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1、10申请公布号CN104055791A43申请公布日20140924CN104055791A21申请号201410326892422申请日20140710A61K33/18200601A61K47/48200601A61P31/04200601A61P31/12200601A61P27/0220060171申请人北京人福军威医药技术开发有限公司地址102600北京市大兴区生物医药产业基地天荣街11号国药龙立楼人福军威医药公司72发明人高永良陈登建闫汝锋王学智汲守信54发明名称西地碘治疗眼角结膜炎的用途57摘要本发明涉及西地碘治疗眼角结膜炎的用途。具体地说，本发明涉及一种用于滴眼用的固体药物组合。
2、物，其包括西地碘、稀释剂。本发明还提供了一种药盒产品，其包括包装盒，包裹在该包装盒内的固体药物组合物和用于溶解该固体药物组合物的溶媒。本发明固体药物组合物可用于预防和治疗眼部炎症性疾病，例如发生于结膜、角膜等处的细菌性或病毒性炎症性疾病。51INTCL权利要求书2页说明书11页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书11页10申请公布号CN104055791ACN104055791A1/2页21一种用于滴眼用的固体药物组合物，其包括西地碘、稀释剂。2根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于所述的稀释剂是水溶性稀释剂；所述的稀释剂是水溶性稀释剂，选自葡萄糖、甘露醇、。
3、山梨醇、乳糖、果糖、氯化钠、蔗糖等以及它们的组合；稀释剂选自葡萄糖、甘露醇、氯化钠以及其组合；所述稀释剂至少包括下列碳水化合物葡萄糖、甘露醇以及其组合；其中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，稀释剂的量为20200重量份例如稀释剂的量为25100重量份，例如为3080重量份。3根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于其中还包括选自下列的辅助剂海藻酸、玻璃酸、以及其药学可接受的盐；所述药学可接受的盐是它们的碱金属盐，例如钾盐、钠盐；其中还包括选自下列的辅助剂海藻酸钠、玻璃酸钠、海藻酸钾、玻璃酸钾及其组；其中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，所述辅助剂的量为110重量份；其中包含西地碘的量以碘I计。
4、为1重量份，所述辅助剂的量为18重量份；其中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，所述辅助剂的量为15重量份。4根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于其是呈片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式；其是呈片剂的形式，其任选地还包括任选的崩解剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂、和/或任选的防腐剂；所述的崩解剂例如但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、玉米淀粉等；所述的粘合剂例如但不限于水和含水乙醇、淀粉浆、HPMC水溶液、PVP水溶液等；所述的润滑剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的润滑剂，例如但不限于分子量400010000的PEG、硬脂酸、硬脂酸镁等；所述的防腐剂可以是本领域技术人员已知的各。
5、种片剂的防腐剂，例如但不限于硫柳汞、三氯叔丁醇、苯乙醇、泥泊金酯类等。5权利要求14任一项所述固体药物组合物在制备用于预防和治疗眼部炎症性疾病的用途。6根据权利要求5的用途，其中所述眼部炎症性疾病是发生于结膜、角膜等处的炎症性疾病；所述眼部炎症性疾病是发生于结膜、角膜等处的细菌性或病毒性炎症性疾病；所述眼部炎症性疾病是发生于结膜、角膜等处的病毒性炎症性疾病。7一种药盒产品，其包括包装盒，包裹在该包装盒内的固体药物组合物和用于溶解该固体药物组合物的溶媒。8根据权利要求7的药盒产品，其中所述固体药物组合物如权利要求14任一项所述。9根据权利要求7的药盒产品，其中所述的溶媒选自水、磷酸盐缓冲液、枸橼。
6、酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液等；进一步地，其中所述的溶媒的量是，使得所述固体药物组合物溶解于其中时，溶液中的碘I浓度达到0012MG/ML的范围，例如达到0051MG/ML的范围，例如达到011MG/ML的范围，例如达到0105MG/ML的范围。权利要求书CN104055791A2/2页310根据权利要求7的药盒产品，其中还包括该药盒产品的使用说明书；在一个实施方案中，所述使用说明书中记载了使用该药盒产品前将所述固体药物组合物加入到所述溶媒中溶解的操作步骤。权利要求书CN104055791A1/11页4西地碘治疗眼角结膜炎的用途技术领域0001本发明属于医药技术领域，涉及西地碘治疗眼。
7、角结膜炎的用途，特别涉及西地碘用于治疗眼角膜炎和/或结膜炎的用途。本发明还提供了一种用于治疗眼角膜炎和/或结膜炎的药物组合物，其中包含西地碘。使用本发明组合物治疗眼角膜炎和/或结膜炎具有优良的效果，并且对眼的刺激性低。背景技术0002已知碘分子可直接卤化菌体蛋白质，无选择地杀灭各种微生物，包括细菌繁殖体、真菌、芽胞等。0003已有诸多碘制剂用于临床，例如中国药典2010年版收载的聚维酮碘及其制剂，该聚维酮碘是聚乙烯吡咯烷酮与碘的复合物，含有效碘为912，其作为消毒防腐药主要剂型有乳膏、栓、溶液、凝胶。0004又例如，中国药典2010年版收载的西地碘含片，其作为一种消毒防腐药，活性成分系环糊精包。
8、裹的分子碘，每片含碘量为15MG。体外试验证明，当西地碘有效碘浓度为10PPM时，作用2分钟可杀灭需氧菌大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌；对厌氧消化链球菌，10PPM作用8分钟可全部杀灭，25PPM时，作用8分钟，可有效杀灭不解糖拟杆菌和坏死梭杆菌；120PPM时，作用30分钟，全部杀灭类炭疽杆菌芽胞；50PPM时对真菌有抑菌作用。临床验证结果表明西地碘片的杀菌抗感染作用可靠，并具有收敛，消除粘膜水肿，止痛作用快、清除口腔臭味，西地碘片可促进口腔溃疡粘膜愈合等功能，供口腔、咽喉局部用药，对口腔粘膜无刺激性。临床上用于慢性咽喉炎、白色念珠菌感染性口炎、口腔溃疡、慢性牙龈炎、牙周炎症及糜。
9、烂性扁平苔藓等。0005角膜炎、结膜炎是常见的眼科常见疾病。角膜炎KERATITIS分溃疡性角膜炎又名角膜溃疡，非溃疡性角膜炎即深层角膜炎两类。由内因、外因不同因素造成。因角膜外伤，细菌及病毒侵入角膜引起的炎症。患眼有异物感，刺痛甚至烧灼感。球结膜表面混合性充血，伴有怕光、流泪、视力障碍和分泌物增加等症状。角膜表面浸润有溃疡形成。溃疡性角膜炎又名角膜溃疡，绝大部分为外来因素所致，即感染性致病因子由外侵入角膜上皮细胞层而发生的炎症。病毒性角膜炎是受病毒致病原感染角膜而引起的炎症。角膜浅层有丰富的三叉神经末梢，故该病常有明显的刺激症状，有畏光、流泪、酸痛等。角膜本属透明，一旦有病，则其透明度发生改。
10、变，病人常主诉有视物模糊。该病一般沿三叉神经发病，病变部位侵犯较深，其感觉减退，但因炎症刺激角膜病变的邻近组织，因此刺激症状仍较明显。病毒性角膜炎，病程牧长，愈后且易复发。常可伴有葡萄膜反应，甚至出现虹膜睫状体炎、前房积脓，或继发青光眼，是临床上较为常见的致盲眼病之一。结膜炎是结膜组织在外界和机体自身因素的作用而发生的炎性反应的统称。虽然结膜炎本身对视力影响并不严重，但是当其炎症波及角膜或引起并发症时，可导致视力的损害。根据结膜炎的病情及病程，可分为急性、亚急性和慢性三类；根据病因又可分为细菌性、病毒性、衣原体性、真菌性和变态反应性等；根据结膜的病变特点，可分为急性滤泡性结膜炎、慢性滤泡性结膜。
11、炎、膜性及假膜性结说明书CN104055791A2/11页5膜炎等。0006由于眼睛是一个敏感的器官，现有的碘制剂对眼都有明显的刺激性，因而不能像其它应用领域例如口腔疾病例如慢性咽喉炎、白色念珠菌感染性口炎、口腔溃疡、慢性牙龈炎、牙周炎症及糜烂性扁平苔藓等那样广泛使用。0007因此，本领域技术人员仍然期待的提供一种新的治疗眼疾特别是角膜炎和/或结膜炎的新方法，特别地期待这种方法在保证治疗效果的基础上，还具有优良的安全性特别是对眼的刺激性低。发明内容0008本发明的目的在于提供一种新的治疗眼疾特别是角膜炎和/或结膜炎的新方法，特别地期待这种方法在保证治疗效果的基础上，还具有优良的安全性特别是对眼。
12、的刺激性低。本发明人出人意料地发现，以西地碘为活性成分制成的眼用药剂对角膜炎和/或结膜炎具有优良的治疗效果，并且这种眼用药剂具有显著低的眼刺激性。本发明基于此发现而得以完成。0009为此，本发明第一方面提供了一种用于滴眼用的固体药物组合物，其包括西地碘即碘的环糊精包合物、稀释剂。0010根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的稀释剂是水溶性稀释剂。0011根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的稀释剂是水溶性稀释剂，选自葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化钠、蔗糖等以及它们的组合。在一个实施方案中，所述稀释剂选自葡萄糖、甘露醇、氯化钠以及其组合。0012。
13、在一个实施方案中，所述稀释剂至少包括下列碳水化合物葡萄糖、甘露醇以及其组合。0013根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，稀释剂的量为20200重量份例如稀释剂的量为25100重量份，例如为3080重量份。0014根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中还包括选自下列的辅助剂海藻酸、玻璃酸、以及其药学可接受的盐。所述药学可接受的盐是它们的碱金属盐，例如钾盐、钠盐。0015根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中还包括选自下列的辅助剂海藻酸钠、玻璃酸钠、海藻酸钾、玻璃酸钾及其组合。0016根据本发明第一方面任一实施方案的固体。
14、药物组合物，其中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，所述辅助剂的量为110重量份。0017根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，所述辅助剂的量为18重量份。0018根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，所述辅助剂的量为15重量份。0019根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是呈片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。说明书CN104055791A3/11页60020根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是呈片剂的形式，其任选地还包括任选的崩解剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂、和/或任选的防。
15、腐剂。0021根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的崩解剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的崩解剂，例如但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、玉米淀粉等。由于期待本发明固体药物组合物中水中完全溶解，因此在本发明中可以不添加崩解剂。0022根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的粘合剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的粘合剂，例如但不限于水和含水乙醇它们亦通常称为制备颗粒时的润湿剂、淀粉浆、HPMC水溶液、PVP水溶液等。使用水或含水乙醇制备颗粒是优先的。润滑剂在固体组合物中的用途是本领域技术人员公知的，例如通常可以是占组合物总重量的05。
16、，特别是02对于使用水或含水乙醇的情形，其用量为0。0023根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的润滑剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的润滑剂，例如但不限于分子量400010000的PEG、硬脂酸、硬脂酸镁等。如果需要，优选的润滑剂是PEG。润滑剂在固体组合物中的用途是本领域技术人员公知的，例如通常可以是占组合物总重量的025，特别是052。0024根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的防腐剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的防腐剂，例如但不限于硫柳汞、三氯叔丁醇、苯乙醇、泥泊金酯类等。这些防腐剂的使用量是全领域技术人员公知的，例如可以是占组合物总。
17、重量的015，特别是012。鉴于本发明组合物中的活性成分西地碘本身就具有抑菌作用，因此，在一些实施方案中，本发明的固体药物组合物中可以不加防腐剂。0025进一步地，本发明第二方面提供了本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物在制备用于预防和治疗眼部炎症性疾病的用途。0026根据本发明第二方面任一实施方案的用途，其中所述眼部炎症性疾病是发生于结膜、角膜等处的炎症性疾病。0027根据本发明第二方面任一实施方案的用途，其中所述眼部炎症性疾病是发生于结膜、角膜等处的细菌性或病毒性炎症性疾病。0028根据本发明第二方面任一实施方案的用途，其中所述眼部炎症性疾病是发生于结膜、角膜等处的病毒性炎症性疾病。
18、。0029鉴于本发明固体药物组合物是将作为滴眼剂使用的，在临床使用时将其与适宜量的溶媒混合溶解制成溶液，因此，本发明第三方面提供了一种药盒产品。0030根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其包括包装盒，包裹在该包装盒内的固体药物组合物和用于溶解该固体药物组合物的溶媒。0031根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物如本发明第一方面任一实施方案所述。0032根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中包括西地碘即碘的环糊精包合物、稀释剂。0033根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中所述的稀释剂是水溶性稀释剂。003。
19、4根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中所述说明书CN104055791A4/11页7的稀释剂是水溶性稀释剂，选自葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、果糖、氯化钠、蔗糖等以及它们的组合。在一个实施方案中，所述稀释剂选自葡萄糖、甘露醇、氯化钠以及其组合。0035根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，稀释剂的量为20200重量份例如稀释剂的量为25100重量份，例如为3080重量份。0036根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中还包括选自下列的辅助剂海藻酸、玻璃酸、以及其药学可接受的盐。。
20、所述药学可接受的盐是它们的碱金属盐，例如钾盐、钠盐。0037根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中还包括选自下列的辅助剂海藻酸钠、玻璃酸钠、海藻酸钾、玻璃酸钾及其组合。0038根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，所述辅助剂的量为110重量份。0039根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，所述辅助剂的量为18重量份。0040根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中包含西地碘的量以碘I计为1重量份，所述辅助剂的量为15重。
21、量份。0041根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物是呈片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。0042根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述固体药物组合物中是呈片剂的形式，其任选地还包括任选的崩解剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂、和/或任选的防腐剂。0043根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述的崩解剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的崩解剂，例如但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、玉米淀粉等。由于期待本发明固体药物组合物中水中完全溶解，因此在本发明中可以不添加崩解剂。0044根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述的粘合剂可。
22、以是本领域技术人员已知的各种片剂的粘合剂，例如但不限于水和含水乙醇它们亦通常称为制备颗粒时的润湿剂、淀粉浆、HPMC水溶液、PVP水溶液等。使用水或含水乙醇制备颗粒是优先的。润滑剂在固体组合物中的用途是本领域技术人员公知的，例如通常可以是占组合物总重量的05，特别是02对于使用水或含水乙醇的情形，其用量为0。0045根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述的润滑剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的润滑剂，例如但不限于分子量400010000的PEG、硬脂酸、硬脂酸镁等。如果需要，优选的润滑剂是PEG。润滑剂在固体组合物中的用途是本领域技术人员公知的，例如通常可以是占组合物总重量的0。
23、25，特别是052。0046根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述的防腐剂可以是本领域技术人员已知的各种片剂的防腐剂，例如但不限于硫柳汞、三氯叔丁醇、苯乙醇、泥泊金酯类等。这些防腐剂的使用量是全领域技术人员公知的，例如可以是占组合物总重量的015，特别是012。鉴于本发明组合物中的活性成分西地碘本身就具有抑菌作用，因此，在一些实施方案中，本发明的固体药物组合物中可以不加防腐剂。说明书CN104055791A5/11页80047根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述的溶媒选自水、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液等。这些溶媒优选是以无菌状态提供于所述。
24、药盒产品中的。0048根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中所述的溶媒的量是，使得所述固体药物组合物溶解于其中时，溶液中的碘I浓度达到0012MG/ML的范围，例如达到0051MG/ML的范围，例如达到011MG/ML的范围，例如达到0105MG/ML的范围。0049根据本发明第三方面任一实施方案的药盒产品，其中还包括该药盒产品的使用说明书。在一个实施方案中，所述使用说明书中记载了使用该药盒产品前将所述固体药物组合物加入到所述溶媒中溶解的操作步骤。0050本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛。
25、盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。0051本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。0052下面对本发明的各个方面作进一步描述。0053在以下制备实施例部分或实验例部分中，如未另外提及，所述的西地碘是如CN1028485C发明专利说明书，专利号ZL901。
26、066826说明书实施例一中的“一西地碘的制备”项下制得的西地碘，经硫代硫酸钠滴定法测定，配制的该西地碘每克物料中包含165MG有效碘I，环糊精为环糊精。0054在本发明中，使用到的玻璃酸亦称为透明质酸是照CN101935363A说明书实施例1的方法制备得到的，其盐玻璃酸钠和玻璃酸钾是将所得玻璃酸与10氢氧化钠溶液或10氢氧化钾成盐处理而得。本发明使用到的海藻酸及其盐可容易地从市场购得。0055本发明的实质在于发现西地碘采用本发明所述特定组合不但呈现出优良的治疗角膜炎和/或结膜炎的效果，特别是可以用于病毒性的炎症，而且显示出人意料的低刺激性。因此不论作为活性原料的西地碘是以何种方式制备，本领域。
27、技术人员根据本发明公开完全能够预期其它获得西地碘的替换方案亦可实现本发明目的。在本发明中，西地碘可简称为CDI。具体实施方式0056所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料1万单位制剂例如片剂的量制备。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过80目筛子。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种制剂说明书CN104055791A6/11页9是在1万级的洁净区进行生产和包装的。005。
28、7A、制备例部分0058本部分制备了一些具有本发明特征的固体药物组合物。0059制备例1西地碘片剂的制备0060配方以每片量计0061西地碘含有效碘I为1MG，0062葡萄糖50MG，0063玻璃酸钾3MG。0064制备方法使西地碘与玻璃酸钾充分混合，接着与葡萄糖充分混合；混合粉末物料用50乙醇湿法制粒，干燥，压片，制成每片含有效碘I为1MG的片剂，铝塑复合膜密封包装，即得，该试样记为EX1。0065对照例11参考以上制备例1，不同的仅是不添加玻璃酸钾，所得片剂记为D11。0066对照例12参考以上制备例1，不同的仅是将玻璃酸钾替换为玻璃酸钠，所得片剂记为D12。0067对照例13参考以上制备。
29、例1，不同的是将西地碘使用中国药典2005版二部第823页所述的聚维酮碘替换每片含有效碘I为1MG，聚维酮碘与玻璃酸钾和葡萄糖充分混合；混合粉末物料用50乙醇湿法制粒，干燥，压片，制成每片含有效碘I为1MG的片剂，铝塑复合膜密封包装，即得，所得片剂记为D13。0068制备例2西地碘片剂的制备0069配方以每片量计0070西地碘含有效碘I为1MG，0071甘露醇50MG，0072海藻酸钾3MG。0073制备方法参考制备例1的方法进行，该试样记为EX2。0074对照例21参考以上制备例2，不同的仅是不添加海藻酸钾，所得片剂记为D21。0075对照例22参考以上制备例2，不同的仅是将海藻酸钾替换为海。
30、藻酸钠，所得片剂记为D22。0076制备例3西地碘片剂的制备0077配方以每片量计0078西地碘含有效碘I为1MG，0079葡萄糖30MG，0080海藻酸钾5MG。0081制备方法参考制备例1的方法进行，该试样记为EX3。0082制备例4西地碘片剂的制备0083配方以每片量计0084西地碘含有效碘I为1MG，0085甘露醇80MG，0086玻璃酸钾1MG。0087制备方法参考制备例1的方法进行，该试样记为EX4。所用的西地碘是以环说明书CN104055791A7/11页10糊精照CN1028485C实施例一中的“一西地碘的制备”项下制得的西地碘，该西地碘每克物料中包含147MG有效碘I。008。
31、8制备例5西地碘片剂的制备0089配方以每片量计00900091制备方法参考制备例1的方法进行，该试样记为EX5。所用的西地碘是以羟丙基环糊精照CN1028485C实施例一中的“一西地碘的制备”项下制得的西地碘，该西地碘每克物料中包含173MG有效碘I。0092制备例6西地碘片剂的制备0093配方以每片量计00940095制备方法参考制备例1的方法进行，干颗粒与润滑剂PEG后压片，该试样记为EX6。所用的西地碘是以环糊精照CN1028485C实施例一中的“一西地碘的制备”项下制得的西地碘，该西地碘每克物料中包含155MG有效碘I。0096制备例7西地碘片剂的制备0097分别照上述制备例16的配。
32、方和方法，不同的仅是在最终压片是地，调整压片机冲模的规格，使每片中西地碘的量调节至以含有效碘I计为02MG或05MG的量。0098B、试验部分0099试验例1刺激性试验0100本试验例对本发明组合物的眼部刺激性进行了考察。01011药物制备例部分所得试样或者其它对照试样，空白试样等，临用时用无菌注射用水溶解并稀释制成有效碘I浓度为02MG/ML的溶液，分装于滴眼液瓶中。01022动物成年健康新西兰白兔河北省实验动物中心，合格证号100520220只，体重1605KG，雌雄兼用，健康无眼疾，进行两周预饲养，用金属兔笼单笼饲养，自由饮水。动物试验后休息7天以后可重复用于试验。01033动物分组与给。
33、药0104以下四组，每组5只动物10只眼0105注射用水组、说明书CN104055791A108/11页110106西地碘组制备例1所用西地碘原料，临用前用注射用水溶解并稀释制成有效碘I浓度为02MG/ML的溶液、0107D11片组对照例1所得D11片剂，临用前用注射用水溶解并稀释制成有效碘I浓度为02MG/ML的溶液、0108EX1片组制备例1所得EX1片剂，临用前用注射用水溶解并稀释制成有效碘I浓度为02MG/ML的溶液。0109各试药用水溶解后在28处保存。实验前用裂隙灯分别检查实验兔的每只眼睛，确定正常后方可使用。实验时，将药物滴入兔眼结膜囊内，给药后使眼睛被动闭合35S。实验第13天。
34、，每23H用药1次，每次1滴，每天8次；以后每天6次，每次1滴，连续用药至第7天，停药2天后，观察兔眼刺激情况。01104观察指标和统计学方法给药前、给药后2、8H以及连续7天每天用药前进行裂隙灯观察，进行DRAIZE评分，记录兔眼刺激情况。DRAIZE评分比较采用WILCOXON秩和检验。01115结果判断与评价按表1要求，将每只动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应的分值相加，即是一只实验兔眼刺激反应的总积分。把该组全部兔眼刺激反应总积分的总和除以总眼数，就是该药物对眼刺激性的最后分值。药物眼刺激程度的判定无剌激性03分，轻微剌激性48分，中度剌激性912分，强度剌激性1316分。0112表1。
35、DRAIZE评分标准0113说明书CN104055791A119/11页12011401156结果结果见表2。0116表2西地碘片滴眼剂对兔眼的刺激作用评分仅以均值给出，N100117时间注射用水组EX1片组西地碘组D11片组给药前07090708药后2H11111828药后8H071232411D091556642D141591973D10191141234D11171221325D08141161166D09131331287D1316961059D1217524611111588378880118注1表示各组在表2中各结果的加和值，在本发明中可称为总评分。0119统计学处理结果在注射用水。
36、组中，各时间点与该组用药前比较，均显示P005，表明给予注射用水滴眼前后未见有刺激性产生；在EX1片组中，各时间点与该组用药前比较，均显示P005，表明给予EX1片滴眼前后未见有刺激性产生；在EX1片组中，各时间点与同一时间点注射用水组比较，均显示P005，表明给予EX1片滴眼在全部时间内与给予注射用水组无差异，均未见有刺激性产生；在西地碘组中，在给药1天后，各时间点与该组用药前比较，均显示有统计学显著差异，表明给予西地碘滴眼后有显著刺激性产生；在西说明书CN104055791A1210/11页13地碘组中，在给药1天后，各时间点与同一时间点注射用水组比较，均显示有统计学显著差异，表明给予西地。
37、碘滴眼后有显著刺激性产生；D11片组的统计学结果与西地碘组相同。0120已经发现，使用EX1片以滴眼剂方式使用，对家兔连续滴眼15D，其对兔眼的刺激评分与溶媒结果基本相当，主要刺激表现在连续滴药后个别家兔上眼睑结膜轻微充血，个别家兔上眼睑有轻微的水肿，虹膜正常，角膜无混浊。对兔眼的刺激评分均不大于2，因此，按眼刺激性程度评价标准，判定本发明片剂滴眼对兔眼无刺激性。在实验中，给药时间及停药后的观察时间均足够长，而组内、组间差异均无显著意义。人们通常认为兔眼较人眼敏感，因此本发明片剂滴眼对人眼基本无刺激性，在临床可安全使用。0121但是原料药或者未使用玻璃酸钾的片剂却呈现强烈的刺激性。0122试验。
38、例2对其它试样进行刺激性考察0123对本发明上文制备的EX2片剂、EX3片剂、EX4片剂、EX5片剂、EX6片剂，D12片剂改用玻璃酸钠、D13片剂聚维酮碘，D21片剂不加海藻酸钾、D22片剂改用海藻酸钠，照上文试验例1的方法进行刺激性考察。0124结果0125EX2片剂、EX3片剂、EX4片剂、EX5片剂、EX6片剂五个试样与表2中的EX1片组结果基本相同，这些片剂在27天期间的评分值均小于2，而1值均在1218范围内，显示无刺激性；0126D21片剂不加海藻酸钾、D12片剂改用玻璃酸钠、D22片剂改用海藻酸钠、D13片剂聚维酮碘四个试样与表2中的D11片剂组结果基本相同，这些片剂在27天期。
39、间的评分值均大于8，而1值均在8095范围内，显示强烈的刺激性；0127试验例3对病毒性角膜炎的药效学试验0128试药各种试药片剂在临用前用无菌注射用水溶解并稀释制成有效碘I浓度为02MG/ML的溶液或者相当于该浓度的溶液。0129参考曹高忠等的文献曹高忠，等，莪术油眼用凝胶对兔腺病毒角膜炎的药效学研究，中国药师，2011，146781所载的方法，对本发明组合物对病毒性角膜炎的药效学进行考察。在“15实验方法”中，造模成功后，将实验动物随机分为0130未治疗组腺病毒感染给予空白制剂B，其参照制备例1制备但未加西地碘、0131EX1片剂组本发明片剂，含有西地碘、葡萄糖、玻璃酸钾、0132D11片。
40、剂组对照片剂，含西地碘、葡萄糖但无玻璃酸钾、0133空白对照组正常非感染病毒动物，给予空白制剂B，每组6只动物12只眼。参照文献方法给药，评价。0134结果用药第3天观察，未治疗组兔角膜病变程度严重，而EX1片剂组兔角膜病变程度较轻，空白对照组未见病变，但D11片剂组兔角膜病变程度尽管不及未治疗组严重，但是明显比EX1片剂组严重；用药后第6天观察，未治疗组兔角膜病变无好转迹象，而EX1片剂组兔角膜病变程度明显减轻，接近于空白对照组，D11片剂组兔角膜病变程度改善不明显；用药后第10天观察，未治疗组兔角膜病变仍无好转迹象，而EX1片剂组兔角膜病变基本消失，与空白对照组基本相同，D11片剂组兔角膜。
41、病变程度稍有改善。具体结果见表3。0135表3西地碘片滴眼剂给药后第3、6、10天对兔腺病毒性角膜炎的病变程序评分仅以均值给出，N12说明书CN104055791A1311/11页14013601370138注2表示各组在表3中第3、6、10天结果的加和值，在本发明中可称为总评分。0139试验例4对其它试样进行病毒性角膜炎的药效学0140对本发明上文制备的EX2片剂海藻酸钾、甘露醇、EX3片剂海藻酸钾、葡萄糖、EX4片剂玻璃酸钾、甘露醇，D12片剂玻璃酸钾替换为玻璃酸钠、D13片剂聚维酮碘、玻璃酸钾、D22片剂海藻酸钾替换为海藻酸钠，照上文试验例1的方法进行病毒性角膜炎的药效学考察。0141结。
42、果EX2片剂、EX3片剂、EX4片剂三个试样与表3中的EX1片组结果基本相同，这些片剂在310天期间的评分值均小于15，而2值均在2228范围内，显示优良的治疗效果；D12片剂、D13片剂、D22片剂三个试样与表3中的D11片剂组结果基本相同，这些片剂在310天期间的评分值均大于25，而2值均在85100范围内，显示不能令人满意的治疗效果。0142试验例5片剂性能考察0143片剂制备分别参照制备例1和制备例2的方法，不同的是将其中的葡萄糖或甘露醇替换为山梨醇，得到两个片剂试样分别记为D51、D52；分别参照制备例1和制备例2的方法，不同的是将其中的葡萄糖或甘露醇替换为乳糖，得到两个片剂试样分别。
43、记为D53、D54；分别参照制备例1和制备例2的方法，不同的是将其中的葡萄糖或甘露醇替换为蔗糖，得到两个片剂试样分别记为D55、D56。0144另提供上文制备例16制备得到的六个片剂EX1、EX2、EX3、EX4、EX5、EX6。0145将以上D51D56以及EX1EX6共12个片剂试样用铝塑复合膜袋密封包装，0146将这些试样在20条件下放置24个月，在0月和24月取样，照中国药典2010年版二部256页西地碘含片“含量测定”项下的方法测定这些试样中的碘I含量MG/片，对于每个试样，以其24月含量除以0月含量所得的百分数，即为24月时的残余百分含量。0147结果D51D56六个试样的残余百分含量均在7384范围内，例如D51在24月时的残余百分含量为776，通常而言此残余百分含量低于90是不符合一般药品标准规范的；出人意料的发现，本发明EX1EX6六个试样的残余百分含量均在9398范围内，例如EX1在24月时的残余百分含量为963，显示优良的化学稳定性。尽管山梨醇、乳糖、蔗糖均为常规的药用稀释剂，但是其对活性碘存在不良的化学稳定性影响是不期望的。说明书CN104055791A14。