发明内容
为了改进(3R，4R)-3-((R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的合成工艺，在兼顾成本和安全操作的情况下提高反应收率，提出了本发明。
根据本发明的第一个方面，其提供了一种具有如下结构式的式(II)化合物[(1S，2R，5S)-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-6-氮杂双环[3，2，0]庚烷-5-羧酸乙酯]：
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式(II)化合物可以用作合成(3R，4R)-3-((R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的中间体。其合成路线如下：
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根据本发明的技术方案，上述(II)化合物是用下列化合物作为关键中间体制备得到的：
具有如下结构式(I)的化合物[2-((2R，3R)-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-酰氨基)丙二酸二乙酯]：
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上述式(I)化合物是制备式(II)化合物的关键中间体。
根据本发明的第二个方面，其还提供了一种制备上述的式(II)化合物的方法，其包括以下步骤：
a)将具有如下结构式的式(IV)化合物(2R，3R)-2，3-环氧丁酸钠在酰氯活化下，加入碱在有机溶剂中和式(V)化合物2-(4-甲氧基苯基氨基)丙二酸二乙酯进行缩合，得到式(I)化合物；
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b)使式(I)化合物在碱和氯化钙或者氯化镁的作用下在有机溶剂中闭环，得到式(II)化合物；
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其中步骤a)本发明将酰氯活化试剂缓慢滴加入环氧丁酸钠(IV)与合适溶剂组成的悬浊液中，转化为环氧丁酰氯后再加入碱和化合物(V)反应生成式(I)化合物。该步骤a)中，合适的活化试剂酰氯选自一种或多种下列物质：乙酰氯、二氯亚砜、草酰氯、特戊酰氯、氯甲酸异丁酯、2，4，6-三氯苯甲酰氯中的任一种。合适的碱选自一种或多种下列物质：DBU、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、N-甲基苯胺、哌啶、吡咯、吡啶、吗啉、二异丙基乙胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吡咯烷、N，N，N’N’-四甲基乙二胺。合适的溶剂选自一种或多种下列物质：卤代烃类、烷烃、酯类、乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、或N，N-二甲基乙酰胺。其中，酰氯活化剂的用量是化合物(IV)的1～5倍，碱的用量是化合物(IV)的1～10倍。反应温度为-50℃～40℃，优选为-20～25℃。
其中步骤b)本发明将式(I)化合物在碱和氯化钙或者氯化镁的作用下在有机溶剂中闭环，得到式化合物(II)。
与J Am Chem Soc，1985，1438-1439；(2)Tetrahedron，1984，1795-1802；(3)Eur J Org Chem，2006，3755-3766报道的路线相比，由于另一个吸电子基的引入，使得β-内酰胺环的形成变得容易，使用弱碱即可生成β-内酰胺环。合适的碱选自一种或多种下列物质：DBU、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、N-甲基苯胺、哌啶、吡咯、吡啶、吗啉、二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吡咯烷、N，N，N’N’-四甲基乙二胺，碱金属、碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物。该步骤还包括一个酯交换反应，由于酯交换反应是一个平衡反应，在反应体系中加入氯化钙或者氯化镁可以与生成的乙醇结合生成配合物，促使平衡向右移动。合适的溶剂选自一种或多种下列物质：卤代烃、烷烃、酯类、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈。其中，碱的用量是化合物(I)的0.5～5倍。氯化钙或者氯化镁的使用量是化合物(I)的1～10倍，反应温度-50℃～100℃，优选为0～50℃。
如非特别注明，本发明中提及的“一种或多种下列物质”是指单独的一种所列物质，或者两种或两种以上所列物质以任意比例混合的混合物。本领域技术人员可以在操作中根据实际需要选取本发明列举的各种物质，并在混合的情况下任意选择所需比例。
本发明在酰胺化合物中再引入一个吸电子基，稳定了生成β-内酰胺环过程中形成的碳负离子，使用弱碱即可顺利形成β-内酰胺环。本发明具有如下优点：用到的原料、试剂价廉易得，避免了使用价格昂贵的碱--LiHMDS，反应温和，操作简便，对环境友好，适合工业化生产。在制备4-AA上具有重要价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：2-((2R，3R)-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-酰氨基)丙二酸二乙酯(式(I)化合物)的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计的500mL四口圆底烧瓶中，加入(2R，3R)-2，3-环氧丁酸钠混合盐9.7g，四氢呋喃200mL。冷却至-15℃后，滴加草酰氯3.67mL，在该温度下搅拌2小时，加入无水吡啶7.3mL，2-(4-甲氧基苯基氨基)丙二酸二乙酯10.0g，搅拌1小时后升至室温继续搅拌2小时，反应液加入300mL乙酸乙酯，5％碳酸氢钠溶液200mL洗涤，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，硅胶柱层析得到化合物(I)11.2g，收率88.2％。
MS：366.2(M+H)；
1HNMR：(400MHz，CDCl3)1.28(3H，m)，1.29(6H，m)，2.96(1H，m)，3.47(1H，m)，3.83(3H，s)，4.13(4H，m)，5.26(1H，s)，7.02-7.33(4H，m)。
实施例2：2-((2R，3R)-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基环氧乙烷-2-酰氨基)丙二酸二乙酯(式(I)化合物)的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计的500mL四口圆底烧瓶中，加入(2R，3R)-2，3-环氧丁酸钠9.7g，二氯甲烷200mL。冷却至-20℃后，滴加二氯亚砜4.9g，在该温度下搅拌2小时，加入三乙胺10.5g，1-二苯甲基胺基-2-丙酮6.4g，搅拌1小时后升温至回流反应2小时，加入100mL乙酸乙酯，5％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后蒸除溶剂，硅胶柱层析得到化合物(I)7.2g，收率82.0％。
MS：366.2(M+H)；
1HNMR：(400MHz，CDCl3)1.28(3H，m)，1.29(6H，m)，2.96(1H，m)，3.47(1H，m)，3.83(3H，s)，4.13(4H，m)，5.26(1H，s)，7.02-7.33(4H，m)。
实施例3：(1S，2R，5S)-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-6-氮杂双环[3，2，0]庚烷-5-羧酸乙酯(式(II)化合物)的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计和回流冷凝管的100mL四口圆底烧瓶中，加入式(I)化合物5.0g，氯化钙3.0g，二氯甲烷50mL。回流反应12小时，过滤除去氯化钙，用少量二氯甲烷洗涤后合并滤液，蒸除二氯甲烷后硅胶柱层析得到化合物(II)3.89g，收率89.0％。
MS：342(M+Na)
1HNMR：(400MHz，CDCl3)1.28(3H，m)，1.36(3H，m)，3.83(3H，s)，4.20(2H，m)，4.70(1H，m)，4.92(1H，m)，6.90(2H，m)，7.45(2H，m)
实施例4：(1S，2R，5S)-6-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-4，7-二氧代-3-氧杂-6-氮杂双环[3，2，0]庚烷-5-羧酸乙酯(式(II)化合物)的制备
在一装有磁力搅拌机、温度计和回流冷凝管的100mL四口圆底烧瓶中，加入式(I)化合物5.0g，氯化镁3.0g，四氢呋喃50mL。回流反应12小时，过滤除去氯化钙，用少量二氯甲烷洗涤后合并滤液，蒸除二氯甲烷后硅胶柱层析得到化合物(II)3.56g，收率81.4％。
MS：342(M+Na)
1HNMR：(400MHz，CDCl3)1.28(3H，m)，1.36(3H，m)，3.83(3H，s)，4.20(2H，m)，4.70(1H，m)，4.92(1H，m)，6.90(2H，m)，7.45(2H，m)
实施例5：(2S，3S)-3-((R)-1-羟基乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-羧酸乙酯(式(IV)化合物)的制备
在一装有磁力搅拌机、回流冷凝管、温度计的250mL四口圆底烧瓶中，加入式(II)化合物2.0g，氯化钠0.74g，水0.25g，DMF15mL。回流反应12小时，反应液中加入二氯甲烷60mL，水洗(20mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析得到化合物(IV)0.89g，收率48.5％
ESI-MS(m/z)：316(M+Na)，609(2M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，m)，1.37(3H，m)，2.16(1H，s)，3.70(1H，m)，3.79(1H，s)，4.25(2H，m)，4.35(1H，m)，4.56(1H，m)，6.86(2H，m)，7.27(2H，m)
实施例6：(2S，3S)-3-((R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-羧酸乙酯(式(V)化合物)的制备
在一装有磁力搅拌机的100mL单口瓶中，加入式(IV)化合物0.80g，叔丁基二甲基氯硅烷1.7g，咪唑2.3g，DMF50mL，室温搅拌过夜。反应结束后加入乙酸乙酯50mL，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤蒸除溶剂硅胶柱层析得到化合物(V)1.0g，收率90.9％。
ESI-MS(m/z)：430(M+Na)，837(2M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.21(6H，s)，0.98(9H，s)，1.29(6H，m)，3.61(1H，m)，3.78(1H，m)，3.83(3H，s)，4.21(2H，m)，4.39(1H，m)，7.04(2H，m)，7.38(2H，m)
实施例7：(2S，3S)-3-((R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-羧酸(式(VI)化合物)的制备
在一装有磁力搅拌机的100mL四口烧瓶中，加入式(V)化合物1.0g，氢氧化钠0.10g，95％乙醇50mL，室温搅拌1小时，减压蒸除乙醇，加入水50mL，EA洗涤，加入1N盐酸调节pH＝2，过滤得到化合物(VI)0.86g，收率92.5％。，
ESI-MS(m/z)：378(M-H)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.21(6H，s)，0.98(9H，s)，1.29(3H，m)，3.47(1H，m)，3.61(1H，m)，3.83(3H，s)，4.43(1H，m)，7.04(2H，m)，7.38(2H，m)，12.57(1H，s)
实施例8：(3R，4R)-N-对甲氧基苯基-3-((R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(式(VII)化合物)的制备
在一装有磁力搅拌机、回流冷凝管、温度计的250mL四口瓶中，加入式(VI)化合物0.8g，四醋酸铅18.0g，DMF、HOAc各75mL，氮气保护下，升温至70℃反应1小时，反应结束后，将反应液倒入300mL水中，用EA(150mL×3)提取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析得到化合物(VII)0.68g，收率81.9％。
ESI-MS(m/z)：394(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.21(6H，s)，0.98(9H，s)，1.29(3H，m)，2.21(3H，s)，3.61(1H，m)，3.74(1H，m)，3.83(3H，s)，6.03(1H，m)，7.04(2H，m)，7.38(2H，m)
实施例9：(3S，4R)-3-((R)-1-羟基乙基)-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(式(III)化合物)(4-AA)的制备
在一装有磁力搅拌机的100mL四口瓶中，加入式(VII)化合物0.65g，乙腈50mL，冰盐浴冷却至-10℃，缓慢滴加由3.5g硝酸铈铵和8.0g水组成的溶液，滴加完毕保温搅拌15min，将反应液倒入由120mL EA，50mL饱和碳酸氢钠，100mL 10％亚硫酸氢钠组成的溶液中，有机相用10％碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂后柱层析得到化合物(III)0.39g，收率83.0％
ESI-MS(m/z)：310(M+H+Na)，342(M+H+Na+CH3OH)
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，s)，0.87(9H，s)，1.26(3H，m)，2.10(3H，s)，3.18(1H，m)，4.22(1H，m)，5.84(1H，m)，6.47(1H，s)