一种4-芳基香豆素类化合物的制备方法技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地说是一种4-芳基香豆素类化合物的制备方法。
背景技术
4-芳基香豆素类天然化合物拥有多种药理活性，如抗氧化(Synth,2001,15:2247；
Biochimie.2014,107:203；Chem.Biol.Interact.2014,214:49)、抗肿瘤
(J.Med.Chem.2003,46(25):5437；Exp.Hematol.2008,36(12):1625；
Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23(17):4785；J.Med.Chem.2011,54(9):3153)、抗疟原虫
(Eur.J.Med.Chem.2010,45(3):864)、抗菌(Food.Chem.2010,121(4):1150；
J.Ethnopharmacol.2013,147(1):259；Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23(22):6052)、抗真
菌(Microbiology.2005,151(5):1691)、抗凝血(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16:257)等，
具有重要的研究价值和应用潜力。
目前，合成4-芳基香豆素类化合物的方法主要有以香豆素衍生物为原料的Suzuki
等交叉偶联反应(Tetrahedron.Lett.2012,53(26):3206；Adv.Synth.Catal.2011,353:
2051；Tetrahedron.2013,69(5):1446)、3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的氧化脱氢反应
(Synth.Commun.2006,36:1117)、以苯酚衍生物及苯丙炔酸衍生物为原料的闭环缩合反应，
其催化剂有三氟乙酸或三氯化硼乙醚等(Chin.Chem.Lett.2011,22(6):667)。但以上已有
合成4-芳基香豆素类化合物的方法存在原料昂贵、反应剧烈、反应时间长、催化剂有毒且不
能回收利用等缺点，而已有的蒙脱土做催化剂的方法需将取代苯丙炔酸类化合物进行酰氯
化再与酚类化合物拼合，(Synth.2001,15:2247)操作繁琐，且酰氯化需严格控制无水，条件
苛刻。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种合成工艺简单、 反应易
控制的4-芳基香豆素类化合物的制备方法。
本发明提供了一种4-芳基香豆素类化合物的制备方法，其特点是包括以下步骤：
a、取代苯甲醛与丙二酸经Perkin缩合反应，分离纯化后得到取代苯丙烯酸类化合
物；
b、以氯化亚砜为催化剂，取代苯丙烯酸类化合物与无水乙醇发生酯化反应，反应
一定时间后提纯得到取代苯丙烯酸乙酯；
c、取代苯丙烯酸乙酯在溶剂中与溴反应，提纯得到2,3-二溴代苯基丙酸乙酯类化
合物；
d、将2,3-二溴代苯基丙酸乙酯类化合物和碱剂溶于醇液中，加热至回流反应8～
15小时，提纯得到取代苯丙炔酸衍生物；
e、以硝基苯为溶剂，取代苯丙炔酸类化合物和酚类化合物在硫酸酸化的蒙脱土K-
10催化下，发生酯化环化反应，再经分离纯化得式(Ⅰ)所示的4-芳基香豆素类化合物，
其中，R1、R2、R3、R4为H或OH；
R5、R6、R7为H、OH或OCH3。
合成路线可用下述反应式表示：
实际操作中，由于起始原料的取代苯甲醛可能含有酚羟基，因此步骤b的产物可能
是含有游离酚羟基的取代苯丙烯酸乙酯类化合物，为了使后续反应顺利进行，本发明中还
包括游离酚羟基的保护，具体方法为：
将步骤b中反应得到的含有游离酚羟基的取代苯丙烯酸乙酯类化合物溶于乙酸溶
液中，加入氯化亚砜，加热至120～125℃，回流反应一定时间后，将反应液冷却，并加入适量
冰水混合物，冷却析出固体，抽滤得酚羟基被乙酰基保护的苯丙烯酸乙酯化合物。
含有游离酚羟基的取代苯丙烯酸乙酯类化合物与氯化亚砜摩尔比优选为1：(1～
2)，最佳为1：(1.2～1.5)；
含有游离酚羟基的取代苯丙烯酸乙酯类化合物与乙酸摩尔比优选为1：(40～60)，
最佳为1：(45～50)；
反应时间为2～4小时。
产物(酚羟基被乙酰基保护的苯丙烯酸乙酯化合物)固化析出的环境温度为0～4
℃，析出时间为0.5～4小时。
为了降低生产成本，本发明方法中还可以包括催化剂蒙脱土K-10的回收利用，回
收利用方法为：
将步骤e中酯化环化反应液过滤后的滤渣置于30～50℃真空干燥箱中干燥，干燥
后即可直接应用于催化合成同一种4-芳基香豆素类化合物。
另外，步骤e得到的4-芳基香豆素类化合物中，有部分为多甲氧基取代的4-芳基香
豆素类化合物，为了得到具有相似结构的多羟基取代的4-芳基香豆素类 化合物，本发明方
法中还可以包括多甲氧基取代的4-芳基香豆素类化合物的脱甲基反应，其具体方法为：
在乙腈溶液中加入碘与铝粉，回流反应后，冷却至室温，加入多甲氧基取代的4-芳
基香豆素类化合物，升温回流反应，直至原料完全消失，提纯得到多羟基取代的4-芳基香豆
素类化合物。
多甲氧基取代的4-芳基香豆素化合物、铝粉、碘、乙腈的摩尔比优选为1：(4～10)：
(4～6)：(1500～2000)，最佳为1：(6～10)：6：(1800～1900)。
上述脱甲基反应中，所述提纯指：浓缩反应液，以5％亚硫酸氢钠洗涤浓缩液除去
多余碘，盐酸酸化后乙酸乙酯萃取水液，浓缩蒸干有机层即可得到多羟基取代的4-芳基香
豆素类化合物。
作为优选，步骤a可以以哌啶为催化剂，在吡啶溶液中完成Perkin缩合反应，其中：
取代苯甲醛与丙二酸的摩尔比优选为1：(1～1.5)，最佳为1：1.2；
取代苯甲醛与吡啶的摩尔比优选为1：(1～5)，最佳为1：2.5；
哌啶与吡啶的摩尔比优选为1：(10～50)，最佳为1：24；
缩合反应的反应温度为75℃～95℃，反应时间为4～12小时。
步骤a中所述的分离纯化是指将缩合反应的反应产物冷却10～20min，加1～5M冰
盐酸溶液调至酸性，放置不少于2小时，抽滤，水洗沉淀得取代苯丙烯酸类化合物粗品，再用
无水乙醇重结晶得取代苯丙烯酸类化合物纯品。
作为优选，步骤b的具体方法为：
以氯化亚砜为催化剂，取代苯丙烯酸类化合物在无水乙醇溶液中加热发生酯化反
应，反应1～2小时，浓缩反应液，加入适量冰水混合物，产物在低温环境下固化自然析出，得
到取代苯丙烯酸乙酯，
取代苯丙烯酸类化合物与氯化亚砜摩尔比为1：(1～2)，最佳为1：(1.2～1.5)；
取代苯丙烯酸类化合物与无水乙醇摩尔比为1：(40～60)，最佳为1：(45～50)；
酯化反应的反应温度为80～82℃。
产物(取代苯丙烯酸乙酯)固化析出的环境温度为0～4℃，析出时间为0.5～4小
时。
作为优选，步骤c的具体方法为：
将取代苯丙烯酸乙酯(包括酚羟基被乙酰基保护的苯丙烯酸乙酯化合物)溶于溶
剂中，-4℃～0℃(优选冰盐浴)下滴加稀释的溴，直至溴滴下后反应液不褪色，继续搅拌1-2
小时，除去多余的溴，提纯得2,3-二溴代苯基丙酸乙酯类化合物，
所述溶剂二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳；
取代苯丙烯酸乙酯与溴的摩尔比为1：(1～1.5)，最佳为1：(1～1.2)；
取代苯丙烯酸乙酯与溶剂的摩尔比为1：(10～50)，最佳为1：(25～35)。
用来稀释溴的稀释剂可以与溶解取代苯丙烯酸乙酯的溶剂相同，也可不同，稀释
剂与溴的体积比优选为3～6，最佳为4～5。
搅拌1-2小时后，优选以10％亚硫酸钠溶液洗涤反应液除去多余的溴，水洗一遍，
二氯甲烷层蒸干后即可得2,3-二溴代苯基丙酸乙酯类化合物。
步骤d中所述碱剂优选为氢氧化钾、氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠或氨基钠，2,3-二溴
代苯基丙酸乙酯类化合物与碱剂摩尔比为1：(2～5)，最佳为1：(3～3.5)；
所述醇液为甲醇或无水乙醇，2,3-二溴代苯基丙酸乙酯类化合物与醇液的摩尔比
为1：(40～60)，最佳为1：(45～50)。
步骤d中所述提纯指：回流反应后，反应物冷却至室温，加适量水将反应生成的盐
溶解，以浓盐酸调节pH值至强酸性，二氯甲烷萃取，浓缩旋干有机层即得取代苯丙炔酸衍生
物。
步骤e中取代苯丙炔酸类化合物、酚类化合物、硝基苯的摩尔比优选为1：(1～
1.2)：(10～20)，最佳为1：1.1：19；每5mmol取代苯丙炔酸类化合物需要催化剂硫酸酸化的
蒙脱土K-10的量为1～6g，最佳为2～3g；反应温度为80～120℃，反应时间2～10小时。
蒙脱土K-10的硫酸酸化方法为：将蒙脱土K-10加入硫酸溶液中制成悬浊液，加热
回流3-6小时，抽滤，蒸馏水洗至中性，真空干燥后即完成酸化处理。
硫酸浓度优选为10％～35％(质量百分比)，最佳为30％；
每克蒙脱土需硫酸体积优选为5～12ml，最佳为10ml；
酸化温度90～100℃，最佳为95℃；真空干燥温度30～50℃。
步骤e中所述分离纯化是指将酯化环化反应悬浊液趁热过滤，滤液加石油醚，自然
冷却析晶或低温搅拌，抽滤，石油醚洗涤沉淀得4-芳基香豆素类化合物粗品。其中，滤液中
所加石油醚量为硝基苯体积的1～5倍。
纯度低于90％的酯化环化产物粗品可用石油醚-乙酸乙酯或甲醇-水重结晶得纯
品。
本发明的4-芳基香豆素类化合物的制备方法与现有技术相比具有以下突出的有
益效果：
(一)本发明以取代苯甲醛及多酚类化合物为起始原料，经过Perkin反应、酯化环
化等反应制备4-芳基香豆素类化合物，具有操作简单、反应时间短、分离纯化简单、绿色无
污染等特点，因此工艺可行、利于推广应用；
(二)原料价格低廉，简单易得，易于工业生产。
具体实施方式
以具体实施例对本发明的4-芳基香豆素类化合物的制备方法作以下详细地说明。
如无特别说明，下述所用各成分的含量为质量百分比含量。
实施例一：酸化蒙脱土K-10的制备
将13g蒙脱土K-10加入130ml硫酸溶液(质量浓度为30％)中制成悬浊液，90～100
℃下加热回流4小时，抽滤，蒸馏水洗至中性，在40℃下真空干燥，得到12.95g酸化蒙脱土K-
10。
实施例二：4-(4'-甲氧基苯基)-7-羟基香豆素的制备
1、在100ml的三口反应瓶中加入25g(240mmol)丙二酸，24ml(197.6mmol)对甲氧基
苯甲醛，40ml(496mmol)吡啶，2ml(20.4mmol)六氢吡啶，加热至75℃后回流7h，反应完毕，冷
却10min，加入150ml3mol/ml冰盐酸溶液，放置一夜，抽滤，用1000ml水洗涤沉淀，得到白色
粗品。粗品用无水乙醇重结晶，得白色纯品4-甲氧基苯基丙烯酸31.2g，收率97.5％。
2、在250ml三口反应瓶中加入7.12g(40mmol)4-甲氧基苯基丙烯酸,100ml
(1717mmol)无水乙醇，滴加4.4ml(60mmol)氯化亚砜，加热至82℃，回流反应2小时，直至原
料点完全消失，停止反应冷却10min，浓缩反应液，加50ml冰水，4℃冰箱中冷却析出淡红色
固体，抽滤得4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反应。
在250ml圆底烧瓶中加入4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，倒入80ml(1247mmmol)二
氯甲烷溶液将其完全溶解，冰盐浴条件下，用恒压滴定漏斗滴加2.1ml(41mmol)溴(用10ml
二氯甲烷稀释)，30min滴完，直至溴滴下反应液不褪色，继续搅拌一小时，以10％亚硫酸钠
溶液洗涤反应液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷层蒸干得2,3-二溴-4-甲氧基苯基丙酸
乙酯粗品，直接用于下一步反应。
在250ml三口反应瓶中加入2,3-二溴-4-甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，6.8g
(121mmol)氢氧化钾，100ml(1717mmol)无水乙醇，加热至82℃，回流反应10小时，直至原料
点消失，停止反应冷却10min，加20ml水溶解反应生成的盐，用浓盐酸调节至强酸性，二氯甲
烷萃取反应液(35ml*3)，蒸干二氯甲烷萃取液得4-甲氧基苯丙炔酸粗品，柱层析分离纯化
得纯品4.6g，产率65％。
Ms:m/Z:176.9[M+1]+
3、在100ml的三口反应瓶中，加入1.76g(10mmol)4-甲氧基苯基丙炔酸，1.2g
(11mmol)间苯二酚，20ml(196mmol)硝基苯，搅拌均匀，加热至100℃，再加入4g硫酸酸化的
蒙脱土K-10，TLC监测反应进程(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，5小时后反应完毕，趁热过
滤，滤液中加30ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，真空干燥箱中干
燥得白色纯品2.0g,产率74.6％。
IR:3206(OH)；1702(C＝O)；3006,1617,1608,1511,1443,1122,1036,1002,828(苯
环)；1251,1184(C-O)；2841(-OCH3).
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.84(s,3H),6.11(s,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.11
(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),10.65(s,1H).
Ms:m/Z:268.9[M+1]+.
实施例三：4-(4'-甲氧基苯基)-7,8-二羟基香豆素的制备
在100ml的三口反应瓶中，加入1.76g(10mmol)4-甲氧基苯基丙炔酸，1.39g
(11mmol)邻苯三酚，20ml(196mmol)硝基苯，搅拌均匀，加热至100℃，再加入4g硫酸酸化的
蒙脱土K-10，TLC监测反应进程(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，7小时后反应完毕，趁热过
滤，滤液中加30ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，真空干燥箱中干
燥得白色纯品1.9g,产率66.9％。
IR:3165(OH)；1685(C＝O)；2971,1602,1560,1508,1442,1114,1043,1017,836(苯
环)；1241,1177(C-O)；2841(-OCH3).
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.84(s,3H),6.09(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.85
(d,J＝8.7Hz,1H)7.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(t,J＝5.7Hz,2H),9.42(s,1H),10.16(s,
1H).
Ms:m/Z:284.8[M+1]+,256.7,152.6.
实施例四：4-(3',4'-二甲氧基苯基)-7-羟基香豆素的制备
1、在100ml的三口反应瓶中加入25g(240mmol)丙二酸，33.2g(200mmol)3,4-二甲
氧基苯甲醛，40ml(496mmol)吡啶，2ml(20.4mmol)六氢吡啶，加热至75℃后回流5h，反应完
毕，冷却10min，加入150ml3mol/ml冰盐酸溶液，放置一夜，抽滤，用1000ml水洗涤沉淀，得到
白色粗品。粗品用无水乙醇重结晶，得白色纯品3,4-二甲氧基苯基丙烯酸37.0g，收率
88.9％。
2、在250ml三口反应瓶中加入8.32g(40mmol)3,4-二甲氧基苯基丙烯酸,100ml
(1717mmol)无水乙醇，滴加4.4ml(60mmol)氯化亚砜，加热至82℃，回流反应2小时，直至原
料点完全消失，停止反应冷却10min，浓缩反应液，加50ml冰水，4℃冰箱中冷却析出淡红色
固体，抽滤得3,4-二甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反应。
在250ml圆底烧瓶中加入3,4-二甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，倒入80ml
(1247mmmol)二氯甲烷溶液将其完全溶解，冰盐浴条件下，用恒压滴定漏斗滴加2.1ml
(41mmol)溴(用10ml二氯甲烷稀释)，30min滴完，直至溴滴下反应液不褪色，继续搅拌一小
时，以10％亚硫酸钠溶液洗涤反应液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷层蒸干得2,3-二
溴-3,4-二甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，直接用 于下一步反应。
在250ml三口反应瓶中加入2,3-二溴-3,4-二甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，6.8g
(121mmol)氢氧化钾，100ml(1717mmol)无水乙醇，加热至82℃，回流反应10小时，直至原料
点消失，停止反应冷却10min，加20ml水溶解反应生成的盐，用浓盐酸调节至强酸性，二氯甲
烷萃取反应液(35ml*3)，蒸干二氯甲烷萃取液得3,4-二甲氧基苯丙炔酸粗品，柱层析分离
纯化得纯品4.3g，产率52.2％。
Ms:m/Z:206.9[M+1]+
3、在100ml的三口反应瓶中，加入2.06g(10mmol)3,4-二甲氧基苯基丙炔酸，1.2g
(11mmol)间苯二酚，20ml(196mmol)硝基苯，搅拌均匀，加热至100℃，再加入4g硫酸酸化的
蒙脱土K-10，TLC监测反应进程(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，5.5小时后反应完毕，趁热
过滤，滤液中加20ml石油醚，放置3天自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，甲醇-水重结晶
得白色纯品1.9g,产率63.7％。
IR:3355(OH)；1732(C＝O)；3069,1622,1558,1519,1450,1139,1014,860,820(苯
环)；1253,1178(C-O)；2843(-OCH3).
1HNMR(600MHZ,DMSO-d6)δ:3.83(d,J＝12.1Hz,6H),6.16(s,1H),6.79(dd,J＝6.3,
2.3Hz,2H),7.09(ddd,J＝11.2,10.1,5.1Hz,3H),7.41–7.47(m,1H),10.62(s,1H).
Ms:m/Z:299.0[M+1]+.
实施例五：4-(3',4'-二甲氧基苯基)-7,8-二羟基香豆素的制备
在100ml的三口反应瓶中，加入2.06g(10mmol)3,4-二甲氧基苯基丙炔酸，1.39g
(11mmol)邻苯三酚，20ml(196mmol)硝基苯，搅拌均匀，加热至100℃，再加入4g硫酸酸化的
蒙脱土K-10，TLC监测反应进程(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，5小时后反应完毕，趁热过
滤，滤液中加30ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，乙酸乙酯-石油
醚重结晶，抽滤，真空干燥箱中干燥得白色纯品2.3g,产率73.2％。
IR:3322(OH)；1700(C＝O)；2954,1604,1519,1505,1440,1020,817(苯环)；1257,
1142(C-O)；2834(-OCH3).
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.82(s,3H),3.84(s,3H),6.15(s,1H),6.80 (d,J＝
8.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),
9.38(s,1H),10.17(s,1H).
Ms:m/Z:314.9[M+1]+.
实施例六：4-(3'-羟基-4'-甲氧基苯基)-7,8-二羟基香豆素的制备
1、在100ml的三口反应瓶中加入25g(240mmol)丙二酸，30.4g(200mmol)3-羟基-4-
甲氧基苯甲醛，40ml(496mmol)吡啶，2ml(20.4mmol)六氢吡啶，加热至75℃后回流6h，反应
完毕，冷却10min，加入150ml3mol/ml冰盐酸溶液，放置一夜，抽滤，用1000ml水洗涤沉淀，得
到白色粗品。粗品用无水乙醇重结晶，得白色纯品3-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸34.4g，收率
88.6％。
2、在250ml三口反应瓶中加入7.76g(40mmol)3-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸,100ml
(1717mmol)无水乙醇，滴加4.4ml(60mmol)氯化亚砜，加热至82℃，回流反应2小时，直至原
料点完全消失，停止反应冷却10min，浓缩反应液，加50ml冰水，4℃冰箱中冷却析出白色固
体，抽滤得3-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反应。
在250ml三口反应瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品,100ml
(1717mmol)冰乙酸，滴加4.4ml(60mmol)氯化亚砜，加热至82℃，回流反应4小时，直至原料
点完全消失，停止反应冷却10min，加100ml冰水，4℃冰箱中冷却析出白色固体，抽滤得3-乙
酰氧基-4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反应。
在250ml圆底烧瓶中加入3-羟基-4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，倒入80ml
(1247mmmol)二氯甲烷溶液将其完全溶解，冰盐浴条件下，用恒压滴定漏斗滴加2.1ml
(41mmol)溴(用10ml二氯甲烷稀释)，30min滴完，直至溴滴下反应液不褪色，继续搅拌一小
时，以10％亚硫酸钠溶液洗涤反应液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷层蒸干得2,3-二
溴-3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，直接用于下一步反应。
在250ml三口反应瓶中加入2,3-二溴-3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基丙酸乙酯粗品粗
品，6.8g(121mmol)氢氧化钾，100ml(1717mmol)无水乙醇，加热至82℃，回流反应10小时，直
至原料点消失，停止反应冷却10min，加20ml水溶解反应生成的盐，用浓盐酸调节至强酸性，
二氯甲烷萃取反应液(35ml*3)，蒸干二氯 甲烷萃取液得3-羟基-4-甲氧基苯丙炔酸粗品，
柱层析分离纯化得纯品3.5g，产率45.1％。
Ms:m/Z:192.9[M+1]+
3、在100ml的三口反应瓶中，加入1.92g(10mmol)3-羟基-4-甲氧基苯基丙炔酸，
1.39g(11mmol)邻苯三酚，20ml(196mmol)硝基苯，搅拌均匀，加热至100℃，再加入4g硫酸酸
化的蒙脱土K-10，TLC监测反应进程(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，10小时后反应完毕，
趁热过滤，滤液中加30ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，乙酸乙
酯-石油醚重结晶，真空干燥箱中干燥得白色纯品0.94g,产率48.9％。
IR:3371(OH),1695(CO),1653,1599,1448,1240,1178and 1130cm-1
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.83(s,3H),6.03(s,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),
6.95-6.99(m,3H),7.10(d,J＝8Hz,1H),9.37(s,1H),9.42(s,1H),10.15(s,1H).
Ms:m/Z:301.1[M+1]+.
实施例七：4-(4'-羟基苯基)-7,8-二羟基香豆素的制备
1、在100ml的三口反应瓶中加入25g(240mmol)丙二酸，25g(200mmol)4-羟基苯甲
醛，40ml(496mmol)吡啶，2ml(20.4mmol)六氢吡啶，加热至75℃后回流6h，反应完毕，冷却
10min，加入150ml3mol/ml冰盐酸溶液，放置一夜，抽滤，用1000ml水洗涤沉淀，得到白色粗
品。粗品用无水乙醇重结晶，得白色纯品4-羟基苯基丙烯酸24.3g，收率72.3％。
2、在250ml三口反应瓶中加入6.56g(40mmol)4-羟基苯基丙烯酸,100ml
(1717mmol)无水乙醇，滴加4.4ml(60mmol)氯化亚砜，加热至82℃，回流反应2小时，直至原
料点完全消失，停止反应冷却10min，浓缩反应液，加50ml冰水，4℃冰箱中冷却析出白色固
体，抽滤得4-羟基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反应。
在250ml三口反应瓶中加入4-羟基苯基丙烯酸乙酯粗品,100ml(1717mmol)冰乙
酸，滴加4.4ml(60mmol)氯化亚砜，加热至82℃，回流反应4小时，直至原料点完全消失，停止
反应冷却10min，加100ml冰水，4℃冰箱中冷却析出白色固体，抽滤得4-乙酰氧基丙烯酸乙
酯粗品，直接用于下一步反应。
在250ml圆底烧瓶中加入4-乙酰氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，倒入 80ml
(1247mmmol)二氯甲烷溶液将其完全溶解，冰盐浴条件下，用恒压滴定漏斗滴加2.1ml
(41mmol)溴(用10ml二氯甲烷稀释)，30min滴完，直至溴滴下反应液不褪色，继续搅拌一小
时，以10％亚硫酸钠溶液洗涤反应液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷层蒸干得2,3-二
溴-4-乙酰氧基苯基丙酸乙酯粗品，直接用于下一步反应。
在250ml三口反应瓶中加入2,3-二溴-4-乙酰氧基苯基丙酸乙酯粗品粗品，6.8g
(121mmol)氢氧化钾，100ml(1717mmol)无水乙醇，加热至82℃，回流反应10小时，直至原料
点消失，停止反应冷却10min，加20ml水溶解反应生成的盐，用浓盐酸调节至强酸性，二氯甲
烷萃取反应液(35ml*3)，蒸干二氯甲烷萃取液得4-羟基苯丙炔酸粗品，柱层析分离纯化得
纯品3.3g，产率50.9％。
Ms:m/Z:162.9[M+1]+
3、在100ml的三口反应瓶中，加入1.62g(10mmol)4-羟基苯基丙炔酸，1.39g
(11mmol)邻苯三酚，20ml(196mmol)硝基苯，搅拌均匀，加热至100℃，再加入4g硫酸酸化的
蒙脱土K-10，TLC监测反应进程(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝8：1)，7小时后反应完毕，趁热过
滤，滤液中加30ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，乙酸乙酯-石油
醚重结晶，真空干燥箱中干燥得白色纯品1.5g,产率55.6％。
IR:3352(OH)；1685(C＝O)；2959,1610,1586,1514,1454,1042,838(苯环)；1229,
1066(C-O).
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:6.06(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝18.2,
8.6Hz,3H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),9.37(s,1H),9.93(s,1H),10.14(s,1H).
Ms:m/Z:270.8[M+1]+,152.5.
实施例八：4-(3',4'-二羟基苯基)-7,8-二羟基香豆素的制备
在250ml三口反应瓶中加入150ml乙腈溶液,将2.4g(9.4mmol)碘与0.5g
(18.5mmol)铝粉，回流反应3小时，冷却至室温，加入0.5g(1.59mmol)4-(3',4'-二甲氧基苯
基)-7,8-二羟基香豆素，升温回流反应，TLC监测反应进程(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝6：1)，
直至原料完全消失。浓缩反应液，5％亚硫酸氢钠洗涤浓缩液除去多余碘，盐酸酸化后乙酸
乙酯萃取水液，浓缩蒸干有机层得淡红色 固体4-(3',4'-二羟基苯基)-7,8-二羟基香豆素
0.3g，产率66.7％。
IR:3265(OH)；1666(C＝O)；2918,1597,1531,1449,1343,1043,847(苯环)；1243,
1043(C-O).
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:6.01(s,1H),6.84–6.78(m,2H),6.91–6.86(m,2H),
6.94(d,J＝8.8Hz,1H),9.40(s,3H),10.15(s,1H).
Ms:m/Z:286.9[M+1]+,240.8,152.6.
实施例九：催化剂蒙脱土K-10回收利用
1、回收实施例五所述方法中蒙脱土K-10的方法：酯化环化反应结束后，悬浊液趁
热过滤，滤渣置于40℃真空干燥箱中干燥，回收得到可以再次使用的酸化蒙脱土K-10；
2、以上述回收蒙脱土催化合成4-(3',4'-二甲氧基苯基)-7,8-二羟基香豆素
在100ml的三口反应瓶中，加入1.04g(5mmol)4-甲氧基苯基丙烯酸，0.6g
(5.5mmol)间苯二酚，10ml(98mmol)硝基苯，搅拌均匀，加热至100℃，再加入2g回收蒙脱土
K-10，TLC检测反应进程(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，反应结束趁热过滤，滤液中加
20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽滤，20ml石油醚洗涤沉淀，真空干燥箱中干燥得4-(3',
4'-二甲氧基苯基)-7,8-二羟基香豆素；
3、重复上述回收、利用过程，记录得到以下产率：