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1、10申请公布号CN104107431A43申请公布日20141022CN104107431A21申请号201410291019622申请日20060529200680055410X20060529A61K45/06200601A61K31/7076200601A61K31/167200601A61P9/00200601A61P9/0620060171申请人低温药理有限公司地址澳大利亚昆士兰州72发明人杰弗里菲利普多布森74专利代理机构北京邦信阳专利商标代理有限公司11012代理人王昭林侯海燕54发明名称改善的组织维持57摘要本发明提供了一种组合物在制备用于减少再灌注期间对组织或器官损伤的药剂的。
2、应用，所述组合物包括钾通道开放剂/激动剂和/或腺苷受体激动剂，和局部麻醉剂；其中，所述损伤由心脏停搏诱导的活性降低引起，并且所述组合物以适合作为外科手术过程的恢复期的一部分的方式给药。62分案原申请数据51INTCL权利要求书1页说明书18页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书18页10申请公布号CN104107431ACN104107431A1/1页21一种组合物在制备用于减少再灌注期间对组织或器官损伤的药剂的应用，所述组合物包括钾通道开放剂/激动剂和/或腺苷受体激动剂，和局部麻醉剂；其中，所述损伤由心脏停搏诱导的活性降低引起，并且所述组合物以适合作为外科手术。
3、过程的恢复期的一部分的方式给药。2根据权利要求1所述的应用，其中所述腺苷受体激动剂是腺苷。3根据权利要求1或2所述的应用，其中所述局部麻醉剂是利诺卡因。4根据权利要求1所述的应用，其中所述组合物进一步包括镁阳离子。5根据权利要求1所述的应用，其中，所述组合物进一步包括具有小于10MM的钾的药学可接受的载体。6根据权利要求1所述的应用，其中在给药前，将所述组合物加热至至少32。7根据权利要求1所述的应用，其特征在于，当在静止状态期间灌注器官时给药所述组合物。8根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述器官是心脏。9一种组合物在制备用于减少心脏手术后再灌注期间的手术后纤颤的药剂的应用，所述组合物包。
4、括钾通道开放剂/激动剂和/或腺苷受体激动剂，和局部麻醉剂；其中所述组合物以适合作为外科手术过程的恢复期的一部分的方式给药。10根据权利要求9所述的应用，其中所述腺苷受体激动剂是腺苷。11根据权利要求9或10所述的应用，其中所述局部麻醉剂是利诺卡因。12根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述组合物进一步包括镁离子。13根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述组合物进一步包括具有小于10MM的钾的药学可接受的载体。14根据权利要求9所述的应用，其中在给药前，将所述组合物加热至至少32。权利要求书CN104107431A1/18页3改善的组织维持0001本申请是申请日为2006年5月29日，申。
5、请号为200680055410X对应的国际申请号为PCT/AU2006/000717，发明名称为“改善的组织维持”的中国发明专利申请的分案申请。技术领域0002本发明涉及在正常代谢物流体中断后保护和保存组织，如用于停搏期间的心脏。本发明还涉及用于改善外科手术后的手术后患者的恢复的方法。特别地，本发明特别地用于在心脏手术后最小化术后并发症，特别是在心脏停搏之后直接应用于心脏而不是全身。背景技术0003每年全球上百万人选择进行开心脏手术，1至3的患者将在恢复室中死亡，10的患者因患有左心室功能紊乱而留在医院，高达30的患者将患有房性心律不齐和24的高风险患者将在3年内死亡。而且，近来的前瞻性研究表。
6、明手术后血液中的肌酸激酶CKMB水平稍微升高的患者具有显著更高的早期第一年和晚期3至5年发病率和死亡率的风险。围手术期的和手术后的死亡率和发病率与心脏手术期间的医源性缺血再灌注损伤和不适当的心肌保护有关。另外，在儿科心脏手术中，超过50的婴儿具有围手术期的心肌损伤并伴有低的心输出量。在过去二十年中，医源性损伤中重要的一部分与心脏停搏液的类型、组成和递送有关。0004在2000年，所进行的约64的开心脏外科手术是冠状动脉旁路搭桥手术，24是心脏瓣膜置换术或修复手术和约12涉及先天性心脏缺损的修复。约12是新生儿/儿科。大部分开心脏外科手术超过80需要在心肺旁路和选择性心搏停止中使用血液或晶体状心。
7、脏停搏溶液。在这些手术期间，心脏可以停搏3小时，但有时达到4至6小时。34小时对心脏导致的损伤量为心脏恢复功能的可能性逐渐降低，而与停搏4小时后没有恢复相比的可能性更高。0005在外科手术期间，通常使用心脏停搏液组合物来使心脏停搏或使其静止。心脏停搏液药物通常部分地被稀释并与载体例如4份血液1份晶体的比例混合，或作为晶体单独使用。小比例的手术是在所谓的“小量停博液”MINIPLEGIA或“微量停博液”MICROPLEGIA下进行的，其中少量的心脏停搏溶液/药物与大量的血液例如，66份血液1份晶体的比例混合。小量停博液MINIPLEGIA被直接递送至需要的组织例如心脏，而不需要进行大量的全身的递。
8、送。其目的是使心脏停搏并创建“静止的无血区域”以用于进行外科手术，使手术期间的组织损伤包括当除去心脏停搏液和心脏复苏时，再灌注过程中出现的潜在实质性损伤最小化。在1955年，MELROSE博士使用患者自身的血液作为载体将柠檬酸钾送入主动脉以使心脏停搏。在1976年，HEARSE博士描述了晶体心脏停搏液的给药。几年后，BUCKBERG和同事提出使用患者自身的血液作为主要的载体，因为血液具有载氧能力、较好的肿胀和缓冲性质和内源性抗氧化剂。全血心脏停搏液也使用大量的血液和更少滴定量的钾来改性，因此称为“小量停博液”。术语“小量停博液”是在90说明书CN104107431A2/18页4年代初由MENA。
9、SCHE和同事创造出来的。小量停博液或微量停博液提供带有停博的微量滴定液的富氧血液和添加剂，以使心脏停搏并减少缺血再灌注损伤。0006缺血性损伤在很大程度上取决于缺血性事件的持续时间、本质上全部还是局部。缺血定义为供氧量冠状动脉血流量和携氧能力和需氧量取决于壁应力、心率和心脏的收缩性或变力状态之间不匹配，缺血的严重性是确定继发性损伤的一个重要因素。局部缺血的严重性可以通过增加侧支血流量来补偿和甚至抵消。“小量停博液”的基本前提是使缺血和因此而造成的损伤最小化。0007根据定义，维持心脏停搏期间的心脏需氧代谢需要供氧量与需氧量匹配。因此，当在适当的心脏停搏液诱导和维持心搏停止期间需氧量急剧减少超。
10、过90时，对于心脏维持需氧代谢而言，必须满足大量的因素或模式。这些模式可以总结如下I氧气必须以足量存在以满足需要，现在有令人信服的证据表明血细胞比容应当为至少等于24；II氧气必须以足够的流速递送以满足需要；III氧气应当尽可能地以接近连续的方式递送，而不限制外科医生的视野，因为其将随时间而消耗无论所述“安全的”缺血的间隔是在试验性模型中，实际上不可能预测到特定患者中心肌代谢从需氧模式转变至无氧模式之前的时间点和切断时间标志之前CUTOFFTIMEMARK发生的组织损伤的程度和可逆性；和IV氧气必须尽可能均匀地递送至整个心肌。当出现致密性狭窄和而且冠状动脉完全阻塞时，现在有令人信服的大量证据表。
11、明与单独顺行途径给药相比，逆行或更优选地逆行RETROGRADE/顺行ANTEGRADE联合的方法更加有效地确保了心脏停搏液的均匀分布。0008虽然早期再灌注或恢复血流是抢救急性缺血的心肌的最有效的方式，但氧气非正常的突然流入可导致坏死、心律失常和死亡。“再灌注损伤”的程度与炎症反应的级联CASCADE相关联，所述炎症反应包括细胞因子、白细胞、活性氧簇和自由基的生成。再灌注缺血性心肌是抢救最终死亡的组织所必需的。然而，甚至短期缺血后的再灌注与病理学变化相关，所述病理学变化表现出缺血期间本身引发的进程加快或再灌注后引发的新的病理生理学变化。再灌注损伤的程度和范围可受心肌中炎症反应的影响。缺血再灌。
12、注促进释放氧自由基、细胞因子及其它激活嗜中性粒细胞和冠状动脉血管内皮的促炎症反应介质。所述炎性过程可以导致内皮功能障碍、微血管破裂和血流缺损、心肌梗死和细胞凋亡。靶向特定步骤的药理学抗炎治疗剂已显示出降低了梗塞面积和心肌损伤。0009从一开始，低温已成为心肌保护的一种基本要素。其目标总是将缺血性间隔期间的代谢减少至最低可能的水平，以便在缺血发作期间维持心肌能量贮存腺苷三磷酸盐和糖原和避免组织酸中毒。然而，许多研究者发现在晶体心脏停搏液后利用10或25对心肌恢复的水平没有显著的不同。直到最近，心肌保护的主要目标是保护肌细胞的收缩性以防止泵衰竭，其包括通过减少代谢至低水平以保存细胞能量，所述低水平。
13、能够继续支持重要的细胞活性比如离子泵以维持内环境。目前的技术不仅对心脏停搏液期间的心脏和全身性温度存在非常大的兴趣，而且对心脏停搏液对内皮和微血管隔室的影响存在非常大的兴趣。因此，内皮的保护可能与肌细胞保护同样重要。0010目前的技术仍然导致大量患者遭受术后心房颤动。手术后的患者通常需要几天的重症监护，并需要花费一些时间以恢复到清醒和运动性。这些反映出其中一些可逆的损伤是由目前的手术引起，因而需要改善的技术。说明书CN104107431A3/18页5发明内容0011本发明涉及减少活动降低，即细胞静止期间引起的组织、器官和细胞的损伤，无论其是由医学干预引起的还是由其他方式引起的。典型地，其具有有。
14、意静止细胞以用于外科手术目的用途，比如用于心脏手术而诱导心脏停搏。在本说明书中描述的本发明主要是关于作为器官的心脏以用于改善组织维持的重要的商业需要。医学介入包括心脏停搏，即医学诱导的心脏停搏。然而，本发明不限于心脏组织，同样适用和可用于其它器官，包括神经元组织和细胞、肾组织、肺组织、肌肉组织等。本发明还可用于保护非医学诱导的活动降低期间例如创伤、休克、心脏病发作、中风和类似事件下的器官。0012术语“器官”在本文中以其最广泛的含义使用，其指行使特定功能的身体的任何一部分，包括组织和细胞或其部分，例如细胞系或细胞器标本。其它实例包括循环器官比如心脏、呼吸器官比如肺、泌尿器官比如肾脏或膀胱、消化。
15、器官比如胃、肝、胰腺或脾、生殖器官比如阴囊、睾丸、卵巢或子宫、神经器官比如脑、生殖细胞比如精子或卵和体细胞比如皮肤细胞、心脏细胞即肌细胞、神经细胞、脑细胞或肾细胞。0013术语“组织”在本文中以其最广泛的含义使用，其指行使特定功能的身体的任何一部分，包括器官和细胞或其部分，例如细胞系或细胞器标本。其它实例包括导管脉管比如动脉或静脉或循环器官比如心脏、呼吸器官比如肺、泌尿器官比如肾脏或膀胱、消化器官比如胃、肝、胰腺或脾、生殖器官比如阴囊、睾丸、卵巢或子宫、神经器官比如脑、生殖细胞比如精子或卵和体细胞比如皮肤细胞、心脏细胞即肌细胞、神经细胞、脑细胞或肾细胞。0014应当理解如在本说明书和权利要求书。
16、中所用的术语“包含COMPRISES”或其语法上的变型相当于术语“包括INCLUDES”，理解为不排除存在其它元素或特征。0015在一个实施方案中，本发明提供一种减少医学诱导的活性降低例如为了促进外科手术过程期间组织、器官或细胞损伤的方法，因此其降低了手术后并发症比如心脏外科手术后的心房颤动的风险或发病率。所述方法包括当再灌注器官时进行包括钾通道开放剂/激动剂和/或腺苷受体激动剂例如腺苷和局部麻醉剂例如利诺卡因的组合物的给药。优选地，使用钾通道开放剂/激动剂或腺苷受体激动剂。0016在一个优选的形式中，直接将所述组合物给药至组织、器官或细胞。在另一个实施方案中，基本上连续地而不是作为推注剂BO。
17、LUS给药所述组合物。在本文中，“基本上连续地”允许较少的给药中断。0017因此，在另一个实施方案中，本发明提供用于减少组织和/或器官损伤的组合物，所述组合物包括钾通道开放剂/激动剂和/或腺苷受体激动剂和局部麻醉剂。所述组合物可以进一步包括如下列出的其它组分。在某些实施方案中，所述钾通道开放剂/激动剂和腺苷受体激动剂被另外的组分比如钙离子通道激动剂代替。0018本发明还提供包括钾通道开放剂/激动剂和/或腺苷受体激动剂和局部麻醉剂的组合物在制备用于减少组织和/或器官损伤，特别是用于减少心脏外科手术后的手术后心房颤动的药物中的用途。0019在一个实施方案中，所述器官是心脏。在该实施方案中，可以在大。
18、约除去十字钳闭的时间给药所述组合物。也可以在一旦出现心脏停搏的手术即已经给药心脏停搏液组合物的期间给药所述组合物。0020优选地，所述组合物包括镁阳离子。硫酸镁是其合适的来源。说明书CN104107431A4/18页60021优选地，所述组合物在0至37之间给药。在某些实施方案中，4至15之间的温度是合适的。在其它的实施方案中，在给药前，将所述组合物加热至20至37。0022本发明还提供一种方法，其中当再灌注器官时给药所述组合物和/或其中当在静止状态期间灌注器官时给药所述组合物。这通常称为外科手术过程的“维持”期。0023在另一个实施方案中，在给药心脏停搏液作为“预处理”步骤之前给药所述组合物。
19、。所述预处理可受到直接地给药所述组合物至作为外科手术目标的器官或全身给药至受试者的影响。已观察到所述预处理具有保护效应。0024因此，在本发明的一个优选的步骤中，在停博的预诱导、维持期间和作为外科手术过程的恢复期的一部分给药如上所述类型的组合物。0025在一个实施方案中，本发明提供一种减少心脏手术后的手术后纤颤的方法，所述方法包括给药包括钾通道开放剂/激动剂和/或腺苷受体激动剂和局部麻醉剂的组合物。优选地，在所述手术的恢复期间给药所述组合物。0026本发明还提供组合物特别是在如下所述优选的实施方案中的用于如上所述方法的用途。所述组合物的这一用途提供许多治疗应用，包括但不限于心血管诊断包括冠状动。
20、脉造影术、心肌闪烁成像、双房室结传导的非侵入性诊断，用于治疗心脏病发作、复苏治疗，在开心脏手术、血管成形术及其它治疗介入之前、期间或之后使用的器官组织或细胞包括移植血管的短期和长期储存。0027在一个实施方案中，所述组合物包括腺苷和利诺卡因。特别地，所述组合物可以包括重量比为约105至4，特别是12的腺苷和利诺卡因。0028不受任何理论或作用方式的束缚，认为保护涉及从调节膜兴奋性到大量的细胞内信号通路的多层系统，所述细胞内信号通路引起I减少离子失衡，特别是细胞中负载的钠离子和钙离子，II改善心房和心室的电传导以配合代谢需要，其可涉及调节缝隙连接通讯，III冠状动脉的血管舒张，和II减弱对损伤的。
21、炎症性应答。0029在预处理和缺血及再灌注期间输注所述组合物提供了连续的保护以抗缺血的组织损伤，包括防止致命性心律失常。当比如在血管成形术期间将支架放置于血管中也可以获得防止局部损伤和炎症的保护。0030局部麻醉剂是在身体区域用于产生可逆的感觉丧失的药物。许多局部麻醉剂由含羰基部分通过碳链被连接至取代氨基的芳香环组成。通常，根据其含羰基连接基团而定义为两类局部麻醉剂。酯类试剂包括可卡因、丁卡因、普鲁卡因和氯普鲁卡因，而酰胺类包括丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、美西律和利诺卡因。在高浓度下，许多用于其它目的的药物具有局部麻醉性质。这些包括阿片类镇痛药、肾上腺素受体拮抗剂、抗惊厥药拉莫三嗪和利法利嗪。
22、和抗组胺剂。根据本发明的组合物的局部麻醉剂组分可选自这些类型或其衍生物，或者选自可用于其它目的的药物。优选地，所述组分也具有局部麻醉性质。0031一种合适的局部麻醉剂是利诺卡因。在本说明书中，利诺卡因和利多卡因可互换地使用。利诺卡因是优选的，因为它可能是通过如下方式起局部麻醉作用阻断钠快速通道、抑制代谢功能、降低游离的细胞内钙、防止细胞中释放酶、可能保护内皮细胞和保护肌丝损伤。在较低的治疗浓度下，利诺卡因通常对心房组织具有小的作用，因此其对于治疗心房颤动、心房扑动和室上性心动过速无效。利诺卡因也是自由基清除剂、抗心律失常药，其具有抗炎的性质和抗高凝的性质。也必须理解，在非麻醉的治疗浓度下，局部。
23、麻醉剂如利诺说明书CN104107431A5/18页7卡因可能不会完全阻断电压依从性钠快速通道，但下调通道活性和减少钠进入。作为抗心律失常药，据认为利诺卡因靶向正常继续穿过动作电位2期的小的钠电流，因此缩短了动作电位和不应期。0032利诺卡因是一种局部麻醉剂，据认为其阻断钠快速通道，且通过减小内向钠电流的大小而具有抗心律失常性质。在本说明书中，术语“利多卡因”和“利诺卡因”可互换地使用。据认为伴随动作电位的缩短直接减少钙经由CA2选择通道和NA/CA2交换进入细胞。最新报道也表明在再灌注期间利诺卡因与清除心脏中的自由基比如羟基和单态氧有关。其它合适的钠通道阻断剂的实例包括毒液比如河豚毒素和药物。
24、伯氨喹、QX、HNS32CAS登记186086102、NS7、阿片受体激动剂U50488、罗贝胍、吡西卡尼、苯妥英、妥卡尼、美西律、RS100642、利鲁唑、卡马西平、氟卡尼、普罗帕酮、胺碘酮、索他洛尔、丙咪嗪和莫雷西嗪或任一种其衍生物。其它合适的钠通道阻断剂包括长春西汀长春乙酯；和咔啉衍生物、促智活性的咔啉AMBOCARB，AMB。0033根据本发明的组合物包括钾通道开放剂。钾通道开放剂是作用于钾通道以通过门控机制打开该钾通道的试剂。这导致钾沿着其电化学梯度流出穿过膜，所述电化学梯度通常是从细胞内至细胞外。因此，钾通道是递质、激素或调节细胞功能的药物作用的靶点。应当理解钾通道开放剂包括也刺激。
25、钾通道活性产生相同结果的钾通道激动剂。也应当理解存在多种类型的开放或调节不同的钾通道的化合物；例如，某些通道是电压依从性的，某些整流钾通道对ATP消耗、腺苷和阿片类敏感，其它的由脂肪酸激活，其它通道由离子比如钠和钙调节即，响应细胞内钠和钙的变化的通道。新近，已经发现了双孔钾通道，据认为其起参与调节静息膜电位的背景通道的作用。0034钾通道开放剂可选自尼可地尔、二氮嗪、米诺地尔、吡那地尔、阿普卡林、CROMOKULIM和衍生物U89232、P1075一种选择性质膜KATP通道开放剂、依马卡林、YM934、7,8二氢6,6二甲基7羟基82氧1哌啶基6H吡喃并2,3F苯并2,1,3噁二唑NIP121。
26、、RO316930、RWJ29009、SDZPCO400、RIMAKALIM、SYMAKALIM、YM099、27,8二氢6,6二甲基6H1,4噁嗪并2,3F2,1,3苯并噁二唑8基吡啶N氧化物、93氰基苯基3,4,6,7,9,10六氢1,82H,5H吖啶二酮ZM244085、9R94氟3125碘苯基2,3,5,9四氢4H吡喃并3,4B噻吩并2,3E吡啶87H酮1,1二氧化物125IA312110、N2乙氧基苯基N1,2,3三甲基丙基2硝基乙烯1,1二胺BAYX9228、N4苯甲酰基苯基3,3,3三氟2羟基2甲基丙酰胺ZD6169、ZD6169KATP开放剂和ZD0947KATP开放剂、WAY。
27、133537和新的二氢吡啶钾通道开放剂A278637。另外，钾通道开放剂可以选自BK激活剂也称为BK开放剂或BKCA类钾通道开放剂或大电导钙激活的钾通道开放剂比如苯并咪唑酮衍生物NS0045三氟甲基15氯2羟苯基1,3二氢2H苯并咪唑2酮、NS16191,3二氢12羟基5三氟甲基苯基5三氟甲基2H苯并咪唑2酮、NS1608N3三氟甲基苯基N2羟基5氯苯基脲、BMS204352、瑞替加滨也是GABA激动剂。也包括中间体例如苯并噁唑、氯唑沙宗和氯苯唑胺和小电导钙激活的钾通道开放剂。0035另外，钾通道开放剂可以作为间接钙拮抗剂，即，它们通过加速3期复极化而缩短心脏动作电位时间，和因而缩短平台期来减。
28、少钙内流进入细胞而起作用。据认为减少钙内说明书CN104107431A6/18页8流涉及L型钙离子通道，但也可能涉及其它的钙离子通道。0036本发明的某些实施方案利用直接钙拮抗剂，其主要作用是减少钙内流进入细胞。这些选自至少五种主要类型如下更详细描述的钙离子通道阻断剂。应当理解这些钙拮抗剂通过抑制钙内流进入细胞而具有钾通道开放剂，特别是ATP敏感的钾通道开放剂的某些作用。0037作为钾通道开放剂或激动剂，腺苷是特别优选的。腺苷能够开放钾通道、超极化细胞、抑制代谢功能、可能保护内皮细胞、增加组织的预处理和防止缺血或损伤。腺苷的作用复杂，作为药物具有许多广谱的性质。已表明腺苷增加冠脉血流量、超级化。
29、细胞膜和在缺血和再灌注期间起保护作用。腺苷也起“早期”或“延迟的”预处理“触发剂”或试剂作用，防止心脏缺血性损伤。可以认为腺苷的心脏保护性质的一部分是活化一种或多种腺苷受体亚型A1、A2A、A2B和A3。大部分腺苷的保护作用归于A1和A3受体活化及其联合的转导通路引起预处理、保护和维护细胞完整性。也已知腺苷通过激活A1受体参与减缓窦房结起搏频率负性变时性CHRONOTROPY、延迟房室AV结冲动传导负性变传导DROMOTROPY、减少心房收缩性负性收缩力和抑制儿茶酚胺的作用抗肾上腺素作用。所述A1刺激的腺苷的负性变时的、变传导的和收缩性的效应与药物降低腺苷酸环化酶活性的作用、激活内向整流钾电流。
30、IKADO抑制、抑制磷脂代谢转换，激活ATP敏感的K通道、抑制儿茶酚胺对L型CA2电流的作用和激活AV节细胞中一氧化氮合酶相关。A3受体也显示出具有直接的心脏保护的作用，A2受体具有响应损伤的有效的舒张和抗炎作用。腺苷也是一种间接钙拮抗剂、血管扩张药、抗心律失常药、抗肾上腺素药、自由基清除剂、停止剂ARRESTINGAGENT、抗炎药减弱嗜中性粒细胞的活化、镇痛药、代谢剂和可能的一氧化氮供体。0038应当理解抗肾上腺素药比如阻断剂例如艾司洛尔、阿替洛尔、美托洛尔和普萘洛尔可用于代替钾通道开放剂或与其组合以减少钙内流进入细胞。优选地，所述阻断剂是艾司洛尔。类似地，1肾上腺素受体拮抗剂比如哌唑嗪可。
31、用于代替所述钾通道开放剂或与其组合以减少钙内流进入细胞和从而减少钙负载。0039在本发明的一个方面，提供一种用于在缺血或再灌注期间预处理、保护和/或减少组织损伤的组合物，所述组合物包括递送有效量的0040抗肾上腺素药；和0041局部麻醉剂。0042根据该本发明的这一方面，还提供一种组合物，其包括有效量的抗肾上腺素药和局部麻醉剂。0043优选地，所述抗肾上腺素药是阻断剂。优选地，所述阻断剂是艾司洛尔。0044也已知腺苷间接抑制钠钙离子交换，其将减少细胞内钠和钙的负载。应当理解所述钠钙离子交换的抑制剂将导致减少钙内流和扩大腺苷的作用。NA/CA2交换抑制剂可包括BENZAMYL、KBR794324。
32、4硝基苄氧基苯基乙基异硫脲甲磺酸盐或SEA0400242,5二氟苯基甲氧基苯氧基5乙氧基苯胺。0045因为腺苷的性质之一是减少钙内流和钠内流进入心脏和冠状动脉血管细胞中，应进一步理解在治疗前、治疗期间和治疗后导致钙内流和钠内流减少或减少细胞中的钙振荡的化合物可用于代替减少钙内流进入细胞的腺苷或与其组合。这样的化合物可选自三类不同的钙离子通道阻断剂1,4二氢吡啶类例如尼群地平、苯烷基胺类例如维拉帕说明书CN104107431A7/18页9米和苯并噻氮卓类例如地尔硫卓、硝苯地平。0046钙离子通道阻断剂也称为钙拮抗剂或钙阻断剂。它们通常在临床上用于降低心率和收缩性和松驰血管。它们可用于治疗高血压、。
33、心绞痛或由缺血和某些心律失常引起的不适，它们具有阻断剂参见上述讨论的的许多作用。0047已知具有多种化学结构的五种主要类型的钙离子通道阻断剂1苯并噻氮卓类；例如地尔硫卓，2二氢吡啶类例如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平和许多其它的，3苯烷基胺类例如维拉帕米，4二芳基氨基丙胺醚例如苄普地尔，5苯并咪唑取代的四氢萘；例如米贝拉地尔。0048常规的钙离子通道阻断剂结合在心肌和平滑肌中大量存在的L型钙通道“慢通道“，其有助于解释为什么这些药物对心血管系统具有选择性作用。不同类型的L型钙离子通道阻断剂结合1亚基的不同部位，1亚基是主要的通道形成亚基也存在2、亚基。存在不同亚类的L型通道，其有助于组织选择性。。
34、新近，也研究了具有不同特异性的新的钙离子通道阻断剂，例如苄普地尔，其是一种除了具有L型钙离子通道阻断活性外还具有NA和K通道阻断活性的药物。另一个实例是米贝拉地尔，其具有T型钙离子通道阻断活性和L型钙离子通道阻断活性。0049三种常见的钙离子通道阻断剂是地尔硫卓CARDIZEM、维拉帕米CALAN和硝苯地平PROCARDIA。硝苯地平及相关的二氢吡啶类在标准剂量下对房室传导系统或窦房结不具有显著的直接作用，因此，对传导或自律性不具有直接作用。而其它的钙离子通道阻断剂具有负性变时作用/变传导作用起搏器活性/传导速度。例如，维拉帕米和更少程度的地尔硫卓降低AV传导系统和SA结中慢通道恢复的速率，因。
35、此起直接抑制SA结起搏器活性和减慢传导的作用。这两种药物是频率和电压依从性的，使它们在细胞中更有效，即能快速去极化。由于AV阻断或严重抑制心室功能的可能性，维拉帕米也不能与阻断剂组合。另外，米贝拉地尔具有负性变时作用和变传导作用。钙通道阻断剂特别是维拉帕米也在治疗不稳定型心绞痛中特别有效，如果在其机制涉及血管痉挛的情况下。0050芋螺毒素MVIIASNX111是一种N型钙离子通道阻断剂，据报道其作为镇痛药是吗啡功效的1001000倍，但不会上瘾。正在研究该芋螺毒素来治疗顽固性INTRACTIBLE的疼痛。SNX482，一种来自食肉的蜘蛛的毒液的毒素，阻断R型钙离子通道。所述化合物分离自非洲狼蛛。
36、铁锈红巴布HYSTEROCRATESGIGAS的毒液，其是描述的第一种R型钙离子通道阻断剂。可以认为所述R型钙离子通道在身体的天然通讯网络中起作用，并有助于调节大脑功能。其它来自动物界的钙离子通道阻断剂包括来自南非蝎子的KURTOXIN、来自非洲狼蛛的SNX482、来自澳大利亚太攀TAIPAN蛇的TAICATOXIN、来自漏斗网蜘蛛FUNNELWEBSPIDER的AGATOXIN、来自蓝岭漏斗网蜘蛛FUNNELWEBSPIDER的ATRACOTOXIN、来自海生的蜗牛的芋螺毒素、来自中国捕鸟蛛的HWTXI、来自南美洲玫瑰红毛蜘蛛ROSETARANTULA的GRAMMOTOXINSIA。该列出的。
37、也包括具有钙拮抗效应的这些毒素的衍生物。0051直接ATP敏感的钾通道开放剂例如尼可地尔、APRIKALEM或间接ATP敏感的钾通道开放剂例如腺苷、阿片类也是间接的钙拮抗剂，减少该内流进入组织。对于也起钙拮抗剂作用的ATP敏感的钾通道开放剂，一种认为的机制是通过加速3期复极化缩短了心脏动作电位时间和因而缩短了平台期。在平台期期间，钙的净流入量可能与通过钾通道说明书CN104107431A8/18页10的钾的流出量平衡。增加3期复极化可以通过阻断或抑制L型钙离子通道而抑制钙内流进入细胞并防止组织细胞中的钙和钠超载。0052可能应用的联合治疗包括心脏停搏液、没有大的凝块CLOTBUSTERS缺血综。
38、合征的处理、心脏外科手术体外循环和非体外循环ONANDOFFPUMP、控制心律失常、冠状动脉介入气球和支架、预处理器官、组织或细胞形成缺血性应激、长期的器官或细胞保存、围手术期或手术后疼痛控制、围手术期或手术后抗炎治疗、围手术期或手术后抗凝策略STRATEGIES、复苏治疗、心血管诊断及其它相关的治疗介入。一种用于抗凝策略的潜在的用途可以是用于治疗深静脉血栓形成和与外科手术比如血管、臀部、心脏和普通外科手术相关的类似病症和并发症。0053钙离子通道阻断剂可以选自硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、乐卡地平、泰乐地平TELODIPINE、ANGIZEM、地尔流卓ALTIAZEM、苄普地尔、氨。
39、氯地平、非洛地平、伊拉地平和CAVERO及其它外消旋的变体。另外，应当理解钙内流可受到可其它的钙阻断剂的抑制，所述其它的钙阻断剂可用于代替腺苷或与其组合，其包括大量来自海生或陆生动物的毒液，比如选择性阻断N型钙离子通道的芋螺毒素GVIA来自SNAILCONUSGEOGRAPHUS或分别选择性阻断R和P/Q型钙离子通道的来自棚蛛属漏斗网蜘蛛FUNNELWEBSPIDERAGELELNOPSISAPERTA的AGATOXINIHA和IVA。也存在减少钙和钠内流和从而有助于心脏保护的混合型电压门控钙和钠通道阻断剂比如NS7。0054应当理解钙离子通道阻断剂可用于代替局部麻醉剂或与其组合。0055因此。
40、，在本发明的另一个方面，提供一种用于预处理、保护和/或减少缺血或再灌注期间对组织损伤的组合物，其包括递送有效量的0056钙离子通道阻断剂；和0057钾通道开放剂或腺苷受体激动剂。0058根据该本发明的这一方面，还提供一种组合物，所述组合物包括有效量的钙离子通道阻断剂和局部麻醉剂。优选地，所述钙离子通道阻断剂是硝苯地平。0059在另一个实施方案中，根据本发明的组合物进一步包括一种另外的钾通道开放剂。优选地，所述另外的钾通道开放剂是二氮嗪。据信二氮嗪可保护离子和体积调节、氧化磷酸化和线粒体膜完整性似乎是浓度依从性。二氮嗪也通过减少复氧时的线粒体氧化应激而提供心脏保护作用。还存在一些证据表明钾通道开。
41、放剂的保护效应与调节线粒体中活性氧簇的生成有关。0060根据本发明的组合物包括腺苷受体激动剂。应当理解所述腺苷受体激动剂包括同时直接和间接对受体作用而导致受体活化或模拟具有相同的净效应的受体的作用的化合物。0061合适的腺苷受体激动剂可以选自N6环戊基腺苷CPA、N乙基甲酰氨腺苷NECA、2对2羧乙基苯乙基氨基5N乙基甲酰氨腺苷CGS21680、2氯腺苷、N623,5脱甲氧基苯基22甲氧基苯基乙基腺苷、2氯N6环戊基腺苷CCPA、N4氨基苄基95甲基羰基D呋喃核糖基ROBOFURANOSYL腺嘌呤ABMECA、1S1A,2B,3B,4AS4723氯2噻吩基1甲基丙基氨基3H咪唑4,5B吡啶基3。
42、基环戊烷甲酰胺AMP579、N6R苯基异丙基腺苷RPLA、氨基苯基乙基腺苷9APNEA和环己基腺苷CHA。其它的包括完全腺苷A1受说明书CN104107431A109/18页11体激动剂比如N3R四氢呋喃基6氨基嘌呤核苷CVT510或部分激动剂比如CVT2759和变构增强剂ALLOSTERICENHANCER比如PD81723。其它的激动剂包括N6环戊基23苯基氨基羰基三氮烯1基腺苷TCPA和A1腺苷受体的变构增强剂，所述TCPA是一种对于人类A1受体具有高亲和力的强选择性激动剂，所述变构增强剂包括2氨基3萘甲酰基噻吩。CCPA是一种特别优选的腺苷受体激动剂。CCPA是一种A1腺苷受体激动剂。。
43、0062因此，在另一个方面，本发明提供一种用于预处理、保护和/或减少缺血或再灌注期间组织损伤的组合物，其包括有效量的0063钾通道开放剂或腺苷受体激动剂；0064局部麻醉剂；和0065CCPA。0066阿片类也已知或称为阿片类激动剂，是一类抑制阿片GROPION,罂粟汁或吗啡样性质的药物，其通常在临床上用作中度至强的镇痛药，特别地，用于控制围手术期和手术后的疼痛。阿片类的其它药理学作用包括困倦、呼吸抑制、情感变化和精神朦胧，而不会使意识丧失。据信阿片类也是冬眠过程中的“触发剂”的一部分，冬眠是一种特征为正常代谢率和正常体核温度下降的休眠形式。在这一冬眠状态下，组织要被较好地保存以抗其它可能由氧。
44、或代谢能源供应减少引起的损伤，以及防止局部缺血性再灌注损伤。存在三种阿片样肽脑啡肽、内啡肽和强啡肽。0067阿片类起激动剂作用，与心脏、脑和其它组织中的立体特异性和可浸透的结合位点相互作用。已经鉴定和克隆了三种主要的阿片受体，即、受体。因此，所有这三种受体都属于G蛋白偶联受体家族其类型包括腺苷和缓激肽受体。阿片受体有进一步的亚型，例如，所述受体具有两个亚型，1和2。0068阿片类的心血管作用定位于完整的身体内的中枢即，下丘脑和脑干的心血管和呼吸中枢和外周即，心肌细胞和直接或间接作用于血管系统。例如，已经表明阿片类参与血管舒张。阿片类对心脏和心血管系统的一些作用可包括直接的阿片受体介导的作用或间。
45、接的剂量依赖性非阿片受体介导的作用，比如用具有抗心律失常作用的阿片类比如芳基乙酰胺观察到的离子通道阻断。还已知心脏能够合成或生成三种类型的阿片样肽，即脑啡肽、内啡肽和强啡肽。然而，仅仅在心室肌细胞中鉴定了和阿片受体。0069不受任何作用方式的束缚，阿片类被认为通过限制局部缺血的损伤和减少心律失常的发病率而提供心脏保护作用，其用于抵消在局部缺血期间自然释放的高水平的损伤剂或化合物。这是经由肌膜和线粒体膜中的ATP敏感的钾通道的活化介导的，并参与开放钾通道。进一步，也认为阿片类的心脏保护作用是经由肌膜和线粒体膜中的ATP敏感的钾通道的活化介导的。因此，据信阿片类可用于代替钾通道开放剂或腺苷受体激动。
46、剂或与其组合，因为它们也参与间接地开放钾通道。0070应当理解所述阿片类包括直接地和间接地对阿片受体起作用的化合物。阿片类的作用也包括间接剂量依赖性的非阿片受体介导的作用，比如用具有抗心律失常作用的阿片类观察到的离子通道阻断。0071因此，在本发明的另一个方面，提供一种用于预处理、保护和/和/或减少局部缺血和/或再灌注期间对器官、组织或细胞损伤的组合物，所述组合物包括递送有效量的说明书CN104107431A1110/18页120072阿片类；和0073局部麻醉剂。0074根据本发明的这一方面，还提供一种组合物，所述组合物包括有效量的抗阿片类和局部麻醉剂。优选地，所述阿片类选自脑啡肽、内啡肽和。
47、强啡肽。优选地，所述阿片类是靶向、和/或受体的脑啡肽。更优选地，所述阿片类选自1阿片受体激动剂和2阿片受体激动剂。DPEN2,5脑啡肽DPDPE是一种特别优选的1阿片受体激动剂。0075在本发明的另一个实施方案中，提供一种根据本发明的组合物，本发明药物组合物进一步包括有效量的抗氧剂。抗氧剂是能抑制组织中氧化的破坏作用的常见酶或其它有机物质。根据本发明的组合物的抗氧剂组分可选自下述中的一种或多种别嘌醇、肌肽、组氨酸、辅酶Q10、正乙酰基半胱氨酸、过氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽还原酶GR、谷胱甘肽过氧化物酶GP调节剂和调整剂、过氧化氢酶和其它的金属酶、NADPH和ANDPH氧化酶抑制剂、谷胱甘肽、。
48、U74006F、维生素E、TROLOX可溶形式的维生素E、其它的生育酚和、生育三烯酚、抗坏血酸、维生素C、胡萝卜素植物形式的维生素A、硒、亚油酸GLA、硫辛酸、尿酸尿酸盐、姜黄素、胆红素、原花色素、表没食子儿茶素没食子酸盐、叶黄素、番茄红素、生物类黄酮、多酚、TROLOXR、二甲基硫脲、坦波尔RTEMPOLR、类胡萝卜素、辅酶Q、褪黑激素、类黄酮、多酚、氨基吲哚、普罗布考和硝替卡朋、21氨基类固醇或拉扎洛依、含巯基化合物噻唑烷、EBSELEN、DITHIOLETHIONES和N乙酰半胱氨酸。其它的抗氧剂包括用于治疗患有心肌梗死的患者的动脉高压和心力衰竭的ACE抑制剂卡托普利、依那普利、赖诺普利。
49、。ACE抑制剂通过清除活性氧簇对复氧的心肌具有有益的作用。也可以使用的其它抗氧剂包括疏基丙酰基甘氨酸、O邻二氮杂菲、二硫代氨基甲酸酯、SELEGILIZE和去铁胺DESFERAL，去铁胺、铁螯合剂，其已经用于试验性梗塞模型，其中其发挥一定水平的抗氧化保护作用。自旋捕获试剂比如55二甲基1吡咯烷酮PYRROLIONEN氧化物DMPO和A4吡啶基1氧化物N叔丁基硝酮POBN也作为抗氧剂。其它的抗氧剂包括硝酮游离基清除剂苯基叔正丁基硝酮PBN和衍生物PBN包括二硫衍生物；N2巯基丙酰基甘氨酸MPG，一种OH自由基的特定清除剂；脂氧酶抑制剂去甲二氢愈创木酸NDGA；硫辛酸；硫酸软骨素；L半胱氨酸；羟嘌呤醇和锌。0076优选地，所述抗氧剂是别嘌醇1H吡唑并3,4嘧啶4醇。别嘌醇是一种生成黄嘌呤氧化酶的活性氧簇的竞争性抑制剂。别嘌醇的抗氧化性质可通过减少氧化应激、线粒体损伤、细胞凋亡和细胞死亡来帮助保护心肌和内皮功能。另外，蛋白酶抑制剂减弱了正进行心脏手术的具有体外循环的患者及其它患者中的系统炎症应答，和炎症应答已被增强的其它患者如AIDS或在治疗慢性腱损伤的患者。某些广谱蛋白酶抑制剂比如抑肽酶也可减少外科手术比如冠状动脉搭桥术中的失血和。