺(实施例270)
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与(V-22)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例270。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.21分钟。
70.5-{2-[4-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例273)的合成：
70.1 4-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基哌啶(V-23)：
![]()
自4-(3,5-二氟苯基)-哌啶-4-醇盐酸盐开始，(V-23)可类似(V-20)(参阅67.1至67.3)制备。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.10分钟。
70.2 5-{2-[4-(3,5-二氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例273)
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与(V-23)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例273。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.23分钟。
71.N-甲基-N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(实施例274)的合成：
71.1 N-甲基-N-(4-苯基哌啶-4-基甲基)-乙酰胺(V-24)：
![]()
自4-(乙酰基氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(参阅52.1)开始，(V-24)可类似(V-20)(参阅67.2与67.3)制备。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.12分钟。
71.2 N-甲基-N-{1-[4-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(实施例274)
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与(V-24)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例274。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.19分钟。
72.1-甲基-5-{2-[4-(5-甲基-4-苯基-![]()
唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-哌啶-2-酮(实施例275)的合成：
72.1 4-(5-甲基-4-苯基![]()
唑-2-基)-哌啶(V-25)：
![]()
将1.75克2-溴-1-苯基丙-1-酮与1.87克4-氨基甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯置于0.5毫升NMP中。将反应混合物在微波中加热至160℃，保持20分钟，并在油浴中加热35分钟，接着于冷却后，使其溶于甲醇中，并蒸发至干。将残余物与水混合，在超声浴中处理，且将不溶性油状物抽滤。使母液通过制备HPLC纯化(方法C)。获得160毫克(V-25)，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.24分钟。
72.2 1-甲基-5-{2-[4-(5-甲基-4-苯基![]()
唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-哌啶-2-酮(实施例275)
![]()
自(IV-5)(参阅5.5)与(V-21)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例275。
分析HPLC-MS(方法D)：RT＝1.08分钟。
73.5-{2-[4-(4,5-二苯基![]()
唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例278)的合成：
73.1 4-(4,5-二苯基![]()
唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
![]()
自1.08克哌啶-1,4-二羧酸单-叔丁基酯与1克2-氨基-1,2-二苯基-乙醇开 始，产物可按文献(参阅Tet.2001,4867)中所述获得。将产物通过色谱纯化(方法B)。获得560毫克，为油状物。
分析HPLC-MS(方法A)：RT＝1.72分钟。
73.2 4-(4,5-二苯基![]()
唑-2-基)-哌啶(V-26)
![]()
将560毫克4-(4,5-二苯基![]()
唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯置于2毫升二氯甲烷中，然后添加1.1毫升三氟乙酸。将反应混合物于环境温度搅拌15小时，接着蒸发至干。将残余物与甲苯混合，及再一次蒸发至干。将残余物与乙醚混合，且将沉淀的固体抽滤，并干燥。获得510毫克(V-26)。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.38分钟。
73.3 5-{2-[4-(4,5-二苯基![]()
唑-2-基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例278)
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自(IV-5)(参阅5.5)与(V-26)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例278。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.40分钟。
74.[1-(2-{4-[5-(4-氯苯基)-4-甲基![]()
唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-氧代-6,7-二氢 -5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-甲醇(实施例283)的合成：
74.1 4-[5-(4-氯苯基)-4-甲基![]()
唑-2-基]-哌啶(V-27)：
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自哌啶-1,4-二羧酸单-叔丁基酯与2-氨基-1-(4-氯苯基)-丙烷-1-酮(参阅J.Med.Chem.1974,416)开始，(V-27)可类似(V-26)(参阅73.1与73.2)制备。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.30分钟。
74.2[1-(2-{4-[5-(4-氯苯基)-4-甲基![]()
唑-2-基]-哌啶-1-基}-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-甲醇(实施例283)
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自(IV-2)(参阅2.4)与(V-27)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例283。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.37分钟。
75.{2-[4-苄氧基甲基-4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺(实施例306)的合成：
75.1 4-苄氧基甲基-4-(4-氯苯基)-哌啶(V-28)：
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自[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基]-甲醇(参阅J.Med.Chem.2004,497)开始，(V-28)可类似(V-20)(参阅67.1至67.3)制备。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.43分钟
75.2{2-[4-苄氧基甲基-4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5-氧代-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(3-氟苯基)-胺(实施例306)
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自(IV-7)(参阅17.2)与(V-28)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例306。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.75分钟。
76.2-甲氧基-N-甲基-N-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(实施例323)的合成：
76.1 4-苄氧基甲基-4-(4-氯苯基)-哌啶(V-29)：
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自4-[(2-甲氧基乙酰基氨基)-甲基]-4-苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(参阅50.1)开始，(V-28)可类似(V-20)(参阅67.2至67.3)制备。
76.2 2-甲氧基-N-甲基-N-{1-[5-氧代-4-(四氢吡喃-4-基氨基)-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-4-苯基哌啶-4-基甲基}-乙酰胺(实施例323)
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自(IV-6)(参阅6.2)与(V-29)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例323。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.24分钟。
77.5-氧代-2-[4-(4,5,6,7-四氢苯并![]()
唑-2-基)-哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例329)的合成：
77.1 2-(1-苄基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并![]()
唑：
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将2.43克2-氯环己酮与1克1-苄基哌啶-4-羧酸酰胺(参阅WO2005/61483) 的混合物在微波中加热至160℃，直到无进一步反应为止。将产物通过色谱纯化。获得963毫克产物。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.28分钟。
77.2 2-哌啶-4-基-4,5,6,7-四氢苯并![]()
唑(V-30)：
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将903毫克2-(1-苄基-哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并![]()
唑置于20毫升甲醇中，并于3巴的压力及环境温度下，以450毫克Pd/C 10％氢化。12小时后，将催化剂抽滤，并将滤液蒸发至干。将产物通过色谱纯化。获得469毫克(V-30)，为三氟乙酸盐。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.09分钟。
77.3 5-氧代-2-[4-(4,5,6,7-四氢苯并![]()
唑-2-基)-哌啶-1-基]-6,7-二氢-5H-5λ4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例329)
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自(IV-2)(参阅2.4)与(V-30)开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例329。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.23分钟。
合成方程式2
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对于(II)的制备
参见WO06111549
78.(1-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5,5-二氧代-6,7-二氢-5H-5λ6-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例333)的合成：
78.1[1-(2-氯-5,5-二氧代-6,7-二氢-5H-5λ6-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-环丙基]-甲醇(VI-1)：
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将200毫克(III-2)(参阅2.2)置于3毫升三氟乙酸中，然后慢慢滴加180微升过氧化氢(35％)。发生放热反应。将反应混合物于环境温度搅拌12小时，接着与冰水混合，且用NH4OH碱化。将沉淀的固体抽滤，并干燥。获得80毫克(VI-1)。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.1分钟。
78.2(1-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5,5-二氧代-6,7-二氢-5H-5λ6-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-环丙基)-甲醇(实施例333)
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自(VI-1)与4-(4-氯苯基)-哌啶盐酸盐开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例333。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.49分钟。
79.{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5,5-二氧代-6,7-二氢-5H-5λ6-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例334)的合成：
79.1(2-氯-5,5-二氧代-6,7-二氢-5H-5λ6-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺(VI-2)：
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将200毫克(III-2)(参阅2.2)置于3毫升三氟乙酸中，然后慢慢滴加180微升过氧化氢(35％)。发生放热反应。将反应混合物于环境温度搅拌12小时，接着与冰水混合，且用NH4OH碱化。将沉淀的固体抽滤，并干燥。获得170毫克(VI-2)，为固体。
79.2{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5,5-二氧代-6,7-二氢-5H-5λ6-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺(实施例334)
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自(VI-2)与4-(4-氯苯基)-哌啶盐酸盐开始，类似实施例89(参阅21)制备并纯化实施例334。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.55分钟。
80.5-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5,5-二氧代-6,7-二氢-5H-5λ6-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例335)的合成：
80.1 5-(2-氯-5,5-二氧代-6,7-二氢-5H-5λ6-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)-1-甲基哌啶-2-酮(VI-3)：
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将200毫克(III-5)(参阅5.4)置于3毫升三氟乙酸中，然后慢慢滴加165微升过氧化氢(35％)。发生放热反应。将反应混合物于环境温度搅拌12小时，接着与冰水混合，且用NH4OH碱化。用二氯甲烷萃取产物。获得150毫克(VI-3)，为固体。
80.2 5-{2-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-基]-5,5-二氧代-6,7-二氢-5H-5λ6-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基}-1-甲基哌啶-2-酮(实施例335)
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自(VI-3)与4-(4-氯苯基)-哌啶盐酸盐开始，制备实施例335，且类似实施例89(参阅21)纯化。
分析HPLC-MS(方法B)：RT＝1.48分钟。
色谱方法
通过前文所示的合成方程式所制备的实施例化合物通过下文色谱方法作特征鉴定，若进行，则其具体示于表B、D及E中。
分析HPLC-MS,方法A
Waters ZMD质谱仪(阳离子化(ESI+))、Alliance2690/2695HPLC(二极管阵列检测器，波长范围：210至500纳米)、Waters2700自动进样器、Waters996/2996。
A：含有0.10％TFA的水
B：含有0.10％TFA的乙腈
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所使用的固定相为Merck ChromolithTM Flash RP-18e柱,4.6毫米x25毫米(柱温：固定于25℃下)。
分析HPLC-MS,方法B
Waters ZMD质谱仪(阳离子化(ESI+))、Alliance2690/2695HPLC(二极管阵列检测器，波长范围：210至500纳米)、Waters2700自动进样器、Waters996/2996。
A：含有0.10％TFA的水
B：含有0.10％TFA的乙腈
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所使用的固定相为Merck ChromolithTM Flash RP-18e柱,3毫米x100毫米(柱温：固定于25℃下)。
分析HPLC-MS,方法C
Waters ZQ2000质谱仪(阳离子化(ESI+))、HP1100HPLC(DAD，波长范围：210至500纳米)及Gilson215自动进样器。
A：含有0.10％TFA的水
B：含有0.10％TFA的乙腈
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所使用的固定相为Sunfire C18柱,4.6X50毫米,3.5微米,柱温40℃。
分析HPLC-MS,方法D
Waters ZMD质谱仪(阳离子化(ESI+))、Alliance2690/2695HPLC(二极管阵列检测器，波长范围：210至500纳米)、Waters2700自动进样器、Waters996/2996。
A：含有0.10％NH3的水
B：含有0.10％NH3的乙腈
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所使用的固定相为Waters,X-Bridge,C18,3.5纳米,4.6X20毫米。环境温度。
分析HPLC-MS,方法E
Waters ZMD质谱仪(阳离子化(ESI+))、Alliance2690/2695HPLC(二极管阵列检测器，波长范围：210至500纳米)、Waters2700自动进样器、Waters996/2996。
A：含有0.10％TFA的水
B：含有0.10％TFA的乙腈
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所使用的固定相为Merck ChromolithTM Flash RP-18e柱,4.6毫米x25毫米(柱温：固定于25℃下)。
分析HPLC,方法A
Agilent1100(二极管阵列检测，波长范围：210-380纳米)。
A：含有0.10％TFA的水
B：含有0.13％TFA的乙腈
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所使用的固定相为Varian Microsorb柱,RP C18,3微米,100A,环境温度。
制备HPLC-MS,方法A
Waters ZQ2000质谱仪(阳离子化(ESI+))、HP1100HPLC(DAD，波长范围：210-500纳米)及Gilson215自动进样器。
A：含有0.10％TFA的水
B：乙腈
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所使用的固定相为Sunfire C18柱,30X100毫米,5微米,环境温度。
制备HPLC,方法A
具有Gilson UV-VIS-155检测器、取样注射器231XL的Gilson HPLC。
所用的波长为物质-特异的UV最高值。
A：含有0.13％TFA的水
B：含有0.1％TFA的乙腈
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所使用的固定相为Microsorb RP18柱,8微米,50X65毫米,环境温度。
制备HPLC,方法B
具有Gilson UV-VIS-155检测器、取样注射器231XL之Gilson HPLC。
所用的波长为物质-特异的UV最高值。
A：含有0.1％氨35％的水
B：乙腈
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所使用的固定相为Pursuit XRS RP18柱,10微米,50X150毫米,环境温度。
制备HPLC,方法C
具有Gilson UV-VIS-155检测器、取样注射器231XL之Gilson HPLC。
所用的波长为物质-特异的UV最高值。
A：含有0.13％TFA的水
B：含有0.1％TFA的乙腈
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所使用的固定相为Microsorb RP18柱,8微米,50X150毫米,环境温度。
制备HPLC,方法D
具有Gilson UV-VIS-155检测器、取样注射器231XL的Gilson HPLC。
所用的波长为物质-特异的UV最高值。
A：含有0.1％氨35％的水
B：乙腈
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所使用的固定相为X-Bridge C18柱,5微米,50X65毫米,环境温度。
实施例
下述实施例类似前文所述的合成方法制备(如表中所示)。这些化合物适于用作PDE4-抑制剂，且具有低于或等于1微摩尔浓度的IC50值。1μM的单个实施例物质的抑制(以％表示)示于下文实施例的表中，且按下述测定：
闪烁迫近测试(SPA)(GE Healthcare，编号TRKQ7090)利用环状3'-5'-腺苷单磷酸(cAMP，低亲和力)与链状5'-腺苷单磷酸(AMP，高亲和力)，对硅酸钇闪烁器珠粒的不同亲和力进行。cAMP特异性磷酸二酯酶(PDE)PDE4B使氚标记的[H3]-cAMP的3'-磷酰酯键断裂，形成[H3]-5'-AMP。该[H3]-AMP由于其对于闪烁器珠粒的较高亲和力而累积在其上，且会造成闪烁事件(光的闪光)，其在Wallac Microbeta闪烁计数器中测定。
实验以[H3]-cAMP与PDE4B酶，在测试缓冲液中，于30℃培养一小时开始，于各情况中，或者使用待测试的实施例物质(1μM的浓度)，而或者不使用待测试的实施例物质。
在此培养之后，通过添加珠粒将反应停止。珠粒于随后45分钟内可能沉降，然后，测定在闪烁计数器中进行。若此物质能够抑制PDE4B的酶活性，则在培养阶段期间产生较少[H3]-AMP，且较少闪烁事件可被测量。这些结果表示为1μM待测物质浓度下的百分比抑制。
这些实施例涉及下式1化合物，
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具有后文表A与B中所显示的性质：
表A：实施例物质1-163的化学结构
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下文表B给出了涉及单个实施例物质1-163的化学合成与分析的详细信息。
表B：涉及制备单个实施例物质1-163的详细信息
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*该实施例可以类似方式制备及纯化。
表C：实施例物质164-332的化学结构
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1)此实施例与实施例245(参阅实验段落)非对映异构
2)此实施例与实施例232(参阅实验段落)非对映异构
下文表D给出涉及单个实施例物质164-332的化学合成与分析的详细信息。
表D：涉及制备单个实施例物质164-332的详细信息
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*该实施例可以类似方式制备及纯化。
1)此实施例与实施例245(参阅实验段落)非对映异构
2)此实施例与实施例232(参阅实验段落)非对映异构
表E：实施例物质333-335的化学结构与制备
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适应症
正如已发现的，式1化合物的特征为其在治疗领域上的广范围应用。应特别指出的是本发明的式1化合物由于其作为PDE4抑制剂的医药功效，而优选适用于上述应用。实例包括呼吸道或胃肠疾病或病症，关节、皮肤或眼睛的炎性疾病，癌症以及末梢或中枢神经系统的疾病。
应特别指出的是预防与治疗气道与肺的疾病，其伴随着气道的粘液产生增加、发炎和/或阻塞性疾病。实例包括急性、过敏性或慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、咳嗽、肺气肿、过敏性或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、慢性鼻炎或鼻窦炎、哮喘、肺胞炎(alveolitis)、农夫病、反应过敏性气道、传染性支气管炎或肺炎、儿科哮喘、支气管扩张、肺纤维变性、ARDS(急性成人呼吸困难综合征)、支气管水肿、肺水肿，因各种原因引起的支气管炎、肺炎或间质性肺炎，如有毒气体的误吸、吸入，或由于心力衰竭、辐射、化学疗法、胆囊纤维变性或粘液粘稠病或α1-抗胰蛋白酶缺乏所造成的支气管炎、肺炎或间质性肺炎。
亦值得特别指出的是治疗胃肠道的炎性疾病。实例包括胆囊炎的急性或慢性炎性变化、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、炎性假息肉、幼年息肉、深层囊性结肠炎、肠壁囊样积气症，胆管与胆囊的疾病，例如胆结石与簇生，用于治疗关节的炎性疾病，如类风湿性关节炎，或皮肤与眼睛的炎性疾病。
亦应优先指出的是癌症的治疗。实例包括所有形式的急性与慢性白血病，如急性淋巴与急性髓样白血病、慢性淋巴与慢性髓样白血病，以及骨肿瘤，如骨肉瘤，及所有种类的神经胶质瘤，如少突神经胶质瘤与成胶质细胞瘤。
亦应优先指出的是末梢或中枢神经系统疾病的预防与治疗。其实例包括抑郁、双相性或躁狂性抑郁、急性与慢性焦虑状态、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性与慢性多发性硬化或急性与慢性疼痛，以及因中风、缺氧或颅-脑创伤所造成的脑部伤害。
本发明特别优选涉及式1化合物在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗上呼吸道与下呼吸道(包括肺)的炎性或阻塞性疾病，例如过敏性鼻炎、慢性鼻炎、支气管扩张、囊性纤维化病、自发性肺纤维变性、纤维化肺胞炎、COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎，特别是COPD、慢性支气管炎及哮喘。
最优选使用式1化合物，以治疗炎性与阻塞性疾病，如COPD、慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、哮喘、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎，特别是COPD、慢性支气管炎及哮喘。
亦优选使用式1化合物，以治疗末梢或中枢神经系统的疾病，如抑郁、双相性或躁狂性抑郁、急性与慢性焦虑状态、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、帕金森氏病、急性与慢性多发性硬化或急性与慢性疼痛，以及因中风、缺氧或颅-脑创伤所造成的脑部伤害。
本发明的显著方面为副作用降低。这意谓在本发明的范围内能够给予一定剂量的药物组合物，而不会引起患者呕吐，优选为恶心，而最优选为不舒服。特别优选能够给予有效量的物质，而不会在疾病的每个阶段引起呕吐或恶心。
组合
式1化合物可独自使用或搭配根据本发明式1的其它活性物质。若需要， 则式1化合物亦可与其它具药理学活性的物质组合。对此目的而言，优选使用选自例如以下的活性物质：β模拟剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、其它PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、MRP4-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺剂、PAF-拮抗剂及PI3-激酶抑制剂，或其双重或三重组合，例如式1化合物与选自以下中之一或两种化合物的组合
˙β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
˙抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
˙PDE4-抑制剂、皮质类固醇、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
˙EGFR-抑制剂、PDE4-抑制剂及LTD4-拮抗剂，
˙EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂，
˙CCR3-抑制剂、iNOS-抑制剂(可诱导的一氧化氮合成酶-抑制剂)、(6R)-L-赤式-5,6,7,8-四氢生物蝶呤(于后文称为"BH4")及其衍生物，如WO2006/120176中所述，和SYK-抑制剂(脾脏酪氨酸激酶抑制剂)
˙抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂及MRP4-抑制剂。
本发明亦涉及三种活性物质的组合，各选自上文所提及化合物种类之一。
所使用的适当β模拟剂优选为选自以下的化合物，沙丁胺醇(albuterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、卡布特罗、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、阿弗莫特醇(arformoterol)、净特罗(zinterol)、海索那林、异丁特罗(ibuterol)、乙基异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、奥西那林、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗、利托君(ritodrine)、沙美特罗(salmeterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特瑞醇、沙风特醇(sulphonterol)、噻拉米特(tiaramide)、特布他林(terbutaline)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨 基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯并![]()
嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3.4-二氢-2H-苯并[1,4]![]()
嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
β模拟剂优选选自：班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、卡布特罗、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、海索那林、异丁特罗(ibuterol)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、沙美特罗(salmeterol)、沙风特醇(sulphonterol)、特布他林(terbutaline)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并 咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯并![]()
嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3.4-二氢-2H-苯并[1,4]![]()
嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3.4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学的可接受之酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
β模拟剂特别优选选自：非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代 -4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]![]()
嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮及1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并![]()
嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
在这些β模拟剂之中，根据本发明之特别优选者为福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-羟基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基苯基)-1,1-二甲基-乙氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]![]()
嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙氨 基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]![]()
嗪-3-酮及5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮，任选呈外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及-对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。在上文所提及酸加成盐之中，盐酸、甲磺酸、苯甲酸及乙酸的盐，根据本发明为特别优选的。
所使用的抗胆碱能药优选为选自以下的化合物：噻托铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、2,2-二苯基丙酸脱品醇酯甲溴化物、2,2-二苯基丙酸东莨菪醇酯甲溴化物、2-氟-2,2-二苯基乙酸东莨菪醇酯甲溴化物、2-氟-2,2-二苯基乙酸脱品醇酯甲溴化物、3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸脱品醇酯甲溴化物、3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物、4,4'-二氟二苯基乙醇酸脱品醇酯甲溴化物、4,4'-二氟二苯基乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物、3,3'-二氟二苯基乙醇酸脱品醇酯甲溴化物、3,3'-二氟二苯基乙醇酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸脱品醇酯-甲溴化物、9-氟-芴-9-羧酸脱品醇酯-甲溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-氟-芴-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸脱品醇酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、二苯基乙醇酸环丙基脱品酯甲溴化物、2,2-二苯基丙酸环丙基脱品酯甲溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基脱品酯甲溴化物、9-甲基-芴-9-羧酸环丙基脱品酯甲溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基脱品酯甲溴化物、9-羟基-芴-9-羧酸环丙基脱品酯甲溴化物、4,4'-二氟二苯基乙醇酸甲基环丙基脱品酯甲溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯-甲溴化物、9-羟基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯甲溴化物、9-甲基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物、9-乙基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯甲溴化物、9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸脱品醇酯甲溴化物、9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸东莨菪醇酯甲溴化物，任选呈其溶剂合物或水合物形式。
在上文所提及的盐中，阳离子噻托铵(tiotropium)、氧托铵(oxitropium)、 氟托铵(flutropium)、异丙托铵(ipratropium)、格隆铵(glycopyrronium)及曲司铵(trospium)为药理学活性成分。作为阴离子，上文所提及的盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对-甲苯磺酸根，然而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对-甲苯磺酸根为优选的抗衡离子。在所有盐的中，氯离子、溴离子、碘离子及甲磺酸根为特别优选的。
特别重要的是噻托溴铵(tiotropium bromide)。在噻托溴铵的情况中，根据本发明的药物组合优选含有噻托溴铵(tiotropium bromide)单水合物结晶形式，其得知自WO02/30928。若噻托溴铵以无水形式使用于根据本发明的药物组合中，则优选使用无水结晶噻托溴铵，其得知自WO03/000265。
本文所使用的皮质类固醇优选为选自以下的化合物：泼尼松龙、泼尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、氟尼缩松、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、罗氟奈德(rofleponide)、地塞米松、倍他米松、地夫可特(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯及(S)-6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
特别优选的是选自以下的类固醇：氟尼缩松、倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、罗氟奈德(rofleponide)、地塞米松、NS-126、(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯及(S)-6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
特别优选的是选自以下的类固醇：布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)及(S)-6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代碳酸氟甲酯，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂 合物和/或水合物形式。
任何涉及类固醇包括其任何可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实例可为：碱金属盐，例如钠或钾盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
可使用的其它PDE4抑制剂优选为选自以下的化合物：恩丙茶碱(enprofyllin)、茶碱、罗氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、普马芬群(pumafentrin)、利米司特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替唑兰(atizoram)、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)对-[(4aR*.10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1.6]萘啶-6-基]-N,N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺式[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-]吡啶及9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-]吡啶，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
PDE4-抑制剂特别优选选自：恩丙茶碱(enprofyllin)、罗氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替唑兰(atizoram)、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基-苯甲酰胺、顺式[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲 氧苯基)环己-1-醇]、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-]吡啶及9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-]吡啶，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
PDE4-抑制剂特别优选选自：罗氟司特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、阿罗茶碱(arofyllin)、AWD-12-281(GW-842470)、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-醇]、阿替唑兰(atizoram)、Z-15370、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-]吡啶及9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4,3-]吡啶，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
上文所提及PDE4-抑制剂的在某位置上形成的具有药理学上可接受酸类的酸加成盐，是指例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
可使用的LTD4-拮抗剂优选为选自以下的化合物，孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2.3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈药理学上可接受的酸加成盐形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗剂优选选自：孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及L-733321，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈药理学上可接受的酸加成盐形式，及任选呈其盐与衍 生物、溶剂合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗剂特别优选选自：孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001及MEN-91507(LM-1507)，任选呈外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈药理学上可接受的酸加成盐形式，及任选呈其盐与衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
LTD4-拮抗剂能够形成的与药理学上可接受酸类的酸加成盐，是指例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。LTD4-拮抗剂能够形成的盐或衍生物，是指例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸盐。
所使用的EGFR-抑制剂优选为选自以下的化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙 基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己 -1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N- 甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环并[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔单抗(cetuximab)、曲妥单抗(trastuzumab)、ABX-EGF及Mab ICR-62，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。
优选EGFR-抑制剂选自：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N- 二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基 氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2,6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环并[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及西妥昔单抗(cetuximab)，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈 其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。
在本发明范围内特别优选使用选自以下的EGFR-抑制剂：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。
根据本发明的特别优选EGFR-抑制剂为选自以下的化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理 学上可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。
EGFR-抑制剂能够形成的与药理学上可接受酸类的酸加成盐，是指例如选自以下的盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
可使用的多巴胺激动剂的实例优选包括选自以下的化合物：溴隐亭、卡麦角林(cabergoline)、α-二氢麦角隐亭、麦角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、罗克吲哚(roxindol)、罗匹尼罗(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麦角脲(terguride)及维欧简(viozan)。在本发明的范围内，任何上文所提及的多巴胺激动剂包括任何其可存在的药理学上可接受的酸加成盐与任选的水合物。上文所提及的多巴胺激动剂形成的生理学上可接受的酸加成盐，是指例如药学上可接受的盐，其选自与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸及马来酸的盐。
H1-抗组织胺剂的实例优选包括选自以下的化合物：依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮卓斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadin)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、二甲茚定(dimetinden)、氯马斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、克痢酰胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、异丙嗪(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)。在本发明的范围内，任何上文所提及H1-抗组织胺类包括任何可存在的药理学上可接受的酸加成盐。
PAF-拮抗剂的实例优选包括选自以下的化合物：4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-f]-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂![]()
6-(2-氯苯基)-8,9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H,7H-环戊二烯并[4,5]噻吩并-[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂![]()
所使用的MRP4-抑制剂优选为选自以下的化合物：N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、胆酸盐(cholate)、双氯芬酸(diclofenac)、脱氢表雄甾 酮3-葡萄糖苷酸、脱氢表雄甾酮3-硫酸盐、地拉卓(dilazep)、二硝基苯基-s-谷胱甘肽、雌二醇17-β-葡萄糖苷酸、雌二醇3,17-硫酸氢盐、雌二醇3-葡萄糖苷酸、雌二醇3-硫酸盐、雌酮3-硫酸盐、氟比洛芬、叶酸盐(folate)、N5-甲酰基四氢叶酸盐、甘氨胆酸盐、环石胆酸硫酸盐(clycolithocholic acid sulphate)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、石胆酸硫酸盐、甲氨蝶呤、MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基)-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡萄糖苷酸、硝基苄基巯基嘌呤肌苷、丙磺舒(probenecid)、PSC833、昔多芬(sildenafil)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、牛磺鹅脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸盐、托泊替康(topotecan)、曲喹辛(trequinsin)及扎普司特(zaprinast)、双嘧达莫(dipyridamole)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐与水合物形式。
本发明优选涉及MRP4-抑制剂在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗呼吸道病症，含有PDE4B-抑制剂与MRP4-抑制剂，MRP4-抑制剂优选选自N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、脱氢表雄甾酮3-硫酸盐、地拉卓(dilazep)、二硝基苯基-S-谷胱甘肽、雌二醇3,17-硫酸氢盐、氟比洛芬、甘氨胆酸盐、葡糖石胆酸硫酸盐、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、石胆酸硫酸盐、MK571、PSC833、昔多芬(sildenafil)、牛磺鹅脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、牛磺石胆酸盐、牛磺石胆酸硫酸盐、曲喹辛(trequinsin)及扎普司特(zaprinast)、双嘧达莫(dipyridamole)，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐与水合物形式。
本发明更优选涉及MRP4-抑制剂在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗呼吸道病症，含有根据本发明的PDE4B-抑制剂与MRP4-抑制剂，MRP4-抑制剂优选选自脱氢表雄甾酮3-硫酸盐、雌二醇3,17-硫酸氢盐、氟比洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、MK571、牛磺胆酸盐，任选呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐与水合物形式。对映异构体自外消旋体的分离可使用本领域已知的方法(例如在手性相色谱等)进行。
与药理学上可接受酸类的酸加成盐，是指例如选自以下的盐：盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐及甲磺酸盐。
本发明进一步涉及药物制剂，其含有PDE4B-抑制剂、MRP4-抑制剂及根据本发明的另一种活性物质的三重组合，该活性物质例如抗胆碱能药、类固醇、LTD4-拮抗剂或β模拟剂，以及其制备及其在治疗呼吸道病症中的用途。
可作为iNOS抑制剂使用的化合物为选自以下的化合物：S-(2-氨基乙基)异硫脲、氨基胍、2-氨基甲基吡啶、AMT、L-刀豆氨酸、2-亚氨基哌啶、S-异丙基异硫脲、S-甲基异硫脲、S-乙基异硫脲、S-甲基硫瓜氨酸、S-乙基硫瓜氨酸、L-NA(Nω-硝基-L-精氨酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精氨酸甲酯)、L-NMMA(NG-单甲基-L-精氨酸)、L-NIO(Nω-亚氨基乙基-L-鸟氨酸)、L-NIL(Nω-亚氨基乙基-赖氨酸)、(S)-6-亚胺代乙酰基氨基-2-氨基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002,45,1686-1689)、1400W、(S)-4-(2-亚胺代乙酰基氨基-乙基硫基)-2-氨基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006,69,328-337)、2-((R)-3-氨基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苄腈(WO01/62704)、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-烟腈(WO2004/041794)、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苄腈(WO2004/041794)、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苄腈(WO2004/041794)、(2S,4R)-2-氨基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO2004/041794)、2-((1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-烟腈(WO2004/041794)、4-((S)-3-氨基-4-羟基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-烟腈(WO02/090332)，被取代的3-苯基-3,4-二氢-1-异喹啉胺，如AR-C102222(J.Med.Chem.2003,46,913-916)，(1S,5S,6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环并[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,270,663-667)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑烷-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.2004,12,4101)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-硒唑烷-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1361)、4-氨基四氢生物蝶呤(Curr.Drug Metabol.2002,3,119-121)、(E)-3-(4-氯苯基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-2-吡啶-2-基- 乙基)-丙烯酰胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005,509,71-76)、3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303,52-57)、3-{[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸甲酯(BBS-1)(Drugs Future2004,29,45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-羧酸(2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)(Drugs Future2004,29,45-52)，及其医药盐、前体药物或溶剂合物。
在本发明的范围内，iNOS-抑制剂的实例亦可包括反义寡核苷酸，特别是会结合iNOS-编码核酸的反义寡核苷酸。例如，WO01/52902描述了反义寡核苷酸，特别是会结合iNOS编码核酸以调节iNOS的表达的反义寡核苷酸。如特别于WO01/52902中所述的iNOS-反义寡核苷酸由于其与iNOS-抑制剂的类似作用可因此亦与本发明的PDE4-抑制剂组合。
可作为SYK-抑制剂使用的化合物优选为选自以下的化合物：
2-[(2-氨基乙基)氨基]-4-[(3-溴苯基)氨基]-5-嘧啶羧酰胺；
2-[[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氨基]-3-吡啶羧酰胺；
6-[[5-氟-2-[3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-![]()
嗪-3(4H)-酮；
N-[3-溴-7-(4-甲氧苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺
7-(4-甲氧苯基)-N-甲基-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-(4-甲氧苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(2-噻吩基)-1,6-萘啶-5-基-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,2-乙二胺；
N-[7-(4-甲氧苯基)-2-(三氟甲基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(4-甲氧苯基)-3-苯基-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-(7-苯基-1,6-萘啶-5-基)-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(3-氟苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(3-氯苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(4-氟苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(4-氯苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(4'-甲基[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙二胺；
N-[7-(4-溴苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(4-甲基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(甲硫基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-甲基-1,6-萘啶-5-胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N,N-二甲基-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-丁二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,5-戊烷二胺；
3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-1-丙醇；
4-[5-(4-氨基丁氧基)-1,6-萘啶-7-基]-N,N-二甲基-苯胺；
4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氨基]-1-丁醇；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-N-甲基-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-N'-甲基-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-N,N'-二甲基-1,3-丙烷二胺；
1-氨基-3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙烷二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-1,6-萘啶-5-胺；
N-[(2-氨基苯基)甲基]-7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-[6-(二甲基氨基)[1,1'-联苯基]-3-基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[3-氯-4-(二乙基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-3-甲基-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(3'-氟[1,1'-联苯基]-3-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,2-乙二胺；
N-[7-(4-甲氧苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,6-萘啶-1,3-丙烷二胺；
N,N'-双(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧苯基)-2,5-二胺；
N-[7-(4-甲氧苯基)-2-(苯基甲氧基)-1,6-萘啶-5-基]-1,6-萘啶-1,3-丙烷二 胺；
N5-(3-氨基丙基)-7-(4-甲氧苯基)-N2-(苯基甲基)-2,5-二胺；
N-[7-(2-萘基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(2'-氟[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(3,4-二甲基苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
1-氨基-3-[[7-(2-萘基)-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(2'-氟[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(4'-甲氧基[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
1-氨基-3-[[7-(4-溴苯基)-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
N-[7-(4'-甲氧基[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-2,2-二甲基-1,3-丙烷二胺；
1-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氨基]-2-丙醇；
2-[[2-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氨基]乙基]硫基]-乙醇；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(3-甲基-5-异![]()
唑基)-1,6-萘啶-5-胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-4-嘧啶基-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-环己烷二胺；
N,N-二甲基-4-[5-(1-哌嗪基)-1,6-萘啶-7-基]-苯胺；
4-[5-(2-甲氧基乙氧基)-1,6-萘啶-7-基]-N,N-二甲基-苯胺；
1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-4-哌啶醇；
1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-3-吡咯烷醇；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2-呋喃基甲基)-1,6-萘啶-5-胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1,6-萘啶-5-胺；
1-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-4-哌啶羧酰胺；
1-[3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氨基]丙基]-2-吡咯烷酮；
N-[3'-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1,6-萘啶-7-基][1,1'-联苯基]-3-基]-乙酰胺；
N-[7-(4'-氟[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[4'-[5-[(3-氨基丙基)氨基]-1,6-萘啶-7-基][1,1'-联苯基]-3-基]-乙酰胺；
N-[7-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(2-噻吩基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(3-吡啶基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(6-甲氧基-2-萘基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(4-吡啶基甲基)-1,6-萘啶-5-胺；
3-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]甲氨基]-丙腈；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,2-环己烷二胺，(1R,2S)-相对构型；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,2-苯二甲胺；
N-[7-[4-(二乙基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-丁二胺；
N-[7-[3',5'-双(三氟甲基)[1,1'-联苯基]-4-基]-1,6-萘啶-5-基].3-丙烷二胺；
N-[7-(3'-甲氧基[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(3'-氟[1,1'-联苯基]-4-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
4-[[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-1-丁醇；
N-[7-[4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己烷二胺；
7-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(2.2.6.6-四甲基-4-哌啶基)-1,6-萘啶-5-胺；
N-[7-[3-溴-4-(二甲基氨基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[3-(三氟甲基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-(三氟甲基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-(3-溴基-4-甲氧苯基)-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N-[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己烷二胺；
N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己烷二胺；
N-[7-[4-(二甲基氨基)-3-甲氧苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己烷二胺；
N-[7-[4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己烷二胺；
N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-环己烷二胺；
4-[[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-环己 醇；
N-[7-[3-溴-4-(4-吗啉基)苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,3-丙烷二胺；
N,N-二甲基-4-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-1,6-萘啶-7-基]-苯胺；
4-[[7-[4-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]氧基]-环己醇；
N-[7-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲氨基]苯基]-1,6-萘啶-5-基]-1,4-丁二胺；
[3-[[5-[(3-氨基丙基)氨基]-7-(4-甲氧苯基)-1,6-萘啶-2-基]氨基]丙基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙酯。
制剂
给药的适合剂型为例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳剂或可吸入粉末或气雾剂。在每种情况中，一种或多种药物活性化合物的含量为全部组合物的0.1至90重量％的范围，优选为0.5至50重量％的范围，即以足以达成后文所指定剂量范围的量。
制剂可呈片剂形式，作为粉末，作为在胶囊(例如硬明胶胶囊)中的粉末，作为溶液或悬浮液，以口服方式给药。当通过吸入给药时，活性物质组合可作为粉末，作为含水或含水-含乙醇溶液或使用推进剂气体制剂给予。
因此，优选情况是，药物制剂的特征在于一种或多种根据上文优选具体实施方案的式1化合物的含量。
特别优选情况是，若式1化合物以口服方式给药，而亦特别优选情况是，若其一天给药一或两次。适当片剂可例如通过将活性物质与已知赋形剂混合而获得，所述赋形剂例如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸，黏合剂，如淀粉或明胶，润滑剂，如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释出的试剂，如羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦可包含数层。
包衣片剂可因此通过以通常用于片剂包衣的物质包衣类似片剂所制备的片芯而制备，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为实现延迟释放或防止不相容性，片芯亦可由许多层组成。相似地，片剂包衣可由数层组成，以实现延迟释放，可使用上文涉及片剂所提及的赋形剂。
含有根据本发明活性物质或其组合的糖浆，可另外含有增甜剂，如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，与矫味增强剂，例如矫味剂，如香草醛或橘子 提取液。其亦可含有助悬佐剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，如对-羟基苯甲酸酯类。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊，可通过例如将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨醇混合，并将其填充至明胶胶囊中而制备。适当栓剂可通过例如与针对此目的提供的载体混合而制备，如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物。
可使用的赋形剂包括例如水，可药用的有机溶剂，如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如落花生或芝麻油)、单-或多官能醇类(例如乙醇或甘油)，载体，如天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸与硅酸盐)、糖类(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、废亚硫酸盐液体(spent sulphite liquors)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
对口服给药而言，片剂除了上文所指出的载体以外，当然可含有添加剂，如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，以及各种添加剂，如淀粉，优选为马铃薯淀粉、明胶等。再者，润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石，可同时用于压片制程。在含水悬浮液的情况中，除了上文所提及的赋形剂以外，活性物质可与各种矫味增强剂或着色剂组合。
亦优选情况是，若式1化合物通过吸入给药，特别优选情况是，若其一天给药一或两次。对此目的而言，式1化合物必须被制备成可用于适合吸入的形式。可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂经计量剂量的气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液，其任选与常规生理学上可接受的赋形剂存在于混合物中。
在本发明范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液，亦包括浓缩液或无菌即用的可吸入溶液。根据本发明可用的制剂，更详细描述于本专利说明书的下一部分中。
可吸入粉末
若式1活性物质存在于与生理学上可接受赋形剂的混合物中，则下列生理学上可接受的赋形剂可用以制备根据本发明的可吸入粉末：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、双糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡与多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这 些赋形剂的混合物。优选使用单-或双糖，而优选使用乳糖或葡萄糖，特别是，但并非排外地，呈其水合物形式。对本发明的目的而言，乳糖为特别优选的赋形剂，而乳糖单水合物为最特别优选的。通过将成分研磨与微粉化，及通过最后混合在一起，以制备根据本发明可吸入粉末的方法是现有技术已知的。
含推进剂的可吸入气溶胶气雾剂
可根据本发明使用的含推进剂的可吸入气雾剂，可含有已溶于推进剂气体中或呈分散形式的式1化合物。可用以制备根据本发明的吸入气雾剂的推进剂气体是现有技术已知的。适当推进剂气体选自烃类，如正-丙烷、正-丁烷或异丁烷，及卤代烃，如优选为甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推进剂气体可独自或以其混合物使用。特别优选推进剂气体为氟化烷衍生物，选自TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物。于本发明使用范围内使用的经推进剂驱动的吸入气雾剂，亦可含有其它成分，如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂及pH值调节剂。所有这些成分均为本领域中已知的。
不含推进剂的可吸入溶液
根据本发明的式I化合物优选用于制备不含推进剂的可吸入溶液与可吸入悬浮液。供此目的使用的溶剂包括含水或含醇，优选为含乙醇溶液。溶剂可为独自的水，或水与乙醇的混合物。溶液或悬浮液使用适当酸，调节至pH值为2至7，优选为2至5。pH值可使用选自无机或有机酸的酸调节。特别适合的无机酸类的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适合的有机酸类的实例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选无机酸类为盐酸与硫酸。亦可使用已经与活性物质之一形成酸加成盐的酸类。在有机酸类中，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选的。若需要，则上述酸类的混合物亦可使用，特别是在除了其酸化质量以外具有其它性质的酸的情况中，例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂，如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选使用盐酸，以调节pH。
可将共溶剂和/或其它赋形剂添加至供根据本发明目的使用的不含推进剂可吸入溶液中。优选共溶剂为含有羟基或其它极性基团的那些，例如醇类 -特别是异丙醇，二醇类-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚，甘油、聚氧化乙烯醇类及聚氧化乙烯脂肪酸酯类。在本文中，术语赋形剂与添加剂表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可与一种或多种活性物质在药理学上适当的溶剂中配制，以改善活性物质制剂的定性性质。这些物质优选不具有药理学作用，或连同所需的疗法，没有或至少无不期望的药理学作用。赋形剂与添加剂包括例如表面活性剂，如大豆卵磷脂、油酸，脱水山梨糖酯类，如聚山梨酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其它温定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂(其保证或延长最后完成药物制剂的贮架寿命)、矫味剂、维生素和/或本领域中已知的其它添加剂。添加剂亦包括药理学上可接受的盐，如氯化钠，作为等渗剂。优选赋形剂包括抗氧化剂，如抗坏血酸，例如条件是其未曾被用于调节pH值，维生素A、维生素E、生育酚，及在人体中出现的类似维生素或维生素原。防腐剂可用以保护制剂，免于被病原污染。适当防腐剂为本领域中已知的，特别是西吡氯铵、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，如苯甲酸钠，浓度在现有技术中是已知的。
涉及上述治疗形式，提供用于治疗呼吸道病症的药物的即用包装，含有包括例如关于呼吸道疾病、COPD或哮喘的密封说明，伴随着二氢噻吩并嘧啶及一种或多种选自上述的组合配对物。