发明概述
本发明涉及式I化合物：
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或其药用盐，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如本申请中所述。
这些化合物抑制酶MEK1和MEK2，即作为MAP激酶信号转导途径的组成部分的蛋白激酶，因此所述化合物将具有抗-过增殖细胞活性。
发明详述
本发明涉及式I化合物：
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其中：
R1选自卤素和低级炔基；
R2选自氢和氟；
R3和R4独立地选自氢，卤素，和低级烷基；
R5选自氢，氯，和低级烷基；
R6选自任选取代的芳基，C3至C7环烷基，-(CH2)n-C3至C7环烷基，-(CH2)n-低级炔基或-(CH2)mCO-X，其中X是选自低级烷氧基、羟基和NH-O-(CH2)2-OH中的一员，每个n独立地是0，1或2并且m是1或2；
R7是氢或
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其中R8选自氢，低级烷基，低级烷氧基，任选取代的苄基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；或
R7和它所连接的碳形成环丙基；
R9和R10独立地选自氢和低级烷基；或
R9和R10与它们所连接的碳一起可以形成C3至C7环烷基并且R8是氢；
及其药用盐或酯。
本发明还涉及式I化合物：
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其中：
R1选自氯，溴，碘，和乙炔基；
R2选自氢和氟；
R3和R4独立地选自氢，氯，氟，和低级烷基；
R5选自氢，氯，和低级烷基；
R6选自任选取代的苯基，环丙基，-(CH2)n-低级环烷基，-(CH2)n-乙炔基或-(CH2)mCO-X，其中X是选自甲氧基、羟基和NH-O-(CH2)2-OH中的一员，每个n独立地是0，1或2并且m是1或2；
R7是
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其中R8选自氢，低级烷基，烷氧基，苄基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；
R9和R10独立地选自氢和低级烷基；或
R9和R10与它们所连接的碳一起可以形成低级环烷基并且R8是氢；
及其药用盐或酯。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R5是氢或氯，特别是当R5是氯时。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R8是任选取代的芳基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R8是任选取代的杂芳基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R8是低级烷基或低级烷氧基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是氯，溴，碘或乙炔基，R2是氢，R3和R4独立地选自氢，氟，氯或甲基，R5是氢或氯，R6是任选取代的芳基，R7是![]()
R8是烷氧基或任选取代的芳基，R9是氢，并且R10是氢或甲基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是氯，溴或碘，R2是氢，R3和R4是氢，氟，氯或甲基，R5是氢或氯，R6是任选取代的苯基，R7是![]()
R8是任选取代的苯基，R9是氢，并且R10是氢或甲基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是氯，溴或碘，R2是氢，R3和R4独立地是氢，氟，氯或甲基，R5是氢或氯，R6是被烷氧基取代的苯基，R7是![]()
R8是未取代的苯基或被氰基，三氟甲基，甲氧基，氟，氯，溴或碘取代的苯基，R9是氢，并且R10是氢或甲基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是氯，溴或碘，R2是氢，R3和R4独立地是氢，氟，氯或甲基，R5是氢或氯，R6是被烷氧基取代的苯基，R7是![]()
R8是低级烷基或低级烷氧基，R9是氢，并且R10是氢或甲基。
另一方面，本发明涉及式I化合物，其中R1是氯，溴或碘，R2是氢，R3和R4是氢，氟，氯或甲基，R5是氢或氯，R6是被2-羟基乙氧基或2，3-二羟基丙氧基取代的苯基，R7是![]()
R8是低级烷基或低级烷氧基，R9是氢，并且R10是氢或甲基。
特别优选的化合物是：(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-{(1R，2R)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
2-[4-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[4-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸；盐酸盐；
N-(2-羟基-乙氧基)-2-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺；
3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酸；盐酸盐；
N-(2-羟基-乙氧基)-3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酰胺；3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酸甲酯；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-丙-2-炔基-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-环丙基-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丁基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻唑-4-基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-环丙基-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-[(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-2-(2-氯-苯基)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1R，2R)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-[(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
4-((S)-2-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙基)-苄腈；
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酸叔丁酯；
3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-丙酰胺；
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-2-苯基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-2-(4-氟-苯基)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
2-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-乙酰胺；
(R)-3-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-丁基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-2-环己基-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(1R，2R)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻唑-4-基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丁基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-戊基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-丁基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
2-[4-((R)-1-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-环丙基-咪唑烷-2，4-二酮；
3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
2-[4-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
(R)-3-{(1R，2R)-1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
2-[4-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
2-[4-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-[4-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻唑-4-基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；和
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。
本发明其它特别优选的化合物是：
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(S)-1-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮；和
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮。
″烷基”表示直链、支链或环状饱和脂族烃。优选地，烷基表示低级烷基，即，C1-C6烷基，并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。低级烷基优选为C1-C4烷基，并且更优选为C1-C3烷基。“环烷基”基团的实例是含有3至10个，优选3至7个碳原子的部分，包括环丙基，环戊基和环己基。低级环烷基优选为C3至C6环烷基，并且优选C3至C5环烷基。
“三卤代烷基”是指其中末端碳原子之一的三个氢被卤素替换的烷基，例如三氟甲基，三氯甲基，1，1，1-三氟乙基，1，1，1-三氯丙基等。“三卤代低级烷基”表示具有1至6个碳原子、优选1至3个碳原子的三卤代烷基。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘，优选氟。
“芳基”是指一价的、单环或双环的芳族碳环基团，优选6-10元芳族环系统。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。“杂芳基”是指一价的、单环或双环的芳族杂环基团，优选6-10元芳族环系统。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，羟吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑基和四唑基。芳基和杂芳基可以任选地被例如一个或多个以下基团取代：低级烷基，环烷基，例如环丙基，三卤代-低级烷基，例如，三氟甲基，羟基，烷氧基，特别是低级烷氧基，一或二羟基-取代的烷氧基，乙酰氨基，甲氧基乙酰氨基，二甲基氨基乙酰氨基，卤素，例如氟，氯，或溴，苯胺衍生物，苯胺衍生物的酰胺衍生物和甲磺酰基。当两个以上取代基存在于芳基或杂芳基上时，它们也可以以稠环形式存在。这样的稠环包括但不限于3，4-亚甲二氧基苯基和3，4-亚乙二氧基苯基。
“杂原子”是指选自N，O和S的原子。
“杂环基”是指具有4至6个碳原子和至少1个杂原子的基团。优选地，杂环基是指如上所述的环烷基，其中至少一个碳原子被选自N，O和S的杂原子代替。
“烷氧基或低级烷氧基”是指与氧原子连接的上述低级烷基中的任何一种。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基，包括叔丁氧基，环丙基甲氧基等。还包括在烷氧基的含义中的有：多烷氧基侧链，如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基，甲基氧杂环丁烷基甲氧基等。还包括取代的烷氧基侧链，例如羟基乙氧基，二羟基丙氧基，二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，磷酰基甲氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基，氨基甲酰基甲氧基，甲基和二甲基氨基甲酰基甲氧基，氨基甲酰基乙氧基，甲基和二甲基氨基甲酰基乙氧基，氮杂环丁烷基氨基甲酰基乙氧基，乙烯氧基乙氧基，2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基，二羟基乙基甲氧基，二羟基乙基氨基甲酰基甲氧基，吗啉基甲氧基，吗啉基乙氧基，哌嗪基甲氧基，哌嗪基乙氧基，低级-烷基哌嗪乙氧基，氧代-吡咯烷基乙氧基等。
“药用酯”是指常规酯化的含有羧基的式I的化合物，该酯保留式I化合物的生物学功效和性质，并且在活体内(在有机体内)裂解为相应的活性羧酸。
关于酯和酯用于递送药物化合物的应用的信息在Design of Prodrugs.(前药设计)Bundgaard Hans编辑(Elsevier，1985)中提供。还参见Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)(第6版，1995)第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，Textbookof Drug Design and Development(药物设计和开发教科书)(第2版，1996)第152-191页。
“药用盐”指保留了本发明化合物的生物学效力和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物，例如氢氧化四甲铵，衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(药物剂型和药物递送系统)(第6版，1995)第196和1456-1457页。
“药用的”，如药用载体、赋形剂等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的受试者基本上是无毒性的。
“取代的”，如在取代的芳基或杂芳基中，是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另有说明，在每个取代位置的取代基独立地选自规定的选项。
“治疗有效量或有效量”是指明显抑制人肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的增殖和/或防止其分化的至少一种指定化合物的量。
本发明的化合物，在本文中可以称为“式I”或“式1”化合物，可以用于治疗或控制细胞增殖性疾病，如炎性/自身免疫疾病，例如再狭窄，认知障碍如痴呆和阿尔茨海默氏病，CNS病症如神经性疼痛，特别是肿瘤病症。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，如乳腺、直肠、肺和前列腺肿瘤。
因此，作为本发明的另一实施方案，提供用作药物的式I化合物。更具体地，提供用作治疗癌症，特别是实体瘤，更具体地，乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤的药物的式I化合物。
式I化合物以及它们的盐具有至少2个不对称碳原子，因此，可以是不同立体异构体的混合物形式存在。可以由已知的分离方法如色谱法分离各种异构体。
按照本发明的化合物的治疗有效量指有效预防、减缓或改善被治疗受试者的疾病症状或延长被治疗受试者的生存时间的化合物的量。治疗有效量的确定属于本领域技术人员的技能。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化，并可以根据本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂量，所述个体需要包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，治疗的疾病状况，以及治疗的患者。一般说来，在对体重约70Kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg将是合适的，但是当需要时上限可以被超过。日剂量可以作为单剂量或以分剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以作为一次或多次推注或作为连续输注提供。
可用于本发明的实践，即包含本发明化合物的药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷雾剂形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。然而，还可以进行肠胃外给药，如肌内或静脉内(例如以注射液形式)。此外，可以进行局部给药(例如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式)。
可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯与制药学上惰性的无机或有机辅剂一起加工，以制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如，作为用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种辅剂。
软明胶胶囊的合适辅剂为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的合适辅剂为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖、葡萄糖等。注射液的合适辅剂为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油等。栓剂的合适辅剂为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。局部制剂的合适辅剂为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗物质。
本发明要求保护的化合物(通式I的化合物)可以使用方案1中所述的一般路线制备，其中除非另外明确指出，所有取代基具有上文给出的含义。
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方案1：制备5-苯基-1H-咪唑衍生物1的一般路线。
步骤A：将通式2的芳基卤化物转化成反应性有机金属物种，然后用甲酰化试剂猝灭，产生通式3的苯甲醛衍生物。步骤A在将被官能化的通式2化合物中存在的卤素是碘或溴(2，X＝I或Br)时便利地进行，有机金属中间体是通过采用烷基格氏试剂例如异丙基氯化镁的金属转移反应制备的，并且甲酰化试剂是N，N-二甲基甲酰胺。金属转移反应和随后的甲酰化最好在冷却下进行，金属转移反应典型地在-78和-50℃之间的温度进行并且采用N，N-二甲基甲酰胺的甲酰化反应典型地在0℃进行。
步骤B：通式3的苯甲醛衍生物通过与亲核试剂反应转化成通式4的外消旋仲苄基醇。优选的亲核试剂是烷基格氏试剂例如甲基氯化镁，但是其它格氏试剂(选择性的烷基或卤化物抗衡离子)或基于不同金属的亲核试剂也可以是等效的。与醛的亲核加成最好在冷却下进行，典型地在0℃。
步骤C：将通式4的外消旋仲苄基醇氧化成通式5的乙酰苯衍生物，这导致在步骤B中产生的手性中心的丧失。仲苄基醇至乙酰苯衍生物的氧化是在化学文献中周知的转化，并且已知许多试剂有效进行该转化。可用于有效进行这种转化的试剂有二氧化锰或氯铬酸吡啶鎓。尽管为了实现至乙酰苯的有效转化典型地需要大大过量的二氧化锰，但是该试剂是相对温和的，并且通式4的仲苄基醇中的宽范围的取代基是容许的。
步骤D：通式5的乙酰苯衍生物以酮的烯醇互变异构体的平衡形式存在。烯醇形式的通式5化合物含有反应性碳-碳双键，其可以与分子溴反应以将溴原子引入到与乙酰苯羰基相邻的碳上并且形成通式6的α-溴酮衍生物。通式6化合物也进行酮-烯醇互变异构，因此可以进一步在α-位溴化以形成二溴烷基酮衍生物，并且在其中R4＝氢的情况下，最终可以形成三溴甲基酮衍生物。通过限制用于进行溴化的溴的量和通过适当控制其它反应条件如溶剂、温度和试剂的添加速率，可以优先地形成通式6的单溴化衍生物。
步骤E：通式6的α-溴酮衍生物是反应性的烷基化试剂并且可以用作在亲核取代反应中的亲电组分。在步骤E中，通式7的α-氨基酸衍生物首先通过与金属碳酸盐反应转化成相应的羧酸盐。优选的金属碳酸盐是碳酸铯，因为得到的羧酸铯盐已知是有效的亲核试剂。通式7的α-氨基酸衍生物的铯盐与通式6的α-溴酮衍生物反应以通过用通式7化合物中的羧酸盐取代通式6化合物中的反应性溴基团最初地形成酯衍生物。该反应在极性非质子溶剂存在下容易进行，N，N-二甲基甲酰胺是一种这样的优选溶剂的实例。在分离后，中间体酯衍生物可以通过在乙酸铵存在下加热而转化成通式8的咪唑衍生物。用微波辐照加热是由在该步骤中形成的最初形成的酯衍生物形成通式8的咪唑衍生物的特别有效和快速的方法。还可以采用形成咪唑环的备选方法，例如在惰性溶剂如二甲苯中，在共沸除去水以驱使反应完成的情况下加热，以由最初形成的酯衍生物形成通式8的咪唑衍生物。
步骤E最合宜在通式7的α-氨基酸衍生物上进行，所述α-氨基酸衍生物在α-胺的氮上带有保护基(PG1)。保护基PG1的合适选择是使得α-胺氮对步骤E中采用的反应条件是惰性的，但是可以在合成顺序的步骤F中除去，而不造成化合物的其余部分在暴露于除去保护基所需的条件时有不希望有的改变。保护基PG1的优选选择可以参考有机化学教科书(例如Greene的Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene，ISBN 0-471-69754-0)，原始化学文献或是有机合成技术领域技术人员已知的。具体而言，氨基甲酸酯基保护基，例如叔丁氧羰基在分子中别处不存在酸不稳定官能团时是优选的，但是其它胺保护基也可以是有效的。
在通式7化合物在α-碳处含有手性中心的情况下，优选的立体化学是S。
步骤F：合成顺序中的该步骤需要从通式8化合物除去保护基PG1以形成在后续加工的制备中的含游离胺的通式9化合物。PG1保护基的选择和实现其除去的最佳条件可以参考标准有机化学教科书(如步骤E中所述)，原始化学文献或是有机合成技术领域技术人员已知的。该选择受以下因素影响：通式8化合物中存在哪些其它潜在反应性官能团，和避免在原料或反应产物(分别为通式8和9的化合物)中别处的不希望的反应的需要。在通式8化合物中存在的胺保护基PG1是叔丁氧羰基时，可以在如在二氯甲烷中的三氟乙酸或在对-二噁烷中的盐酸的酸性条件下除去保护基。在酸性条件下除去叔丁氧羰基首先释放通式9的胺的相应盐，由该盐，可以在用碱处理后释放通式9的游离胺。
步骤G：通式11化合物是通过通式9的胺与通式10的含α-氨基酸官能团的化合物结合而获得的。步骤G最便利在通式10化合物上进行，所述通式10化合物含有α-氨基酸，其在α-胺氮上带有保护基(PG2)。选择保护基PG2的标准与步骤E中选择保护基PG1所述的相同。具体而言，氨基甲酸酯基保护基，例如叔丁氧羰基在分子中别处不存在酸不稳定官能团时是优选的，但是其它胺保护基也可以是有效的。
在通式10化合物在α-碳处含有手性中心的情况下，优选的立体化学是R。
步骤H：如本发明要求保护的通式1化合物可以由通式11化合物通过以下方法获得：除去保护基PG2和环化中间体胺以形成乙内酰脲环。保护基PG2的选择和实现其除去的最佳条件可以参考标准有机化学教科书(如步骤E中所述)，原始化学文献或是有机合成技术领域技术人员已知的。该选择受以下因素影响：通式11化合物中存在哪些其它潜在反应性官能团，和避免在通式11的原料或由脱保护释放的中间体胺中别处的不希望的反应的需要。在通式11化合物中存在的胺保护基PG2是叔丁氧羰基时，可以在如在二氯甲烷中的三氟乙酸或在对-二噁烷中的盐酸的酸性条件下除去保护基。在酸性条件下除去叔丁氧羰基首先释放中间体胺的相应盐，由该盐，可以在用碱处理后释放游离胺。
通式1化合物可以由通过除去保护基PG2获得的中间体胺，通过在光气或等价试剂，即直接连接到两个可替换基团的羰基的存在下环化而获得。进行环化以形成通式1化合物的优选试剂是氯甲酸三氯甲酯，其在反应混合物中起到两当量的光气的作用。用氯甲酸三氯甲酯环化得到通式1化合物通常是迅速的，并且典型地在低温下(＜0℃)和在小心控制量的碱的存在下进行，所述碱中和在环化过程中形成的氯化氢，但是避免在新形成的乙内酰脲环上潜在不稳定手性中心的不需要的异构化。
用于进行由通过通式11化合物脱保护获得的胺中间体环化成通式1化合物的另一优选试剂是碳酸双-五氟苯酯。当使用碳酸双-五氟苯酯进行有效环化时，最初形成氨基甲酸五氟苯酯，其随后环化成通式1化合物。为了在0℃和环境温度之间以有用速率发生环化，中间体氨基甲酸五氟苯酯可能需要用胺碱例如二异丙基乙胺处理。
对于有机合成领域技术人员显然的是，步骤C的产物，通式5的乙酰苯，属于有机化学领域中周知的一类化合物。因此有机化学文献中有许多已知的备选方法用于合成通式5的乙酰苯衍生物，其或者通常可用于此类或者可用于此化学类的更具体的实例。制备通式5的乙酰苯衍生物的一个备选路径显示在方案2中。另外，几种通式5的乙酰苯衍生物是可商购的。
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方案2：制备乙酰苯衍生物5的备选路线。
步骤I：通式12的苯甲酸衍生物与N，O-二甲基羟胺缩合，得到通式13的N-甲氧基-N-甲基酰胺。进行这种缩合的一种便利的方式是通过使用肽偶合剂如基于脲鎓的试剂O-苯并三唑-1-基-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。备选的肽偶合剂在进行这种缩合中可以是等效的。另外，还可以通过以下方法进行该缩合：预先活化通式12化合物中的羧酸官能团，以形成活性酰化剂，采用该酰化剂酰化N，O-二甲基羟胺。可以采用的典型的反应性酰化剂包括酰卤和酸酐，尽管酰化剂的其它选择也适合用于步骤I中并且对有机合成技术领域技术人员而言将是显而易见的。
步骤J：通式13的N-甲氧基-N-甲基酰胺当用亲核有机金属试剂处理时净形成通式5的乙酰苯衍生物，几乎没有或没有由亲核有机金属试剂与通式5的乙酰苯的羰基的加成造成的叔苄基醇的污染。用于该步骤的优选亲核有机金属试剂是烷基格氏试剂例如甲基氯化镁。
对于了解有机合成领域的人而言，明显的是当在反应路线1和2中所示的化合物中标为R1至R7的取代基中的一个或多个在化学反应性基团中或它们本身是化学反应性基团，或含有化学反应性基团时，那么含有那些反应性基团的通式1至11的化合物的另外修饰是可能的。可以选择化学反应性基团发生修饰的合成顺序中的点，使得新加工的基团对于在合成顺序的其它步骤期间使用的试剂是化学惰性的并且不干扰方案1和2所示的合成顺序中其余的步骤。备选地，如果新加工的基团不是化学惰性的或者可能干扰合成顺序的其余步骤，可能需要用适当的保护基暂时掩蔽反应性官能团。如果引入在最终的通式1的化合物中不需要的保护基，那么可以将它在方案1和2所示的合成顺序中其余的条件下去除或者通过在合成顺序中引入另外的去保护步骤来去除，这取决于所采用的保护基的性质。
对于有机合成领域技术人员还显而易见的是，在上面列出的和方案1和2中所示的步骤中的试剂和反应条件的最终选择将在一定程度上取决于存在的可变取代基R1至R7的确切性质。对于进行所列出的转变最佳的试剂和反应条件的最终选择可以由有机合成领域技术人员通过参考本文中包含的实施例，参考公布的文献实例而进行，或者如果需要，采用经验观察和优化而进行。
关于上述反应的反应条件可以在一定程度上改变。
基于本公开内容，进行上述反应和加工的方法对于本领域普通技术人员而言是明显的，或者可以类似于实施例推导。原材料是可商购的或者可以通过类似于实施例所述的那些的方法来制备。
在MEK级联分析中化合物IC50的测定
在使用MEK级联组分的称为IMAP分析的基于珠粒的FP分析中，进行本发明化合物作为MEK抑制剂的评估。简言之，在含有10mM HEPES，pH 7.0，10mM MgCl2，50mM NaCl，0.1mM NaVO4和1mM DTT的反应溶液中，在50μM ATP，1nM c-RAF，22.5nM MEK，90.5nM ERK和0.5μMFITC-标记的ERK(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2)的存在下，进行分析。将C-RAF，MEK，ERK和ERK肽底物相继加入到反应缓冲液中。活化的c-Raf磷酸化MEK，活化的MEK磷酸化ERK，并且随后，活化的ERK磷酸化其肽底物。FITC-标记的肽底物，在由激酶磷酸化时，通过金属-磷配体相互作用结合到衍生有三价金属阳离子的纳米粒子上。此结合荧光的磷酸化产物的结果是由结合产物分子迁移性降低而引起的偏振信号的增强。将10点(ten-point)系列稀释的化合物在与ERK和ERK肽底物混合之前加入到MEK级联分析中。将反应混合物于37℃温育1hr。通过将2μl的反应混合物转移到30μl的1：400IMAP珠粒缓冲液中终止反应，然后于室温温育过夜，以结合IMAP珠粒。在384-孔板格式中进行IMAP分析。由LJL仪器，于485nm激发并且530发射，测量荧光偏振的改变。偏振值(MP)计算如下：
(MP)＝1000×(垂直强度-水平强度)/(垂直强度+水平强度)。
化合物IC50值是由板间一式三份数据组确定的。如下分析数据：使用XLfit4并且将数据拟合成4参数对数模型(Sigmoidal Dose-Response Model)，等式Y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))，其中A和B是分别在没有抑制剂化合物和无穷大的抑制剂化合物的存在下的酶活性，C是IC50并且D是化合物响应的希尔(hill)常数。
下面实施例中阐述的式I化合物在上述分析中显示出低于5微摩尔的IC50值。
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以下实施例将举例说明本发明的优选实施方案，但是不意在限制本发明的范围。
实施例1
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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步骤1-A：将2-氟-1，4-二碘-苯(804mg，2.31mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液冷却到-78℃(外部)并且经由注射器加入异丙基氯化镁在四氢呋喃中的2.0M溶液(1.44mL，2.89mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟同时使冷却浴温度升高到-50℃。然后将反应混合物浸渍在冰/水浴中，并且通过注射器向反应混合物中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(425μL，5.78mmol)。将反应物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌5分钟。薄层色谱(TLC)显示反应完全。将混合物用饱和氯化铵水溶液(8mL)稀释并且用二乙醚(2×20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩。将得到的残余物通过用0至15％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到2-氟-4-碘-苯甲醛，为蓬松的白色固体(389mg，67％)。步骤1-B：在氮气气氛下，于-10℃，向2-氟-4-碘-苯甲醛(17.40g，69.60mmol)在无水四氢呋喃(300mL)中的溶液中，经由注射器加入在四氢呋喃中的3.0M甲基氯化镁(27.84mL，83.52mmol)，加入速率是使得反应混合物温度保持低于0℃的速率。将反应物搅拌30分钟，同时温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释。有分离机层，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。合并有机萃取物，用水(1×50mL)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物通过用15至40％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙醇(15.50g，84％)。
步骤1-C：向1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙醇(15.50g，58.26mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中加入二氧化锰(101.26g，1.17mole)，并且将反应混合物加热至回流24小时。将反应混合物冷却，通过涂布有硅胶薄层的硅藻土垫过滤和真空浓缩，得到1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮(14.04g，91％)。步骤1-D：在氮气气氛下，于室温，将溴(2.74mL，53.18mmol)在乙酸(30mL)中的溶液滴加到1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮(14.04g，53.18mmol)在乙酸(200mL)中的溶液中，然后搅拌24小时。将反应物在真空中浓缩至接近干燥，用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用饱和碳酸钠水溶液碱化。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤和真空浓缩，得到2-溴-1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮(18.10g，99％)。
步骤1-E：在室温向(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸(1.6g，5.73mmol)在1∶1v/v乙醇/水(50mL)的溶液中加入碳酸铯(933mg，2.86mmol)并且将得到的溶液搅拌30分钟。将反应物真空浓缩并且将残余物通过在真空中与乙醇(2×50mL)一起共沸蒸馏而干燥，以除去痕量的水。将该铯盐溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，接着加入2-溴-1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮(1.96g，5.73mmol)并且将反应物在室温搅拌24小时。通过经由硅藻土过滤，除去沉淀的溴化铯，并且将滤液真空浓缩。向粗制产物的甲苯(12mL)溶液中加入乙酸铵(4.42g，5.73mmol)并且将混合物通过微波辐照加热至150℃，历时25分钟。将冷却的反应物倒入乙酸乙酯(50mL)中，用水(2×20mL)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物通过用10至30％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.60g，55％)。HR-MS：C23H25FIN3O2[M+H+]计算值522.1048，实测522.1045。
步骤1-F：在氮气气氛下，向{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.10g，2.11mmol)在10∶1v/v乙腈/四氢呋喃(20mL)中的溶液中，加入N-氯琥珀酰亚胺(352mg，2.64mmol)并将混合物回流24小时。将反应物真空浓缩，用乙酸乙酯(60mL)稀释和用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。在氮气气氛下，向粗制产物的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(6mL)，并且将混合物搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基胺，将其不经进一步纯化地用于随后的步骤(860mg，89％)。
步骤1-G：向(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基胺(550mg，1.21mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(532mg，1.45mmol)(如下所述制备)，N，N-二异丙基乙胺(841μL，4.83mmol)，N-羟基苯并三唑(212mg，1.57mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(595mg，1.57mmol)。将混合物在氮气气氛下于室温搅拌3小时。将反应物倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物通过用20至50％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到((R)-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(440mg，45％)。
(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备：将装备有机械搅拌器、测温传感器、加料漏斗和氮气鼓泡器的3升的3-颈圆底烧瓶中装入在1-甲基-吡咯烷-2-酮(225mL)中的(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(67.9g，254mmol)(Salituro，G.M.；Townsend，C.A.J.Am.Chem.Soc.1990，112，760-770)，然后冷却到反应混合物内部温度为2℃。在10分钟内加入氢氧化钠水溶液(50重量％)(43.2g，0.541mol)同时保持反应混合物内部温度低于14℃。将棕色溶液搅拌1小时同时保持反应混合物内部温度低于10℃。在10分钟内加入含2-(2-碘-乙氧基)-2-甲基-丙烷(87.1g，382mmol)的2-甲氧基-2-甲基-丙烷(29mL)，同时保持反应混合物内部温度在3和5℃之间。在绿色反应混合物于环境温度搅拌16小时后，HPLC分析显示存在约20％的未反应的(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸。将反应混合物冷却到5℃的内部温度，并且在约2分钟内加入另外的含2-(2-碘-乙氧基)-2-甲基-丙烷(12.1g，53.1mmol)的2-甲氧基-2-甲基-丙烷(4mL)，同时保持反应混合物内部温度在5和6℃之间，随后加入氢氧化钠水溶液(50重量％)(9g，113mmol)。使反应混合物温热，并且在环境温度搅拌2天。将反应混合物冷却到4℃，在1.5小时内加入水(1.5L)，同时保持反应混合物内部温度低于10℃。加入2-甲氧基-2-甲基-丙烷(1.5L)，将反应混合物两相之间分配并且分离各层。将黄色水层冷却到4℃并且在5分钟内加入6N盐酸水溶液(450mL，2.7mol)以形成白色沉淀物。然后将水性混合物用乙酸乙酯(2×1L)萃取。将合并的乙酸乙酯用氯化铵水溶液(15重量％)(175mL)、接着用氯化钠水溶液(20重量％)(175mL)洗涤。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸，为黄色油状物，其适合于不经另外纯化地进一步使用。HR-MS：C37H43ClFIN4O4[M+H+]计算值805.2024，实测805.2017。
步骤1-H：在室温，将氯化氢气体吹泡到((R)-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基氨基甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(440mg，0.55mmol)的二噁烷溶液中15分钟，并且将得到的混合物在氮气气氛下搅拌3小时。将反应物真空浓缩并且将残余物溶解在含三乙胺(609μL，4.37mmol)的四氢呋喃(15mL)中。在室温经由注射器加入氯三甲基硅烷(416μL，3.28mmol)，并且将得到的混合物在氮气气氛下搅拌1小时。将反应物倒入水(10mL)中并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。在氮气气氛下，于-78℃，在搅拌下将溶解在含N，N-二异丙基乙胺的四氢呋喃(5mL)中的粗制产物经由加料漏斗加入到在1∶1v/v甲苯/四氢呋喃(5mL)中的双光气(46μL，0.38mmol)中。将反应物温热至10℃，然后用冰/水(5mL)猝灭并且搅拌2分钟。将混合物用1.0N盐酸水溶液溶液(10mL)酸化，搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机萃取物，用水(2×10mL)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物通过用50至80％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮(229mg，62％)。HR-MS：C29H25ClFIN4O4[M+H+]计算值675.0666，实测675.0660。
以下实施例可以参考实施例1中列出的程序制备，其对反应物、试剂或反应条件的任何改变如每个实施例中所指出。
实施例2
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤2-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤2-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略在步骤2-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C28H25IN4O4[M+H+]计算值609.0993，实测609.0991。
实施例3
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤3-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；和(iii)省略在步骤3-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C29H27IN4O4[M+H+]计算值623.1150，实测623.1153。
实施例4
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤4-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤4-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略在步骤4-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。LC-MS：C24H25IN4O4[M+H+]计算值561，实测561。
实施例5
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-{(1R，2R)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤5-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤5-E中使用(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略在步骤5-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。LC-MS：C24H25IN4O5[M+H+]计算值577，实测577。
实施例6
2-[4-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤6-D中使用1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酮(如下在步骤6-I和6-J中所述制备)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略在步骤6-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化；(iv)在步骤6-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸(如下所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；和(v)省略在步骤6-H中使用氯三甲基硅烷和三乙胺的甲硅烷基化。
步骤6-I：将4-溴-2-氯-苯甲酸(3.30g，14mmol)，2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2.44g，14mmol)和N-甲基吗啉的四氢呋喃溶液在室温搅拌2小时。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.37g，14mmol)和三乙胺(2mL，14mmol)并且将得到的混合物搅拌3天。将反应混合物蒸发并且加入乙酸乙酯。将混合物用1N盐酸水溶液，水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到4-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(3.52g，91％)。步骤6-J：在-78℃将甲基溴化镁(44mL，61.6mmol，1.4M，在四氢呋喃中)加入四氢呋喃(50mL)。加入在四氢呋喃(30mL)中的(4-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(3.52g，12.7mmol)(来自步骤6-I)。将混合物在-78℃搅拌45分钟然后在室温搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水并且加入饱和氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯(3次)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酮，为白色固体(1.1g，37％)。
(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸的制备：采用与用于制备(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的实施例1，步骤1-G所述相同的方法制备，不同之处在于使用2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺代替2-(2-碘-乙氧基)-2-甲基-丙烷并且如下进行制备：将氢化钠(0.88g，22mmol，60％，在矿物油中)滴加到搅拌的和冷却(冰浴)的(S)-叔丁氧基羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(2.67g，10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中。加入2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺(1.22g，10mmol)并且将混合物搅拌3天。将混合物用水稀释并且用乙醚萃取。将水层酸化到pH＝2并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且随后蒸发溶剂，获得(S)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸，为白色固体(2.68g，76％)。HR-MS：C31H29BrClN5O4[M+H+]计算值650.1164，实测650.1166。
实施例7
2-[4-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤7-D中使用商购的1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮(ii)省略在步骤7-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化；(iii)在步骤7-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸(如实施例6中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；和(iv)省略在步骤7-H中使用氯三甲基硅烷和三乙胺的甲硅烷基化。HR-MS：C31H29ClFN5O4[M+H+]计算值590.1965，实测590.1964。
实施例8
((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸；盐酸盐
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤8-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略在步骤8-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化；(iv)在步骤8-G中使用商购的(R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-琥珀酸4-叔丁酯代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸并且使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐代替O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐作为偶合剂；和(v)将步骤H用下述的步骤8-K至8-M代替。
步骤8-K：向(R)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-N-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-琥珀酰胺酸叔丁酯(1.5g，1.88mmol)(来自步骤8-G)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入哌啶(6mL)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并且将残余物通过在30分钟内从100％二氯甲烷至10％v/v甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到((R)-3-氨基-N-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-琥珀酰胺酸叔丁酯(0.93g，86％)。LC-MS：C26H31IN4O3[M+H+]计算值575，
实测575。
步骤8-L：在氮气气氛下，于-40℃，在搅拌下，将((R)-3-氨基-N-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-琥珀酰胺酸叔丁酯(400mg，0.7mmol)在含N，N-二异丙基乙胺(0.37mL，2.1mmol)的四氢呋喃(3mL)中的溶液经由加料漏斗加入到在1∶1v/v甲苯/四氢呋喃混合物(6mL)中的双光气(0.059mL，0.49mmol)中。将反应物在该温度搅拌20分钟然后使其温热至10℃，之后用冰/水(5mL)猝灭。在搅拌2分钟后，将混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并有机萃取物，用水(2×10mL)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物通过用0至50％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸叔丁酯(120mg，29％)。LC-MS：C27H29IN4O4[M+H+]计算值601，实测601。
步骤8-M：向((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸叔丁酯(120mg，0.2mmol)中加入在对-二噁烷中的4N氯化氢(2mL，0.8mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并且加入己烷以形成沉淀物。将固体通过过滤收集并且干燥，得到((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸；盐酸盐，为淡黄色固体(120mg，100％)。LC-MS：C23H21IN4O4[M+H+]计算值545，实测545。
实施例9
N-(2-羟基-乙氧基)-2-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺
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步骤9-N：向((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸；盐酸盐(114mg，0.21mmol)(如实施例8中所述制备)，O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(26mg，0.25mmol)(如WO02/06213中所述制备)和N，N-二异丙基乙胺(0.11mL，0.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(110mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时然后用乙酸乙酯稀释，并且将有机层依次用饱和碳酸钠水溶液、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，将残余物通过用乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱纯化，得到2-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-乙酰胺(81mg，61％)，为固体。LC-MS：C27H28IN5O5[M+H+]计算值630，实测630。
步骤9-O：向2-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-乙酰胺(64mg，0.1mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入1N盐酸水溶液(3mL)。将混合物在室温搅拌3小时。加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取反应混合物。将有机层依次用饱和碳酸钠水溶液、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且将残余物通过在30分钟内从100％二氯甲烷直至10％v/v甲醇/二氯甲烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到N-(2-羟基-乙氧基)-2-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酰胺，为白色固体(42mg，61％)。LC-MS：C25H26IN5O5[M+H+]计算值604，实测604。
实施例10
3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酸；盐酸盐
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采用与实施例8中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤10-E中使用商购的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(ii)在步骤10-G中使用商购的(R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-戊二酸5-叔丁酯代替(R)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-琥珀酸4-叔丁酯。LC-MS：C19H21IN4O4[M+H+]计算值497，实测497。
实施例11
N-(2-羟基-乙氧基)-3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酰胺
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采用与实施例9中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤11-N中使用3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酸；盐酸盐(如实施例10中所述制备)代替((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-乙酸；盐酸盐；和(ii)随后在步骤11-O中色谱纯化，获得两种产物，N-(2-羟基-乙氧基)-3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酰胺和3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酸甲酯(如实施例12所述)。LC-MS：C21H26IN5O5[M+H+]计算值556，实测556。
实施例12
3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酸甲酯
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如实施例11中所述制备。LC-MS：C20H23IN4O4[M+H+]计算值511，实测511。
实施例13
(R)-5-环丙基甲基-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤13-D中使用1-(2-氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮(如下所述制备)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略在步骤13-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化，和(iv)在步骤13-G中使用商购的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基-丙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
1-(2-氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮的制备：将3-氟-碘苯(98％纯度)(17.6g，77.7mmol)和氯化铝(99％纯度)(9.41g，69.93mmol)在1，2二氯乙烷(60mL)中的混合物在冰/水浴中在搅拌下冷却30分钟。向其中加入丙酰氯(98％纯度)(6.97g，73.81mmol)。将混合物缓慢温热至70℃，历时6小时。然后将混合物倒入1∶1v/v的冰/水和乙酸乙酯混合物中。然后小心加入6N盐酸水溶液(20mL)并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。然后将合并的有机萃取物用5％w/v亚硫酸氢钠水溶液(100mL)和水(3×200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，将滤液通过硅胶塞(1”×3”)并且用乙酸乙酯(200mL)洗脱。将有机洗脱物真空浓缩，得到棕色油状物(16g)，采用用在己烷中的0至5％v/v乙酸乙酯在1.5小时内梯度洗脱的300g ISCOTeledyne柱，将其进一步纯化。将含纯产物的部分合并和真空浓缩，得到1-(2-氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮，为黄色固体(1.35g，6.6％)。将含不纯产物的部分采用用在己烷中的0至5％v/v乙酸乙酯在50分钟内梯度洗脱的120g ISCO Teledyne柱再次处理，获得另外的1-(2-氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮，为黄色固体(1.66g，8.1％)。HR-MS：C26H26FIN4O2[M+H+]计算值573.1157，
实测573.1153。
实施例14
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤14-D中使用1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙酮(如下在步骤14-I和14-J中所述制备)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；和(iii)省略在步骤14-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。
步骤14-I：在室温，向4-溴-2-甲基-苯甲酸(1.00g，4.65mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.936g，4.88mmol)，三乙胺(1.49mL，1.07mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.544g，5.86mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用0.5M氢氧化钠水溶液(75mL)洗涤。分离水层，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并且合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物通过在0和50％v/v乙酸乙酯的己烷溶液之间梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到4-溴-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲酰胺(886mg，74％)。
步骤14-J：在氮气气氛下，于-60℃，向4-溴-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲酰胺(886mg，3.43mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中经由注射器加入在四氢呋喃中的3.0M甲基氯化镁(1.26mL，3.78mmol)。将反应物在-60℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，将混合物倒入分液漏斗并且用二乙醚(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到1-(4-溴-2-甲基-苯基)-乙酮(700mg，96％)。HR-MS：C30H29BrN4O4[M+H+]计算值589.1445，实测589.1445。
实施例15
2-[4-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-4-乙基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺
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采用与实施例6中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤15-I中使用4-溴-2-氟苯甲酸代替4-溴-2-氯苯甲酸和(ii)在步骤15-J中将n-丙基氯化镁(代替乙基氯化镁)与4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(来自步骤15-I)反应。HR-MS：C33H33BrFN5O4[M+H+]计算值662.1773，实测662.1773。
实施例16
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤16-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤16-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略在步骤16-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C29H24F3IN4O4[M+H+]计算值677.0867，实测677.0873。
实施例17
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤17-F中省略使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化并且在脱保护阶段中使用在对-二噁烷中的4.0M氯化氢溶液；(ii)在步骤17-G中使用{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(如下在步骤17-I中所述制备)代替{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；(iii)在步骤17-H的脱保护阶段，使用在二氯甲烷中的1∶1v/v三氟乙酸溶液代替氯化氢气体和对-二噁烷；和(iv)省略步骤17-H中使用氯三甲基硅烷和三乙胺的甲硅烷基化。
步骤17-I：向{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.288mmol)在甲苯(5mL)和1∶1v/v去离子水/乙醇(2mL)中的脱气的混合物中加入二氯双(三环己基膦)钯(II)(6.4mg，0.009mmol)，环丙基硼酸(27mg，0.314mmol)，碳酸钾(159mg，1.15mmol)并且将混合物在氮气气氛下回流3小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用水(50mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(50mL)洗涤并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物通过在0和40％v/v乙酸乙酯的己烷溶液之间梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(122mg，107％)，然后将其用于步骤17-G中。HR-MS：C29H27FN4O4[M+H+]计算值515.2089，实测515.2089。
实施例18
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-丙-2-炔基-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B，和C；(ii)在步骤18-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤18-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；(iv)省略步骤18-F中的使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化；(v)在步骤18-G中使用(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊-4-炔酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；和(vi)在步骤18-H中，使用加热到30℃的甲酸(纯的)代替三氟乙酸并且省略使用氯三甲基硅烷和三乙胺的甲硅烷基化。HR-MS：C23H19IN4O2[M+H+]计算值511.0626，实测511.0623。
实施例19
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-环丙基-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤19-D中使用1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酮(如实施例6中所述制备，步骤6-I和6-J)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略步骤19-F中的使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化；(iv)在步骤19-G中使用商购的(R)-叔丁氧基羰基氨基-环丙基-乙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸；和(v)省略步骤19-H中采用氯三甲基硅烷和三乙胺的甲硅烷基化。HR-MS：C24H22BrClN4O2[M+H+]计算值513.0688，实测513.0685。
实施例20
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；和(ii)在步骤20-D中使用商购的1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS：C29H25Cl2FN4O4[M+H+]计算值583.1310，实测583.1313。
实施例21
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤21-D中使用1-(4-溴-3-氟-苯基)-丙-1-酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤21-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略步骤21-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。如实施例6中用于制备1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酮所述的制备1-(4-溴-3-氟-苯基)-丙-1-酮，不同之处在于在步骤21-I中使用4-溴-3-氟苯甲酸代替4-溴-2-氯苯甲酸。HR-MS：C28H24BrFN4O4[M+H+]计算值579.1038，实测579.1038。
实施例22
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丁基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤22-E中使用(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步骤22-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C25H26FIN4O4[M+H+]计算值593.1056，实测593.1055。
实施例23
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻唑-4-基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤23-E 中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步骤23-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C25H21FIN5O4S[M+H+]计算值634.0416，实测634.0415。
实施例24
(R)-3-{(S)-环丙基-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤24-E中使用(S)-叔丁氧基羰基氨基-环丙基-乙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步骤24-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C24H22FIN4O4[M+H+]计算值577.0743，实测577.0739。
实施例25
(R)-3-[(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(2-氟-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤25-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氟-苯基)-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步骤25-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C28H23F2IN4O4[M+H+]计算值645.0805，实测645.0800。
实施例26
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤26-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-苯基-丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步骤26-F使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C29H26FIN4O4[M+H+]计算值641.1056，实测641.1050。
实施例27
(R)-3-{(S)-2-(2-氯-苯基)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤27-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-氯-苯基)-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步骤27-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C28H23ClFIN4O4[M+H+]计算值661.0510，实测661.0505。
实施例28
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B，和C；(ii)在步骤28-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤28-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(iv)省略步骤28-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C29H27IN4O5[M+H+]计算值639.1099，实测639.1095。
实施例29
(R)-3-{(1R，2R)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤29-E中使用(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步骤29-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C24H24FIN4O5[M+H+]计算值595.0848，实测595.0848。
实施例30
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤30-E之后并且在进行步骤30-F之前进行步骤30-P(见下)；(ii)步骤30-F中，省略使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化，并且使用加热到30℃的甲酸(纯的)代替三氟乙酸，以进行{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯中叔丁氧羰基保护基的除去；(iii)在步骤30-H中，使用在对-二噁烷中的4.0M氯化氢(5.0当量)代替氯化氢气体，并且随后在用双光气环化之前除去三甲基甲硅烷基保护基(根据在步骤30-Q中的程序)；和(iv)根据在步骤30-R中的程序将来自步骤30-H的产物脱保护。
步骤30-P：将{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(286mg，0.55mmol)(在步骤30-E中制备)，碘化铜(I)(10.50mg，0.055mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(39mg，0.055mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在搅拌下用干燥氮气脱气5分钟。加入三乙胺(229μL，1.65mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(233μL，1.65mmol)并且将得到的溶液在室温搅拌24小时。将反应物倒入乙酸乙酯(25mL)中并且用水(2×10mL)洗涤。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过在10和50％v/v乙酸乙酯的己烷溶液之间梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(260mg，96％)。HR-MS：C28H34FN3O2Si[M+H+]计算值492.2477，实测492.2475。
步骤30-Q：在氮气气氛下，于室温，向2-氨基-2-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-N-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-乙酰胺(290mg，0.45mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入在四氢呋喃中的1.0M四丁基氟化铵溶液(680μL，0.68mmol)，并且将得到的溶液搅拌2小时。将反应物倒入乙酸乙酯(50mL)中，用水(2×20mL)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到2-氨基-2-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-N-{(1S，2S)-1-[5-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-乙酰胺，将其不经进一步纯化地使用(250mg，97％)。
步骤30-R：在氮气气氛下，于0℃，向(R)-5-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮(293mg，0.49mmol)在1∶1v/v二氯甲烷/乙腈(10mL)中的溶液中加入碘化钠(148mg，0.99mmol)，接着加入氯三甲基硅烷(184μL，1.45mmol)，并且将得到的混合物搅拌30分钟。加入另外的碘化钠(148mg，0.99mmol)，接着加入氯三甲基硅烷(184μL，1.45mmol)并且继续搅拌45分钟。然后将反应物倒入乙酸乙酯(30mL)中，并且用10％w/v硫代硫酸钠水溶液洗涤。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过用80至100％v/v乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的硅胶色谱纯化，得到(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮(59mg，22％)。HR-MS：C31H27FN4O4[M+H+]计算值539.2089，实测539.2086。
实施例31
(R)-3-[(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤31-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步骤31-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C28H23F2IN4O4[M+H+]计算值645.0805，实测645.0803。
实施例32
4-((S)-2-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙基)-苄腈
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤32-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；和(ii)省略步骤32-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C29H23FIN5O4[M+H+]计算值652.0852，实测652.0854。
实施例33
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤33-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；(ii)省略步骤F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化；和(iii)在步骤33-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如下在步骤33-S和33-T中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
步骤33-S：在干燥氩气的气氛下，于0℃向(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(5.22g，39.5mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙胺(11mL，79mmol)和2，5-二氯磺酰氯(10.18g，41.5mmol)，并且将混合物搅拌和缓慢温热至环境温度过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。分离水层并且用二氯甲烷洗涤一次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(一次)，盐水(一次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，留下油状残余物。将残余物通过从0至40％v/v乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到2，5-二氯-苯磺酸(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯，为无色固体(11.06g，82％)。
步骤33-T：在干燥氩气的气氛下，于0℃，向搅拌的(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(1.4g，5.24mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液)(290mg，0.12mmol)，并且将混合物在0℃搅拌15分钟。向反应混合物中加入2，5-二氯-苯磺酸(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯(2.14mmol，6.29mmol)以形成黄色溶液，将其在环境温度搅拌5分钟，之后温热到100℃10分钟。将现在含有重质沉淀物的反应混合物冷却到环境温度，用乙酸乙酯稀释，冷却到0℃并且用等体积的水处理。将搅拌的混合物用1M盐酸水溶液酸化到pH≈4。分离有机层并且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水洗涤(3次)，用硫酸钠干燥，通过硅胶薄垫过滤和真空浓缩，得到(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸，为浅黄色固体泡沫，其具有随后不经另外纯化地在步骤33-G中使用的合适的纯度(1.96g，96％)。HR-MS：C25H26FIN4O5[M+H+]计算值609.1005，实测609.1006。
实施例34
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤34-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；和(iii)在除去氨基甲酸叔丁酯和叔丁基醚保护基之后，如下所述进行步骤34-H中的环化。
步骤34-H：在用在对-二噁烷中的氯化氢气体处理以进行氨基甲酸叔丁酯和叔丁基醚保护基的除去后，将得到的溶液用1∶1饱和碳酸氢钠水溶液/盐水处理，然后用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，以提供粗制的(R)-2-氨基-N-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺，将其立即使用而不经进一步纯化。
向(R)-2-氨基-N-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺(1.00g，1.58mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入碳酸双-五氟苯酯(750mg，1.90mmol)并且将混合物在0℃搅拌1.5小时。加入N，N-二异丙基乙胺(290μL，1.66mmol)并且将反应混合物在0℃搅拌另外的15分钟，之后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，用盐水(2×25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过用直至9∶1v/v乙酸乙酯的己烷(haxanes)溶液梯度洗脱的硅胶色谱纯化，在含产物的部分浓缩后，得到(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮，为无色固体(800mg，77％)。
HR-MS：C29H26ClIN4O4[M+H+]计算值657.0760，实测657.0764。
实施例35
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤35-A中使用2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯；(ii)省略步骤F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化；和(iii)如实施例34中所述进行步骤35-H中(R)-2-氨基-N-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺的环化。HR-MS：C29H26ClIN4O4[M+H+]计算值657.07600，实测657.0757。
实施例36
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化；(ii)在步骤36-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如实施例33中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸，和(iii)如实施例34中所述进行步骤36-H中(R)-2-氨基-2-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-N-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-乙酰胺的环化。HR-MS：C30H28FIN4O5[M+H+]计算值671.1161，实测671.1156。
实施例37
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙
基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例36中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤37-A中使用2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯。HR-MS：C30H28ClIN4O5[M+H+]计算值687.0866，实测687.0869。
实施例38
3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-丙酸叔丁酯
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采用与实施例10中所述相同的方法制备，不同之处在于省略步骤10-M。LC-MS：C23H29IN4O4[M+H+]计算值553，实测553。
实施例39
3-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-丙酰胺
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采用与实施例11中所述相同的方法制备，不同之处在于省略步骤11-O。LC-MS：C23H28IN5O5[M+H+]计算值582，实测582。
实施例40
(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-2-苯基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤40-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤40-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(iv)省略步骤40-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。LC-MS：C29H27IN4O4[M+H+]计算值623，实测623。
实施例41
(R)-3-{(S)-2-(4-氟-苯基)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B，和C；(ii)在步骤41-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤41-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(iv)省略步骤41-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C28H24FIN4O4[M+H+]计算值627.0899，实测627.0904。
实施例42
2-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-N-(2-乙烯氧基-乙氧基)-乙酰胺
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采用与实施例9中所述相同的方法制备，不同之处在于省略步骤42-O。HR-MS：C27H28IN5O5[M+H+]计算值630，实测630。
实施例43
(R)-3-{(S)-1-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B，和C；(ii)在步骤43-D中使用商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮和(iii)在步骤43-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸。HR-MS：C28H24ClIN4O4[M+H+]计算值643.0604，实测643.0601。
实施例44
(R)-3-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例22中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤44-E中使用叔丁氧羰基氨基-乙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸。HR-MS：C21H18FIN4O4[M+H+]计算值537.0430，实测537.0428。
实施例45
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例44中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤45-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸代替叔丁氧羰基氨基-乙酸。HR-MS：C22H20FIN4O4[M+H+]计算值551.0586，实测551.0594。
实施例46
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例45中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤46-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(在步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C23H22FIN4O5[M+H+]计算值581.0692，实测581.0691。
实施例47
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例44中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤47-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸代替叔丁氧羰基氨基-乙酸。HR-MS：C24H24FIN4O4[M+H+]计算值579.0899，实测579.0898。
实施例48
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-丁基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤48-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(ii)省略步骤48-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS；C25H26FIN4O4[M+H+]计算值593.1056，实测593.1052。
实施例49
(R)-3-{(S)-2-环己基-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤49-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环己基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(ii)省略步骤49-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C28H30FIN4O4[M+H+]计算值633.1369，实测633.1364。
实施例50
(R)-3-{1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-环丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例44中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤50-E中使用1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷甲酸代替叔丁氧羰基氨基-乙酸。HR-MS：C23H20FIN4O4[M+H+]计算值563.0586，实测563.0588。
实施例51
5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(1R，2R)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例46中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤51-E中使用(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸。在色谱纯化后，发现最终产物异构化成在咪唑烷-2，4-二酮环5-位处的异构体的1∶1混合物。HR-MS：C25H26FIN4O6[M+H+]计算值625.0954，实测625.0956。
实施例52
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤52-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(ii)省略步骤52-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C28H24FIN4O4[M+H+]计算值627.0899，实测627.0903。
实施例53
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤53-E中使用(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；(ii)省略步骤53-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化和(iii)在步骤53-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。如实施例1中对(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸制备所述的制备(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸，不同之处在于使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替2-(2-碘-乙氧基)-2-甲基-丙烷。HR-MS：C29H26FIN4O4[M+H+]计算值641.1056，实测641.1053。
实施例54
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例33中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤54-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸。HR-MS：C29H26FIN4O5[M+H+]计算值657.1005，实测657.1005。
实施例55
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于省略步骤55-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C29H26FIN4O4[M+H+]计算值641.1056，实测641.1052。
实施例56
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例53中所述相同的方法制备，不同之处在于使用(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸。HR-MS：C30H28FIN4O4[M+H+]计算值655.1212，实测655.1215。
实施例57
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤57-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化和(ii)在步骤57-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如下在步骤57-V，57-W和57-X中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
步骤57-V：在氮气气氛下，于0℃，向1，3-双-苄氧基-丙-2-醇(3.07g，11.27mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙胺(3.14mL，22.54mmol)，二甲基-吡啶-4-基-胺(0.68g，5.57mmol)和2，5-二氯磺酰氯(3.32g，13.52mmol)，并且将混合物搅拌和缓慢温热至环境温度过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释和用水洗涤。分离水层并且用二氯甲烷洗涤一次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(一次)，盐水(一次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过用在己烷中的10％v/v乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱纯化，得到2，5-二氯-苯磺酸2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙酯，为白色固体(4.20g，77％)。
步骤57-W：向在氮气气氛下、0℃的(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(1.0g，3.74mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中)(0.33g，8.23mmol)并且将混合物在0℃搅拌15分钟。将2，5-二氯-苯磺酸2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙酯(2.20g，4.57mmol)加入到反应混合物中以形成黄色溶液，将该溶液在环境温度搅拌5分钟，之后温热至100℃10分钟。将现在含有重质沉淀物的反应混合物冷却到环境温度，用乙酸乙酯稀释，冷却到0℃并且用等体积的水处理。将搅拌的混合物用1M盐酸水溶液酸化到pH≈4。分离有机层并且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水(3次)洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶薄垫过滤和真空浓缩，得到(R)-[4-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙氧基)-苯基]-叔丁氧基羰基氨基-乙酸(1.20g，80％)。
步骤57-X：用氮气吹扫容纳(R)-[4-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙氧基)-苯基]-叔丁氧基羰基氨基-乙酸(3.86g，7.4mmol)的甲醇(30mL)溶液的氢化容器并且加入10％碳载钯(300mg)。将甲醇溶液上方的气氛换成氢并且将反应混合物在环境温度剧烈搅拌30分钟。将反应混合物通过硅藻土垫过滤和真空浓缩，得到(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸，将其不经另外纯化地使用(2.43g，96％)。HR-MS：C30H28FIN4O5[M+H+]计算值671.1161，实测671.1158。
实施例58
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻唑-4-基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例46中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤58-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸。HR-MS：C26H23FIN5O5S[M+H+]计算值664.0522，实测654.0522。
实施例59
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤59-D中使用1-(2-氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮(如实施例13中所述制备)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤59-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(iv)省略步骤59-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C25H26FIN4O4[M+H+]计算值593.1056，实测593.1052。
实施例60
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例59中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤60-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如在步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C26H28FIN4O5[M+H+]计算值623.1161，实测623.1160。
实施例61
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丁基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例59中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤61-E中使用(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸代替(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸。HR-MS：C26H28FIN4O4[M+H+]计算值607.1212，实测607.1211。
实施例62
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丁基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例60中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤62-E中使用(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-戊酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。HR-MS：C27H30FIN4O5[M+H+]计算值637.1318，实测637.1316。
实施例63
(R)-3-{(1R，2R)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例59中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤63-E中使用(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。HR-MS：C25H26FIN4O5[M+H+]计算值609.1005，实测609.1006。
实施例64
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(1R，2R)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例60中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤64-E中使用(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。HR-MS：C26H28FIN4O6，[M+H+]计算值639.1111，实测639.1109。
实施例65
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例59中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤65-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。HR-MS：C29H26FIN4O4[M+H+]计算值641.1056，实测641.1053。
实施例66
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例60中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤66-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。HR-MS：C30H28FIN4O5[M+H+]计算值671.1161，实测671.1156。
实施例67
(R)-5-环丙基-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例13中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤67-G中使用商购的(R)-叔丁氧基羰基氨基-环丙基-乙酸代替(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基-丙酸。HR-MS：C25H24FIN4O2[M+H+]计算值559.1001，实测559.0997。
实施例68
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤68-D中使用1-(2-氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮(如实施例13中所述制备)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮和(iii)省略步骤68-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C30H28FIN4O4[M+H+]计算值655.1212，实测655.1210。
实施例69
(R)-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例68中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤69-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如在步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C31H30FIN4O5[M+H+]计算值685.1318，实测685.1317。
实施例70
(R)-5-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例68中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤70-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。如在步骤33-T和33-U中所述制备(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸，不同之处在于在步骤70-T中使用(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇代替(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇。HR-MS：C31H30FIN4O5[M+H+]计算值685.1318，实测685.1322。
实施例71
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例68中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤71-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如在步骤57-V，57-W和57-X中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C31H30FIN4O5[M+H+]计算值685.1318，实测685.1321。
实施例72
2-[4-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(2-氟-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤72-D中使用1-(2-氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮(如实施例13中所述制备)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略步骤72-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化和(iv)在步骤72-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸(如实施例6中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C32H31FIN5O4[M+H+]计算值696.1478，实测696.1475。
实施例73
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤73-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如在步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C30H27ClFIN4O5[M+H+]计算值705.0772，实测705.0768。
实施例74
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤74-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸和(ii)如在步骤34-H中所述进行步骤74-H中(R)-2-氨基-N-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺的环化。如在步骤33-T和33-U中所述制备(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸，不同之处在于在步骤70-T中使用(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇代替(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇。HR-MS：C30H27ClFIN4O5[M+H+]计算值705.0772，实测705.0771。
实施例75
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤75-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如在步骤57-V，57-W和57-X中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸和(ii)如在步骤34-H中所述进行步骤75-H中(R)-2-氨基-N-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺的环化。HR-MS：C30H27ClFIN4O5[M+H+]计算值705.0772，实测705.0772。
实施例76
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤76-D中使用1-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-乙酮(根据在下面步骤76-Y和步骤76-Z中所述的程序制备)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略步骤76-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化和(iv)在除去氨基甲酸叔丁酯和叔丁基醚保护基后，如步骤34-H中所述进行步骤76-H中的(R)-2-氨基-N-{(1S，2S)-1-[5-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺的环化。
步骤76-X：向在氮气气氛下、-78℃的2.5M正-丁基锂的己烷溶液(2mL，5.0mmol)和四氢呋喃(20mL)中滴加四甲基哌啶(0.85mL，5.0mmol)。将得到的淡黄色溶液搅拌约15分钟，然后滴加1，3-二氟-5-碘-苯(1g，4.17mmol)。将该溶液在-78℃搅拌1小时，接着经由注射器加入乙醛(0.70mL，12.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后使其温热至室温。TLC显示反应完全。将反应物用饱和氯化铵水溶液(2mL)猝灭，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥和真空浓缩。将粗制产物通过用0至25％v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到1-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-乙醇(561mg，47％)。
步骤76-Y：向在冰/水浴中冷却的1-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-乙醇(561mg，1.98mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)(3mg，0.12mmol)，碳酸氢钠(75mg，0.89mmol)和四丁基溴化铵(19mg，0.06mmol)。向该得到的混合物中以滴加的方式加入5％次氯酸钠水溶液直至TLC显示反应完全。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)和盐水(100mL)稀释并且分离有机层。将有机层用硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤和真空浓缩，得到1-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-乙酮(526mg，94％)。HR-MS：C29H25F2IN4O4[M+H+]计算值659.0962，实测659.0962。
实施例77
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤76-D中使用1-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-乙酮(如步骤76-Y和76-Z中所述制备)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略步骤77-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化；(iv)在步骤77-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如步骤57-V，57-W和57-X中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸和(v)如步骤34-H中所述进行步骤76-H中的(R)-2-氨基-N-{(1S，2S)-1-[5-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺的环化。HR-MS：C30H27F2IN4O5[M+H+]计算值689.1067，实测689.1068。
实施例78
(R)-3-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例44中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤78-A中使用2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯。HR-MS：C21H18ClIN4O4[M+H+]计算值553.0134，实测553.0132。
实施例79
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例35中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤79-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸。HR-MS：C22H20ClIN4O4[M+H+]计算值567.0291，实测567.0293。
实施例80
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丁基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤80-A中使用2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯；(ii)在步骤80-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；(iii)省略步骤80-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化和(iv)如步骤34-H中所述进行在步骤80-H中的保护基的除去和环化以形成乙内酰脲。HR-MS：C24H24ClIN4O4[M+H+]计算值595.0604，实测595.0603。
实施例81
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-戊基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例80中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤81-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊酸。HR-MS：C25H26ClIN4O4[M+H+]计算值609.0760，实测609.0765。
实施例82
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-丁基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤82-A中使用步骤2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯；(ii)在步骤82-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)省略步骤82-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C25H26ClIN4O4[M+H+]计算值609.0760，实测609.0757。
实施例83
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例78中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤83-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替叔丁氧羰基氨基-乙酸。HR-MS：C28H24ClIN4O4[M+H+]计算值643.0604，实测643.0602。
实施例84
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例37中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤84-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸。HR-MS：C29H26ClIN4O5[M+H+]计算值673.0709，实测673.0705。
实施例85
2-[4-((R)-1-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺
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采用与实施例83中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤85-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸(如实施例6中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C30H27ClIN5O4[M+H+]计算值684.0869，实测684.0870。
实施例86
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-环丙基-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例37中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤86-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-环丙基-乙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C24H22ClIN4O2[M+H+]计算值561.0549，实测561.0550。
实施例87
3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例35中所述相同的方法制备，不同之处在于将来自该实施例的最终物质((R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮)溶解在甲醇中并且回流12小时。在真空中除去溶剂，并且将残余物通过用40至80％v/v乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到上述的化合物，为咪唑烷-2，4-二酮环的5-位异构体的混合物。HR-MS：C29H26ClIN4O4[M+H+]计算值657.0760，实测657.0759。
实施例88
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例37中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤88-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。如步骤33-T和33-U中所述制备(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸，不同之处在于在步骤88-T中使用(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇代替(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇。HR-MS：C30H28ClIN4O5[M+H+]计算值687.0866，实测687.0869。
实施例89
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例37中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤89-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)苯基]-乙酸(如步骤57-V，57-W和57-X中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C30H28ClIN4O5[M+H+]计算值687.0866，实测687.0862。
实施例90
2-[4-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺
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采用与实施例37中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤90-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸(如实施例6中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C31H29ClIN5O4[M+H+]计算值698.1026，实测698.1024。
实施例91
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤91-A中使用2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯；(ii)在步骤91-B中使用乙基溴化镁代替甲基氯化镁；(iii)在步骤91-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；(iv)省略步骤91-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化和(v)在步骤91-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C26H28ClIN4O5[M+H+]计算值639.0866，实测639.0860。
实施例92
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤92-A中使用2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯；(ii)在步骤92-B中使用乙基溴化镁代替甲基氯化镁；(iii)在步骤92-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(iv)省略步骤92-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C29H26ClIN4O4[M+H+]计算值657.0760，实测657.0766。
实施例93
(R)-3-{(S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤93-A中使用2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯；(ii)在步骤93-B中使用乙基溴化镁代替甲基氯化镁；(iii)在步骤93-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸；(iv)省略步骤93-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化和(v)在步骤93-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C30H28ClIN4O5[M+H+]计算值687.0866，实测687.0867。
实施例94
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤94-A中使用2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯；(ii)在步骤93-B中使用乙基溴化镁代替甲基氯化镁和(iii)省略步骤94-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C30H28ClIN4O4[M+H+]计算值671.0917，实测671.0917。
实施例95
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2-氯-4-碘-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤95-A中使用2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯；(ii)在步骤95-B中使用乙基溴化镁代替甲基氯化镁；(iii)省略步骤95-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化，和(iv)在步骤95-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C31H30ClIN4O5[M+H+]计算值701.1022，实测701.1017。
实施例96
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤96-A中使用2-氯-1，4-二碘-苯代替2-氟-1，4-二碘-苯。HR-MS：C29H25Cl2IN4O4[M+H+]计算值691.0371，实测691.0373。
实施例97
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例96中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤97-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C30H27Cl2IN4O5[M+H+]计算值721.0476，实测721.0479。
实施例98
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例97中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤98-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。如步骤33-T和33-U中所述制备(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸，不同之处在于在步骤98-T中使用(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇代替(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇。HR-MS：C30H27Cl2IN4O5[M+H+]计算值721.0476，实测721.0480。
实施例99
(R)-3-{(1S，2S)-1-[4-氯-5-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例96中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤99-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)苯基]-乙酸(如步骤57-V，57-W和57-X中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C30H27Cl2IN4O5[M+H+]计算值721.0476，实测721.0477。
实施例100
(R)-3-{(1R，2R)-1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例5中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤100-D中使用商购的1-(4-溴-苯基)-乙酮代替商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS：C24H25BrN4O5[M+H+]计算值529.1081，实测529.1082。
实施例101
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例2中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤101-D中使用商购的1-(4-溴-苯基)-乙酮代替商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS：C28H25BrN4O4[M+H+]计算值561.1132，实测561.1132。
实施例102
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例3中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤102-D中使用商购的1-(4-溴-苯基)-乙酮代替商购的1-(4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS：C29H27BrN4O4[M+H+]计算值575.1289，实测575.1284。
实施例103
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例59中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤103-D中使用商购的1-(4-溴-苯基)-丙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-丙-1-酮。HR-MS：C25H27BrN4O4[M+H+]计算值527.1289，实测527.2184。
实施例104
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-丁基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例103中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤104-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸代替(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸。HR-MS：C26H29BrN4O4[M+H+]计算值541.1445，实测541.1445。
实施例105
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤105-D中使用商购的1-(4-溴-苯基)-丙-1-酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)在步骤105-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸和(iv)省略步骤105-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C29H27BrN4O4[M+H+]计算值575.1289，实测575.1286。
实施例106
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤106-D中使用商购的1-(4-溴-苯基)-丙-1-酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮和(iii)省略步骤106-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化。HR-MS：C30H29BrN4O4[M+H+]计算值589.1445，实测589.1444。
实施例107
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-噻唑-4-基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例103中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤107-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸代替(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸。HR-MS：C26H24BrN5O4S[M+H+]计算值582.0805，实测582.0803。
实施例108
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例2中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤108-D中使用商购的4-溴-2-氟乙酰苯代替1-(4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS：C28H24BrFN4O4[M+H+]计算值579.1038，实测579.1039。
实施例109
2-[4-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺
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采用与实施例7中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤109-D中使用商购的1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙酮代替1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙酮和(ii)在步骤109-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸。HR-MS：C30H27BrFN5O4[M+H+]计算值620.1303，实测620.1302。
实施例110
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例108中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤110-E中使用(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸。HR-MS：C29H26BrFN4O4[M+H+]计算值593.1194，实测593.1196。
实施例111
2-[4-((R)-1-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺
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采用与实施例109中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤111-E中使用(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸。HR-MS：C31H29BrFN5O4[M+H+]计算值634.1460，实测634.1456。
实施例112
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例59中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤112-D中使用1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙-1-酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮。如步骤6-I和6-J中所述制备1-(4-溴-2-氟-苯基)-丙-1-酮，不同之处在于在步骤112-I中使用4-溴-2-氟-苯甲酸代替4-溴-2-氯-苯甲酸。HR-MS：C25H26BrFN4O4[M+H+]计算值545.1194，实测545.1191。
实施例113
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例112中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤113-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C26H28BrFN4O5[M+H+]计算值575.1300，实测575.1296。
实施例114
(R)-3-{(1R，2R)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-甲氧基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例112中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤114-E中使用(2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。HR-MS：C25H26BrFN4O5[M+H+]计算值561.1144，实测561.1143。
实施例115
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例112中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤115-E中使用(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸。HR-MS：C30H28BrFN4O4[M+H+]计算值607.1351，实测607.1354。
实施例116
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例115中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤116-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C31H30BrFN4O5[M+H+]计算值637.1457，实测637.1455。
实施例117
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例115中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤117-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如步骤57-V，57-W和57-X中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。HR-MS：C31H30BrFN4O5[M+H+]计算值637.1457，实测637.1455。
实施例118
2-[4-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-4-乙基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺
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采用与实施例15中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤118-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸。HR-MS：C32H31BrFN5O4[M+H+]计算值648.1616，实测648.1621。
实施例119
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氟-苯基)-4-乙基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例15中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤119-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸。HR-MS：C31H30BrFN4O4[M+H+]计算值621.1507，实测621.1509。
实施例120
2-[4-((R)-1-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺
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采用与实施例6中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤120-E中使用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸。HR-MS：C30H27BrClN5O4[M+H+]计算值636.1008，实测636.1013。
实施例121
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例120所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤121-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸。如实施例6中对于(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸的制备所述制备(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸，不同之处在于使用2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮代替2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺。HR-MS：C32H29BrClN5O4[M+H+]计算值662.1164，实测662.1163。
实施例122
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例6中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤122-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸。HR-MS：C29H26BrClN4O4[M+H+]计算值609.0899，实测609.0900。
实施例123
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻唑-4-基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例122中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤123-E中使用(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸。HR-MS：C25H21BrClN5O4S[M+H+]计算值602.0259，实测602.0259。
实施例124
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2-氯-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例122中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤124-D中使用1-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酮代替1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酮。如步骤6-I和6-J中所述制备1-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酮，不同之处在于在步骤124-J中使用乙基溴化镁代替甲基溴化镁。HR-MS：C30H28BrClN4O4[M+H+]计算值623.1055，实测623.1057。
实施例125
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤125-D中使用1-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-乙酮(以与步骤76-Y和76-Z中1-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-乙酮类似的方式制备，不同之处在于在步骤76-Y中使用1-溴-3，5-二氟-苯代替1，3-二氟-5-碘-苯)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略步骤125-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化和(iv)如步骤34-H中所述进行步骤125-H中的氨基甲酸叔丁酯的随后的除去和(R)-2-氨基-N-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酰胺的叔丁基醚保护基环化。HR-MS：C29H25BrF2N4O4[M+H+]计算值611.1100，实测611.1102。
实施例126
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例1中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C；(ii)在步骤126-D中使用1-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-乙酮(以与步骤76-Y和76-Z中1-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-乙酮类似的方式制备，不同之处在于在步骤76-Y中使用1-溴-3，5-二氟-苯代替1，3-二氟-5-碘-苯)代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮；(iii)省略步骤126-F中使用N-氯琥珀酰亚胺对咪唑环的5-位的氯化；(iv)在步骤126-G中使用(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如步骤33-T和33-U中所述制备)代替(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸和(v)如步骤34-H中所述进行步骤126-H中的(R)-2-氨基-N-{(1S，2S)-1-[5-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-2-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-乙酰胺的环化。HR-MS：C30H27BrF2N4O5[M+H+]计算值641.1206，实测641.1204。
实施例127
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例2中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤127-D中使用1-(4-氯-苯基)-乙酮代替1-(4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS：C28H25ClN4O4[M+H+]计算值517.1637，实测517.1637。
实施例128
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例127中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤128-E中使用(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸。HR-MS：C29H27ClN4O4[M+H+]计算值531.1794，实测531.1791。
实施例129
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-氯-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例127中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤129-D中使用商购的1-(4-氯-苯基)-丙酮代替1-(2-氯-苯基)-乙酮。HR-MS：C29H27ClN4O4[M+H+]计算值531.1794，实测531.1792。
实施例130
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-氯-苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例129中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤130-E中使用(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸。HR-MS：C30H29ClN4O4[M+H+]计算值545.1950，实测545.1952。
实施例131
(R)-3-{(S)-1-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例79中所述相同的方法制备，不同之处在于(i)省略步骤A，B和C和(ii)在步骤131-D中使用商购的1-(4-氯-2-氟-苯基)-乙酮代替1-(2-氟-4-碘-苯基)-乙酮。HR-MS：C22H20ClFN4O4[M+H+]计算值459.1230，实测459.1229。
实施例132
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(4-氯-2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例131中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤132-E中使用(2S，3S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸。HR-MS：C29H26ClFN4O4[M+H+]计算值549.1700，实测549.1700。
实施例133
(R)-3-{(1S，2S)-1-[5-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-丙基}-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4-二酮
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采用与实施例128中所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤133-D中使用1-(2，4-二氯-苯基)-乙酮代替1-(4-氯-苯基)-乙酮。HR-MS：C29H26Cl2N4O4[M+H+]计算值565.1404，实测565.1403。