杂环取代吡啶衍生物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种杂环取代吡啶衍生物的制备方法。背景技术 近年， 由于高度的化学疗法等导致免疫功能降低的患者或老年人逐渐增加， 机会 感染的对策变得越来越重要。不同的弱毒菌导致机会感染相继发生， 这一事实表明只要存 在患者抵抗力降低之类基础疾病， 感染症的问题就不会断绝。 因此， 可以预见在即将来临的 老龄化社会中， 包括耐性菌问题的新感染症对策将成为重要的课题之一。
在抗真菌剂的领域中， 目前例如在深部真菌症的治疗中已经开发了多烯类的两性 霉素 B 或唑类的氟康唑、 伊曲康唑、 伏立康唑等。已经上市的现有药物中大多为机制类似的 药物， 现在唑耐性菌等的出现成为问题。
近年， 作为新型机制的 1， 3-β- 葡聚糖合成酶抑制剂， 已经开发了来源于天然物 的环状六肽 (hexapeptide) 型卡泊芬净或米卡芬净等， 但是这些药物只有注射剂， 所以作
为抗真菌剂仍不够。
因而， 现有的抗真菌剂不能说是充足的， 在这样的状况中， 人们迫切希望开发出基 于新型机制的、 安全性高的药物。
作为与基于所述新型机制的抗真菌剂有关的相关技术， 有专利文献 1 及 2。在专 利文献 1 及 2 中记载了下述吡啶衍生物， 该吡啶衍生物通过抑制 GPI( 糖基磷脂酰肌醇， glycosylphosphatidyl-inositol) 锚定蛋白向细胞壁的转运过程来抑制细胞壁表层蛋白 质的表达， 抑制细胞壁的生成 (assembly)， 同时抑制真菌附着在细胞上， 使得病原体无法发 挥病原性， 从而对感染症的发病、 进展、 持续显示效果。
在上述状况下， 专利文献 3 中提出了一种杂环取代吡啶衍生物， 作为具有现有抗 真菌剂所没有的优异抗真菌作用的、 在物性、 安全性及代谢稳定性方面都很优异的抗真菌 剂。
专利文献 1 ： 国际公开第 02/04626 号说明书
专利文献 2 ： 国际公开第 05/033079 号说明书
专利文献 3 ： 国际公开第 07/052615 号说明书 发明内容 本发明的目的在于提供一种上述杂环取代吡啶衍生物的高效制备方法及在该杂 环取代吡啶衍生物的制备中有用的中间体。
本发明人等鉴于上述课题进行了深入的研究， 结果发现通过使用特定的偶联反应 来高效地制备杂环取代吡啶衍生物的方法， 从而完成了本发明。
即， 本发明的第 1 方案提供下述方法 ：
[1] 一种制备下式 ( Ⅰ ) 表示的化合物的方法，
包括在溶剂中在 Pd 催化剂及碱存在下使下式 ( Ⅲ ) 表示的化合物与下式 ( Ⅱ ) 表示的化合物反应的步骤 ；
式中，R1 表示氢原子、 卤原子、 氨基、 R11-NH-、 R12-(CO)-NH-、 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 氰基 11 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 或 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基， 其中， R 表示 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 C1-6 烷 12 氧基 C1-6 烷基、 或 C1-6 烷氧基羰基 C1-6 烷基， R 表示 C1-6 烷基或 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基 ； 2
R 表示氢原子、 C1-6 烷基、 可以被保护基保护的氨基、 或二 C1-6 烷基氨基 ；
X 及 Y 中的一个表示氮原子， 另一个表示氮原子或氧原子 ；
Q 表示离去基团 ；
环 A 表示可以具有卤原子或 C1-6 烷基的 5 元或 6 元杂芳环或苯环， 所述卤原子或 C1-6 烷基可以为 1 个或 2 个 ；
Z 表示单键、 亚甲基、 1， 2- 亚乙基、 氧原子、 硫原子、 -CH2O-、 -OCH2-、 -NH-、 -CH2NH-、 NHCH2-、 -CH2S-、 或 -SCH2- ；
R 表示氢原子或 C1-6 烷基， 二个 R 均为 C1-6 烷基时， 可以连接在一起形成环 ； 3
R 表示氢原子、 卤原子、 或可以具有 1 个或 2 个分别选自取代基组 α 中的取代基 的下述基团 ： C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C6-10 芳基、 5 元或 6 元杂芳基、 或 5 元或 6 元非芳香族类 杂环基 ；
R4 表示氢原子或卤原子 ；
其中， Z 为单键时或 R3 为氢原子时， R1、 R2 及 R4 不同时为氢原子 ；
[ 取代基组 α]
卤原子、 氰基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基羰基、 C3-8 环烷基、 C2-6 链烯基、 及 C2-6 炔基。
[2] 如上述 [1] 所述的制备方法， 其中， 所述式 ( Ⅲ ) 中 Q 为卤原子或取代磺酰氧 基。
[3] 如上述 [1] 或 [2] 中任一项所述的制备方法， 其中， 所述式 ( Ⅰ ) 中的下式 (IV) 表示的部分结构为下式 (V) 表示的部分结构。
[4] 如上述 [1] 至 [3] 中任一项所述的制备方法， 其中， 所述 R2 为可以被保护基保 护的氨基时， 还包括将所述保护基脱保护的步骤。
[5] 如上述 [1] 至 [4] 中任一项所述的制备方法， 包括下述步骤 ：
使所述下式 ( Ⅲ ) 表示的化合物与下式 ( Ⅵ ) 表示的化合物进行环化反应的步 骤；
进行还原反应的步骤 ； 和
随后进行卤化的步骤 ；
上式中， R1、 R2、 R4、 X、 Y 及 Q 的定义与上述相同， 10
R 表示氢原子或 C1-6 烷基，
R13 表示氢原子或 C1-6 烷基。
[6] 如上述 [5] 所述的制备方法， 其中， 所述 R2 为具有保护基的氨基时， 还包括在 所述还原反应后将所述保护基脱保护的步骤。
[7] 如上述 [5] 或 [6] 所述的制备方法， 其中， 所述 R2 为氨基时还包括保护所述氨 基的步骤。
另外， 本发明的第 2 方案提供下述化学物或其盐 ：
[8] 下式 ( Ⅶ ) 表示的化合物或其盐，
式中，
R1 表示氢原子、 卤原子、 氨基、 R11-NH-、 R12-(CO)-NH-、 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 氰基 11 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 或 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基， 其中， R 表示 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 C1-6 烷 12 氧基 C1-6 烷基、 或 C1-6 烷氧基羰基 C1-6 烷基， R 表示 C1-6 烷基或 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基 ； 2
R 表示氢原子、 C1-6 烷基、 可以被保护基保护的氨基、 或二 C1-6 烷基氨基 ；
X 及 Y 中的一个表示氮原子， 另一个表示氮原子或氧原子 ； 4
R 表示氢原子或卤原子 ；
R10 表示氢原子或 C1-6 烷基。
[9] 如上述 [8] 所述的化合物或其盐， 其中， 所述式 ( Ⅶ ) 中的下式 (VIII) 表示的 部分结构为下式 (IX) 表示的部分结构。
另外， 本发明的第 3 方案提供下述化合物或其盐 ： [10] 下式 ( Ⅹ ) 表示的化合物或其盐，式中，
R1 表示氢原子、 卤原子、 氨基、 R11-NH-、 R12-(CO)-NH-、 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 氰基 11 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 或 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基， 其中， R 表示 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 C1-6 烷 12 氧基 C1-6 烷基、 或 C1-6 烷氧基羰基 C1-6 烷基， R 表示 C1-6 烷基或 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基 ； 2
R 表示氢原子、 C1-6 烷基、 可以被保护基保护的氨基、 或二 C1-6 烷基氨基 ；
X 及 Y 中的一个表示氮原子， 另一个表示氮原子或氧原子 ；
W 表示羟基、 卤原子、 或取代磺酰氧基 ； 4
R 表示氢原子或卤原子。
[11] 如上述 [10] 所述的化合物或其盐， 其中， 所述式 ( Ⅹ ) 中的下式 (IV) 表示的 部分结构为下式 (V) 表示的部分结构。
另外， 本发明的第 4 方案提供下述化合物或其盐 ： [12] 下式 ( Ⅺ ) 表示的化合物或其盐，式中，
R1 表示氢原子、 卤原子、 氨基、 R11-NH-、 R12-(CO)-NH-、 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 氰基 11 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 或 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基， 其中， R 表示 C1-6 烷基、 羟基 C1-6 烷基、 C1-6 烷 12 氧基 C1-6 烷基、 或 C1-6 烷氧基羰基 C1-6 烷基， R 表示 C1-6 烷基或 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基 ； 14
R 表示被保护基保护的氨基 ；
X 及 Y 中的一个表示氮原子， 另一个表示氮原子或氧原子 ；
环 A 表示可以具有卤原子或 C1-6 烷基的 5 元或 6 元杂芳环或苯环， 所述卤原子或 C1-6 烷基可以为 1 个或 2 个 ；
Z 表示单键、 亚甲基、 1， 2- 亚乙基、 氧原子、 硫原子、 -CH2O-、 -OCH2-、 -NH-、 -CH2NH-、 NHCH2-、 -CH2S-、 或 -SCH2- ； 3
R 表示氢原子、 卤原子、 或可以具有 1 个或 2 个分别选自取代基组 α 中的取代基 的下述基团 ： C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C6-10 芳基、 5 元或 6 元杂芳基、 或者 5 元或 6 元非芳香族 类杂环基 ；
R4 表示氢原子或卤原子，
其中， Z 为单键时或 R3 为氢原子时， R1 及 R4 不同时为氢原子 ；
[ 取代基组 α]
卤原子、 氰基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基羰基、 C3-8 环烷基、 C2-6 链烯基、 及 C2-6 炔基。
[13] 如上述 [12] 所述的化合物或其盐， 其中， 所述式 ( Ⅺ ) 中的下式 (IV) 表示的 部分结构为下式 (V) 表示的部分结构。
另外， 本发明的第 5 方案提供下述化合物或其盐 ： [14] 下式 ( Ⅻ ) 表示的化合物或其盐，
式中， 环 B 表示可以具有 1 个或 2 个选自卤原子或 C1-6 烷基中的取代基的苯环 ；U 表示 -CH2O- ；
R 表示氢原子或 C1-6 烷基， 二个 R 均为 C1-6 烷基时， 可以连接在一起形成环 ； 15
R 表示氢原子、 卤原子、 或可以具有 1 个或 2 个分别选自取代基组 α 中的取代基 的吡啶环 ；
[ 取代基组 α]
卤原子、 氰基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基羰基、 C3-8 环烷基、 C2-6 链烯基、 及 C2-6 炔基。
根据本发明的制备方法， 可以提供杂环取代吡啶衍生物的高效制备方法及在该杂 环取代吡啶衍生物的制备中有用的中间体， 可以实现杂环取代吡啶衍生物的工业规模的制 备。 具体实施方式
以下实施方案是用于说明本发明的示例， 本发明并不限于该实施方案。本发明只 要不脱离其宗旨， 可以以各种方案实施。
本发明涉及杂环取代吡啶衍生物的制备方法， 下式 (I) 表示的化合物可以通过如下方法制备 ：
所述方法包括在溶剂中在 Pd 催化剂及碱存在下使下式 (III) 表示的化合物与下 式 (II) 表示的化合物反应的步骤， 上述 R2 为可以被保护基保护的氨基时， 还包括将上述保 护基脱保护的步骤。需要说明的是， 上述式 (I)、 (III) 及 (II) 中环 A、 R1、 R2、 R3、 R4、 X、 Y、 Z、 Q及R与 上述定义相同。
根据本发明的制备方法得到的杂环取代吡啶衍生物被上述专利文献 3 即国际公 开第 07/052615 号说明书公开， 是公知化合物， 包括下式 (I) 表示的化合物或其盐。
需要说明的是， 上述式 (I) 中环 A、 R1、 R2、 R3、 R4、 X、 Y 及 Z 与上述定义相同。
以下给出本说明书中记载的符号、 用语等的定义、 本发明的实施方案等， 详细说明 本发明。
本说明书中， 为了方便， 化合物的结构式有时表示一定的异构体， 但本发明包含化 合物的结构上产生的所有几何异构体、 基于不对称碳的光学异构体、 立体异构体、 旋转异构 体、 互变异构体等异构体及异构体混合物， 并不限定于为方便表示而记载的结构式， 可以为 任一个异构体， 可以为混合物。 因此， 根据本发明的制备方法制备的化合物在分子内具有不 对称碳原子， 能存在光学活性体及外消旋体， 本发明中不作限定， 包含任一种。 另外， 有时也 存在结晶多型， 同样不作限定， 可以为任一种单一的结晶型， 也可以为二种以上的结晶型形 成的混合物。并且， 本发明化合物还包含无水物和水合物等溶剂合物。
本说明书中使用的 “C1-6 烷基” 是指从碳原子数为 1-6 个的脂肪族烃中除去任意 1 个氢原子衍生的一价基团， 即碳原子数 1 ～ 6 个的直链状或支链状烷基， 具体而言可以举 出例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 仲戊 基、 新戊基、 1- 甲基丁基、 2- 甲基丁基、 1， 1- 二甲基丙基、 1， 2- 二甲基丙基、 正己基、 异己基、 1- 甲基戊基、 2- 甲基戊基、 3- 甲基戊基、 1， 1- 二甲基丁基、 1， 2- 二甲基丁基、 2， 2- 二甲基丁 基、 1， 3- 二甲基丁基、 2， 3- 二甲基丁基、 3， 3- 二甲基丁基、 1- 乙基丁基、 2- 乙基丁基、 1， 1， 2- 三甲基丙基、 1， 2， 2- 三甲基丙基、 1- 乙基 -1- 甲基丙基、 1- 乙基 -2- 甲基丙基等， 优选为 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基等， 较优选为甲基、 乙基、 丙基。
本说明书中使用的 “C2-6 链烯基” 是指可以含有 1 ～ 2 个双键的碳原子数 2 ～ 6 个的直链状或支链状链烯基， 具体而言可以举出例如乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 1- 丁烯 基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 2- 甲基 -1- 丙烯基、 戊烯基、 3- 甲基 -2- 丁烯基、 己烯基、 己二烯
基等， 优选为乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 2- 甲基 -1- 己 二烯基、 3- 甲基 -2- 丁烯基等。
本说明书中使用的 “C2-6 炔基” 是指可以含有 1 ～ 2 个三键的碳原子数 2 ～ 6 个 的直链状或支链状炔基， 具体而言可以举出例如乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔基、 3- 丁炔基、 戊炔基、 己炔基、 己二炔基等， 优选为乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 丁炔基、 2- 丁炔基、 3- 丁炔基等。
本说明书中所用的 “C3-8 环烷基” 是指碳原子数为 3 ～ 8 个的环状脂肪族烃基， 具 体而言， 例如可以举出环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基等， 优选为环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等。
本说明书中所用的 “C1-6 烷氧基” 是指在上述定义 “C1-6 烷基” 的末端键合氧原子得 到的基团， 具体地而言， 例如可以举出甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁 氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 仲戊氧基、 新戊氧基、 1- 甲基丁氧基、 2- 甲 基丁氧基、 1， 1- 二甲基丙氧基、 1， 2- 二甲基丙氧基、 正己氧基、 异己氧基、 1- 甲基戊氧基、 2- 甲基戊氧基、 3- 甲基戊氧基、 1， 1- 二甲基丁氧基、 1， 2- 二甲基丁氧基、 2， 2- 二甲基丁氧 基、 1， 3- 二甲基丁氧基、 2， 3- 二甲基丁氧基、 3， 3- 二甲基丁氧基、 1- 乙基丁氧基、 2- 乙基丁 氧基、 1， 1， 2- 三甲基丙氧基、 1， 2， 2- 三甲基丙氧基、 1- 乙基 -1- 甲基丙氧基、 1- 乙基 -2- 甲 基丙氧基等， 优选为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基等。
本说明书中所用的 “羟基 C1-6 烷基” 是指用羟基取代上述定义 “C1-6 烷基” 中的任 意氢原子得到的基团， 具体而言， 可以举出羟甲基、 1- 羟乙基、 2- 羟乙基、 1- 羟基 - 正丙基、 2- 羟基 - 正丙基、 3- 羟基 - 正丙基、 1- 羟基 - 异丙基、 2- 羟基 - 异丙基、 3- 羟基 - 异丙基、 1- 羟基 - 叔丁基等， 优选为羟甲基、 1- 羟乙基、 2- 羟乙基等。
本说明书中使用的 “氰基 C1-6 烷基” 是指用氰基取代上述定义的 “C1-6 烷基” 中的 任意氢原子得到的基团， 具体而言可以举出氰基甲基、 氰基乙基、 2- 氰基乙基、 1- 氰基 - 正 丙基、 2- 氰基 - 正丙基、 3- 氰基 - 正丙基、 1- 氰基 - 异丙基、 2- 氰基 - 异丙基、 3- 氰基 - 异 丙基、 1- 氰基 - 叔丁基等， 优选为氰基甲基、 1- 氰基乙基、 2- 氰基乙基等。
本说明书中所用的 “C1-6 烷氧基羰基” 是指在上述定义 “C1-6 烷氧基” 的末端键合羰 基得到的基团， 具体而言， 例如可以举出甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 正丙氧基羰基、 异丙氧基 羰基等。
本说明书中所用的 “C1-6 烷氧基羰基 C1-6 烷基” 是指在上述定义 “C1-6 烷氧基羰基” 的末端键合上述定义 “C1-6 烷基” 得到的基团， 具体而言， 例如可以举出甲氧基羰基甲基、 甲 氧基羰基乙基、 乙氧基羰基甲基、 乙氧基羰基乙基等。
本说明书中所用的 “C6-10 芳基” 是指碳原子数为 6 ～ 10 的芳香族烃环式基， 具体 而言， 例如可以举出苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 茚基、 薁基、 庚搭烯基等， 优选为苯基、 1- 萘基、 2- 萘基等。
本说明书中所用的 “C1-6 烷氧基 C1-6 烷基” 是指上述定义 “C1-6 烷基” 中的任意氢原 子被上述定义 “C1-6 烷氧基” 取代得到的基团， 具体而言， 例如可以举出甲氧基甲基、 乙氧基 甲基、 正丙氧基甲基、 甲氧基乙基、 乙氧基乙基等。
本说明书中使用的 “离去基团” 是指交叉偶联反应中作为离去基团起作用的基团，可以举出卤原子、 取代磺酰氧基等。
本说明书中使用的 “卤原子” 是指氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子。
本说明书中使用的 “取代磺酰氧基” 是指磺酰氧基上键合有任意一个取代基的磺 酰氧基。作为取代基， 可以举出可以被卤原子、 C1-6 烷基、 硝基或苯基取代的苯基或 C1-6 烷 基， 具体可以举出例如对甲苯磺酰氧基、 苄基磺酰氧基、 甲磺酰氧基、 三氟甲磺酰氧基、 氯甲 磺酰氧基等。
本说明书中所用的 “杂原子” 是指氮原子、 硫原子或氧原子。
本说明书中所用的 “5 或 6 元杂芳环” 是指构成环的原子数为 5 或 6、 构成环的原 子中含有 1 个～多个杂原子的芳香族环。具体而言， 例如可以举出呋喃环、 噻吩环、 吡咯环、 吡啶环、 吡嗪环、 哒嗪环、 嘧啶环、 三唑环 (1， 2， 3- 三唑环、 1， 2， 4- 三唑环等 )、 四唑环 ( 例如 1H- 四唑环、 2H- 四唑环等 )、 噻唑环、 吡唑环、 噁唑环、 异噁唑环、 异噻唑环、 噁二唑环、 噻二 唑环等， 较优选异噁唑环，
本说明书中所用的 “5 或 6 元杂芳基” 是指从构成环的原子数为 5 或 6、 构成环的 原子中含有 1 个～多个杂原子的芳香族环上除去任意位置的 1 个氢原子衍生得到的一价基 团。 具体而言， 例如可以举出呋喃基 ( 例如 2- 呋喃基、 3- 呋喃基等 )、 噻吩基 ( 例如 2- 噻吩 基、 3- 噻吩基等 )、 吡咯基 ( 例如 1- 吡咯基、 2- 吡咯基、 3- 吡咯基等 )、 吡啶基 ( 例如 2- 吡啶 基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基等 )、 吡嗪基、 哒嗪基 ( 例如 3- 哒嗪基、 4- 哒嗪基等 )、 嘧啶基 ( 例 如 2- 嘧啶基、 4- 嘧啶基、 5- 嘧啶基等 )、 三唑基 ( 例如 1， 2， 3- 三唑基、 1， 2， 4- 三唑基等 )、 四唑基 ( 例如 1H- 四唑基、 2H- 四唑基等 )、 噻唑基 ( 例如 2- 噻唑基、 4- 噻唑基、 5- 噻唑基 等 )、 吡唑基 ( 例如 3- 吡唑基、 4- 吡唑基等 )、 噁唑基 ( 例如 2- 噁唑基、 4- 噁唑基、 5- 噁唑 基等 )、 异噁唑基 ( 例如 3- 异噁唑基、 4- 异噁唑基、 5- 异噁唑基等 )、 异噻唑基 ( 例如 3- 异 噻唑基、 4- 异噻唑基、 5- 异噻唑基等 )、 噁二唑基、 噻二唑基等。
本说明书中所用的 “5 或 6 元非芳香族类杂环基” 是指从构成环的原子数为 5 或 6、 构成环的原子中含有 1 个～多个杂原子的非芳香族环上除去任意位置的 1 个氢原子衍生 得到的一价基团。 具体而言， 例如可以举出吡咯烷基、 哌嗪基、 哌啶基、 吗啉基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基等。
本说明书中所用的 “二 C1-6 烷基氨基” 是指氨基中的 2 个氢原子分别被相同或不 同的上述定义 “C1-6 烷基” 取代得到的基团， 具体而言， 例如可以举出 N， N- 二甲基氨基、 N， N- 二乙基氨基、 N， N- 二 - 正丙基氨基、 N， N- 二 - 异丙基氨基、 N， N- 二 - 正丁基氨基、 N， N- 二 - 异丁基氨基、 N， N- 二 - 仲丁基氨基、 N， N- 二 - 叔丁基氨基、 N- 乙基 -N- 甲基氨基、 N- 正丙基 -N- 甲基氨基、 N- 异丙基 -N- 甲基氨基、 N- 正丁基 -N- 甲基氨基、 N- 异丁基 -N- 甲 基氨基、 N- 仲丁基 -N- 甲基氨基、 N- 叔丁基 -N- 甲基氨基等， 优选为 N， N- 二甲基氨基、 N， N- 二乙基氨基、 N- 乙基 -N- 甲基氨基等。
本说明书中所用的 “可以具有 1 个或 2 个取代基” 是指在能取代部位任意组合， 具 有 1 或 2 个取代基。
R1 表示氢原子、 卤原子、 氨基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基氨基、 羟基 C1-6 烷基氨 基或 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基， 特别优选氢原子、 氨基、 或 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基， 作为该 C1-6 烷氧 基 C1-6 烷基， 优选甲氧基甲基。 2
R 表示氢原子、 可以被保护基保护的氨基、 或二 C1-6 烷基氨基， 优选可以被保护基保护的氨基。此处， 作为 “可以被保护基保护的氨基” 的 “保护基” 不限定于以下物质， 但可 以举出甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基等烷氧基羰基类 ； 或者甲酰基、 乙酰基、 三甲 2 基乙酰基等酰基等。R 为可以被保护基保护的氨基时， 可以是氨基的 1 个氢被保护基保护， 或者也可以是氨基的 2 个氢被保护基保护。作为本发明的制备方法中使用的氨基的保护 基， 优选乙酰基、 三甲基乙酰基、 叔丁氧基羰基， 较优选三甲基乙酰基、 叔丁氧基羰基。
X 及 Y 中的一个表示氮原子， 另一个表示氮原子或氧原子。
含有 X 及 Y 的下式 (IV) 表示的部分结构优选为具有下述表示的异噁唑骨架的结 构。
例如具有式 (V) 的部分结构时， 利用本发明的制备方法制备的化合物的结构如下 式所示。环 A 表示可以具有 1 个或 2 个卤原子或 C1-6 烷基的 5 或 6 元杂芳环或苯环， 优选 为吡啶环、 苯环、 呋喃环、 噻吩环或吡咯环的情况， 更优选为吡啶环、 苯环、 或噻吩环， 特别优 选为吡啶环或苯环。
Z 表示单键、 亚甲基、 1， 2- 亚乙基、 氧原子、 硫原子、 -CH2O-、 -OCH2-、 -NH-、 -NHCH -CH2NH-、 -CH2S- 或 -SCH2-， 其中， 优选亚甲基、 氧原子、 -CH2O- 或 -OCH2-， 特别优选氧原 2-、 子、 -CH2O- 或 -OCH2-。
R3 表示氢原子、 卤原子、 或者分别可以具有 1 个或 2 个选自取代基组 α 的取代基 的 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 C6-10 芳基或者 5 或 6 元环杂芳基。
[ 取代基组 α]
卤原子、 氰基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基羰基、 C3-8 环烷基、 C2-6 链烯基及 C2-6 炔基
作为 R3 的优选基团， 可以举出正丁基、 环丙基、 苯基、 氟苯基、 呋喃基、 氯呋喃基、 甲
基呋喃基、 噻吩基、 溴噻吩基、 甲基噻吩基、 吡啶基或甲基吡啶基， 特别优选正丁基、 环丙基、 苯基、 氟苯基、 吡啶基或甲基吡啶基。
Z 及 R3 通过任意的组合可以构成环 A 的取代基。作为由此构成的环 A 的取代基 的 R3-Z- 的优选例， 可以举出苯氧基、 苄氧基、 2- 氟 - 苄氧基、 3- 氟 - 苄氧基、 4- 氟 - 苄氧 基、 吡啶 -2- 基氧基甲基、 6- 甲基 - 吡啶 -2- 基氧基甲基、 吡啶 -2- 基甲氧基、 6- 甲基 - 吡 啶 -2- 基甲氧基、 4- 甲基 - 吡啶 -2- 基甲氧基、 丁氧基甲基或环丙基甲氧基。
通过本发明的制备方法制备的优选化合物为 ：
3-(3-(4- 苄氧基 - 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4- 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4-( 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4-(4- 甲基 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基 胺；
3-(3-(6- 苄氧基 - 吡啶 -3- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4- 苄氧基 - 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(4- 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(4-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(4- 丁氧基甲基 - 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(4- 苯氧基 - 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(4-(4- 甲基 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二 胺；
3-(3-(6- 苄氧基 - 吡啶 -3- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
6- 甲氧基甲基 -3-(3-(4- 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡 啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(6- 苯氧基 - 吡啶 -3- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(4-(5- 氟 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4-(4- 甲基 - 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基 胺；
3-(3-(4-(6- 氟 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4-(4- 氯 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4-(6- 氯 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(6- 苯氧基甲基 - 吡啶 -3- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4-(6- 氟 - 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基 胺；
3-(3-(6-(4- 氟 - 苄氧基 )- 吡啶 -3- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4-(5- 氯 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4- 苯基氨基甲基 - 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4-(4- 甲基 - 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；3-(3-(4-(6- 氟 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ； 3-(3-(4-(5- 甲基 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ； 3-(3-(4-(4- 氯 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ； 3-(3-(4-(6- 氯 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ； 3-(3-(6- 苯氧基甲基 - 吡啶 -3- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ； 3-(3-(4-(5- 氟 - 吡啶 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ； 3-(3-(4-(6- 氟 - 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺； 3-(3-(1- 苄基 -IH- 吡咯 -3- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(6-(4- 氟 - 苄氧基 )- 吡啶 -3- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(4-(5- 氯 - 呋喃 -2- 基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(6-(3- 氟 - 苯氧基 )- 吡啶 -3- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(4- 苯基氨基甲基 - 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(6-(4- 氟 - 苯氧基 )- 吡啶 -3- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(4-( 噻唑 -2- 基甲氧基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
3-(3-(5-(4- 氟 - 苯氧基 - 噻吩 -2- 基甲基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2， 6- 二胺 ；
6- 甲 氧 基 甲 基 -3-(3-(4-( 吡 啶 -2- 基 甲 氧 基 )- 苄 基 )- 异 噁 唑 -5- 基 )- 吡 啶 -2- 基胺 ；
6- 甲基 -3-(3-(4- 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
5-(3-(4-( 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 ；
3-(3-(4-( 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶等。
本发明的制备方法中使用的、 作为起始物质的式 ( Ⅲ ) 表示的化合物可以通过下 述制备方法制备， 所述制备方法包括 ： 将下式 ( Ⅵ ) 表示的化合物进行环化反应的步骤， 进 行还原反应的步骤， 和随之进行的卤化的步骤。
需要说明的是， R2 为具有保护基的氨基时， 也可以通过在上述还原反应后进一步 进行将上述保护基脱保护的步骤来制备式 ( Ⅲ ) 表示的化合物。作为此情况下的氨基的保护基， 不限定于以下列举的基团， 可以举出甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基等氨基 甲酸酯类 ； 或者甲酰基、 乙酰基、 三甲基乙酰基等酰胺基等， 优选甲酰基、 乙酰基、 三甲基乙 酰基、 叔丁氧基羰基， 较优选三甲基乙酰基。 1
( 上式中， R、 R2、 R4、 X、 Y、 及 Q 的定义与上述相同， 10
R 表示氢原子或 C1-6 烷基，
R13 表示氢原子或 C1-6 烷基。)。
上式中， 为了方便起见， 化合物的结构式表示一定的异构体， 但本发明包括化合物 结构上可以产生的所有几何异构体、 互变异构体等异构体及异构体混合物， 并不限于为方 便表示而记载的结构式， 可以为任一异构体， 也可以为混合物。 10 13
R 优选甲基、 乙基， R 优选氢原子。需要说明的是， 关于式 (VI) 表示的化合物的 环化反应和之后继续进行的还原反应及卤化反应， 在下述一般的制备方法中详述。 2
R 为氨基时， 根据需要还可以包括保护上述氨基的步骤。 作为保护氨基的保护基， 优选乙酰基、 三甲基乙酰基、 叔丁氧基羰基， 较优选三甲基乙酰基、 叔丁氧基羰基。
式 (III) 中， 作为 Q， 优选卤原子或取代磺酰氧基。Q 为卤原子时， 优选氯原子、 溴 原子， 较优选氯原子。另外， Q 为取代磺酰氧基时， 优选对甲苯磺酰氧基、 甲磺酰氧基， 较优 选对甲苯磺酰氧基。
接下来， 对制备上述式 ( Ⅰ ) 表示的化合物时有用的中间体进行说明。具体而言， 本发明的方案之一提供下式 ( Ⅶ ) 表示的化合物或其盐。
此处， 上述式中 R1、 R2、 R4、 X 及 Y 与上述相同的定义， R10 表示氢原子或 C1-6 烷基。
上述式 (VII) 中的式 ( Ⅷ ) 表示的部分结构优选为具有下式 (IX) 所示的异噁唑 骨架的结构。
另外， R10 优选甲基、 乙基， 较优选乙基。 另外， 对制备上述式 ( Ⅰ ) 表示的化合物时其他有用的中间体进行说明。具体而言， 在本发明的其他方案中， 提供下式 (X) 表示的化合物或其盐。
此处， 上述式中 R1、 R2、 R4、 X 及 Y 的定义与上述相同， W 表示羟基、 卤原子或取代磺 酰氧基。
上述式 (X) 中的式 ( Ⅳ ) 表示的部分结构优选为具有下式 (V) 所示的异噁唑骨架 的结构。
另外， W 优选羟基、 氯原子、 溴原子、 对甲苯磺酰氧基， 较优选羟基、 氯原子。
进而， 对制备上述式 ( Ⅰ ) 表示的化合物时另外的其他有用的中间体进行说明。 具 体而言， 在本发明的其他方案中， 提供下式 (XI) 表示的化合物或其盐。
此处， 上述式中 R1、 R3、 R4、 X、 Y、 Z 及环 A 的定义与上述相同， R14 表示被保护基保护 的氨基。
其中， Z 为单键时或 R3 为氢原子时， R1 及 R4 不同时为氢原子。
上述式 (XI) 中的下式 ( Ⅳ ) 表示的部分结构优选为具有下式 (V) 所示的异噁唑 骨架的结构。
另外， R14 中的保护氨基的保护基可以举出甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基 14 等氨基甲酸酯类 ； 或者甲酰基、 乙酰基、 三甲基乙酰基等酰胺基等。R 为被保护基保护的氨 基时， 可以是氨基的 1 个氢被保护基保护， 或者也可以是氨基的 2 个氢被保护基保护， 优选 三甲基乙酰基、 叔丁氧基羰基， 较优选叔丁氧基羰基。
另外， 对制备上述式 ( Ⅰ ) 表示的化合物时另外的其他有用的中间体进行说明。 具 体而言， 在本发明的其他方案中提供下式 (XII) 表示的化合物或其盐。
上述式中， 环 B 表示可以具有 1 个或 2 个选自卤原子或 C1-6 烷基中的取代基的苯环； U 表示 -CH2O- ；
R 表示氢原子或 C1-6 烷基， 二个 R 均为 C1-6 烷基时可以连接在一起形成环 ； 15
R 表示具有氢原子、 卤原子或可以具有 1 个或 2 个分别选自取代基组 α 的取代 基的吡啶环。
[ 取代基组 α]
卤原子、 氰基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 C1-6 烷氧基羰基、 C3-8 环烷基、 C2-6 链烯基及 C2-6 炔基。
环 B 优选无取代的苯环， R 优选为氢原子或二个 R 连接在一起形成下式 (XIII)、 15 (XIV)、 (XV)、 (XVI) 表示的环， R 优选为无取代的吡啶环。
作为本说明书中所用的 “盐” ， 例如可以举出与无机酸形成的盐、 与有机酸形成的盐、 与酸性氨基酸形成的盐等， 其中， 优选药理学上允许的盐。 并且， 本发明的化合物的盐中 包括该盐的无水物和水合物等该盐的溶剂合物。
作为与无机酸形成的盐的优选例子， 例如可以举出与盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷 酸等形成的盐， 作为与有机酸形成的盐的优选例子， 例如可以举出与乙酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 酒石酸、 柠檬酸、 乳酸、 硬脂酸、 苯甲酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 对甲苯磺酸等形成的盐。
作为与酸性氨基酸形成的盐的优选例子， 例如可以举出与天冬氨酸、 谷氨酸等形 成的盐， 作为与碱性氨基酸形成的盐的优选例子， 例如可以举出与精氨酸、 赖氨酸、 鸟氨酸 等形成的盐。
[ 一般制备方法 ]
说明本发明使用的上述式 ( Ⅰ ) 表示的化合物 (14) 的制备方法。需要说明的是， 以下制备路径中使用的简称的意思如下所述。
Boc... 叔丁氧基羰基
Piv... 三甲基乙酰基
Ac... 乙酰基
制备路径 1
制备路径 2上述制备路径中 R1、 R3、 R4、 环 A、 Z、 R10 及 R 的定义与上述相同。
需要说明的是， 将式 (1) 表示的化合物表示为化合物 (1)， 其他式表示的化合物也 同样地表示。化合物 (1) 可以直接使用市售产品， 也可以由市售产品通过公知方法进行制 备。
[ 步骤 1]
本步骤是使化合物 (1) 和 Boc 化剂反应得到化合物 (2) 的步骤。作为本反应中使 用的溶剂， 只要为可以一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应的物质即可， 例如可以使 用甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮、 N- 甲 基吡咯烷酮之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯之类芳香族烃类溶剂 ； 乙 醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类醚类溶剂 ； 甲 醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛醇、 环己醇、 乙二醇一甲醚之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜之类亚砜类 溶剂、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶剂或它们的混合溶剂等。 作为本 反应使用的 Boc 化剂， 可以使用二碳酸二叔丁酯等。所述 Boc 化剂相对于化合物 (1) 可以 使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。反应温度为室温至回流温度， 反应时 间为 1 小时至 24 小时。
[ 步骤 2]
本步骤为 ： 在碱存在下使步骤 1 得到的化合物 (2) 与草酸二酯反应、 接下来在得 到的反应溶液中加入盐酸羟胺经由化合物 (3) 在碱存在下得到化合物 (4) 的步骤。作为本 反应中使用的溶剂， 只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例如甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲基 -2- 咪 唑啉酮、 N- 甲基吡咯烷酮之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯之类芳香族 烃类溶剂 ； 乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类 醚类溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛 醇、 环己醇、 乙二醇一甲醚之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜 之类亚砜类溶剂、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶剂或它们的混合溶 剂等。作为木发明使用的草酸二酯， 可以举出草酸二甲酯、 草酸二乙酯等。草酸二酯相对于 化合物 (2) 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。 作为本反应使用的碱，
可以使用碳酸钠、 三乙胺等。碱相对于化合物 (2)， 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。盐酸羟胺相对于化合物 (2) 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量 至 10 当量。反应温度为室温至回流温度， 反应时间为 1 小时至 24 小时。
[ 步骤 3]
本步骤是还原化合物 (4) 得到化合物 (5) 的步骤。作为本反应使用的溶剂， 只要 能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例如甲酰胺、 二 甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮、 N- 甲基吡咯烷酮 之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯之类芳香族烃类溶剂 ； 乙醚、 二异丙基 醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类醚类溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 正丙 醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛醇、 环己醇、 乙二醇一甲醚 之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜之类亚砜类溶剂、 乙酸甲 酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶剂或水或它们的混合溶剂等。作为本反应使 用的还原剂可以使用氢化铝锂、 氢化铝锂 - 氯化铝 ( 相对于氢化铝锂， 使用 1 当量至 1.5 当 量氯化铝 )、 硼氢化锂、 硼氢化钠等。还原剂相对于化合物 (4) 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。反应温度为 0℃至回流温度， 反应时间为 10 分钟至 48 小时。
[ 步骤 4]
本步骤是使化合物 (1) 和 Piv 化剂反应得到化合物 (6) 的步骤。作为本反应使用 的溶剂， 只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例 如甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮、 N- 甲 基吡咯烷酮之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯之类芳香族烃类溶剂 ； 乙 醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类醚类溶剂 ； 甲 醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛醇、 环己醇、 乙二醇一甲醚之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜之类亚砜类 溶剂、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶剂或它们的混合溶剂等。 作为本 反应使用的 Piv 化剂， 可以使用三甲基乙酰氯等。所述 Piv 化剂相对于化合物 (1) 可以使 用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。反应温度为室温至回流温度， 反应时间 为 1 小时至 24 小时。
[ 步骤 5]
本步骤是在碱存在下， 使步骤 4 得到的化合物 (6) 与草酸二酯反应， 接下来在得 到的反应溶液中加入盐酸羟胺经由化合物 (7)， 在碱存在下得到化合物 (8) 的步骤。作为 本反应使用的溶剂， 只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例如甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲基 -2- 咪 唑啉酮、 N- 甲基吡咯烷酮之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯之类芳香族 烃类溶剂 ； 乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类 醚类溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛 醇、 环己醇、 乙二醇一甲醚之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜 之类亚砜类溶剂 ； 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶剂或它们的混合溶 剂等。作为本发明使用的草酸二酯， 可以使用草酸二甲酯、 草酸二乙酯等。草酸二酯相对于 化合物 (6) 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。 作为本反应使用的碱，可以使用碳酸钠、 三乙胺等。碱相对于化合物 (6)， 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。盐酸羟胺相对于化合物 (6) 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量 至 10 当量。反应温度为室温至回流温度， 反应时间为 1 小时至 24 小时。
[ 步骤 6]
本步骤是还原化合物 (8) 得到化合物 (5) 的步骤。作为本反应使用的溶剂， 只要 能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例如甲酰胺、 二 甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮、 N- 甲基吡咯烷酮 之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯之类芳香族烃类溶剂 ； 乙醚、 二异丙基 醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类醚类溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 正 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛醇、 环己醇、 乙二醇一甲 醚之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜之类亚砜类溶剂、 乙酸 甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶剂或水或它们的混合溶剂等。作为本反应 使用的还原剂， 可以使用氢化铝锂、 氢化铝锂 - 氯化铝 ( 相对于氢化铝锂， 可以使用 1 当量 至 1.5 当量氯化铝 )、 硼氢化锂、 硼氢化钠等。还原剂相对于化合物 (8) 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。反应温度为 -20℃至回流温度， 反应时间为 10 分钟 至 48 小时。本步骤在还原反应之后还可以将氨基的保护基脱保护。作为本反应使用的溶 剂， 只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例如四 氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类醚类溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异 丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛醇、 环己醇、 乙二醇一甲醚之类醇 类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜之类亚砜类溶剂或水或它们的混 合溶剂等。本反应使用的酸只要能够促进反应即可， 没有特别限定， 例如可以举出盐酸、 硫 酸等无机酸类、 甲酸、 乙酸、 三氟乙酸等有机酸类等， 优选为盐酸、 硫酸、 甲酸、 三氟乙酸。使 用的碱只要能够促进反应即可， 没有特别限定， 可以举出例如氢氧化钠、 氢氧化钾等无机碱 类。
所述试剂相对于化合物 (8) 可以使用 0.1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 50 当量， 反应温度为 -20℃至回流温度， 反应时间为 10 分钟至 48 小时。
[ 步骤 7]
本步骤是使化合物 (5) 与亚硫酰氯反应得到化合物 (9) 的步骤。作为本反应使 用的溶剂， 只要能够一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使 用例如甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮、 N- 甲基吡咯烷酮之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯之类芳香族烃类溶 剂； 乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类醚类溶 剂； 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛醇、 环 己醇、 乙二醇一甲醚之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜之类 亚砜类溶剂、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶剂或它们的混合溶剂等。 亚硫酰氯相对于化合物 (5) 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。反应 温度为 -20℃至回流温度， 反应时间为 10 分钟至 48 小时。
[ 步骤 8]
本步骤是在氨基保护化剂存在下使化合物 (9) 反应得到化合物 (10) 的步骤。 作为本反应使用的溶剂， 只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例如甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲基 -2- 咪 唑啉酮、 N- 甲基吡咯烷酮之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯之类芳香族 烃类溶剂 ； 乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类 醚类溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛 醇、 环己醇、 乙二醇一甲醚之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜 之类亚砜类溶剂、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶剂或它们的混合溶 剂等。 作为本反应使用的保护化剂， 可以使用乙酰氯、 三甲基乙酰氯、 二碳酸二叔丁酯等。 氨 基保护化剂相对于化合物 (9) 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。反 应温度为 -20℃至回流温度， 反应时间为 10 分钟至 48 小时。
[ 步骤 9]
本步骤是在惰性溶剂中在钯 (0) 催化剂及碱存在下使化合物 (10) 与 {4-[( 吡 啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苯基 } 硼酸衍生物即化合物 (11) 反应得到化合物 (12) 的步骤。 作为本 反应使用的溶剂， 只要能够一度程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例如甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲基 -2- 咪 唑啉酮、 N- 甲基吡咯烷酮之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯之类芳香族 烃类溶剂 ； 乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类 醚类溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛 醇、 环己醇、 乙二醇一甲醚之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜 之类亚砜类溶剂、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶剂或水或它们的混 合溶剂等。本反应使用的化合物 (11) 只要是能够得到目标化合物、 且不生成不可分离的副 产物的物质即可， 没有特别限定， V 表示 -B(OH)2、 -B(OR)2 或 -BF3M( 此处， M 表示钠或钾 )。 例如作为化合物 (11) 优选举出 {4-[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苯基 } 硼酸、 2-{[4-(5， 5- 二甲 基 -1， 3， 2- 二氧杂己硼烷 -2- 基 ) 苄基 ] 氧基 } 吡啶等， 较优选为 2-{[4-(5， 5- 二甲基 -1， 3， 2- 二氧杂己硼烷 -2- 基 ) 苄基 ] 氧基 } 吡啶。
该化合物 (11) 相对于化合物 (10) 可以使用 0.5 当量至 10 当量， 优选使用 0.5 当 量至 3 当量。作为本反应使用的钯催化剂， 只要是能够得到目标化合物并且不生成不可分 离的副产物的物质即可， 没有特别限定， 为四 ( 三苯基膦 ) 钯、 三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯、 二 ( 二亚苄基丙酮 ) 钯、 二 ( 三叔丁基膦 ) 钯、 钯黑等， 或者为钯 (0) 催化剂， 所述钯 (0) 催化 剂是通过将用作下述钯 (0) 前体的各种钯络合物以及下述各种配体组合而在反应体系中 生成的。
即， 作为用作钯 (0) 前体的各种钯络合物， 只要能够得到目标化合物并且不生成 不可分离的副产物即可， 没有特别限定， 具体有乙酸钯、 1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁二氯 化钯、 二 ( 三邻甲苯基膦 ) 二氯化钯、 二 ( 三环己基膦 ) 二氯化钯等， 作为配体， 只要能够得 到目标化合物并且不生成不可分离的副产物即可， 没有特别限定， 具体可以举出 2， 2’ -二 ( 二苯基膦基 )-1， 1’ - 联萘 (BINAP)、 9， 9- 二甲基 -4， 5- 二 ( 二苯基膦基 ) 呫吨 (Xantphos)、 三叔丁基膦、 三 (4- 甲基苯基 ) 膦、 三 -2- 呋喃基膦、 2-( 二叔丁基膦基 ) 联苯、 2-( 二环己 基膦基 ) 联苯、 三环己基膦、 2- 二环己基膦基 2’ -(N， N- 二甲基氨基 ) 联苯、 1， 1’ -二(二 苯基膦基 ) 二茂铁、 ( 氧基双 -2， 1- 亚苯基 ) 二 ( 二苯基膦 )、 四氟硼酸二叔丁基鏻、 1， 3- 二(2， 4， 6- 三甲基苯基 ) 咪唑 -2- 亚基等。
上述钯催化剂 (0) 相对于 1 摩尔化合物 (10) 可以使用 0.01 ～ 5 倍摩尔当量， 优 选为 0.01 ～ 0.1 倍摩尔当量。
另外， 作为本反应使用的碱， 只要能够得到目标化合物并且不生成不可分离的副 产物即可， 没有特别限定， 具体可以举出磷酸三钾、 磷酸三钠、 碳酸铯、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸 氢铯、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 乙酸钠、 氢氧化钡、 氢氧化钾、 氟化钾、 氟化铯之类无机碱类、 乙 醇钠、 叔丁醇钠之类金属醇盐类、 乙酸钠、 乙酸钾之类碱金属类的乙酸盐或三乙胺之类有机 碱类等， 优选为碳酸钾或碳酸钠。碱相对于化合物 (10) 可以使用 0.5 当量至 100 当量， 优 选使用 0.5 当量至 3 当量。反应温度为 0℃至回流温度， 反应时间为 10 分钟至 48 小时。
[ 步骤 10]
本步骤是将化合物 (12) 的氨基的保护基脱保护， 经由化合物 (13) 得到化合物 (14) 的步骤。作为本反应使用的溶剂， 只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即 可， 没有特别限定， 可以使用例如甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮、 N- 甲基吡咯烷酮之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三 甲基苯之类芳香族烃类溶剂 ； 乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二甲醚之类醚类溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛醇、 环己醇、 乙二醇一甲醚之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚砜、 环丁砜之类亚砜类溶剂、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶 剂或水或它们的混合溶剂等。作为将本反应使用的氨基的保护基脱保护的方法， 可以使用 公知的脱保护反应， 例如保护基为叔丁氧基羰基时可以使用 Synthesis， pp.66-68， 1999 等 中记载的方法进行氨基的脱保护， 另外保护基为乙酰基时可以使用 J.Org.Chem.， pp4593， 1978 等中记载的方法进行氨基的脱保护。
使用的酸只要能够促进反应即可， 没有特别限定， 可以举出例如盐酸、 硫酸等无机 酸类， 甲酸、 乙酸、 三氟乙酸等有机酸类等， 优选为盐酸、 硫酸、 甲酸、 三氟乙酸。
使用的碱只要能够促进反应即可， 没有限定， 可以举出例如氢氧化钠、 氢氧化钾等 无机碱类、 肼、 烷基胺等有机碱。
所述试剂相对于化合物 (11) 可以使用 0.1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 50 当量。反应温度为 -20℃至回流温度， 反应时间为 10 分钟至 48 小时。
[ 步骤 11]
本步骤是使化合物 (15) 与对甲苯磺酰氯等磺酰氯反应得到化合物 (10) 的步 骤。作为此时使用的溶剂， 只要能一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特 别限定， 可以使用例如甲酰胺、 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 六甲基磷酰三胺、 1， 3- 二甲 基 -2- 咪唑啉酮、 N- 甲基吡咯烷酮之类酰胺类溶剂 ； 甲苯、 苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯之 类芳香族烃类溶剂 ； 乙醚、 二异丙基醚、 四氢呋喃、 二氧杂环己烷、 二甲氧基乙烷、 二甘醇二 甲醚之类醚类溶剂 ； 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 异戊醇、 二甘醇、 丙三醇、 辛醇、 环己醇、 乙二醇一甲醚之类醇类溶剂 ； 乙腈、 异丁腈之类腈类溶剂 ； 二甲基亚 砜、 环丁砜之类亚砜类溶剂、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯、 碳酸二乙酯等酯类溶剂或它们 的混合溶剂等。对甲苯磺酰氯相对于化合物 (15) 可以使用 1 当量至 100 当量， 优选使用 1 当量至 10 当量。反应温度为 -20℃至回流温度， 反应时间为 10 分钟至 48 小时。制备路径 3上述制备路径中， R3、 环 A、 Z 及 R 的定义与上述相同。
化合物 (17)、 化合物 (18)、 化合物 (19) 可以由化合物 (16) 通过公知的方法 ( 例 如 Tetrahedron Vol.45， No.7， 1859-1885 页， 1989. 等 ) 进行制备。
[ 步骤 12]
本步骤是使有机金属试剂与化合物 (16) 反应生成的阴离子化化合物与硼酸酯反 应、 然后加入酸将反应混合物中和， 由此制备化合物 (17) 的步骤。本反应还可以在氮、 氩等 惰性气体的气流下或气氛下进行。作为本反应使用的溶剂， 只要一定程度地溶解起始原料 并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例如四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 甲基叔 丁基醚、 环戊基甲基醚、 乙醚、 二异丙基醚、 二丁基醚、 二环戊基醚等醚类溶剂、 苯、 甲苯等芳 香族烃类溶剂、 庚烷、 己烷等脂肪族烃类溶剂或它们的混合溶剂等， 优选为四氢呋喃。上述 有机金属试剂是指例如格利雅试剂、 正丁基锂或仲丁基锂等， 优选为正丁基锂。 反应温度在 调制格利雅试剂时优选为 30 ～ 120℃， 在锂化中优选为 -80 ～ -50℃， 在硼酸酯化中优选 为 -80 ～ 30℃， 在水解中优选为 -20 ～ 30℃。 上述硼酸酯表示例如硼酸三甲酯、 硼酸三异丙 酯等， 优选为硼酸三异丙酯。上述酸表示例如氯化铵水溶液、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 盐酸 - 乙 酸乙酯溶液、 盐酸 - 甲醇溶液、 盐酸等， 优选为氯化铵水溶液、 盐酸。
[ 步骤 13]
本步骤是制备化合物 (18) 的步骤， 即， 使有机金属试剂与化合物 (16) 反应生成的 阴离子化的化合物与硼酸酯反应， 然后加入酸中和反应混合物， 最后使其与醇类、 或频哪醇 或新戊二醇等二醇类反应， 制备化合物 (18)。本反应也可以在化合物 (16) 与硼酸酯的混 合物中加入有机金属试剂， 在生成化合物 (16) 的阴离子的同时使其与硼酸酯反应。本反应 可以在氮、 氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。 作为本反应使用的溶剂， 只要能够一定程 度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例如四氢呋喃、 1， 2- 二甲 氧基乙烷、 甲基叔丁基醚、 环戊基甲基醚、 乙醚、 二异丙基醚、 二丁基醚、 二环戊基醚等醚类
溶剂、 苯、 甲苯等芳香族烃类溶剂、 庚烷、 己烷等脂肪族烃类溶剂或它们的混合溶剂等， 优选 为四氢呋喃。上述硼酸酯表示例如硼酸三甲酯、 硼酸三异丙酯等， 优选为硼酸三异丙酯。上 述有机金属试剂表示例如格利雅试剂、 正丁基锂或仲丁基锂等， 优选为正丁基锂。 反应温度 在调制格利雅试剂中优选为 30 ～ 120℃， 在锂化中优选为 -80 ～ -50℃， 在硼酸酯化中优选 为 -80 ～ 30℃， 在水解中优选为 -20 ～ 30℃。 上述硼酸酯表示例如硼酸三甲酯、 硼酸三异丙 酯等， 优选为硼酸三异丙酯。上述酸表示例如氯化铵水溶液、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 盐酸 - 乙 酸乙酯溶液、 盐酸 - 甲醇溶液、 盐酸等， 优选为氯化铵水溶液、 盐酸。
[ 步骤 14]
本步骤是制备化合物 (19) 的步骤， 即， 使有机金属试剂与化合物 (16) 反应生成的 阴离子化的化合物与硼酸酯反应， 接着使其与氟化氢盐 ( 氟化氢钾或氟化氢钠等 ) 反应， 由此制备化合物 (19)。本反应也可以在氮、 氩等惰性气体的气流下或气氛下进行。作为本 反应使用的溶剂， 只要能够一定程度地溶解起始原料并且不抑制反应即可， 没有特别限定， 可以使用例如四氢呋喃、 1， 2- 二甲氧基乙烷、 甲基叔丁基醚、 环戊基甲基醚、 乙醚、 二异丙基 醚、 二丁基醚、 二环戊基醚等醚类溶剂、 苯、 甲苯等芳香族烃类溶剂、 庚烷、 己烷等脂肪族烃 类溶剂或它们的混合溶剂等， 优选为四氢呋喃。 上述硼酸酯表示例如硼酸三甲酯、 硼酸三异 丙酯等， 优选为硼酸三异丙酯。 上述有机金属试剂表示例如格利雅试剂、 正丁基锂或仲丁基 锂等， 优选为正丁基锂。反应温度在调制格利雅试剂时优选为 30 ～ 120℃， 在锂化中优选 为 -80 ～ -50℃， 在硼酸酯化中优选为 -80 ～ 30℃， 在水解中优选为 -20 ～ 30℃。上述硼酸 酯表示例如硼酸三甲酯、 硼酸三异丙酯等， 优选为硼酸三异丙酯。
实施例
以下基于实施例具体说明本发明， 本发明不限定于所述实施例。本领域技术人员 可以在以下所示的实施例中进行各种改变来实施本发明， 所述改变也包括在本申请专利权 利要求书中。需要说明的是， 以下实施例中使用制备路径中记载的编号来表示按照上述制 备路径合成的化合物， 例如表示为 “化合物 1” 等。
[ 制备例 1](3- 乙酰基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯的合成
在氮气氛下将 1-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 乙酮 (50g， 368mmol)、 二碳酸二叔丁酯 (120g， 552mmol) 和叔丁醇 (200mL) 的混合物在 90℃下搅拌 3 小时。 冷却后减压下蒸馏除去 溶剂， 残渣中加入正庚烷 (500mL)， 滤取析出的固体， 得到为黄色固体的标题化合物 (77g)。 1
H-NMR 光 谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.54(9H， s)， 2.64(3H， s)， 7.03(1H， dd， I ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.16(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.63(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz)， 10.82(1H， brs).
[ 实施例 1]5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 甲酸乙酯的合成
在氮气氛下在 (3- 乙酰基吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯 (600mg， 2.29mmol)、 草酸二乙酯 (669mg， 4.58mmol) 的甲苯 (5.0mL) 溶液中于室温下加入叔丁醇钾 (514mg， 4.58mmol)， 搅拌 2 小时。 加入甲苯 (5.0mL) 搅拌 1 小时后加入叔丁醇钾 (257mg， 2.29mmol)， 搅拌 2 小时。向反应混合液中加入盐酸羟胺 (477mg， 6.87mmol) 和乙醇 (10mL) 搅拌 1 小 时后加入水 (1.0mL)， 室温下彻夜搅拌。加入水 (30mL)， 用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水 清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥后， 浓缩， 将浓缩残渣溶解于 N， N- 二甲基甲酰胺 (5mL) 中， 加入三乙胺 (192mg)， 于 80℃下搅拌 6 小时。冷却后加入水， 用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐 水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥后， 减压下蒸馏除去溶剂， 得到为白色固体的标题化合物 (443mg)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.45(3H， t， J ＝ 7.2Hz)， 4.49(2H， q， J ＝ 7.2Hz)， 5.40(2H， brs)， 6.79(1H， dd， J ＝ 5.2， 7.6Hz)， 6.91(1H， s)， 7.81(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz)， 8.21(1H， dd， J ＝ 2.0， 5.2Hz).
[ 实施例 2][5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 基 ] 甲醇的合成
在氮气氛下在 5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 甲酸乙酯 (381mg， 1.63mmol) 的 四氢呋喃 (3.8mL) 与乙醇 (3.8mL) 的悬浮液中于 0℃下加入硼氢化钠 (201mg， 4.89mmol)， 于 0℃下搅拌 1 小时， 于 20℃下搅拌 21 小时。在冰水浴冷却下向反应混合液中滴入 2N 盐 酸 (2.46mL， 4.89mmol)， 于 0℃下搅拌 10 分钟， 于室温下搅拌 30 分钟。冰水浴冷却下滴入 5％碳酸氢钠水溶液调为碱性后， 用乙酸乙酯萃取。 用无水硫酸镁干燥有机层后减压下蒸馏 除去溶剂。将残渣悬浮于四氢呋喃 (1.4mL) 中， 于 0℃下加入硼氢化钠 (67mg， 1.63mmol)， 用甲醇 (1.4mL) 彻底清洗。室温下搅拌 1 小时后， 于 60℃下搅拌 5 小时。冰水浴冷却下向 反应混合液中滴入 1N 盐酸 (1.63mL， 1.63mmol)， 于 0℃下搅拌 10 分钟， 于室温下搅拌 30 分 钟。冰水浴冷却下滴入 1N 氢氧化钠水溶液调成碱性后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干 燥有机层后， 减压下蒸馏除去溶剂， 得到为淡黄色固体的标题化合物 (258mg)。 1
H-NMR 光谱 (DMSO-d6)δ(ppm) ： 4.56(2H， d， J ＝ 5.6Hz)， 5.54(1H， t， J ＝ 5.6Hz)， 6.27(2H， brs)， 6.72(1H， dd， J ＝ 4.8， 7.6Hz)， 6.90(1H， s)， 7.90(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz)， 8.10(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
制备例 2 ～ 4、 实施例 3 ～ 5 为与实施例 1 及 2 不同的合成方法。
[ 制备例 2]N-(3- 乙酰基吡啶 -2- 基 )-2， 2- 二甲基丙酰胺的合成
室 温 下 向 1-(2- 氨 基 吡 啶 -3- 基 ) 乙 酮 (272mg， 2mmol)、 4- 二 甲 基 氨 基 吡 啶 (24mg， 0.2mmol)、 三乙胺 (0.64mL， 4.6mmol)、 及甲苯 (2mL) 的混合物中滴入三甲基乙酰氯 (0.52mL， 4.2mmol)， 室温下搅拌 1 小时， 60 ℃下搅拌 5 小时。确认生成 2- 叔丁基 -4- 甲 基 -4H- 吡啶并 [2， 3-d][1， 3] 噁嗪 -4- 基新戊酸酯 * 后， 向反应混合物中加入水 (2mL) 及 5N 盐酸 (0.8mL)， 室温搅拌 30 分钟。将反应混合物分液， 水层中加入 5N 氢氧化钠水溶液 (1mL)， 用甲苯萃取。减压下蒸馏除去溶剂， 将中途析出的固态成分过滤， 得到标题化合物 (415mg)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.33(9H， s)， 2.64(3H， s)， 7.10(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.17(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz)， 8.64(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
2- 叔丁基 -4- 甲基 -4H- 吡啶并 [2， 3-d][1， 3] 噁嗪 -4- 基新戊酸酯
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.09(9H， s)， 1.32(9H， s)， 2.05(3H， s)， 7.14(1H， dd， J ＝ 4.8， 7.6Hz)， 7.71(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz)， 8.51(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
制备例 3 ～ 4 为与制备例 2 不同的合成方法。
[ 制备例 3]2- 叔丁基 -4H- 吡啶并 [2， 3-d][1， 3] 噁嗪 -4- 酮的合成
1*
0℃下， 在 2- 氨基烟酸 (13.8g， 100mmol)、 4- 二甲基氨基吡啶 (1.2g， 10mmol)、 三乙 胺 (55.8mL， 400mmol) 及 N- 甲基吡咯烷酮 (140mL， 42mmol) 的混合物中滴入三甲基乙酰氯 (24.1g， 200mmol)， 滴入结束后于室温下彻夜搅拌。 反应混合物中加入水， 用甲苯萃取， 用水 和饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸镁干燥， 过滤后在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中 加入正庚烷， 于 0℃下悬浮搅拌后， 过滤， 得到标题化合物 (16.6g)。
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.45(9H， s)， 7.48(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.52(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz)， 8.97(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
[ 制备例 4]N-(3- 乙酰基吡啶 -2- 基 )-2， 2- 二甲基丙酰胺的合成
1于 -78℃下， 在 2- 叔丁基 -4H- 吡啶并 [2， 3-d][1， 3] 噁嗪 -4- 酮 (10.2g， 50mmol) 及四氢呋喃 (50mL) 的混合物中滴入甲基溴化镁 (0.97M 四氢呋喃溶液， 100mL， 97mmol)， 滴 入结束后于 -78℃下搅拌 30 分钟。反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水， 用乙酸乙酯 萃取， 用氯化铵水溶液清洗有机层。减压下蒸馏除去溶剂， 将中途析出的固态成分过滤， 得 到标题化合物 (9.1g)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.33(9H， s)， 2.64(3H， s)， 7.10(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.17(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz)， 8.64(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
[ 实施例 3]5-{2-[(2， 2- 二甲基丙酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 甲酸乙 酯的合成
于 -25℃下在 N-(3- 乙酰基吡啶 -2- 基 )-2， 2- 二甲基丙酰胺 (8.08g， 36.7mmol)、 草 酸 二 乙 酯 (10.0mL， 73.4mmol) 及 乙 醇 (36mL) 的 混 合 物 中 加 入 叔 丁 醇 钾 (8.23g， 73.4mmol)， 于 -25℃下搅拌 1 小时。向反应混合物中加入水 (72mL)， 在室温下搅拌后， 加入 甲苯 (36mL) 分层， 将得到的水层进一步用甲苯 (36mL) 清洗。 加入 5N 盐酸 (14mL) 及盐酸羟 胺 (5.10g， 73.4mmol)， 室温搅拌 30 分钟。反应混合物中加入 5N 氢氧化钠水溶液 (14mL)， 用甲苯萃取后减压下蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入乙醇 (35mL) 及三乙胺 (5mL)， 在 80℃至 85℃下搅拌 6 小时。在反应混合物中加入正庚烷 (105mL)， 过滤析出的固体， 得到标 题化合物 (6.90g)。 1
H-NMR 光 谱 (DMSO-d6)δ(ppm) ： 1.19(9H， s)， 1.32(3H， t)， 4.37(4H， q)， 7.12(1H， s)， 7.46(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.25(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.58(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz)， 10.03(1H， s).
[ 实施例 4]N-{3-[3-( 羟基甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 }-2， 2 二甲基丙酰 胺的合成
室温下在 5-{2-[(2， 2- 二甲基丙酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 甲酸乙 酯 (111g， 350mmol)、 乙醇 (110mL) 及四氢呋喃 (350mL) 的混合物中加入硼氢化钠 (13.2g，350mmol)， 室温搅拌 6 小时。 向反应混合物中加入水 (350mL) 及 5N 盐酸 (90mL)， 室温搅拌 30 分钟后， 加入 5N 氢氧化钠水溶液 (110mL)， 用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合液萃取， 用水和饱 和食盐水清洗有机层。减压下蒸馏除去溶剂， 得到为黄色固体的、 混入了一部分 [5-(2- 氨 基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 基 ] 甲醇的标题化合物 (83.8g)。 1
H-NMR 光谱 (DMSO-d6)δ(ppm) ： 1.20(9H， s)， 4.52(2H， d， J ＝ 6.0Hz)， 5.53(1H， t， J ＝ 6.0Hz)， 6.70(1H， s)， 7.44(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.19(1H， dd， J ＝ 5.6， 7.6Hz)， 8.53(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz)， 9.89(1H， brs).
[ 实施例 5][5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 基 ] 甲醇的合成
室温下， 向实施例 4 得到的 N-{3-[3-( 羟基甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 }-2， 2 二甲基丙酰胺 (82.8g) 及甲醇 (350mL) 的混合物中加入 5N 氢氧化钠水溶液 (350mL)， 于 57 ～ 60℃下搅拌 14 小时。向反应混合物中加入乙酸 (100mL)， 过滤析出的固体， 得到为灰 白色固体的标题化合物 (42.2g)。
H-NMR 光 谱 (DMSO-d6)δ(ppm) ： 4.54(2H， s)， 5.57(1H， brs)， 6.25(2H， brs)， 6.71(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 6.90(1H， s)， 7.90(1H， dd， J ＝ 1.6， 7.6Hz)， 8.09(1H， dd， J ＝ 1.6， 4.8Hz).
制备例 5、 实施例 6 及 7 为与制备例 2 ～ 4、 实施例 3 ～ 5 不同的合成方法。
[ 制备例 5]N-(3- 乙酰基吡啶 -2- 基 )-2， 2- 二甲基丙酰胺的合成
1在 1500L 反应罐中加入 1-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 乙酮 (40.0kg， 294mol) 后， 用甲苯 ( 约 15kg) 彻底清洗。 然后， 加入甲苯使甲苯总计为 347kg， 之后加入三甲基乙酰氯 (53.1kg， 1.5M/M)。于内温 30℃以下滴入三乙胺 (23.8kg， 0.8M/M)， 于内温 20 ～ 30℃下搅拌 1 小时 以上。再次于内温 30℃以下滴入三乙胺 (23.8kg， 0.8M/M) 后， 于内温 20 ～ 30℃下搅拌 2 小时以上， 用 HPLC 确认反应结束。
在盐水冷却下于内温 30℃以下滴入水 (100L)， 然后于内温 30℃以下滴入 35％盐 酸 (49.0kg， 1.6M/M)。将反应溶液搅拌 5 分钟后静置 15 分钟以上， 分离下层 (a) 置于塑 料容器 (poly container) 中。加入水 (100L) 搅拌 5 分钟后静置 15 分钟以上。分离下层 (c) 置于塑料容器中， 取出上层 (d) 后， 将下层 (a) 及下层 (c) 倒回 1500L 反应罐中。盐水 冷却下加入乙酸乙酯 (289kg)， 接着于内温 30℃以下滴入 48.7％氢氧化钠水溶液 (43.4kg，
1.8M/M)， 搅拌 5 分钟后用 UNIV 试验纸确认下层的 pH 为 8 ～ 9。静置 15 分钟以上， 之后分 别分离下层 (e)、 上层 (f)， 将下层 (e) 倒回 1500L 反应罐中。加入乙酸乙酯 (144kg)， 搅拌 5 分钟后静置 15 分钟以上， 分别分离下层 (g)、 上层 (h)。将下层 (g) 倒回 1500L 反应罐中 加入乙酸乙酯 (144kg)， 搅拌 5 分钟后静置 15 分钟以上。取出下层 (i) 后， 将上层 (f) 和上 层 (h) 倒回 1500L 反应罐中， 用乙酸乙酯 ( 约 15kg) 彻底清洗。
将倒入 1500L 反应罐中的有机层减压浓缩 ( 温水 50℃ )， 在浓缩液约变为 200L 的 时刻暂时结束浓缩。取出浓缩液置于 SUS 容器中， 用甲苯 (17kg) 清洗罐内。将取出的浓缩 液的约一半量装入 300L 反应罐中， 用甲苯 (9kg) 彻底清洗。将浓缩液进一步减压浓缩 ( 温 水 50℃ )， 在来自冷凝器的馏出量减少时将剩余的浓缩液装入 300L 反应罐中， 用甲苯 (9kg) 将其彻底清洗。重新开始减压浓缩 ( 温水 50℃～ 70℃ )。在几乎没有馏出的时刻， 开始水 冷却， 在内温 50℃以下加入甲苯 (52kg)， 重新开始减压浓缩 ( 温水 50 ～ 80℃ )。在于外温 80℃、 减压度 -0.090MPa 以上无法确认馏出的时刻结束浓缩， 在内温 20 ～ 30℃下加入乙醇 (61kg)。
在氮气氛下取出罐内的乙醇溶液置于 SUS 容器中， 用乙醇 (13kg) 清洗。将取出 的溶液加入 1500L 反应罐后， 用乙醇 (13kg) 彻底清洗， 得到标题化合物的乙醇溶液 ( 含有 69.4kg 目标物， 收率 ： 107.3％ )。
HPLC 条件 柱 ： YMC-Pack Pro C18(5μm， 150×4.6mmI.D.， YMC)， 流动相 ： 乙腈 / 水 / 乙酸铵＝ 300/700/1 ～ 900/100/1(v/v/w)。
[ 实施例 6]5-{2-[(2， 2- 二甲基丙酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 甲酸乙 酯的合成
在氮气流下向 1500L 反应罐中的 N-(3- 乙酰基吡啶 -2- 基 )-2， 2- 二甲基丙酰胺的 乙醇溶液 ( 假定前步骤的收率为 100％、 294mol) 中加入草酸二乙酯 (64.4kg， 1.5M/M)。 开始 盐水循环， 于内温 10℃以下滴入经预先冷却的 22％叔丁醇钾的乙醇溶液 (212.5kg， 1.45M/ M)。在内温 -5 ～ 10℃下搅拌 30 分钟以上， 之后用 HPLC 确认反应结束。接下来， 在内温 10℃以下加入羟胺盐酸盐 (40.8kg， 2.0M/M)， 在内温 10℃以下搅 拌 1 小时以上。然后在内温 20℃以下一边注意放热一边滴入预先调制并冷却的含水乙醇 ( 乙醇 (15.3kg)/ 水 (5.2kg))， 在内温 30℃以下滴入水 (582L)。转换为温水 (28℃ ) 循环， 于内温 20 ～ 30℃下加入 4-{2-[(2， 2- 二甲基丙酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 }-2-( 羟基亚氨 基 )-4- 氧代丁酸乙酯 ( 约 10g)。目视确认固体析出后， 于内温 15 ～ 25℃下彻夜搅拌。用 HPLC 确认反应结束后， 于内温 10 ～ 25℃下滴入 48.7％氢氧化钠水溶液 ( 使用 18.1kg) 直 至溶液的 pH 变为 6.50 ～ 7.00。于内温 10 ～ 20℃下搅拌 3 小时以上后， 分 6 次用离心机 进行固液分离。每次离心用预先调制的含水乙醇 ( 乙醇 (2.4kg)/ 水 (12kg)) 清洗滤饼后，
用水 ( 约 200L) 清洗至洗液的颜色变为无色透明。进而离心分离 30 分钟以上后， 取出湿固 体置于塑料袋中。 之后用盘架式干燥机在 45 ～ 50℃的温水循环下进行减压干燥， 得到固体 (71.52kg)。
接下来， 在 1500L 反应罐中加入上述得到的固体 (71.45kg)， 用乙醇 ( 约 7kg) 彻底 清洗。之后， 加入乙醇使总计为 226kg， 加入三乙胺 (21.6kg， 1M/M)。开始温水 (75℃ ) 循 环， 在内温 70 ～ 75℃下搅拌 14 ～ 16 小时， 用 HPLC 确认反应结束。之后， 在内温 55 ～ 75℃ 下滴入正庚烷 (488.7kg)。之后在内温 50 ～ 53℃下加入 5-{2-[(2， 2- 二甲基丙酰基 ) 氨 基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 甲酸乙酯 ( 约 5g)， 目视确认在内温 45 ～ 50℃下析出固体。 接下来， 缓缓降低温水的温度， 冷却至内温 15℃以下后， 进一步通过盐水或冷水冷却在内温 0 ～ 10℃下彻夜搅拌。使用过滤机过滤悬浮液， 用正庚烷 / 乙醇混合溶液 ( 正庚烷 (70kg)/ 乙醇 (10kg)) 清洗， 之后用正庚烷 (80kg) 清洗。用氮干燥 15 分钟以上后， 取出湿固体置于 SUS 容器中。用盘架式干燥机在 45 ～ 50℃的温水循环下减压干燥湿固体， 得到标题化合物 (54.55kg， 收率 ： 58.6％ )。 1
H-NMR 光谱 (DMSO-d6)δ(ppm) ： 1.19(9H， s)， 1.32(3H， t)， 4.37(4H， q)， 7.12(1H， s)， 7.46(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.25(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.58(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz)， 10.03(1H， s).
HPLC 条件 柱 ： YMC-Pack Pro C18(5μm， 150×4.6mmI.D.， YMC)， 流动相 ： 乙腈 / 水 / 乙酸铵＝ 300/700/1 ～ 900/100/1(v/v/w)。
[ 实施例 7][5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 基 ] 甲醇的合成
在 氮 气 流 下， 向 1500L 反 应 罐 中 加 入 5-{2-[(2， 2- 二 甲 基 丙 酰 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 甲酸乙酯 (54.5kg， 172mol)， 用甲醇 (4.9kg) 彻底清洗。接着加入甲 醇使甲醇总计为 108kg， 连续加入三乙胺 (8.7kg， 0.5M/M)。开始温水 (60℃ ) 循环后， 在内 温 50 ～ 60℃下搅拌 2 小时以上， 用 HPLC( 条件 1) 确认反应结束。
接着， 开始水冷却， 在内温 30℃以下加入四氢呋喃 (121kg)。转换为盐水冷却， 在 氮气流下于内温 0 ～ 10℃下经 5 小时以上分批添加硼氢化钠 (7.15kg， 1.1M/M)。结束添加 硼氢化钠后， 将套管转换至冷水 (4.0℃ ) 循环， 在内温 0 ～ 10℃下彻夜搅拌。第二天， 在内 温 0 ～ 10℃下经 1 小时以上分批添加硼氢化钠 (1.30kg， 0.2M/M)。将套管转换至冷水， 经 3 小时以上将内温升温至 20 ～ 30℃， 进而直接在内温 20 ～ 30℃下彻夜搅拌。第二天， 用
HPLC 确认反应的进行情况， 由于反应基本未进行， 所以再次冷却， 在内温 0 ～ 10℃下分批添 加硼氢化钠 (1.30kg， 0.2M/M)。在内温 0 ～ 10℃下搅拌 1 小时以上后， 将套管转换至冷水 循环， 经 2 小时以上升温至内温 15 ～ 25℃。搅拌 1 小时以上后， 用 HPLC( 条件 1) 确认反应 结束， 彻夜搅拌。
第二天， 在内温 50℃以下滴入 48.7％氢氧化钠水溶液 (71kg， 5M/M) 后， 继续在内 温 50℃以下滴入水 (133L)。开始温水 (50 ～ 80℃ ) 循环， 在内温 50 ～ 60℃下搅拌 20 小时以上后， 用 HPLC( 条件 2) 确认反应结束。
接下来， 在水冷却下滴入水 (73L)。转换为冷水 (15℃ ) 冷却， 在内温 15 ～ 30℃下 加入 [5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 基 ] 甲醇， 确认固体析出后， 滴入水 (218L)， 进 行在盐水冷却下于内温 15 ～ 30℃下滴入 35％盐酸 (115kg)， 用水 (3L) 彻底清洗。在内温 15 ～ 30℃下搅拌 5 分钟以上后， 用 pH 计确认反应溶液的 pH 为 4.00 ～ 5.00， 在内温 15 ～ 30℃下搅拌 1 小时以上。接下来， 滴入 48.7％氢氧化钠水溶液 ( 使用 17.1kg) 至溶液的 pH 变为 7.00 ～ 8.00， 彻夜静置。第二天， 开始搅拌及减压， 确认来自冷凝器的馏出后， 开始温 水 (40℃ ) 循环。在温水 (35 ～ 45℃ )、 减压度 68cmHg 以上、 内温 30℃以上的条件下， 浓缩 1 小时以上。用氮解除减压， 用水 ( 约 20L) 彻底清洗附着于罐壁上的固体。在内温 15 ～ 30℃下搅拌 3 小时以上， 彻夜静置。第二天， 确认内温在 15 ～ 25℃的范围内， 经 2 次用离心 机对浆液进行固液分离。每次离心用水 ( 约 200L) 清洗， 滴干液体后离心分离 1 小时， 之后 取出湿固体置于塑料袋中。接下来， 用盘架式干燥机在 45 ～ 50℃的温水循环下减压干燥， 得到标题化合物 (26.57kg， 收率 ： 80.9％ )。 1
H-NMR 光 谱 (DMSO-d6)δ(ppm) ： 4.54(2H， s)， 5.57(1H， brs)， 6.25(2H， brs)， 6.71(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 6.90(1H， s)， 7.90(1H， dd， J ＝ 1.6， 7.6Hz)， 8.09(1H， dd， J ＝ 1.6， 4.8Hz).
HPLC 条件 1 柱 ： YMC-Pack Pro C18(5μm， 150×4.6mmI.D.， YMC)， 流动相 ： 乙腈 / 水 / 乙酸铵＝ 300/700/1 ～ 900/100/1(v/v/w)。
HPLC 条件 2 柱 ： YMC-Pack ODS-AQ(5μm， 150×4.6mmI.D.， YMC)， 流动相 ： 乙腈 / 水 /85％磷酸 /1- 辛烷磺酸钠＝ 161.3/838.7/1/1.1 ～ 900/100/1/1.1(v/v/v/w)。
实施例 8 ～ 9 为与实施例 5 不同的合成方法。
[ 实施例 8][5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 基 ] 甲醇草酸盐的合成
室温下， 向 5-{2-[(2， 2- 二甲基丙酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 甲酸 乙酯 (3.17g， 10mmol)、 乙醇 (3mL) 及四氢呋喃 (10mL) 的混合物中加入硼氢化钠 (0.38g， 10mmol)， 在冰冷至室温的温度下彻夜搅拌。将反应混合物分成 5 等份后， 向其中 1 份中加 入 5N 氢氧化钠水溶液 (2mL)， 在 55℃下彻夜搅拌。在反应混合物中加入水， 用甲基 - 叔丁 基醚与四氢呋喃的混合液萃取， 在有机层中加入草酸 (0.18g， 2mmol)。过滤析出的固体， 得 到为白色固体的标题化合物 (0.39g)。 1
H-NMR 光谱 (DMSO-d6)δ(ppm) ： 4.54(2H， s)， 6.31(2H， brs)， 6.72(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 6.89(1H， s)， 7.90(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.09(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
[ 实施例 9][5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 基 ] 甲醇的合成
室温下向 [5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 基 ] 甲醇草酸盐 (0.39g) 及水 (2mL) 的混合物中加入 5N 氢氧化钠水溶液 (0.5mL)， 过滤析出的固体， 得到为白色固体的标 题化合物 (0.18g)。 1
H-NMR 光 谱 (DMSO-d6)δ(ppm) ： 4.54(2H， s)， 5.57(1H， brs)， 6.25(2H， brs)， 6.71(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 6.90(1H， s)， 7.90(1H， dd， J ＝ 1.6， 7.6Hz)， 8.09(1H， dd， J ＝ 1.6， 4.8Hz).
[ 实施例 10]3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 胺的合成
在 冰 冷 下， 向 [5-(2- 氨 基 吡 啶 -3- 基 ) 异 噁 唑 -3- 基 ] 甲 醇 (0.19g， 1mmol)、 N， N- 二甲基乙酰胺 (1mL) 的混合物中加入亚硫酰氯 (0.15mL， 2mmol)、 苯并三唑 (0.26g， 2.2mmol) 及四氢呋喃 (1mL) 的混合物， 在室温下搅拌 30 分钟。向反应混合物中加入水及 5N 氢氧化钠水溶液调成碱性后， 用乙酸乙酯萃取， 用饱和食盐水清洗有机层。 减压下蒸馏除 去溶剂， 得到为淡黄色固体的标题化合物 (0.21g)。 1
H-NMR 光谱 (DMSO-d6)δ(ppm) ： 4.84(2H， s)， 6.31(2H， brs)， 6.72(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 7.04(1H， s)， 7.91(1H， dd， J ＝ 1.6， 7.6Hz)， 8.11(1H， dd， J ＝ 1.2， 4.8Hz).
[ 实施例 11]{3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二甲酸二叔丁 基酯的合成
室温下， 向 3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 胺 (420mg， 2.01mmol)、 4- 二 甲基氨基吡啶 (26.8mg， 0.220mmol)、 四氢呋喃 (2.1mL) 的混合物中加入二碳酸二叔丁酯 (924mg， 4.24mmol) 并搅拌。 25 小时后， 向反应液中加入水用甲苯萃取后， 用 5％食盐水清洗 有机层， 减压下蒸馏除去溶剂， 得到为淡黄色油状物的标题化合物 (880mg)。 1
H-NMR 光 谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.33(18H， s)， 4.63(2H， s)， 6.66(1H， s)， 7.45(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.30(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.62(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
实施例 12 ～ 15 为与实施例 4 ～ 5 及 10 ～ 11 不同的合成方法。 [ 实施例 12]{3-[3-( 羟基甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酸叔丁基酯的合成
室温下， 向 5-{2-[(2， 2- 二甲基丙酰基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 甲酸乙酯 (1.59g， 5mmol)、 二碳酸二叔丁酯 (1.31g， 6mmol) 及四氢呋喃 (5mL) 的混合物中加入 4- 二 甲基氨基吡啶 (61mg， 0.5mmol)， 在室温下搅拌 1 小时后， 于 60℃下搅拌 6 小时。向反应混 合物中加入乙醇 (2.5mL) 及硼氢化钠 (0.57g， 15mmol)， 在 0℃下搅拌 30 分钟后， 在室温下 彻夜搅拌。向反应混合物中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 用水和饱和食盐水清洗有机层。用无 水硫酸镁干燥， 过滤后， 减压下蒸馏除去溶剂， 得到标题化合物 (1.60g)。1H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.47(9H， s)， 4.83(2H， s)， 6.63(1H， s)， 7.17(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 7.58(1H， s)， 7.97(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.51(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
[ 实施例 13]{3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酸叔丁基酯的 合成
在氮气氛下将苯并三唑 (3.55g， 29.5mmol) 溶解于 N， N- 二甲基乙酰胺 (10mL) 中， 在冰水冷却下滴入亚硫酰氯 (2.06mL， 26.8mmol)， 配制亚硫酰氯 - 苯并三唑 (1 ∶ 1.1) 的 N， N- 二甲基乙酰胺溶液。
在氮气氛下， 将 {3-[3-( 羟基甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 氨基甲酸叔丁 基酯 (781mg， 2.68mmol) 溶解于 N， N- 二甲基乙酰胺 (2.7mL) 中， 在冰水冷却下滴入上述亚 硫酰氯 - 苯并三唑 (1 ∶ 1.1) 的 N， N- 二甲基乙酰胺溶液 (6mL， 14.4mmol)， 在相同温度下 搅拌 1 小时后， 在室温下搅拌。1 小时 20 分钟后， 在冰水冷却下滴入亚硫酰氯 - 苯并三唑 (1 ∶ 1.1) 的 N， N- 二甲基乙酰胺溶液 (2.2mL， 5.12mmol)， 在室温下搅拌 1 小时。在冰水 冷却下向反应液中加入 1N 氢氧化钠水溶液与叔丁基甲基醚， 调成碱性后进行萃取。依次用 0.5N 氢氧化钠水溶液、 5％食盐水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥后， 减压下蒸馏除去溶剂， 得到为淡黄色油状物的标题化合物的粗品 (953mg)。 1
H-NMR 光 谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.47(9H， s)， 4.65(2H， s)， 6.67(1H， s)， 7.20(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 7.44(1H， brs)， 8.01(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.52(1H， dd， J ＝ 2.0，
4.8Hz).
[ 实施例 14]{3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二甲酸二叔丁 基酯的合成将 {3-[3-( 氯 甲 基 ) 异 噁 唑 -5- 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯 的 粗 品 (1.13g， 3.17mmol) 溶解于四氢呋喃 (7.0mL) 中， 在冰水冷却下加入二碳酸二叔丁酯 (761mg， 3.49mmol) 用 THF(3.0mL) 彻 底 清 洗。 接 着 加 入 4- 二 甲 基 氨 基 吡 啶 (39.1mg， 0.317mmol) 后， 在室温下搅拌。 5 小时后在冰水冷却下向反应液中加入乙酸乙酯和 5％食盐 水， 进行萃取。 用 5％食盐水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥后， 减压下蒸馏除去溶剂。 用硅 胶柱色谱法精制残渣， 得到为淡黄色固体的标题化合物 (1.14g)。 1
H-NMR 光 谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.33(18H， s)， 4.63(2H， s)， 6.66(1H， s)， 7.45(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.30(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.62(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
[ 实施例 15]{3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二甲酸二叔丁 基酯的合成
在氮气流下， 向 500L 反应罐 1 中加入 [5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异噁唑 -3- 基 ] 甲醇 (26.00kg， 136.0mol) 和 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮 (143kg， 5.5w/w， 分取一部分用于 彻底清洗 )， 开始搅拌。在内温 35 ～ 45℃下搅拌 1 小时以上， [5-(2- 氨基吡啶 -3- 基 ) 异 噁唑 -3- 基 ] 甲醇溶解后， 冷却。在内温 5 ～ 25 ℃下滴入亚硫酰氯 (19.40kg， 163.1mol， 1.2M/M)。滴入结束后用分取的 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮彻底清洗亚硫酰氯， 在内温 5 ～ 25℃下搅拌 12 小时以上。用 HPLC 分析确认反应结束后， 在内温 0 ～ 25℃下滴入约 36％ 氢氧化钠水溶液 (48％氢氧化钠水溶液 (15.9kg， 以氢氧化钠计为 190.8mol， 1.4M/M) 和水 (5.3kg， 0.2w/w) 的混合液 )， 接着在内温 15 ～ 35℃下滴入乙酸乙酯 (164kg， 6.31w/w) 及 水 (74.2kg， 2.85w/w)。进而， 在内温 0 ～ 25℃下滴入约 8％氢氧化钠水溶液 (48％氢氧化
钠溶液 (13.6kg， 以氢氧化钠计为 163.2mol， 1.20M/M) 和水 (68.0kg， 2.6w/w) 的混合液 )， 将内温调整为 15 ～ 30℃后， 在相同温度范围下搅拌 30 分钟以上， 静置 30 分钟以上。分别 分离下层和上层， 分别将它们的 1/2 重量加入 500L 反应罐 1 中及 500L 反应罐 2 中。
500L 反应罐 1 的后处理如下实施。 开始搅拌并加入水 (52kg， 2w/w) 后， 在内温 0 ～25℃下一点一点地滴入约 8％氢氧化钠水溶液 (48％氢氧化钠水溶液 (11.3kg， 以氢氧化钠 计为 135.6mol， 1.0M/M) 和水 (56.5kg， 2.17w/w) 的混合液 )， 将下层的 pH 调整为 7.00 ～ 8.50( 实测值 ： pH7.84)。此时， 使用 35.55kg 约 8％氢氧化钠水溶液。然后， 将内温调整为 15 ～ 30℃， 搅拌 30 分钟以上， 之后彻夜静置。第二天， 再次确认 pH 为 7.59 后， 分别分取 上层和下层， 仅将下层倒回 500L 反应罐 1 中， 之后加入乙酸乙酯 (82kg， 3.15w/w)。在内温 15 ～ 30℃下搅拌 5 分钟后， 静置 30 分钟以上， 除去下层 (pH7.55)。向罐中残留的上层中 加入预先分取的上层及 5％食盐水 ( 食盐 (3.3kg， 0.13w/w) 和水 (618kg， 2.38w/w) 的混合 液 )， 在内温 15 ～ 30℃下搅拌 5 分钟后， 静置 30 分钟以上除去下层 (pH8.23)。进而加入水 (65kg， 2.5w/w)， 在内温 15 ～ 30℃下搅拌 5 分钟后， 彻夜静置并除去下层 (pH7.04)。
500L 反应罐 2 的后处理， 与 500L 反应罐 1 的操作同时进行， 且操作相同。
接下来， 将 500L 反应罐 2 的上层移送至 500L 反应罐 1 中， 在温水 45 ～ 55℃、 减压 度 -0.070 ～ -0.085MPa 下减压浓缩至内容液变为约 200L。向其中加入乙酸乙酯 (141kg， 5.42w/w)， 再次在相同条件下减压浓缩。 进一步重复 2 次该操作， 之后通过 HPLC 分析确认在 第 4 次添加乙酸乙酯 (141kg， 5.42w/w) 前后内容液中 3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡 啶 -2- 胺的含量， 算出内溶液中 3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 胺含量 (23.35kg， 111.4mol) 及其收率 (81.9％ )。 然后在相同条件下再一次进行减压浓缩至 3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 胺含量变为 10.0 ～ 13.0％， 得到 3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 胺的乙酸乙酯溶液。
在氮气流下， 搅拌 500L 反应罐 1 内的 3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 胺 的乙酸乙酯溶液 ( 前步骤中得到的总量， 含有 23.35kg(111.4mol))， 在内温 15 ～ 25℃下加 入二碳酸二叔丁酯 (53.47kg， 245.0mol， 2.2M/M)， 用乙酸乙酯 (2kg) 彻底清洗。 向其中加入 预先调制的 4- 二甲基氨基吡啶的乙酸乙酯溶液 (4- 二甲基氨基吡啶 (0.409kg， 3.35mol， 0.03M/M) 与乙酸乙酯 (8kg) 的混合液 )， 用乙酸乙酯 (1kg) 彻底清洗后， 在内温 10 ～ 30℃下 搅拌 22 小时以上。通过 HPLC 分析确认反应结束后， 加入 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮 (50kg， 2.12w/w)。 在 45 ～ 55℃的温水循环下， 减压浓缩至减压度为 -0.092MPa 以上并且液馏出变 弱， 通过 GC 分析确认乙酸乙酯含量为 7.0％后， 冷却至内温为 30℃以下， 彻夜静置。 第二天， 向浓缩残渣中加入甲醇 (111kg， 4.74w/w) 搅拌 10 分钟以上， 确认没有固体析出后， 将溶液 分成两份。然后将分成两份的溶液分别加入 500L 反应罐 1 及 2 中， 分别用甲醇 ( 各 9kg， 各 0.4w/w) 彻底清洗。此时， 对分成两份之前的溶液 (225.65kg) 进行 HPLC 分析， 结果目标物 {3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二羧酸二叔丁基酯含量为 19.37％， 所含的 {3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二羧酸二叔丁基酯重量为 43.71kg(106.6mol， 收率 ： 95.7％ )。
对 500L 反应罐 1 进行以下处理。 开始搅拌后在内温 35 ～ 45℃下经 30 分钟以上滴 入水 (35kg， 1.5w/w)， 在内温 35 ～ 40℃下加入 3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二羧酸二叔丁基酯 (0.010kg)。在内温 35 ～ 40℃下搅拌 30 分钟以上后， 确认固体 析出， 并且在相同温度范围内搅拌 1 小时以上。接着在内温 35 ～ 45℃下分别经 30 分钟以 上滴入水 (35kg， 滴入 3 次， 各 1.5w/w) 后， 经 3 小时以上冷却至内温为 5 ～ 15℃， 在相同温 度范围内搅拌 12 小时以上。用离心机经 2 次进行固液分离， 用含水甲醇 ( 甲醇 ( 每次 7kg， 0.3w/w) 与水 ( 每次 27kg， 1.14w/w) 的混合液 ) 清洗。清洗结束后， 离心分离 30 分钟以上，得到标题化合物的湿固体 (25.80kg)。将该湿固体投入混合型真空干燥机中， 在外温 45 ～ 55℃下真空干燥 24 小时以上， 得到为淡黄色固体的标题化合物 (21.09kg)。
对于 500L 反应罐 2， 与上述同时进行相同的操作， 得到为淡黄色固体的标题化合 物 (21.22kg)。
由以上操作得到标题化合物 (42.31kg， 收率 ： 92.7％ )。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.33(18H， s)， 4.63(2H， s)， 6.66(1H， s)， 7.45(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.30(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.62(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
HPLC 条件柱 ： YMC-Pack Pro C18(5μm， 150×4.6mmI.D.， YMC)， 流动相 ： 乙腈 / 水 / 乙酸铵＝ 300/700/1 ～ 900/100/1(v/v/w)。
GC 条件柱 ： DB-624(30m， 0.53mmI.D， ， Film 3μm， Agilent)。
[ 制备例 6]5-{2-[(2， 2- 二甲基丙氧基羰基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 甲 酸乙酯
在 0℃下， 向按照国际公开第 08/136279 号说明书的制备例 3-3-1 中记载的方法 合成的 4- 亚甲基 -2- 氧基 -4H- 吡啶并 [2， 3-d][1， 3] 噁嗪 -1- 甲酸叔丁基酯 (2.71g、 10.37mmol)、 三 乙 胺 (4.2mL、 30mmol) 及 四 氢 呋 喃 (30mL) 的 混 合 物 中 经 2 小 时 加 入 2- 氯 -2-( 羟基亚氨基 ) 乙酸乙酯 (4.5g、 30mmol) 后， 在室温下搅拌 14 小时。向反应混合 物中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 用水和饱和食盐水清洗有机层。用硫酸镁干燥并过滤后， 减 压下蒸馏除去溶剂。将残渣用正己烷与乙酸乙酯 1 ∶ 1 的混合液进行悬浮并清洗， 得到标 题化合物 (1.56g)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.44(3H， t， J ＝ 6.8Hz)， 1.46(9H， s)， 4.47(4H， q， J ＝ 7.2Hz)， 6.95(1H， s)， 7.22(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 7.42(1H， bs)， 8.05(1H， dd， J＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.52(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
[ 实 施 例 16]5-{2-[ 二 (2， 2- 二 甲 基 丙 氧 基 羰 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -3- 基 } 异 噁 唑 -3- 甲酸乙酯
室温下， 向 5-{2-[(2、 2- 二甲基丙氧基羰基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 甲 酸乙酯 (1.46g、 4.38mmol)、 二碳酸二叔丁酯 (1.46g、 6.69mmol) 及四氢呋喃 (25mL) 的混合 物中加入 4- 二甲基氨基吡啶 (30mg、 0.25mmol)， 室温搅拌 14 小时。向反应混合物中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 用水和饱和食盐水清洗有机层。用硫酸镁干燥并过滤后， 减压下蒸馏 除去溶剂， 用硅胶柱色谱法 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 3 ∶ 1 至 1 ∶ 1) 精制残渣， 得到标题化合 物 (1.96g)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.36(18H， s)， 1.46(3H， t， J ＝ 6.8Hz)， 4.47(4H， q， J ＝ 6.8Hz)， 6.93(1H， s)， 7.46(1H， dd， J ＝ 4.8， 7.6Hz)， 8.29(1H， d， J ＝ 7.6Hz)， 8.64(1H， d， J ＝ 4.8Hz).
[ 实施例 17]{3-[3-( 羟基甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二羧酸二叔 丁基酯
在 0 ℃ 下， 向 5-{2-[ 二 (2， 2- 二 甲 基 丙 氧 基 羰 基 ) 氨 基 ] 吡 啶 -3- 基 } 异 噁 唑 -3- 甲酸乙酯 (1.73g， 4mmol)、 乙醇 (5mL) 及四氢呋喃 (5mL) 的混合物中加入硼氢化钠 (0.15g， 4mmol)， 在室温下搅拌 1 小时。 进一步加入硼氢化钠 (0.15g， 4mmol)， 室温搅拌 3 小 时。向反应混合物中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 用水和饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸 镁干燥， 过滤后减压下蒸馏除去溶剂。残渣中加入正己烷 - 乙酸乙酯 (1 ∶ 1) 的混合液悬 浮搅拌后过滤， 得到标题化合物 (1.02g)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.33(18H， s)， 4.81(2H， s)， 6.60(1H， s)， 7.43(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.27(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.60(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
[ 实施例 18]{3-[3-( 溴甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二羧酸二叔丁 基酯
在 0℃下， 向 {3-[3-( 羟基甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二羧酸二叔 丁基酯 (0.78g， 2mmol)、 三乙胺 (1.95mL， 14mmol) 及 1， 2- 二甲氧基乙烷 (10mL) 的混合物 中滴入三溴化磷 (0.37mL， 4mmol)， 在室温下搅拌 2 小时后在 50℃下搅拌 30 分钟。将反应 混合物冷却至 0℃后加入水， 用乙酸乙酯萃取， 用饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸镁干 燥， 过滤后减压下蒸馏除去溶剂， 用硅胶柱色谱法精制残渣， 得到标题化合物 (0.14g)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.33(18H， s)， 4.45(2H， s)， 6.63(1H， s)， 7.43(1H，
dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 8.28(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.61(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
[ 实施例 19](5-{2-[ 二 ( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 基 ) 甲 基 4- 甲基苯磺酸酯
在室温下搅拌 {3-[3-( 羟基甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二羧酸 二叔丁基酯 (0.170g， 0.434mmol)、 三乙胺 (91μL， 0.651mmol)、 4- 二甲基氨基吡啶 (5mg， 0.043mmol)、 对甲苯磺酰氯 (0.104g， 0.543mmol) 及四氢呋喃 (10mL) 的混合物。15 小时后 追加三乙胺 (40μL， 0.287mmol) 和对甲苯磺酰氯 (50mg， 0.262mmol) 室温搅拌。5 小时 30 分钟后向反应混合物中加入水， 用乙酸乙酯萃取， 用水清洗有机层， 然后用饱和食盐水清洗 有机层。 用无水硫酸镁干燥， 过滤后， 减压下蒸馏除去溶剂， 用硅胶柱色谱法精制残渣， 得到 为白色固体的标题化合物 (0.151g)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.33(18H， s)， 2.45(3H， s)， 5.14(2H， s)， 6.61(1H， s)， 7.38(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.43(1H， dd， J ＝ 4.8， 8.0Hz)， 7.83(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 8.22(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.61(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz).
[ 制备例 7]2-[(4- 溴苄基 ) 氧基 ] 吡啶的合成
在氮气氛下于室温下， 向 4- 溴苄基醇 (18g， 94.3mmol) 的二甲基亚砜 (85mL) 溶液 中一点一点地加入叔丁醇钾 (11.5g， 99mmol) 搅拌 10 分钟。 向该溶液中在水浴冷却下经 30 分钟滴入 2- 氟吡啶 (12.3g， 123mmol)。室温下搅拌 2 小时后， 加入乙酸乙酯和 5％食盐水 进行萃取。 依次用水、 5％食盐水清洗有机层后， 减压下蒸馏除去溶剂， 得到为黄色油状物的 标题化合物 (24.3g)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 5.33(2H， s)， 6.87-6.70(1H， m)， 6.98-7.02(1H， m)， 7.38-7.44(2H， m)， 7.55-7.60(2H， m)， 7.71-7.76(1H， m)， 8.15-8.18(1H， m).
制备例 8 为与制备例 7 不同的合成方法。
[ 制备例 8]2-[(4- 溴苄基 ) 氧基 ] 吡啶的合成
在氮气氛下于 7 ℃冷却下， 向 4- 溴苄基醇 (600g， 3.21mol) 和 2- 氟吡啶 (343g， 3.53mol) 的 四 氢 呋 喃 (1069mL) 溶 液 中 滴 入 叔 丁 醇 钾 (396g， 3.53mol) 的 四 氢 呋 喃 (3208mL) 溶液 (63 分钟， 9.2 ～ 20.5 ℃ )， 22 ℃下搅拌 3 小时后滴入 5 ％碳酸氢钠水溶液 ( 由碳酸氢钠 ： 160g 和水 ： 3208mL 进行调制 )(20 分钟， 21.0 ～ 23.9 ℃ )。然后加入庚烷 (3220mL) 萃取， 用水 (800mL) 清洗有机层。减压浓缩 ( 至约 3200mL)， 加入乙醇 (1604mL)， 减压浓缩 ( 至约 3200mL)。然后， 加入庚烷 (3200mL) 减压浓缩， 进而加入庚烷 (3200mL) 减 压浓缩， 得到为褐色油状物的标题化合物的庚烷溶液 ( 含有 789g 目标物， 2603g)( 收率＝ 93.2％ )。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 5.33(2H， s)， 6.87-6.70(1H， m)， 6.98-7.02(1H， m)， 7.38-7.44(2H， m)， 7.55-7.60(2H， m)， 7.71-7.76(1H， m)， 8.15-8.18(1H， m).
[ 实施例 20]{4-[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苯基 } 硼酸的合成
在氮气氛下将 2-[(4- 溴苄基 ) 氧基 ] 吡啶 (50g， 190mmol) 的四氢呋喃 (200mL) 溶液冷却至 -78℃， 滴入 2.6M 正丁基锂己烷溶液 (88mL， 228mmol)。搅拌 45 分钟后， 在相同 温度下滴入三甲氧基硼 (29.6g， 285mmol)。30 分钟后， 加入饱和氯化铵水溶液和水， 骤冷， 用乙酸乙酯萃取， 用饱和氯化铵水溶液与饱和食盐水的混合液清洗有机层， 用无水硫酸钠 干燥后， 减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙腈 (200mL)， 在 70℃下悬浮搅拌 30 分钟后 冷却， 在 4℃下彻夜搅拌。过滤析出的固体， 得到为白色固体的标题化合物 (11.2g)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 4.62(2H， s)， 5.42(2H， s)， 6.83(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 6.87-6.92(1H， m)， 7.50(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.57-7.62(1H， m)， 7.75(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 8.16-8.19(1H， m).
[ 实施例 21]2-{[4-(5， 5- 二甲基 -1， 3， 2- 二氧杂己硼烷 -2- 基 ) 苄基 ] 氧基 } 吡 啶的合成
向 2-[(4- 溴苄基 ) 氧基 ] 吡啶 (789g， 2.99mol) 的庚烷溶液 (2603g) 中加入庚 烷 (939mL)、 四氢呋喃 (1199mL)， 在氮气氛下边搅拌边用干冰 / 乙醇浴慢慢冷却。45 分钟后中断冷却， 在内温 ： -12 ℃下加入 2-[(4- 溴苄基 ) 氧基 ] 吡啶 (0.9g)。重新开始冷却， 在 -20℃ /h 下冷却。约 3 小时后， 滴入 1.66M 正丁基锂己烷溶液 (1980mL， 3.29mol)(80 分 钟， -67.0 ～ 61.4℃ )。搅拌 0.5 小时后， 在相同温度下滴入三异丙氧基硼 (674g， 3.56mol) (134 分钟， -68.2 ～ 60.3℃ )。在相同温度下搅拌 0.5 小时后， 换为冰水浴冷却， 彻夜搅拌 ( 外温 ： 0℃ )。第二天， 滴入水 (5600mL)， 移至分液装置中萃取至水层中 (pH ： 11.2)。加入 乙酸乙酯 (4800mL)， 边搅拌边滴入浓盐酸 ( 约 280mL)( 内温 20℃以下 )， 调整至 pH 为 7.1。 将有机层分液， 用 5％食盐水 ( 约 900g) 清洗后， 减压下浓缩。残渣中加入异丙醇 (3300mL) 减压浓缩， 再加入异丙醇 (3300mL) 减压浓缩， 得到 {4-[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苯基 } 硼 酸 (646g) 的异丙醇溶液 (2671g)( 收率 ： 94.4％ )。将得到的溶液加热至 60℃加热， 一边将 该溶液加入到装有 2， 2- 二甲基 -1， 3- 丙二醇 (354g， 3.41mol) 的容器中一边抽滤除去不溶 物， 然后用异丙醇 (685mL) 彻底清洗。 确认溶解后在浴温 ： 20℃下搅拌， 在内温 ： 28.8℃下确 认结晶析出。1.5 小时后使浴温为 -20℃， 彻夜搅拌。过滤析出的结晶， 用冷却至 0℃的少量 异丙醇清洗结晶。减压干燥， 得到为白色结晶的标题化合物 (779g)( 收率 ： 92.2％ )。 1
H-NMR 光 谱 (DMSO-d6)δ(ppm) ： 0.94(6H， S)， 3.74(4H， s)， 5.35(2H， s)， 6.87(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 6.96-7.00(1H， m)， 7.39(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.67-7.74(3H， m)， 8.14-8.17(1H， m).
[ 实施例 22][3-(3-{4[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苄基 } 异噁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 亚氨基二羧酸二叔丁基酯的合成
在氮气氛下， 向 {3-[3-( 氯甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二羧酸二叔 丁基酯 (164mg， 0.40mmol)、 {4-{( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苯基 } 硼酸 (138mg， 0.60mmol)、 碳 酸铯 (391mg， 1.20mmol)、 碘化铜 (I)(3.9mg， 5mol％ ) 及 1， 2- 二甲氧基乙烷 (2.0mL) 的混 合物中加入 [1， 1’ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁 ] 二氯化钯 (II)· 二氯甲烷络合物 (16.4mg， 5mol％ )， 在 80℃下搅拌 1.5 小时。追加 {4-[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苯基 } 硼酸 (46mg， 0.20mmol)， 进一步搅拌 4.5 小时。冷却后加入乙酸乙酯和 5％食盐水， 过滤不溶物后， 将滤 液移至分液漏斗中进行分层。用 5％食盐水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥后， 减压下蒸馏 除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣， 得到为淡黄色油状物的标题化合物 (173mg)。
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.23(9H， s)， 4.05(2H， s)， 5.34(2H， s)， 6.32(1H， s)， 6.76-6.79(1H， m)， 6.86-6.90(1H， m)， 7.28(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.38-7.43(3H， m)， 7.55-7.60(1H， m)， 8.15-8.18(1H， m)， 8.27(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.57(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz).
[ 实施例 23]3-(3-(4- 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基 胺
45将 [3-(3-{4[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苄基 } 异噁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 亚氨 基二羧酸二叔丁基酯 (28.8mg， 51.6μmol) 溶解于乙腈 (0.6mL) 中， 在冰水冷下滴入浓盐酸 (60μL， 690μmol)， 在相同温度下搅拌 1 小时。再滴入浓盐酸 (140μL， 1.61mmol)， 在相同 温度下搅拌 1 小时， 在 20℃下搅拌 3.5 小时。在冰水冷下向反应液中加入 0.5N 氢氧化钠水 溶液和乙酸乙酯进行萃取。用 5％食盐水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥后， 减压下蒸馏除 去溶剂， 得到为淡黄色油状物的标题化合物 (18.3mg)。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 4.07(2H， s)， 5.37(2H， s)， 5.42(2H， brs)， 6.25(1H， s)， 6.71(1H， dd， J ＝ 5.2， 7.6Hz)， 6.80(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 6.87-6.91(1H， m)， 7.30(2H， d， J ＝ 7.6Hz)， 7.44(2H， d， J ＝ 7.6Hz)， 7.56-7.61(1H， m)， 7.70(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz)， 8.14(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz)， 8.16-8.19(1H， m).
实施例 24 及实施例 25 为与实施例 22 不同的合成方法。
[ 实施例 24][3-(3-{4[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苄基 } 异噁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 亚氨基二羧酸二叔丁基酯的合成
在氮气氛下， 向 {3-[3-( 溴甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二羧酸二 叔丁基酯 (68mg， 0.15mmol)、 {4-{( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苯基 } 硼酸 (34mg， 0.15mmol)、 磷酸钾 (35mg， 0.17mmol)、 三苯基膦 (7.9mg， 0.03mmol) 及甲苯 (1.0mL) 的混合物中加入乙 酸钯 (1.7mg， 5mol％ )， 在 90℃下搅拌 16 小时。 冷却后加入乙酸乙酯， 将混合物移至分液漏 斗中进行分层。用饱和食盐水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥后， 减压下蒸馏除去溶剂。用 硅胶柱色谱法精制残渣， 得到标题化合物 ： {3-[3-( 溴甲基 ) 异噁唑 -5- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 亚氨基二羧酸二叔丁基酯 ： [3-(3- 甲基异噁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 亚氨基二羧酸二叔丁 基酯的混合物 (54mg， 摩尔比＝ 53 ∶ 36 ∶ 11)， 为黄色油状物。 1
H-NMR 光 谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.23(9H， s)， 4.05(2H， s)， 5.34(2H， s)， 6.32(1H， s)， 6.76-6.79(1H， m)， 6.86-6.90(1H， m)， 7.28(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.38-7.43(3H， m)， 7.55-7.60(1H， m)， 8.15-8.18(1H， m)， 8.25-8.30(1H， m)， 8.57(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz).
[ 实施例 25][3-(3-{4[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苄基 } 异噁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 亚氨基二羧酸二叔丁基酯的合成
在氮气氛下， 向 (5-{2-[ 二 ( 叔丁氧基羰基 ) 氨基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 基 ) 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 (82mg， 0.15mmol)、 {4-[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苯基 } 硼酸 (34mg， 0.15mmol)、 磷酸钾 (35mg， 0.17mmol)、 三苯基膦 (7.9mg， 0.03mmol) 及甲苯 (1.0mL) 的混合 物中加入乙酸钯 (1.7mg， 5mol％ )， 在 90℃下搅拌 16 小时。 冷却后加入乙酸乙酯和水， 将混 合物移至分液漏斗中进行分层。 用饱和食盐水清洗有机层， 用无水硫酸镁干燥后， 减压下蒸 馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法精制残渣， 得到标题化合物 ： (5-{2-{ 二 ( 叔丁氧基羰基 ) 氨 基 ] 吡啶 -3- 基 } 异噁唑 -3- 基 ) 甲基 4- 甲基苯磺酸酯 ： [3-(3- 甲基异噁唑 -5- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 亚氨基二羧酸二叔丁基酯的混合物 (63mg， 摩尔比＝ 59 ∶ 33 ∶ 8)， 为淡黄褐色 油状物。
H-NMR 光 谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 1.23(9H， s)， 4.05(2H， s)， 5.34(2H， s)， 6.32(1H， s)， 6.76-6.79(1H， m)， 6.86-6.90(1H， m)， 7.28(2H， d， J ＝ 8.0Hz)， 7.38-7.43(3H， m)， 7.55-7.60(1H， m)， 8.15-8.18(1H， m)， 8.27(1H， dd， J ＝ 2.0， 8.0Hz)， 8.57(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz).
实施例 26 ～ 27 为与实施例 22 ～ 23 不同的合成方法。
[ 实施例 26][3-(3-{4[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苄基 } 异噁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 亚氨基二羧酸二叔丁基酯的合成
1第 1 批如下实施。在氮气流下向预先进行了氮置换的 500L 反应罐 2 中加入 {3-[3-( 氯 甲 基 ) 异 噁 唑 -5- 基 ] 吡 啶 -2- 基 } 亚 氨 基 二 羧 酸 二 叔 丁 基 酯 (20.80kg， 50.75mol)、 2-{[4-(5， 5- 二 甲 基 -1， 3， 2- 二 氧 杂 己 硼 烷 -2- 基 ) 苄 基 ] 氧 基 } 吡 啶 (19.61kg， 66.00mol， 1.30M/M)、 ( 氧基双 -2， 1- 亚苯基 ) 二 ( 二苯基膦 )(1.367kg， 2.54mol， 0.05M/M)、 碳酸钾 (9.11kg， 65.91mol， 1.30M/M) 后， 再次对罐内进行氮置换， 加入 N， N- 二甲 基甲酰胺 (147kg， 7.08w/w)， 开始搅拌。然后， 在内温 15 ～ 25℃下， 在 -0.090MPa 以上的减 压度下维持 3 ～ 5 分钟， 然后用氮解除减压。总计重复 5 次该操作， 进行溶液的脱气。脱气 结束后加入乙酸钯的 N， N- 二甲基甲酰胺溶液 ( 乙酸钯 (0.570kg， 2.54mol， 0.05M/M) 和经 过脱气的 N， N- 二甲基甲酰胺 (9.8kg， 0.5w/w， 分取一部分用于彻底清洗 ) 的混合液 )， 用 分取的经过脱气的 N， N- 二甲基甲酰胺彻底清洗。接下来搅拌 10 分钟后立即在内温 20 ～
30℃下滴入脱气剂水 (10.4kg， 0.5w/w)， 将减压至减压度为 -0.087MPa、 用氮解除减压的操 作重复 3 次。之后迅速使约 60℃的温水循环， 调节内温至 55 ～ 65℃， 开始加热后搅拌 3 小 时。通过 HPLC 分析确认反应结束后， 在内温 0 ～ 25℃下加入甲苯 (90kg， 4.34w/w)， 在相同 温度范围内滴入水 (156kg， 7.5w/w)。接下来在内温 15 ～ 30℃下搅拌 30 分钟后， 静置 30 分钟以上除去下层。向罐内的上层加入水 (104kg， 5.0w/w)， 在内温 15 ～ 30℃下搅拌 5 分 钟后， 彻夜静置， 仅除去不含不溶物的下层。用涂敷有 Celite503RV(2.8kg， 0.135w/w) 的过 滤器加压过滤上层和含有不溶物的下层， 用甲苯 (18.0kg， 0.867w/w， 分取一部分用于冲洗、 彻底冲洗 ) 清洗罐及过滤器。将得到的滤液及洗液倒回 500L 反应罐 2 中， 用事先分取的甲 苯彻底清洗。之后， 将内温调整为 15 ～ 30℃后， 静置 30 分钟以上除去下层。将搅拌速度调 节至基本最大， 在内温 15 ～ 30℃下经 1 小时滴入正庚烷 (152kg， 7.32w/w)， 之后在相同温 度范围内搅拌 2 小时以上。然后， 在内温 15 ～ 30℃下经 30 分钟以上分批投入三聚硫氰酸 (0.90kg， 5.08mol， 0.1M/M) 后， 在相同温度范围内搅拌 1 小时以上。再次在内温 15 ～ 30℃ 下经 30 分钟以上分批投入三聚硫氰酸 (0.90kg， 5.08mol， 0.1M/M)， 在相同温度范围内彻夜 搅拌。彻夜搅拌后， 将罐的内容液用预先准备的过滤器进行活性炭过滤， 用正庚烷 - 甲苯混 合液 ( 正庚烷 (130kg) 与甲苯 (83kg) 的混合液， 分取一部分用于湿润活性炭 ( 精制白鹭 )) 彻底清洗罐及过滤器。再次投入三聚硫氰酸 (1.80kg， 10.16mol， 0.2M/M) 后， 使用相同量的 Celite503RV、 活性炭 ( 精制白鹭 ) 及正庚烷 - 甲苯混合液进行活性炭过滤处理。此时， 将 得到的滤液及洗液加入 500L 反应罐 1 中， 在 40 ～ 70℃的温水循环下， 减压浓缩至内容液在 目视下变为约 100L。需要说明的是， 将浓缩残渣在氮气氛下在内温 30℃以下静置， 直至第 2 批活性炭过滤结束。
对于第 2 批， 进行与上述相同的操作。将第 2 批的滤液及洗液加入 500L 反应罐 1 中， 与第 1 批的浓缩残渣合并， 开始减压浓缩。在 60 ～ 70℃的温水循环下， 在馏出变弱 时添加甲苯 (144kg) 后， 再次在 60 ～ 70℃的温水循环下减压浓缩至馏出变弱。此时， 分析 浓缩残渣， 由浓缩残渣中的 [3-(3-{4[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苄基 } 异噁唑 -5- 基 ) 吡 啶 -2- 基 ] 亚氨基二羧酸二叔丁基酯含量及甲苯含量算出甲苯 / 目标物的比率 (0.167w/ w)。添加甲苯 (29.66kg， 相当于甲苯 / 目标物的比率为 0.700w/w)， 在内温 15 ～ 30℃下搅 拌 30 分钟以上， 得到标题化合物的甲苯溶液 ( 含有 42.37kg 目标物， 收率 ： 74.7％ )。
HPLC 条件 柱 ： CAPCELL PAK C18 MGII(5μm， 150×4.6mmI.D.， SHISEIDO)， 流动 相： 乙腈 / 水 / 三氟乙酸＝ 180/820/1 ～ 900/100/1(v/v/v)。
[ 实施例 27]3-(3-(4- 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基 胺
在内温 -5 ～ 20℃下， 向 [3-(3-{4[( 吡啶 -2- 基氧 ) 甲基 ] 苄基 } 异噁唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 亚氨基二羧酸二叔丁基酯的甲苯溶液 ( 含有 42.37kg(75.85mol)) 中滴入甲 酸 (181kg， 4.27w/w)， 在内温 22 ～ 32℃下搅拌 19 ～ 20 小时。用 HPLC 分析确认反应结束后， 冷却至内温为 -5 ～ 10℃， 将内容液分为 2 份， 分别加入 500L 反应罐 1 及 2 中。
对 500L 反 应 罐 1 如 下 所 述 进 行 后 处 理。 搅 拌 下 在 内 温 -5 ～ 20 ℃ 下 滴 入 水 (74kg， 1.75w/w)， 进而在内温 0 ～ 25 ℃下加入叔丁基甲基醚 (31.4kg， 0.74w/w) 和正庚 烷 (29.0kg， 0.684w/w)。在内温 15 ～ 25℃下搅拌 5 分钟， 静置 30 分钟以上分离下层。将 下层倒回罐中， 再次在内温 0 ～ 25 ℃下加入叔丁基甲基醚 (31.4kg， 0.74w/w) 和正庚烷 (29.0kg， 0.684w/w)， 在内温 15 ～ 25℃下搅拌 5 分钟后， 静置 30 分钟以上， 再一次分离下 层。将下层倒回罐中， 首先在内温 0 ～ 25℃下滴入 48％氢氧化钠水溶液 (116kg， 以氢氧化 钠计为 1392.0mol， 18.35M/M)。然后， 在相同温度范围内加入乙酸乙酯 (96kg， 2.26w/w)， 滴 入 48％氢氧化钠水溶液 (20.5kg， 以氢氧化钠计为 246.0mol， 3.24M/M)。进而， 在相同温度 范围下向其中滴入约 8％氢氧化钠水溶液 (48％氢氧化钠水溶液 (12.7kg， 以氢氧化钠计为 152.4mol， 2.00M/M) 和水 (64kg， 1.5w/w) 的混合液 ) 直至下层 pH 变为 pH8.00 ～ 9.00( 实 测值 ： pH8.58)( 使用 0.75kg)。之后， 在内温 20 ～ 30℃下搅拌 1 小时以上后， 彻夜静置， 然 后再次确认下层的 pH( 实测值 pH8.29)， 除去下层。向罐中残留的上层中加入约 5％碳酸氢 钠水溶液 ( 碳酸氢钠 (5.3kg， 63.09mol 和水 (101kg， 2.375w/w) 的混合液 )， 在内温 20 ～ 30℃下搅拌 1 小时以上， 然后静置 30 分钟以上。除去下层 (pH8.60) 后， 向上层中加入水 (106kg， 2.5w/w)， 在内温 20 ～ 30℃下搅拌 1 小时以上， 然后静置 30 分钟以上， 再次除去下 层 (pH7.17)。
对 500L 反应罐 2， 与 500L 反应罐 1 同时进行相同的后处理。
将 500L 反应罐 1 的内容液移送至 500L 反应罐 2 中， 在 55 ～ 65℃的温水循环下， 减压浓缩至内容液变为约 100L。然后， 向浓缩残渣中加入乙醇 (42kg， 1.0w/w) 和乙酸乙酯 (96kg， 2.26w/w)， 搅拌 5 分钟后， 在 55 ～ 65℃的温水循环下， 在减压度为 -0.092MPa 以上 的条件下减压浓缩直至基本上确认不到馏出。 此时， 由于能够确认析出结晶， 所以一点一点 地加入乙酸乙酯直至结晶完全溶解 ( 使用 13.85kg)。进而加入乙醇 (18.3kg) 及乙酸乙酯 (6.7kg) 后， 将内温调整为 50 ～ 55℃， 目视确认结晶溶解后， 在内温 45 ～ 55℃下经 30 分钟 以上滴入正庚烷 (33.5kg， 0.79w/w)。 接下来， 在内温 45 ～ 50℃下加入可以按照国际公开第 08/136279 号说明书的实施例 18 中记载的方法合成的 3-(3-(4- 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄 基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺 (0.011kg)， 确认析出结晶后在相同温度范围内搅拌 1 小时以上。在内温 45 ～ 55℃下经 1 小时以上滴入正庚烷 (66.9kg， 1.58w/w)， 之后经 4 小 时以上冷却至内温 0 ～ 10℃， 在相同温度范围内搅拌 5 小时以上。 对内容液进行取样， 确认 目标物的结晶化率为 94％之后， 加压过滤悬浮液， 依次用乙醇 - 乙酸乙酯 - 正庚烷混合液 ( 乙醇 (3.60kg， 0.085w/w) 和乙酸乙酯 (4.15kg， 0.098w/w) 和正庚烷 (18.81kg， 0.444w/w) 的混合液 )、 乙醇 - 正庚烷混合液 ( 乙醇 (7.25kg， 0.171w/w) 和正庚烷 (18.81kg， 0.444w/ w) 的混合液 ) 清洗结晶， 得到为浅黄色结晶的标题化合物的湿粗结晶 (36.52kg)。
向预先用氮置换的 500L 溶解罐中依次加入所得的 3-(3-(4- 吡啶 -2- 基氧基甲 基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡啶 -2- 基胺的湿粗结晶 (36.52kg) 及乙醇 (57.9kg， 2.37w/ w)， 加热至内温为 70 ～ 75℃， 溶解结晶。 将该溶解液在保持其温度的状态下通过 SUS 过滤器 移送至 500L 晶析罐中， 用在外温约为 65℃下加温的乙醇 (19.3kg， 0.8w/w) 彻底清洗 500L 溶解罐及 SUS 过滤器。然后， 将滤液调整至内温是 55 ～ 60℃， 确认罐内溶液均一。之后， 慢慢冷却至内温为 48 ～ 51℃， 结果析出结晶。再次加热至内温为 55 ～ 60℃溶解结晶后，迅速冷却至内温为 48 ～ 51℃， 立即加入可以按照国际公开第 08/136279 号说明书的实施 例 18 中记载的方法合成的 3-(3-(4- 吡啶 -2- 基氧基甲基 )- 苄基 )- 异噁唑 -5- 基 )- 吡 啶 -2- 基胺 (0.011kg)。接下来， 在内温 45 ～ 50 ℃下目视确认析出结晶后， 在内温 43 ～ 47℃下搅拌 1 小时～ 1 小时 30 分钟， 经 4 小时以上冷却至内温为 0 ～ 10℃。此时， 对析出 的结晶进行取样， 确认其晶型与标准品相同后， 在相同温度范围内彻夜搅拌。第二天， 确认 结晶型与标准品相同后， 将结晶分 2 次用离心机进行固液分离， 分别用 19.3kg 乙醇的约 1/2 量进行清洗， 得到目标物的湿结晶 (24.23kg)。将该湿结晶投入混合型真空干燥机中， 在外 温 20 ～ 30℃下减压干燥 6 小时以上， 在外温 35 ～ 45℃下减压干燥 12 小时以上， 得到为淡 黄色结晶的标题化合物 (23.52kg， 65.63mol， 收率 ： 86.8％ )。 1
H-NMR 光谱 (CDCl3)δ(ppm) ： 4.07(2H， s)， 5.37(2H， s)， 5.42(2H， brs)， 6.25(1H， s)， 6.71(1H， dd， J ＝ 5.2， 7.6Hz)， 6.80(1H， d， J ＝ 8.4Hz)， 6.87-6.91(1H， m)， 7.30(2H， d， J ＝ 7.6Hz)， 7.44(2H， d， J ＝ 7.6Hz)， 7.56-7.61(1H， m)， 7.70(1H， dd， J ＝ 2.0， 7.6Hz)， 8.14(1H， dd， J ＝ 2.0， 4.8Hz)， 8.16-8.19(1H， m).
HPLC 条件 柱 ： CAPCELL PAK C18 MGII(5μm， 150×4.6mmI.D.， SHISElDO)， 流动 相： 乙腈 / 水 / 三氟乙酸＝ 180/820/1 ～ 900/100/1(v/v/v)。
产业上的可利用性
根据本发明的制备方法， 可以提供一种杂环取代吡啶衍生物的高效制备方法， 能 够以工业规模制备杂环取代吡啶衍生物， 具有产业上的可利用性。50