稠合二环杂芳基衍生物.pdf

新的稠合二环杂芳基衍生物，其具有良好的降血糖作用且治疗糖类和脂质代谢病症或由过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ介导的疾病和/或预防这些疾病的发作，或其药理学上可接受的盐。具有下面通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐：其中R1表示C1-C6烷基、任选由独立地选自取代基组a的1-5个基团取代的C6-C10芳基等；R2表示C1-C6烷基；R3表示任选由独立地选自取代基组a的1-5个基团取代的C6-C10芳基等；Q表示由式＝CH-表示的基团或氮原子；和取代基组a包括卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基等。

1.  一种具有通式(I)的化合物：
[式1]

[其中
R¹表示C₁-C₆烷基、可以由独立地选自取代基组a的1-5个基团取代的C₆-C₁₀芳基、可以由独立地选自取代基组a的1-3个基团取代的杂环基、或C₃-C₆环烷基，
R²表示C₁-C₆烷基，
R³表示可以由独立地选自取代基组a的1-5个基团取代的C₆-C₁₀芳基，或可以由独立地选自取代基组a的1-3个基团取代的杂环基，
Q表示由式＝CH-表示的基团或氮原子，和
取代基组a表示由卤素原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆卤代烷基、羧基、氨基甲酰基、C₂-C₇烷基羰基、C₂-C₇烷氧羰基、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₂-C₇烷基碳酰氧基、C₂-C₇烷氧碳酰氧基、氨基、C₂-C₇烷基碳酰氨基、C₂-C₇烷氧碳酰氨基、C₁-C₆烷基磺酰氨基、4-吗啉基和二-(C₁-C₆烷基)氨基组成的组]
或其药理学上可接受的盐。

2.  根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹是1-乙基丙基，可以由独立地选自卤素原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基和氨基的1-3个基团取代的苯基，或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基。

3.  根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹是1-乙基丙基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、3，4-二甲基苯基、3-三氟甲氧苯基、3-甲氧苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-氨基-3，5-二甲基苯基或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基。

4.  根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹是2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基。

5.  根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R²是甲基和Q是由式＝CH-表示的基团。

6.  根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R³是由1-3个氟原子和/羧基取代的苯基。

7.  根据权利要求1-5中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R³是3-羧基苯基或3-羧基-5-氟苯基。

8.  根据权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐，其中具有通式(I)的化合物是
3-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲酸，
3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸或
3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸。

9.  一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

10.  根据权利要求9的药物组合物，用于降低血糖，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

11.  根据权利要求9的药物组合物，用于治疗和/或预防糖尿病，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

12.  根据权利要求9的药物组合物，用于治疗和/或预防II型糖尿病，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

13.  根据权利要求9的药物组合物，用于激活PPARγ，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

14.  根据权利要求9的药物组合物，用于改善碳水化合物或脂质代谢、用于改善胰岛素抵抗、用于抑制炎症或用于抑制癌细胞生长，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

15.  根据权利要求9的药物组合物，用于治疗和/或预防由代谢综合征引起的疾病，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

16.  根据权利要求9的药物组合物，用于治疗和/或预防下述疾病：高血糖症、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖受损、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病合并症、动脉硬化、动脉粥样硬化、妊娠性糖尿病或多囊卵巢综合征，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

17.  根据权利要求9的药物组合物，用于治疗和/或预防下述疾病：炎性疾病、癌症、骨质疏松症、退化性骨质疏松症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病或高尿酸血症，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

18.  根据权利要求9的药物组合物，用于治疗和/或预防下述疾病：粉刺、晒伤、牛皮癣、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病症、外周循环紊乱、自身免疫疾病、胰腺炎、恶病质、白血病、肉瘤或干眼症，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

19.  一种PPARγ激活物/调节剂，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。

20.  根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐用于产生药物组合物的用途。

21.  根据权利要求20的用途，其中所述药物组合物是用于降低血糖的组合物。

22.  根据权利要求20的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防糖尿病的组合物。

23.  根据权利要求20的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防II型糖尿病的组合物。

24.  根据权利要求20的用途，其中所述药物组合物是用于激活PPARγ的组合物。

25.  根据权利要求20的用途，其中所述药物组合物是用于改善碳水化合物或脂质代谢、用于改善胰岛素抵抗、用于抑制炎症或用于抑制癌细胞生长的组合物。

26.  根据权利要求20的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防由代谢综合征引起的疾病的组合物。

27.  根据权利要求20的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防下述疾病的药物组合物：高血糖症、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖受损、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病合并症、动脉硬化、动脉粥样硬化、妊娠性糖尿病或多囊卵巢综合征。

28.  根据权利要求20的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防下述疾病的药物组合物：炎性疾病、癌症、骨质疏松症、退化性骨质疏松症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病或高尿酸血症。

29.  根据权利要求20的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防下述疾病的药物组合物：粉刺、晒伤、牛皮癣、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病症、外周循环紊乱、自身免疫疾病、胰腺炎、恶病质、白血病、肉瘤或干眼症。

30.  根据权利要求20的用途，其中所述药物组合物是PPARγ激活物/调节剂。

31.  用于降低血糖的方法，其包括给温血动物施用药理学有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。

32.  用于激活PPARγ的方法，其包括给温血动物施用药理学有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。

33.  一种用于改善碳水化合物或脂质代谢、用于改善胰岛素抵抗、用于抑制炎症或用于抑制癌细胞生长的方法，其包括给温血动物施用药理学有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。

34.  一种用于治疗和/或预防疾病的方法，其包括给温血动物施用药理学有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。

35.  根据权利要求34的方法，其中所述疾病是糖尿病。

36.  根据权利要求34的方法，其中所述疾病是II型糖尿病。

37.  根据权利要求34的方法，其中所述疾病是由代谢综合征引起的疾病。

38.  根据权利要求34的方法，其中所述疾病是高血糖症、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖受损、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病合并症、动脉硬化、动脉粥样硬化、妊娠性糖尿病或多囊卵巢综合征。

39.  根据权利要求34的方法，其中所述疾病是炎性疾病、癌症、骨质疏松症、退化性骨质疏松症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病或高尿酸血症。

40.  根据权利要求34的方法，其中所述疾病是粉刺、晒伤、牛皮癣、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病症、外周循环紊乱、自身免疫疾病、胰腺炎、恶病质、白血病、肉瘤或干眼症。

41.  根据权利要求31-40中任一项的方法，其中所述温血动物是人。

稠合二环杂芳基衍生物
技术领域
本发明涉及药物，特别是新的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐，其具有降血糖的作用或治疗和/或预防碳水化合物或脂质代谢病症或由过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ介导的疾病的发作。
本发明还涉及用于下述疾病的治疗剂和/或预防剂：糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖受损、恶病质、牛皮癣、糖尿病合并症、动脉硬化、动脉粥样硬化、高血压、胰腺炎、多囊卵巢综合征、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、妊娠性糖尿病、炎性疾病、癌症、骨质疏松症、退化性骨质疏松症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、高尿酸血症、代谢综合征等，其具有改善碳水化合物或脂质代谢的作用、改善胰岛素抵抗的作用、抗炎作用或抑制癌细胞生长的作用，所述治疗剂和/或预防剂包含新的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐作为活性成分。
背景技术
近年来，由于诸如生活方式中的变化的原因，具有代谢综合征例如II型糖尿病、高胰岛素血症、血脂异常、肥胖、高血压或动脉粥样硬化疾病的患者数目在全世界已越来越多。具有代谢综合征的患者具有冠状动脉疾病、大脑梗塞和脑出血几倍增加的危险，并且进一步患有慢性并发症，例如肾病、神经病和视网膜病。具有并发症的患者数目中的增加已成为逐渐增加的医疗费用的主因(非专利文件1)。
近期研究已显示作用于PPARγ的配体对于预防或改善称为代谢综合征的病变有用，例如II型糖尿病、高胰岛素血症、血脂异常、肥胖、高血压、动脉粥样硬化疾病或胰岛素抵抗(非专利文件2)。作用于PPARγ的配体抑制炎性细胞因子的产生(非专利文件3和4)，并且诱导凋亡以抑制癌细胞的生长(非专利文件5)。因此，该配体还对于预防或改善炎性疾病或癌症有用。激活PPARγ的配体的具体例子包括分类为已在医学上用于治疗II型糖尿病的噻唑烷二酮药物的吡格列酮(非专利文件6)和罗格列酮(非专利文件7)。这些噻唑烷二酮药物具有副作用，例如液体潴留、体重增加和关于心脏病增加的危险。因此，需要开发更安全的药物(专利文件1)。许多研究者目前已通过研究激活或抑制PPARα、PPARγ或PPARδ的配体研究且开发药物，目的是预防或改善胰岛素抵抗、由炎症引起的疾病等、或代谢综合征(非专利文件8)。
非专利文件1：Annual Reports in Medicinal Chemistry，39，41-56(2004)。
非专利文件2：Annual Reviews of Medicine，53，409-435(2002)。
非专利文件3：Nature，391，79-82(1998)。
非专利文件4：Nature，391，82-86(1998)。
非专利文件5：Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，270，400-405(2000)。
非专利文件6：Chem.Pharm.Bull.，39，1440-1445(1991)。
非专利文件7：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter，4，1181-1184(1994)。
专利文件1：WO 2004/014308
非专利文件8：Annual Report in Medicinal Chemistry，38，71-80(2003)。
发明内容
由本发明解决的问题
本发明人已进行广泛研究以开发治疗剂和/或预防剂，其用于碳水化合物或脂质代谢病症或由过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ介导的疾病。因此，本发明人已发现具有特定化学结构的稠合二环杂芳基衍生物具有极佳的降血糖作用，或具有改善碳水化合物或脂质代谢的作用、改善胰岛素抵抗的作用或改善所谓的代谢综合征的作用，所述代谢综合征例如动脉硬化、高血压、心血管病症或衍生自其的并发症或由各种炎症引起的病变。本发明人已进一步发现该化合物是作用于PPARγ的配体并且因此具有抑制癌细胞生长的作用。这些发现已导致本发明的完成。
具体地，本发明提供了新的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐，其用作治疗剂或预防剂用于代谢综合征，具体地，疾病例如糖尿病(特别是II型糖尿病)、高血糖症、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低(IGT)、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖受损(IFG)、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病合并症(例如视网膜病、肾病或神经病)、动脉硬化、妊娠性糖尿病(GDM)或多囊卵巢综合征(PCOS)、炎性疾病(例如骨关节炎、疼痛或炎性肠炎)、粉刺、晒伤、牛皮癣、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病症、外周循环紊乱、自身免疫疾病(例如系统性红斑狼疮、慢性风湿病、Sjogren氏综合征、系统性硬化病、混合型结缔组织病、Hashimoto氏病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、特发性Addison氏病、男性不育、Goodpasture氏综合症、迅速进行性肾小球肾炎、重症肌无力、多肌炎、多发性硬化、自体免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、Behcet氏病或CREST综合征)、胰腺炎、恶病质、癌症(例如胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌或肝癌)、白血病、肉瘤(例如脂肪肉瘤)、骨质疏松症、退化性骨质疏松症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、高尿酸血症、干眼症(dry eyes)等。
用于解决问题的方法
本发明涉及：
(1)具有通式(I)的化合物：
[式1]

[其中
R¹表示C₁-C₆烷基、可以由独立地选自取代基组a的1-5个基团取代的C₆-C₁₀芳基、可以由独立地选自取代基组a的1-3个基团取代的杂环基、或C₃-C₆环烷基，
R²表示C₁-C₆烷基，
R³表示可以由独立地选自取代基组a的1-5个基团取代的C₆-C₁₀芳基，或可以由独立地选自取代基组a的1-3个基团取代的杂环基，
Q表示由式＝CH-表示的基团或氮原子，和
取代基组a表示由卤素原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟烷基、C₁-C₆卤代烷基、羧基、氨基甲酰基、C₂-C₇烷基羰基、C₂-C₇烷氧羰基、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基、C₂-C₇烷基碳酰氧基、C₂-C₇烷氧碳酰氧基、氨基、C₂-C₇烷基碳酰氨基、C₂-C₇烷氧碳酰氨基、C₁-C₆烷基磺酰氨基、4-吗啉基和二-(C₁-C₆烷基)氨基组成的组]
或其药理学上可接受的盐。
本发明的优选实施方案包括：
(2)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹是1-乙基丙基，可以由独立地选自卤素原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基和氨基的1-3个基团取代的苯基，或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基；
(3)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹是1-乙基丙基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、3，4-二甲基苯基、3-三氟甲氧苯基、3-甲氧苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-氨基-3，5-二甲基苯基或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基；
(4)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹是2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基；
(5)根据(1)-(4)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R²是甲基和Q是由式＝CH-表示的基团；
(6)根据(1)-(5)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R³是由1-3个氟原子和/羧基取代的苯基；
(7)根据(1)-(5)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R³是3-羧基苯基或3-羧基-5-氟苯基；
(8)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹是1-乙基丙基，可以由独立地选自卤素原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基和氨基的1-3个基团取代的苯基，或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基，R²是甲基，R³是由1-3个氟原子和/羧基取代的苯基，和Q是由式＝CH-表示的基团或氮原子；
(9)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹是1-乙基丙基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、3，4-二甲基苯基、3-三氟甲氧苯基、3-甲氧苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-氨基-3，5-二甲基苯基或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基，R²是甲基，R³是3-羧基苯基或3-羧基-5-氟苯基，和Q是由式＝CH-表示的基团或氮原子；
(10)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R¹是2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基，R²是甲基，R³是3-羧基苯基或3-羧基-5-氟苯基，和Q是由式＝CH-表示的基团；
(11)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中具有通式(I)的化合物是
3-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲酸，
3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(1-乙基丙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(3-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸，
3-{[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(3，4-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-氟-5-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸或
3-{[5-(3，4-二甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸；
(12)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中具有通式(I)的化合物是
3-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲酸，
3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸或
3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸；
(13)根据(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中具有通式(I)的化合物是
3-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲酸，
3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸，
3-{[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸或
3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸；
(14)药物组合物，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(15)根据(14)的药物组合物，用于降低血糖，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(16)根据(14)的药物组合物，用于治疗和/或预防糖尿病，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(17)根据(14)的药物组合物，用于治疗和/或预防II型糖尿病，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(18)根据(14)的药物组合物，用于激活PPARγ，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(19)根据(14)的药物组合物，用于改善碳水化合物或脂质代谢、用于改善胰岛素抵抗、用于抑制炎症或用于抑制癌细胞生长，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(20)根据(14)的药物组合物，用于治疗和/或预防由代谢综合征引起的疾病，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(21)根据(14)的药物组合物，用于治疗和/或预防下述疾病：高血糖症、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖受损、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病合并症、动脉硬化、动脉粥样硬化、妊娠性糖尿病或多囊卵巢综合征，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(22)根据(14)的药物组合物，用于治疗和/或预防下述疾病：炎性疾病、癌症、骨质疏松症、退化性骨质疏松症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病或高尿酸血症，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(23)根据(14)的药物组合物，用于治疗和/或预防下述疾病：粉刺、晒伤、牛皮癣、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病症、外周循环紊乱、自身免疫疾病、胰腺炎、恶病质、白血病、肉瘤或干眼症，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(24)PPARγ激活物/调节剂，其包含根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐作为活性成分；
(25)根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐用于产生药物组合物的用途；
(26)根据(25)的用途，其中所述药物组合物是用于降低血糖的组合物；
(27)根据(25)的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防糖尿病的组合物；
(28)根据(25)的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防II型糖尿病的组合物；
(29)根据(25)的用途，其中所述药物组合物是用于激活PPARγ的组合物；
(30)根据(25)的用途，其中所述药物组合物是用于改善碳水化合物或脂质代谢、用于改善胰岛素抵抗、用于抑制炎症或用于抑制癌细胞生长的组合物；
(31)根据(25)的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防由代谢综合征引起的疾病的组合物；
(32)根据(25)的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防下述疾病的药物组合物：高血糖症、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖受损、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病合并症、动脉硬化、动脉粥样硬化、妊娠性糖尿病或多囊卵巢综合征；
(33)根据(25)的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防下述疾病的药物组合物：炎性疾病、癌症、骨质疏松症、退化性骨质疏松症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病或高尿酸血症；
(34)根据(25)的用途，其中所述药物组合物是用于治疗和/或预防下述疾病的药物组合物：粉刺、晒伤、牛皮癣、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病症、外周循环紊乱、自身免疫疾病、胰腺炎、恶病质、白血病、肉瘤或干眼症；
(35)根据(25)的用途，其中所述药物组合物是PPARγ激活物/调节剂；
(36)用于降低血糖的方法，其包括给温血动物施用药理学有效量的根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐；
(37)用于激活PPARγ的方法，其包括给温血动物施用药理学有效量的根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐；
(38)用于改善碳水化合物或脂质代谢、用于改善胰岛素抵抗、用于抑制炎症或用于抑制癌细胞生长的方法，其包括给温血动物施用药理学有效量的根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐；
(39)用于治疗和/或预防疾病的方法，其包括给温血动物施用药理学有效量的根据(1)-(13)中任一的化合物或其药理学上可接受的盐；
(40)根据(39)的方法，其中所述疾病是糖尿病；
(41)根据(39)的方法，其中所述疾病是II型糖尿病；
(42)根据(39)的方法，其中所述疾病是由代谢综合征引起的疾病；
(43)根据(39)的方法，其中所述疾病是高血糖症、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖受损、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病合并症、动脉硬化、动脉粥样硬化、妊娠性糖尿病或多囊卵巢综合征；
(44)根据(39)的方法，其中所述疾病是炎性疾病、癌症、骨质疏松症、退化性骨质疏松症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病或高尿酸血症；
(45)根据(39)的方法，其中所述疾病是粉刺、晒伤、牛皮癣、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病症、外周循环紊乱、自身免疫疾病、胰腺炎、恶病质、白血病、肉瘤或干眼症；和
(46)根据(36)-(45)中任一的方法，其中所述温血动物是人。
本发明中的“C₁-C₆烷基”是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。此种基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基和3，3-二甲基丁基。该基团关于R¹优选是1-乙基丙基，并且关于其他取代基优选是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基(C₁-C₄烷基)，更优选甲基或乙基(C₁-C₂烷基)，并且更优选甲基。
本发明中的“C₃-C₆环烷基”是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且优选是环戊基。
本发明中的“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。卤素原子优选是氟原子或氯原子。
本发明中的“C₁-C₆羟烷基”是其中羟基与上述“C₁-C₆烷基”键合的基团。该基团是例如羟甲基、羟乙基或羟丙基，并且优选是其中羟基与具有1-4个碳原子的直链或支链烷基键合的基团(由羟基取代的C₁-C₄烷基)，更优选羟甲基或2-羟乙基，并且更优选羟甲基。
本发明中的“C₁-C₆卤代烷基”是其中相同或不同的1-5个上述“卤素原子”与上述“C₁-C₆烷基”键合的基团。此种基团的例子包括三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基和2-氟乙基。该基团优选是其中相同或不同的1-5个上述“卤素原子”与上述“C₁-C₄烷基”键合的基团(C₁-C₄卤代烷基)，更优选其中相同或不同的1-5个上述“卤素原子”与上述“C₁-C₂烷基”键合的基团(C₁-C₂卤代烷基)，并且更加优选三氟甲基。
本发明中的“C₂-C₇烷基羰基”是其中上述“C₁-C₆烷基”与羰基键合的基团。此种基团的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊酰基(pentanoyl)、新戊酰基、戊酰基和异戊酰基。该基团优选是其中上述“C₁-C₄烷基”与羰基键合的基团(C₂-C₅烷基羰基)，更优选乙酰基或丙酰基(C₂-C₃烷基羰基)，并且更加优选乙酰基。
本发明中的“C₁-C₆烷氧基”是其中上述“C₁-C₆烷基”与氧原子键合的基团，并且是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。此种基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和2-甲基丁氧基。该基团优选是具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基(C₁-C₄烷氧基)，并且更优选甲氧基或异丙氧基。
本发明中的“C₂-C₇烷氧羰基”是其中上述“C₁-C₆烷氧基”与羰基键合的基团。此种基团的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基和戊氧羰基。该基团优选是其中上述“C₁-C₄烷氧基”与羰基键合的基团(C₂-C₅烷氧羰基)，更优选甲氧羰基或乙氧羰基(C₂-C₃烷氧羰基)，并且更加优选甲氧羰基。
本发明中的“C₁-C₆卤代烷氧基”是其中相同或不同的1-5个上述“卤素原子”与上述“C₁-C₆烷氧基”键合的基团。此种基团的例子包括三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基和2-氟乙氧基。该基团优选是其中相同或不同的1-5个上述“卤素原子”与上述“C₁-C₄烷氧基”键合的氧基团(C₁-C₄卤代烷氧基)，更优选其中相同或不同的1-5个上述“卤素原子”与上述“C₁-C₂烷氧基”键合的基团(C₁-C₂卤代烷氧基)，并且更加优选三氟甲氧基。
本发明中的“C₂-C₇烷基碳酰氧基”是其中上述“C₂-C₇烷基羰基”与氧原子键合的基团。此种基团的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和异丁酰氧基。该基团优选是其中上述“C₂-C₅烷基羰基”与氧原子键合的基团(C₂-C₅烷基碳酰氧基)，更优选乙酰氧基或丙酰氧基(C₂-C₃烷基碳酰氧基)，并且更加优选乙酰氧基。
本发明中的“C₂-C₇烷氧碳酰氧基”是其中上述“C₂-C₇烷氧羰基”与氧原子键合的基团。此种基团的例子包括甲氧碳酰氧基、乙氧碳酰氧基、丙氧碳酰氧基、异丙氧碳酰氧基、丁氧碳酰氧基和异丁氧碳酰氧基。该基团优选是其中上述“C₂-C₅烷氧羰基”与氧原子键合的基团(C₂-C₅烷氧碳酰氧基)，更优选甲氧碳酰氧基或乙氧碳酰氧基(C₂-C₃烷氧羰基)，并且更加优选甲氧羰基。
本发明中的“C₂-C₇烷基碳酰氨基”是其中具有与之键合的上述“C₁-C₆烷基”的一个羰基与氨基键合的基团。此种基团的例子包括乙酰氨基、乙基碳酰氨基、丙基碳酰氨基、异丙基碳酰氨基和丁基碳酰氨基。该基团优选是其中具有与之键合的上述“C₁-C₄烷基”的一个羰基与氨基键合的基团(C₂-C₅烷基碳酰氨基)，并且更优选乙酰氨基或乙基碳酰氨基(C₂-C₃烷基碳酰氨基)。
本发明中的“C₂-C₇烷氧碳酰氨基”是其中具有与之键合的上述“C₁-C₆烷氧基”的一个羰基与氨基键合的基团。此种基团的例子包括甲氧碳酰氨基、乙氧碳酰氨基、丙氧碳酰氨基、异丙氧碳酰氨基、丁氧碳酰氨基、异丁氧碳酰氨基和仲丁氧碳酰氨基。该基团优选是其中具有与之键合的上述“C₁-C₄烷氧羰基”的羰基与氨基键合的基团(C₂-C₅烷氧碳酰氨基)，更优选甲氧碳酰氧基氨基或乙氧碳酰氧基氨基(C₂-C₃烷氧碳酰氨基)，并且更加优选甲氧碳酰氨基。
本发明中的“C₁-C₆烷基磺酰氨基”是其中具有与之键合的上述“C₁-C₆烷基”的一个磺酰基与氨基键合的基团。此种基团的例子包括甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基和丁基磺酰氨基。该基团优选是其中具有与之键合的上述“C₁-C₄烷基”的一个磺酰基与氨基键合的基团(单C₁-C₄烷基磺酰氨基)，更优选甲基磺酰氨基或乙基磺酰氨基(单C₁-C₂烷基磺酰氨基)，并且更加优选甲基磺酰氨基。
本发明中的“二-(C₁-C₆烷基)氨基”是其中相同或不同的2个上述“C₁-C₆烷基”与氨基键合的基团。此种基团的例子包括二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二异丁氨基、二戊氨基、二异戊氨基、二新戊氨基、二己氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-丁基-N-甲氨基、N-异丁基-N-甲氨基、N-甲基-N-戊氨基、N-异戊基-N-甲氨基、N-乙基-N-丙氨基、N-乙基-N-异丙氨基、N-丁基-N-乙氨基和N-乙基-N-异戊氨基。该基团优选是其中相同或不同的2个上述“C₁-C₄烷基”与氨基键合的基团(二-(C₁-C₄烷基)氨基)，更优选二甲氨基、二乙氨基或N-乙基-N-甲氨基(二-(C₁-C₂烷基)氨基)，并且更加优选二甲氨基。
本发明中的“C₆-C₁₀芳基”是具有6-10个碳原子的芳烃基团。该基团优选是苯基或萘基，并且更优选苯基。
本发明中的“杂环基”是4-7员的杂环基，其包含1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子，并且可以进一步包含1或2个氮原子，并且其中2个氧原子可以与硫原子键合。此种基团的例子包括“芳族杂环基”例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮杂基(azepinyl)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基；以及“部分或完全还原的饱和杂环基”例如四氢吡喃基、四氢噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、二氧戊环基(dioxolanyl)和二噁烷基。上述杂环基可以与另一个环状基团例如苯环稠合(“稠合二环杂芳基”)。此种基团的例子包括苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、异苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、喹啉基、1，3-苯并二氧戊环基、1，4-苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基和二氢吲哚基。该基团优选是6员的杂环基或包含1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的稠合二环杂芳基，更优选吡啶基、吗啉基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，更加优选3-吡啶基、4-吗啉基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，并且特别优选2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基。
本发明中的“可以由独立地选自取代基组a的1-5个基团取代的C₆-C₁₀芳基”是可以由独立地选自取代基组a的1-5个基团取代的上述“C₆-C₁₀芳基”。关于R¹的此种基团优选是可以由独立地选自下述的1-3个基团取代的苯基：卤素原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基和氨基，更优选2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、3，4-二甲基苯基、3-三氟甲氧苯基、3-甲氧苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基或4-氨基-3，5-二甲基苯基，并且更加优选2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基或4-甲基苯基。关于R³的此种基团优选是由1-3个氟原子和/或羧基取代的苯基，并且更优选3-羧基苯基或3-羧基-5-氟苯基。
本发明中的“可以由独立地选自取代基组a的1-3个基团取代的杂环基”是可以由独立地选自取代基组a的1-3个基团取代的上述“杂环基”。此种基团优选是由独立地选自卤素原子和C₁-C₆烷氧基的1-3个基团取代的吡啶基、吡啶基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，并且更优选2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基。
在本发明中，R¹优选是1-乙基丙基，可以由独立地选自卤素原子、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基和氨基的1-3个基团取代的苯基，或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基。R¹更优选是1-乙基丙基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、3，4-二甲基苯基、3-三氟甲氧苯基、3-甲氧苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-氨基-3，5-二甲基苯基或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基。R¹更优选是2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2，5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基或2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基。
在本发明中，R²优选是甲基。
在本发明中，R³优选是由1-3个氟原子和/羧基取代的苯基。R³更优选是3-羧基苯基或3-羧基-5-氟苯基。
在本发明中，Q优选是由式＝CH-表示的基团。
根据本发明具有通式(I)的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐包括所有同分异构体(例如酮-烯醇同分异构体、非对映异构体、旋光异构体、旋转异构体等)。
根据本发明具有通式(I)的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐具有各种同分异构体，这是因为一个或多个不对称碳原子存在于分子中。本发明的这些同分异构体和这些同分异构体的混合物全部由单个式，具体地通式(I)表示。因此，本发明包括任意比率的所有这些同分异构体和这些同分异构体的混合物。
根据本发明具有通式(I)的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐在其分子中具有双键，并且因此具有各种几何异构体。本发明的这些同分异构体和这些同分异构体的混合物全部由单个式，具体地通式(I)表示。因此，本发明包括任意比率的所有这些同分异构体和这些同分异构体的混合物。
可以通过使用立体有择原料化合物或使用不对称合成或不对称诱导技术合成本发明的化合物，或若需要则通过常见的旋光拆开或分离法分离本发明的合成化合物，来获得上述立体异构体。
“其药理学上可接受的盐”表示可以通过使具有碱性基团例如氨基的根据本发明具有通式(I)的稠合二环杂芳基衍生物与酸反应，或使具有酸性基团例如羧基的衍生物与碱反应获得的盐。
基于碱性基团的盐的优选例子包括氢卤化物例如氢氟化物、氢氯化物、氢溴化物和氢碘化物；无机酸盐例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；烷基磺酸盐例如甲磺酸盐和乙磺酸盐；卤烷基磺酸盐例如三氟甲磺酸盐；芳基磺酸盐例如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；以及有机酸盐例如乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐。
另一方面，基于酸性基团的盐的优选例子包括碱金属盐例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐例如钙盐和镁盐；以及金属盐例如铝盐和铁盐。
当静置在空气中或在纯化或制备步骤中时，根据本发明具有通式(I)的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐可以吸收湿气或吸附水以形成水合物，并且此种水合物也包括在本发明的盐中。
根据本发明具有通式(I)的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐可以吸收一些其他特定溶剂以形成溶剂化物，并且此种溶剂化物也包括在本发明的盐中。
根据本发明具有通式(I)的化合物的具体例子包括在下表1中显示的化合物；然而，本发明并不限于这些基团。
下表1中的缩写如下。具体地，
M表示甲基，
Et表示乙基，
1-Et-Pr表示1-乙基丙基，
Cycpent表示环戊基，
Ph表示苯基，
3-CO₂H-Ph表示3-羧基苯基，
4-Mor表示4-吗啉基，
5-CO₂H-3-Py表示5-羧基-3-吡啶基，
Het(A)表示四氢-2H-吡喃-4-基，
Het(B)表示四氢呋喃-3-基，
Het(C)表示2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基，和
Het(D)表示1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基。
(表1)
[式2]








在表1中，优选化合物是化合物编号1-19、1-27、1-35、1-43、1-50、1-59、1-99、1-107、1-115、1-123、1-131、1-139、1-161、1-164、1-168、1-170、1-173、1-175、1-176、1-179、1-188、1-198、1-204、1-210、1-217、1-220、1-221、1-222、1-223、1-224和1-227。
更优选的化合物是
3-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-35)，
3-[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲酸(化合物编号1-51)，
3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-99)，
3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-115)，
3-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-131)，
3-{[6-(1-乙基丙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-161)，
3-{[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-164)，
3-{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-168)，
3-{[6-(3-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-170)，
3-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-173)，
3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸(化合物编号1-176)，
3-{[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-179)，
3-{[6-(3，4-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-198)，
3-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-204)，
3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-210)，
3-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-221)，
3-氟-5-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-222)和
3-{[5-(3，4-二甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-223)。
更加优选的化合物是
3-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-35)，
3-[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲酸(化合物编号1-51)，
3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-99)，
3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-115)，
3-{[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-164)，
3-{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-168)，
3-{[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-179)和
3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-210)。
本发明的优点
已发现根据本发明具有通式(I)的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐具有极佳的降血糖作用，改善碳水化合物或脂质代谢的作用、改善胰岛素抵抗的作用或改善所谓的代谢综合征的作用，所述代谢综合征例如动脉硬化、高血压、心血管病症或衍生自其的并发症或由各种炎症引起的病变。已发现该化合物是作用于PPARγ的配体并且因此具有抑制癌细胞生长的作用。该化合物在用于下述疾病的治疗剂或预防剂中有用：代谢综合征，具体地，疾病例如糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低(IGT)、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖受损(IFG)、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病合并症(例如视网膜病、肾病或神经病)、动脉硬化、妊娠性糖尿病(GDM)或多囊卵巢综合征(PCOS)、炎性疾病(例如骨关节炎、疼痛或炎性肠炎)、粉刺、晒伤、牛皮癣、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病症、外周循环紊乱、自身免疫疾病(例如系统性红斑狼疮、慢性风湿病、Sjogren氏综合征、系统性硬化病、混合型结缔组织病、Hashimoto氏病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、特发性Addison氏病、男性不育、Goodpasture氏综合症、迅速进行性肾小球肾炎、重症肌无力、多肌炎、多发性硬化、自体免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、Behcet氏病或CREST综合征)、胰腺炎、恶病质、癌症(例如胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌或肝癌)、白血病、肉瘤(例如脂肪肉瘤)、骨质疏松症、退化性骨质疏松症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、高尿酸血症或干眼症。该化合物还可以用作药物用于治疗和/或预防上述疾病。

附图简述
图1是在测试实施例1中提及的PPARγ表达质粒的示意图；
图2是在测试实施例1中提及的PPRE报道质粒的示意图；和
图3是在测试实施例1中提及的剂量依赖性曲线的概念图。
在图3中，阳性对照组的萤光素酶活性定义为100％，并且对照组的萤光素酶活性定义为0％。由仅仅测试化合物显示的最大萤光素酶活性定义为Emax(％)，并且在化合物A的存在下由测试化合物显示的萤光素酶活性的最大抑制定义为Imax(％)。由Emax/2代表的部分激动剂的药物浓度定义为EC₅₀，并且由(100-Imax)/2代表的部分拮抗剂的药物浓度定义为IC₅₀。——指示在化合物A的存在下的浓度，并且.........指示在不存在化合物A的情况下的浓度。
执行本发明的最佳方式
根据本发明具有通式(I)的化合物可以根据下文描述的方法A到C产生。
在下述方法A到C的每个步骤中的反应中使用的溶剂并无具体限制，只要它不抑制反应，且使原材料溶解至一定程度。溶剂选自例如下述溶剂组。溶剂组由下述组成：烃类例如戊烷、己烷、辛烷、石油醚、轻石油和环己烷；酰胺类例如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidinone)和六甲基磷酰三胺；醚类例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲基醚；醇类例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；亚砜类例如二甲基亚砜；砜类例如环丁砜；腈类例如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；酯类例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；酮类例如丙酮、甲基乙基甲酮、4-甲基-2-戊酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮和环己酮；硝基化合物例如硝基乙烷和硝基苯；卤代烃类例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿和四氯化碳；芳烃类例如苯、甲苯和二甲苯；羧酸类例如乙酸、甲酸、丙酸、丁酸和三氟乙酸；水；及其混合溶剂。
在下述方法A到C的每个步骤中的反应中使用的碱的例子包括无机碱，例如碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂；碱金属氢化物例如氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和氢氧化锂；和碱金属氟化物例如氟化钠和氟化钾；碱金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾和甲醇锂；碱金属三烷基硅烷醇盐(trialkylsilanolates)例如三甲基硅烷醇钠、三甲基硅烷醇钾和三甲基硅烷醇锂；碱金属硫醇例如甲基硫醇钠和乙基硫醇钠；有机碱例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；和有机金属碱例如丁基锂、二异丙基氨基锂和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
在下述方法A到C的每个步骤中的反应中，反应温度根据溶剂、原材料、试剂等而改变，并且反应时间根据溶剂、原材料、试剂、反应温度等而改变。
在下述方法A到C的每个步骤中的反应中，在反应完成后根据常规方法从反应混合物中收集每种所需化合物。所需化合物例如如下获得。适当地中和反应混合物，并且通过过滤去除不溶物质(如果存在的话)。随后，加入水和不混溶的有机溶剂例如乙酸乙酯，并且分离包含所需化合物的有机层。用水等洗涤有机层，并且随后在无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸氢钠等上干燥且过滤。随后，蒸发溶剂。若需要，则通过适当组合常用方法例如适用于分离和纯化有机化合物的方法，例如重结晶和再沉淀，且通过应用层析用合适的洗脱剂洗脱，可以分离且纯化所得到的所需化合物。在溶剂中不可溶的所需化合物可以通过用溶剂洗涤所得到的固体粗产物进行纯化。每个步骤中的所需化合物也可以不进行纯化就这样用于下一个反应。
方法A到C的每个步骤中的反应将在下文描述。
方法A是用于产生具有通式(I)的化合物的方法。
[式3]

在本发明中，R¹、R²、R³和Q如上定义，并且R^1a和R^3a是与定义的R¹和R³相同的基团，除在R¹和R³基团中包含作为取代基的氨基、羟基和/或羧基是可以受保护的氨基、羟基和/或羧基外。
步骤A1
这个步骤是产生具有通式(IV)的化合物的步骤。
这个步骤通过在碱的存在下在溶剂中使具有通式(II)的化合物与具有通式(III)的化合物反应来执行，所述具有通式(II)的化合物是已知化合物或通过类似于已知方法的方法从作为原材料的已知化合物容易地获得，所述具有通式(III)的化合物是已知化合物或通过类似于已知方法的方法从作为原材料的已知化合物容易地获得。
在这个步骤中使用的溶剂优选是酰胺，并且更优选N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
在这个步骤中使用的碱优选是碱金属碳酸盐或碱金属氢化物，并且更优选碳酸铯或氢化钠。
在这个步骤中的反应温度通常是50℃-150℃，并且优选80℃-120℃。
在这个步骤中的反应时间通常是0.5-48小时，并且优选1-30个小时。
步骤A2
这个步骤是产生具有通式(V)的化合物的步骤。
这个步骤通过在氯化铵的存在下在溶剂中使具有通式(IV)的化合物与铁反应，或在氢气氛中在钯催化剂的存在下在溶剂中使具有通式(IV)的化合物还原来执行。
在这个步骤中使用的溶剂优选是醚、醇或水，更优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或水，并且更加优选乙醇或乙醇和水的混合溶剂。
在这个步骤中使用的钯催化剂是例如二价钯催化剂或零价钯催化剂，优选钯-活性炭、乙酸钯(II)、三氟乙酸钯(II)、钯黑、溴化钯(II)、氯化钯(II)、碘化钯(II)、氰化钯(II)、硝酸钯(II)、氧化钯(II)、硫酸钯(II)、二氯双(乙腈)钯(II)、二氯双(苄腈)钯(II)、二氯(1，5-环辛二烯)钯(II)、乙酰丙酮钯(II)、硫化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)双钯(0)、四(乙腈)钯(II)四氟硼酸盐或芳基氯-钯二聚体，并且更优选钯-活性炭。
在这个步骤中的反应温度通常是-20℃-120℃，并且优选0℃-100℃。
在这个步骤中的反应时间通常是1-48小时，并且优选2-24个小时。
步骤A3
这个步骤是产生具有通式(VI)的化合物的步骤。
这个步骤通过在盐酸(优选4N盐酸)的存在下在溶剂中使具有通式(V)的化合物与乙醇酸(glycolic acid)反应来执行。
在这个步骤中使用的溶剂优选是醚或水，更优选二噁烷或水，并且更加优选二噁烷和水的混合溶剂。
在这个步骤中的反应温度通常是50℃-150℃，并且优选80℃-120℃。
在这个步骤中的反应时间通常是0.5-48小时，并且优选1-24个小时。
步骤A4
这个步骤是产生具有通式(I)的化合物的步骤。
这个步骤通过在缩合剂的存在下在溶剂中使具有通式(VI)的化合物与具有通式(VII)的化合物反应，然后需要时去除在R^1a和/或R^3a中关于氨基、羟基和/或羧基的一个或多个保护基团来执行，所述具有通式(VII)的化合物是已知化合物或通过类似于已知方法的方法从作为原材料的已知化合物容易地获得。
在这个步骤中使用的溶剂优选是芳烃，并且更优选甲苯。
在这个步骤中使用的缩合剂的例子包括偶氮二羧酸酯和叔膦的组合，偶氮二羧酰胺和叔膦的组合，和(三烷基亚正膦基(trialkylphosphoranylidene))乙腈。缩合剂优选是偶氮二羧酰胺和叔膦的组合，并且更优选三丁基膦和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶的组合。
在这个步骤中的反应温度通常是-78℃-120℃，并且优选0℃-50℃。
在这个步骤中的反应时间通常是0.5-24小时，并且优选1-12个小时。
方法B是用于产生具有通式(I)的化合物的另一个方法。
[式4]

在本发明中，R¹、R²、R³、Q、R^1a和R^3a如上定义。
步骤B1
这个步骤是产生具有通式(IX)的化合物的步骤。
这个步骤通过在缩合剂和碱的存在下在溶剂中使具有通式(V)的化合物与具有通式(VIII)的化合物反应来执行，所述具有通式(VIII)的化合物是已知化合物或通过类似于已知方法的方法从作为原材料的已知化合物容易地获得。
在这个步骤中使用的溶剂优选是酰胺或卤代烃，并且更优选N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
在这个步骤中使用的缩合剂的例子包括O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-丙烷膦酸环酐(T3P)、二环己基碳二亚胺(DCCD)、1-乙基-3-(3-(二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-乙基-3-(3-(二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDAC)、氯甲酸异丁酯(IBCF)、1，1′-羰基二-1H-咪唑(CDI)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、叠氮化磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(DPPA)、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺和二吡啶基二硫(dipyridyl disulfide)。需要时，缩合剂可以在1-羟基苯并三唑或1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)的存在下使用。缩合剂优选是EDAI。
在这个步骤中使用的碱优选是三乙胺、N-甲基吗啉或4-(N，N-二甲氨基)吡啶。
在这个步骤中的反应温度通常是-50℃-100℃，并且优选-20℃-60℃。
在这个步骤中的反应时间通常是0.1-24小时，并且优选0.5-10个小时。
步骤B2
这个步骤是产生具有通式(I)的化合物的步骤。
这个步骤通过使具有通式(IX)的化合物与盐酸反应，然后需要时去除在R^1a和/或R^3a中关于氨基、羟基和/或羧基的一个或多个保护基团来执行。
在这个步骤中的反应温度通常是-20℃-150℃，并且优选0℃-100℃。
在这个步骤中的反应时间通常是0.5-150小时，并且优选1-72个小时。
方法C是用于产生具有通式(I)的化合物的另一个方法。
[式5]

在本发明中，R¹、R²、R³、Q、R^1a和R^3a如上定义。
步骤C1
这个步骤是产生具有通式(XI)的化合物的步骤。
这个步骤通过在碱的存在下在溶剂中使具有通式(X)的化合物与具有通式(III)的化合物反应来执行，所述具有通式(X)的化合物是已知化合物或通过类似于已知方法的方法从作为原材料的已知化合物容易地获得。
在这个步骤中使用的溶剂优选是酰胺，并且更优选N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
在这个步骤中使用的碱优选是碱金属氢化物，并且更优选氢化钠。
在这个步骤中的反应温度通常是-78℃-150℃，并且优选0℃-100℃。
在这个步骤中的反应时间通常是0.5-48小时，并且优选1-24个小时。
步骤C2
这个步骤是产生具有通式(XII)的化合物的步骤。
这个步骤通过在氯化铵的存在下在溶剂中使具有通式(XI)的化合物与铁反应，或在氢气氛中在钯催化剂的存在下在溶剂中使具有通式(XI)的化合物还原，以与上文方法A的步骤A2中相同的方式来执行。
步骤C3
这个步骤是产生具有通式(XIII)的化合物的步骤。
这个步骤通过在缩合剂和碱的存在下在溶剂中使具有通式(XII)的化合物与具有通式(VIII)的化合物反应，以与上文方法B的步骤B1中相同的方式来执行。
步骤C4
这个步骤是产生具有通式(I)的化合物的步骤。
这个步骤通过使具有通式(XIII)的化合物与乙酸以与上文方法B的步骤B2中相同的方式反应，然后需要时去除在R^1a和/或R^3a中关于氨基、羟基和/或羧基的一个或多个保护基团来执行。
具有通式(II)、(III)、(VII)、(VIII)或(X)的原材料化合物是已知化合物或通过已知方法或类似于所述方法的方法从作为原材料的已知化合物容易地产生。
如上文关于R^1a和R^3a定义的关于“可能被保护的氨基”、“可能被保护的羟基”和“可能被保护的羧基”的保护基团指这样的保护基团，其可以通过化学法例如氢解、水解、电解或光解被切割，并且代表在有机合成化学中一般使用的保护基团(参见例如，T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，Inc.(1999)。
如上文关于R^1a和R^3a定义的关于“可能被保护的羟基”的“保护基团”并无具体限制，只要它是用于在有机合成化学领域中使用的羟基的保护基团；例如，保护基团是“用于羟基的酯的一般保护基团”。保护基团的优选例子包括甲酰基；“烷基羰基”例如上文的“C₂-C₇烷基羰基”，卤代烷基羰基例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基，烷氧基烷基羰基例如甲氧基乙酰基，和不饱和的烷基羰基例如丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基；“芳基羰基”例如芳基羰基例如苯甲酰基、α-萘酰基和β-萘酰基，卤代芳基羰基例如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基，C₁-C₆烷基化芳基羰基例如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯酰基，C₁-C₆烷氧基化芳基羰基例如4-茴香酰基，硝化芳基羰基例如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基，C₂-C₇烷氧羰基化芳基羰基例如2-(甲氧羰基)苯甲酰基，以及芳化芳基羰基例如4-苯基苯甲酰基；“烷氧羰基”例如上述“C₂-C₇烷氧羰基”，以及由卤素或三(C₁-C₆烷基)甲硅烷基取代的C₂-C₇烷氧羰基例如2，2，2-三氯乙氧羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基；“四氢吡喃基或四氢噻喃基”例如四氢吡喃-2-基、3-溴四氢吡喃-2-基、4-甲氧基四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-2-基和4-甲氧基四氢噻喃-4-基；“四氢呋喃基或四氢噻吩基”例如四氢呋喃-2基和四氢噻吩-2基；“甲硅烷基”例如三-(C₁-C₆烷基)甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基，以及(C₁-C₆烷基)二芳基甲硅烷基或二(C₁-C₆烷基)芳基甲硅烷基例如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基；“烷氧基甲基”例如(C₁-C₆烷氧基)甲基例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基，(C₁-C₆烷氧基)-(C₁-C₆烷氧基)甲基例如2-甲氧基乙氧基甲基，以及(C₁-C₆卤代烷氧基)甲基例如2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基；“取代的乙基”例如(C₁-C₆烷氧基)乙基例如1-乙氧基乙基和1-(异丙氧基)乙基，以及卤代乙基例如2，2，2-三氯乙基；“芳烷基”例如由1-3个芳基取代的C₁-C₆烷基，例如苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘基二苯甲基和9-蒽基甲基，以及由1-3个芳基取代的C₁-C₆烷基，所述芳基具有由C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、硝基、卤素或氰基取代的芳环，例如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧苄基、4-甲氧苯基二苯甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基和4-氰基苄基；“链烯氧基羰基”例如乙烯氧基羰基和烯丙氧基羰基；以及具有芳环的“芳烷氧基羰基”，所述芳环可以由1或2个C₁-C₆烷氧基或硝基取代，例如苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基。烷基羰基、甲硅烷基或芳烷基是更优选的。
如上文关于R^1a和R^3a定义的关于“可能被保护的羧基”的“保护基团”并无具体限制，只要它是用于在有机合成化学领域中使用的羧基的保护基团；例如，保护基团是“用于羧基的酯的一般保护基团”。保护基团的优选例子包括上述“C₁-C₆烷基”；“C₂-C₆链烯基”例如乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基；“C₂-C₆炔基”例如乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基；上述“C₁-C₆卤代烷基”；上述“C₁-C₆羟烷基”；(C₂-C₇烷基羰基)-(C₁-C₆烷基)基团例如乙酰基甲基；上述“芳烷基”；和上述“甲硅烷基”。C₁-C₆烷基或芳烷基是更优选的。
如上文关于R^1a和R^3a定义的关于“可能被保护的氨基”的“保护基团”并无具体限制，只要它是用于在有机合成化学领域中使用的氨基的保护基团；例如，保护基团是与“用于羟基的酯的一般保护基团”一样的“烷基羰基”；“芳基羰基”；“烷氧羰基”；“甲硅烷基”；“芳烷基”；“链烯氧基羰基”；或“芳烷氧基羰基”；或“形成席夫碱的取代的亚甲基”例如N，N-二甲氨基亚甲基、亚苄基、4-甲氧基亚苄基、4-硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基或(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基，并且优选是烷基羰基、芳基羰基或烷氧羰基，并且更优选烷氧羰基。
涉及保护和脱保护的步骤根据已知方法执行(例如″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，1999，由A Wiley-Interscience Publication出版)中描述的方法)。
用作药物的根据本发明具有通式(I)的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐可以作为片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆经口施用，或作为注射剂或栓剂肠胃外施用，例如单独或与合适的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合。
这些制剂通过已知方法产生，其中使用添加剂例如赋形剂(它的例子包括有机赋形剂例如糖衍生物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉和糊精；纤维素衍生物例如晶体纤维素；阿拉伯树胶；葡聚糖；和支链淀粉；和无机赋形剂例如硅酸盐衍生物例如轻硅酐、合成硅酸铝、硅酸钙和硅铝酸镁；磷酸盐例如磷酸氢钙；碳酸盐例如碳酸钙；和硫酸盐例如硫酸钙)，润滑剂(它的例子包括硬脂酸和硬脂酸金属盐例如硬脂酸钙和硬脂酸镁；滑石；胶态二氧化硅；蜡例如veegum和鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐例如硫酸钠；甘醇；延胡索酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；十二烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁；硅酸例如硅酐和硅酸水合物；和上述淀粉衍生物)，粘合剂(它的例子包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和与上述赋形剂相同的化合物)，崩解剂(它的例子包括纤维素衍生物例如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内部交联的羧甲基纤维素钠；和化学改性的淀粉或纤维素例如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮)，稳定剂(它的例子包括对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇类例如氯代丁醇、苯甲醇和苯乙醇；苯扎氯铵；酚类例如苯酚和甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸)，矫正药(它的例子包括常用的增甜剂、酸化剂和调味剂)和稀释剂。
制剂的剂量根据患者(温血动物，特别是人)的症状、年龄等而改变。然而，制剂优选以0.0015mg/kg体重(优选0.008mg/kg体重)/剂/天的下限到以70mg/kg体重(优选7mg/kg体重)/剂/天的上限经口施用，或以0.00015mg/kg体重(优选0.0008mg/kg体重)/剂/天的下限到以8.5mg/kg体重(优选5mg/kg体重)/剂/天的上限静脉内施用于成体，根据症状每天1-6次。
实施例
本发明在下文将参考实施例、测试实施例和制备实施例更详细地描述；然而，本发明的范围并不限于其。
实施例中的层析洗脱在通过TLC(薄层层析)的观测下进行。在TLC观测中，由Merck&Co.，Inc.制造的硅胶60F₂₅₄用作TLC板，在柱层析中用作洗脱溶剂的溶剂用作展开剂，并且UV检测器用作检测法。同样由Merck&Co.，Inc.制造的硅胶SK-85(230-400网孔)或硅胶SK-34(70-230网孔)，或由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造的Chromatorex NH(200-350网孔)用作柱硅胶。除普通柱层析系统外，适当地使用由Biotage AB(SP-1)制造的自动层析系统。在实施例中使用的缩写具有下述含义：
mg：毫克，g：克，mL：毫升，MHz：兆赫。
在下述实施例中，在核磁共振(下文¹H NMR)谱中，化学位移以δ值(ppm)描述，其中使用四甲基硅烷作为参考物质。对于分裂模式(splitting pattern)，s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，quint表示五重峰，和seq表示七重峰。
质谱法(下文MS)通过FAB(快原子轰击)、EI(电子电离)或ESI(电喷射电离)来进行。
(实施例1)3-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二盐酸盐(化合物编号1-132的二盐酸盐)
(1a)[6-(4-叔丁氧碳酰氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
将[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇((13g，43.7mmol)日本专利公开号2004-123711)和(Boc)₂O(19g，87mmol)溶解于150mL异丙醇中，随后搅拌过夜。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。随后，蒸发溶剂。对残渣实施硅胶柱层析(10％甲醇-乙酸乙酯)。所得到的泡沫由乙酸乙酯和己烷结晶，以获得所需化合物(4.5g，得率：26％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.26(9H，s)，2.21(6H，s)，3.75(3H，s)，4.89(2H，s)，6.67(2H，s)，6.93(1H，d，J＝2Hz)，6.96(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.63(1H，d，J＝9Hz).
(1b)3-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二盐酸盐
将三正丁基膦(0.41g，2.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.50g，2.0mmol)加入{6-[4-(叔丁氧碳酰氨基)-3，5-二甲基苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇(0.40g，1.0mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.23g，1.5mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.32g，得率：63％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.25(6H，s)，3.87(3H，s)，3.87(3H，s)，5.60(2H，s)，6.74(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.8，8.3Hz)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：432(M+H)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：432.19037(M+H)⁺，calcd 432.19233(-1.96mmu).
(实施例2)3-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸二盐酸盐(化合物编号1-131的二盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入实施例1中合成的3-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二盐酸盐(0.22g，0.4mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.12g，得率：61％)。
Mp 235-239℃，
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.30(6H，s)，3.91(3H，s)，5.65(2H，s)，6.78(2H，s)，7.11(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：418(M+H)⁺，440(M+Na)⁺，462(M+2Na-H)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：418.18023(M+H)⁺，calcd 418.17668(3.55mmu).
(实施例3)4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸乙酯二盐酸盐(化合物编号1-134的二盐酸盐)
将三正丁基膦(0.41g，2.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.50g，2.0mmol)加入{6-[4-(叔丁氧碳酰氨基)-3，5-二甲基苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇(0.40g，1.0mmol)和4-羟基苯甲酸乙酯(0.25g，1.5mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.35g，得率：67％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.12(6H，s)，3.90(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，5.66(2H，s)，6.71(2H，s)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：446(M+H)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：446.20801(M+H)⁺，calcd 446.20798(0.03mmu).
(实施例4)4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸二盐酸盐(化合物编号1-133的二盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入4-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸乙酯二盐酸盐(0.26g，0.4mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.15g，得率：77％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.30(6H，s)，3.89(3H，s)，5.64(2H，s)，6.77(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：418(M+H)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：418.17523(M+H)⁺，calcd 418.17668(-1.45mmu).
(实施例5)2-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸乙酯二盐酸盐(化合物编号1-130的二盐酸盐)
将三正丁基膦(0.41g，2.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.50g，2.0mmol)加入{6-[4-(叔丁氧碳酰氨基)-3，5-二甲基苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇(0.40g，1.0mmol)和2-羟基苯甲酸乙酯(0.23g，1.5mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，且然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.34g，得率：65％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，2.33(6H，s)，3.94(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.64(2H，s)，6.79(2H，s)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝7.3，7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，s)，7.60(1H，ddd，J＝1.4，7.3，8.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：446(M+H)⁺，468(M+Na)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：446.21002(M+H)⁺，calcd 446.20798(2.04mmu).
(实施例6)2-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸二盐酸盐(化合物编号1-129的二盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入3-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸乙酯二盐酸盐(0.26g，0.4mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.13g，得率：66％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.30(6H，s)，3.92(3H，s)，5.62(2H，s)，6.87(2H，s)，7.10(1H，m)，7.11(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8.3Hz)，7.55(1H，m)，7.58(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝1.4，7.6Hz)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：418(M+H)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：418.17421(M+H)⁺，calcd 418.17668(-2.47mmu).
(实施例7)3-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物编号1-36的盐酸盐)
(7a)[5-(3-氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下，将叔丁醇钾(3.93g，35.0mmol)加入3-氟苯酚(3.53g，31.5mmol)和(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(8.60g，30.0mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(15mL)和四氢呋喃(60mL)的溶液中，并且使混合物在100℃下搅拌30小时。使反应溶液浓缩，并且向其加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，随后萃取。使有机层干燥且浓缩，以获得所需标题化合物(9.21g，得率：81％)。
(7b)(6-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇
将铁粉(7.53g，135.0mmol)加入[5-(3-氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(9.21g，25.4mmol)和氯化铵(0.80g，15.0mmol)溶于水(30mL)和乙醇(120mL)的溶液中，并且使混合物在70℃下搅拌9小时。使反应溶液浓缩，并且向所得到的褐色固体中加入4N盐酸(90mL)。使混合物在120℃下搅拌30分钟，以获得均匀溶液。将乙醇酸(6.84g，90.0mmol)加入溶液中，并且使混合物在120℃下搅拌4小时。使反应溶液浓缩，并且通过逐渐加入2N氢氧化钠水溶液而成为碱性，以沉淀固体。所得到的固体由乙醇重结晶，以获得所需标题化合物(4.90g，得率：71％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.80(3H，s)，4.71(2H，d，J＝5.5Hz)，5.59(1H，t，J＝5.5Hz)，6.75-6.82(2H，m)，6.87-6.97(2H，m)，7.33-7.42(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz).
(7c)3-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯盐酸盐
将三正丁基膦(0.61g，3.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.76g，3.0mmol)加入[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.41g，1.5mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.34g，2.3mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.43g，得率：64％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.87(3H，s)，3.90(3H，s)，5.62(2H，s)，6.82(1H，ddd，J＝0.8，2.4，8.2Hz)，6.86(1H，ddd，J＝2.4，2.4，8.2Hz)，6.96(1H，dddd，J＝0.8，2.4，8.4，8.4Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.41(1H，ddd，J＝6.9，8.2，8.4Hz)，7.46(1H，ddd，J＝1.1，2.6，8.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.5，8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.1，1.5，7.5Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.5，2.6Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：407(M+H)⁺，429(M+Na)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：407.13957(M+H)⁺，calcd 407.14071(-1.14mmu).
(实施例8)3-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸盐酸盐(化合物编号1-35的盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(15mL，15mmol)加入在实施例7中合成的3-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯盐酸盐(0.33g，0.74mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(2.5mL)处理然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.22g，得率：69％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.95(3H，s)，5.70(2H，s)，6.85(1H，ddd，J＝0.8，2.4，8.2Hz)，6.89(1H，ddd，J＝2.3，2.4，8.2Hz)，6.99(1H，dddd，J＝0.8，2.3，8.2，8.4Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.42(1H，ddd，J＝6.9，8.2，8.2Hz)，7.45(1H，ddd，J＝1.1，2.6，8.2Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.5，8.2Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.1，1.3，7.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.23Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.3，2.6Hz)，7.84(1H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)m/z：393(M+H)⁺，415(M+Na)⁺，437(M+2Na-H)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：393.12228(M+H)⁺，calcd 393.12506(-2.78mmu).
(实施例9)3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物编号1-100的盐酸盐)
(9a)[(4-氯-3-氟苯氧基)-2-硝基苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下，将氢化钠(溶于油＞56％，1.31g，30.0mmol)加入4-氯-3-氟苯酚(4.94g，30.0mmol)和(5-氯-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8.60g，30.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)的溶液中。使混合物逐渐加热至室温，且然后加热至80℃，随后直接搅拌8小时。进一步允许反应溶液在室温下静置过夜，且然后在80℃下再次搅拌1小时。使得冷却至室温后，向反应溶液中加入水和盐水，随后用乙酸乙酯萃取3次。使有机层组合并且在硫酸镁上干燥，并且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶层析纯化残渣，以获得作为淡黄色针状晶体的所需化合物(12.63g，得率：100％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.32(9H，s)，3.26(3H，s)，6.85-6.92(4H，m)，7.43(1H，t，J＝8.6Hz)，7.93(1H，t，J＝8.6Hz).
(9b)[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
使[(4-氯-3-氟苯氧基)-2-硝基苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12.62g，30.0mmol)溶解于乙醇(150mL)、水(75mL)中。随后，加入铁粉(8.03g，150mmol)和氯化铵(803.2mg，15.0mmol)，并且使混合物在回流下加热4.5小时。使反应溶液冷却，且然后用水、盐水和乙酸乙酯稀释，并且通过硅藻土(celite)过滤。分离滤液，并且使有机层在硫酸镁上干燥。随后，在减压下蒸发溶剂，以获得作为白色固体的[2-氨基-5-(4-氯-3-氟苯氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(12.01g，得率：100％)。向其加入乙醇酸(3.42g，45.0mmol)和4N盐酸-1，4-二噁烷溶液(150mL)，并且使混合物在回流下加热2小时。在冰冷却下，将反应溶液缓慢倾入饱和碳酸氢钠水溶液内。进一步加入二异丙醚，随后搅拌。几分钟后，产生淡黄色粉末。通过过滤收集粉末，用乙酸乙酯和正己烷的混合溶液以及水顺次洗涤，并且干燥以获得作为淡黄色粉末的所需化合物(3.85g，得率：42％)。
H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.78(3H，s)，4.88(2H，s)，6.69(1H，dd，J＝3.9，10.1Hz)，6.73(1H，dd，J＝3.2，10.1Hz)，6.93-6.95(2H，m)，7.28(1H，t，J＝8.7Hz)，7.05(1H，d，J＝8.7Hz).
(9c)3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯盐酸盐
将三正丁基膦(0.61g，3.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.76g，3.0mmol)加入[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.46g，1.5mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.34g，2.3mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，且然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.44g，得率：61％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.87(3H，s)，3.92(3H，s)，5.66(2H，s)，6.88(1H，ddd，J＝1.3，2.8，8.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.8，10.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.47(1H，ddd，J＝1.1，2.6，8.3Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.5，8.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，8.9Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.1，1.5，7.5Hz)，7.65(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.5，2.6Hz)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：441(M+H)⁺，443(M+H+2)⁺，463(M+Na)⁺，465(M+Na+2)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：441.10171(M+H)⁺，calcd 441.10174(-0.03mmu).
(实施例10)3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸盐酸盐(化合物编号1-99的盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入在实施例9中合成的3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯盐酸盐(0.33g，0.69mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.23g，得率：72％)。
Mp 197-201℃.
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.94(3H，s)，5.68(2H，s)，6.88(1H，ddd，J＝1.3，2.8，8.9Hz)，7.16(1H，dd，J＝2.8，10.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.44(1H，ddd，J＝1.1，2.6，8.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，8.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，8.9Hz)，7.63(1H，ddd，J＝1.1，1.3，7.6Hz)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.3，2.6Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：427(M+H)⁺，429(M+H+2)⁺，449(M+Na)⁺，451(M+Na+2)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：427.08529(M+H)⁺，calcd 427.08609(-0.80mmu).
(实施例11)3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物编号1-116的盐酸盐)
(11a)[(3-氯-4-氟苯氧基)-2-硝基苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例7a中相同的方式，通过由3-氯-4-氟苯酚(5.97g，36.7mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10.40g，36.3mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，1.58g，36.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)合成，获得作为淡黄色针状晶体的所需化合物(15.50g，得率：100％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.32(9H，s)，3.26(3H，s)，6.79-6.85(2H，m)，6.95-6.97(1H，m)，7.15-7.18(2H，m)，7.91-7.93(1H，m).
(11b)[2-氨基-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例7b中相同的方式，通过由[(3-氯-4-氟苯氧基)-2-硝基苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(7.51g，18.1mmol)、铁粉(4.84g，90.5mmol)、氯化铵(0.48g，9.05mmol)、乙醇(100mL)和水(50mL)合成，获得作为淡褐色晶体的所需化合物(6.98g，得率：93％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.58(9H，s)，3.14(3H，s)，3.72(1H，broad)，6.74-6.82(4H，m)，6.90-6.99(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8.8Hz).
(11c)[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
以与实施例7b中相同的方式，通过由[2-氨基-5-(3-氯-4-氟苯氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6.89g，16.6mmol)、乙醇酸(1.89g，24.9mmol)和4N盐酸-1，4-二噁烷溶液(120mL)合成，获得作为淡褐色晶体的所需化合物(2.42g，得率：48％)。
H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.78(3H，s)，4.89(2H，s)，6.85-7.00(4H，m)，7.09(1H，t，J＝8.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz).
(11d)3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯盐酸盐
将三正丁基膦(0.61g，3.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.76g，3.0mmol)加入[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.46g，1.5mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.34g，2.3mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，且然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.48g，得率：67％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.87(3H，s)，3.92(3H，s)，5.66(2H，s)，7.06(1H，ddd，J＝3.0，3.9，9.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.28(1H，dd，J＝3.0，6.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.9，9.1Hz)，7.47(1H，ddd，J＝1.1，2.2，8.2Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.6，8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.1，1.5，7.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.5，2.2Hz)，7.79(1H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)m/z：441(M+H)⁺，443(M+H+2)⁺，463(M+Na)⁺，465(M+Na+2)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：441.10182(M+H)⁺，calcd 441.10174(0.08mmu).
(实施例12)3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸盐酸盐(化合物编号1-115的盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入在实施例11中合成的3-{[6-(3-氯-4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯盐酸盐(0.34g，0.7mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.23g，得率：70％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.94(3H，s)，5.69(2H，s)，7.07(1H，ddd，J＝3.0，3.9，9.1Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝3.0，6.2Hz)，7.44(1H，ddd，J＝1.1，2.7，8.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝9.1，9.1Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.6，8.2Hz)，7.63(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.1，1.3，7.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.3，2.7Hz)，7.82(1H，d，J＝8.9Hz).
MS(ESI+)m/z：427(M+H)⁺，429(M+H+2)⁺，449(M+Na)⁺，451(M+Na+2)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：427.08535(M+H)⁺，calcd 427.08609(-0.74mmu).
(实施例13)3-[(1-甲基-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物编号1-20的盐酸盐)
(13a)(6-苯氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇
使2-硝基-4氯苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(22.5g，78.6mmol)和苯酚(7.5g，78.6mmol)溶解于四氢呋喃(180mL)和DMF(20mL)中。加入氢化钠(3.4g，78.6mmol)，并且使混合物在80℃下搅拌10小时。将反应溶液倾入冰水内，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，并且在硫酸钠上干燥。随后，在减压下蒸发溶剂。使残渣溶解于250mL乙醇中，并且加入10％披钯碳(8g)。使混合物在氢气氛中在60℃下搅拌4小时。通过硅藻土去除催化剂，并且在减压下蒸发溶剂。使残渣溶解于1，4-二噁烷(80mL)和4N盐酸-二噁烷(80mL)中。加入乙醇酸(8.7g，115mmol)，并且使混合物在回流下加热2小时。使反应溶液冷却，并且随后用饱和碳酸氢钠中和。过滤所产生的晶体，并且用水和乙酸乙酯洗涤，以获得14g所需化合物(得率：73％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.77(3H，s)，4.70(2H，s)，6.85-6.97(3H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.23-7.28(3H，m)，7.58-7.61(1H，m).
(13b)3-[(1-甲基-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐
将三正丁基膦(0.61g，3.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.76g，3.0mmol)加入(1-甲基-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇(0.38g，1.5mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.34g，2.3mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.42g，得率：66％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，5.69(2H，s)，7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.5Hz)，7.41(2H，dd，J＝7.5，8.7Hz)，7.48(1H，ddd，J＝1.3，2.6，8.2Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.5，8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，ddd，J＝1.3，1.5，7.5Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.5，2.6Hz)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：389(M+H)⁺，441(M+Na)⁺
HRMS(ESI+)m/Z：389.15176(M+H)⁺，calcd 389.15013(-0.03mmu).
(实施例14)3-[(1-甲基-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸盐酸盐(化合物编号1-19的盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入在实施例13中合成的3-[(1-甲基-6-苯氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐(0.28g，0.7mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.19g，得率：70％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.95(3H，s)，5.72(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.41(2H，dd，J＝7.5，8.8Hz)，7.46(1H，ddd，J＝1.1，2.6，8.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.5，8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝2.2Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.1，1.5，7.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.5，2.6Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)m/z：375(M+H)⁺，397(M+Na)⁺，419(M+2Na-H)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：375.13441(M+H)⁺，calcd 375.13448(-0.07mmu).
(实施例15)3-[(3-甲基-5-苯氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯二盐酸盐(化合物编号1-28的二盐酸盐)
(15a)(3-甲基-5-苯氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇
使苯酚(12.08g，128mmol)溶解于THF(200mL)中，并且加入氢化钠(60％，5.12g，128mmol)。随后，加入6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(20g，107mmol)，并且使混合物在80℃下搅拌4小时。将反应溶液倾入水内，随后用乙酸乙酯萃取。有机层随后用水、1N氢氧化钾溶液、水和盐水洗涤，干燥，且然后浓缩。使残渣溶解于THF(50mL)-乙醇(50mL)中，并且加入氢氧化钯(500mg)。使混合物在氢气氛中搅拌过夜。通过硅藻土去除催化剂，并且在减压下蒸发溶剂。使残渣溶解于1，4-二噁烷(150mL)和4N盐酸-二噁烷(150mL)中。加入乙醇酸(24.4g，321mmol)，并且使混合物在回流下加热10小时。使反应溶液冷却，并且随后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水顺次洗涤，并且干燥。随后，在减压下蒸发溶剂。所产生的晶体用二异丙醚充分洗涤，以获得21.8g所需化合物(得率：80％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.67(3H，s，J＝7Hz)，4.69(2H，d，J＝5Hz)，5.61(1H，t，J＝5Hz)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，7.12-7.23(3H，m)，7.39-7.45(2H，m)，8.06(1H，d，J＝8Hz).
(15b)3-[(3-甲基-5-苯氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯二盐酸盐
将三正丁基膦(0.61g，3.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.76g，3.0mmol)加入(3-甲基-5-苯氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇(0.38g，1.5mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.34g，2.3mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，且然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.40g，得率：58％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.72(3H，s)，3.86(3H，s)，5.54(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，7.22(1H，t，J＝7.3Hz)，7.43(2H，m)，7.45(1H，dd，J＝7.6，8.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.5，7.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.5，2.3Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI+)m/z：390(M+H)⁺，412(M+Na)⁺.
HRMS  (ESI+)m/Z：390.14693(M+H)⁺，calcd 390.14538(1.55mmu).
(实施例16)3-[(3-甲基-5-苯氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酸二盐酸盐(化合物编号1-27的二盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入在实施例15中合成的3-[(3-甲基-5-苯氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯二盐酸盐(0.25g，0.6mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.16g，得率：65％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.73(3H，s)，5.53(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.7Hz)，7.22(1H，t，J＝7.5Hz)，7.38(1H，ddd，J＝1.1，2.6，8.2Hz)，7.42(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝7.6，8.2Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.1，1.3，7.6Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.3，2.6Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI+)m/z：376(M+H)⁺，398(M+Na)⁺，420(M+2Na-H)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：376.12947(M+H)⁺，calcd  376.12973(-0.26mmu).
(实施例17)5-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}烟酸甲酯5/2盐酸盐(化合物编号1-136的5/2盐酸盐)
将三正丁基膦(0.61g，3.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.76g，3.0mmol)加入{6-[4-(叔丁氧碳酰氨基)-3，5-二甲基苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇(0.60g，1.5mmol)和5-羟基烟酸甲酯(0.34g，2.3mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，且然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.48g，得率：61％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.34(6H，s)，3.91(3H，s)，3.93(3H，s)，5.80(2H，s)，6.79(2H，s)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.6，2.7Hz)，8.75(1H，d，J＝2.7Hz)，8.78(1H，d，J＝1.6Hz).
MS(ESI+)m/z：433(M+H)⁺，455(M+Na)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：433.18576(M+H)⁺，calcd 433.18758(-1.82mmu).
(实施例18)5-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}盐酸二盐酸盐(化合物编号1-135的二盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入5-{[6-(4-氨基-3，5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}烟酸甲酯5/2盐酸盐(0.35g，0.7mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.17g，得率：52％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.30(6H，s)，3.89(3H，s)，5.71(2H，s)，6.76(2H，s)，7.05(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.73(1H，d，J＝8.6Hz)，8.04(1H，dd，J＝1.6，3.1Hz)，8.68(1H，d，J＝3.1Hz)，8.74(1H，d，J＝1.6Hz).
MS(ESI+)m/z：419(M+H)⁺，441(M+Na)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：419.17103(M+H)⁺，calcd 419.17193(-0.90mmu).
(实施例19)3-{[1-甲基-6-(3-吗啉-4-基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二盐酸盐(化合物编号1-68的二盐酸盐)
(19a)甲基-[5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
以与实施例7a中相同的方式，由(5-氯-2-硝基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，17mmol)、氢化钠(761mg，17mmol)和3-吗啉-4-基-苯酚(3.2g，17mmol)获得所需粗化合物。通过硅胶柱层析纯化化合物，以获得作为黄色泡沫的所需化合物(6.5g，得率：86％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.32(9H，s)，3.15-3.22(4H，m)，3.25(3H，s)，3.81-3.88(4H，m)，6.57(1H，t，J＝7.3Hz)，6.62(1H，s)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.82-6.91(2H，m)，7.24-7.33(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz).
(19b)[2-氨基-5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
使实施例19a中合成的甲基-[5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(6.5g，15mmol)和披钯-碳(10％，1.0g)悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，并且使悬浮液在氢气氛中搅拌2小时。通过过滤去除催化剂，并且在减压下使滤液浓缩，以获得作为淡橙色固体的所需化合物(5.8g，得率：96％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.38(9H，s)，3.09-3.16(7H，m)，3.80-3.84(4H，m)，6.38(1H，br s)，6.51(1H，s)，6.56(1H，d，J＝7.4Hz)，6.70-6.80(3H，m)，7.13(1H，t，J＝8.0Hz).
(19c)[1-甲基-6-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲醇
使实施例19b中合成的[2-氨基-5-(3-吗啉-4-基-苯氧基)-苯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.8g，15mmol)和乙醇酸(1.66g，22mmol)溶解于4N盐酸(60mL)和1，4-二噁烷(60mL)的混合溶剂中，随后在回流下加热。有机溶剂在减压下从反应溶液中蒸发。其余水溶液用二氯甲烷洗涤，用过量碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯稀释且搅拌。使所产生的固体过滤，以获得作为淡褐色固体的所需化合物(2.8g，得率：57％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.03-3.08(4H，m)，3.67-3.71(4H，m)，3.76(3H，s)，4.66-4.69(2H，m)，6.30(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，6.55(1H，t，J＝2.35)，6.65(1H，dd，J＝2.2，8.0Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.14(1H，t，J＝8.2Hz)，7.22(1H，d，J＝2.4Hz)，7.55(1H，d，J＝8.6Hz).
(19d)3-{[1-甲基-6-(3-吗啉-4-基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二盐酸盐
将三正丁基膦(0.61g，3.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.76g，3.0mmol)加入[1-甲基-6-(3-吗啉-4-基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.51g，1.5mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.34g，2.3mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，且然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.49g，得率：60％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.13(4H，t，J＝4.7Hz)，3.72(4H，t，J＝4.7Hz)，3.87(3H，s)，3.97(3H，s)，5.76(2H，s)，6.42(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，6.70(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.8，8.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.50(1H，ddd，J＝1.2，2.4，8.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.1，8.3Hz)，7.64(1H，d，J＝2.3Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.2，1.6，7.1Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.6，2.4Hz)，7.82(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI+)m/z：474(M+H)⁺，496(M+Na)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：474.20084(M+H)⁺，calcd 474.20290(-2.06mmu).
(实施例20)3-{[1-甲基-6-(3-吗啉-4-基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸1/2盐酸盐(化合物编号1-67的1/2盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入3-{[1-甲基-6-(3-吗啉-4-基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二盐酸盐(0.34g，0.7mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.18g，得率：59％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.69(4H，t，J＝4.7Hz)，3.80(4H，t，J＝4.7Hz)，5.45(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，6.57(1H，dd，J＝2.0，2.4Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，ddd，J＝8.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.4，8.2Hz)，7.55(1H，ddd，J＝7.4Hz)，7.61(1H，br)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(ESI+)m/z：460(M+H)⁺，482(M+Na)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：460.18678(M+H)⁺，calcd 460.18725(-0.47mmu).
(实施例21)4-{[1-甲基-6-(3-吗啉-4-基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸乙酯二盐酸盐(化合物编号1-70的二盐酸盐)
将三正丁基膦(0.61g，3.0mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.76g，3.0mmol)加入[1-甲基-6-(3-吗啉-4-基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.51g，1.5mmol)和4-羟基苯甲酸乙酯(0.37g，2.3mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，且然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.55g，得率：65％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，3.11(4H，t，J＝4.7Hz)，3.71(4H，t，J＝4.7Hz)，3.94(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.04Hz)，5.73(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.0，2.0Hz)，6.76(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.8，8.2Hz)7.29(2H，d，J＝9.0Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4)，7.78(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)m/z：488(M+H)⁺，510(M+Na)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：488.21667(M+H)⁺，calcd 488.21855(-1.87mmu).
(实施例22)4-{[1-甲基-6-(3-吗啉-4-基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸二盐酸盐(化合物编号1-69的二盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入4-{[1-甲基-6-(3-吗啉-4-基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸乙酯二盐酸盐(0.43g，0.8mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.24g，得率：59％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.11(4H，t，J＝4.7Hz)，3.71(4H，t，J＝4.7Hz)，3.94(3H，s)，5.72(2H，s)，6.39(1H，dd，J＝2.3，7.8Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.0，2.3Hz)，6.76(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.8，8.2Hz)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.58(1H，d，J＝2.3Hz)，7.78(1H，d，J＝9.0Hz)，7.94(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(ESI+)m/z：460(M+H)⁺，482(M+Na)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：460.18703(M+H)⁺，calcd 460.18725(-0.22mmu).
(实施例23)3-[(6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物编号1-4的盐酸盐)
(23a)(6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇
使2-硝基-4-乙氧基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4g，13.5mmol)溶解于100mL乙醇中，并且加入10％披钯碳(1g)。使混合物在氢气氛中搅拌2小时。通过硅藻土去除催化剂，并且在减压下蒸发溶剂。使残渣溶解于1，4-二噁烷(30mL)和4N盐酸-二噁烷(30mL)中。加入乙醇酸(2.05g，27mmol)，并且使混合物在回流下加热5.5小时。使反应溶液冷却，并且随后用饱和碳酸氢钠中和。过滤所产生的晶体，并且用水和乙酸乙酯洗涤，以获得1.51g所需化合物(得率：54％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：1.36(3H，t，J＝7Hz)，3.77(3H，s)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，4.65(2H，s)，6.77(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.05(1H，d，J＝2Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz).
(23b)3-[(6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐
将三正丁基膦(0.91g，4.5mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.13g，4.5mmol)加入[6-(3-乙氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.60g，2.0mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.46g，3.0mmol)溶于甲苯的溶液中，随后搅拌10小时。使反应溶液浓缩，且然后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。随后，加入4N氯化氢/1，4-二噁烷溶液(10mL)，随后搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体，并且用乙酸乙酯和醚洗涤。通过在减压下干燥获得所需标题化合物(0.49g，得率：65％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，3.98(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，5.71(2H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.49(1H，ddd，J＝1.3，2.6，8.2Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.5，8.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.3，7.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.9Hz)，7.72(1H，d，J＝2.6Hz).
MS(ESI+)m/z：341(M+H)⁺，363(M+Na)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：341.15051(M+H)⁺，calcd 341.15013(0.37mmu).
(实施例24)3-[(6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸盐酸盐(化合物编号1-3的盐酸盐)
将1N氢氧化钠水溶液(10mL，10mmol)加入3-[(6-乙氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐(0.38g，1.0mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在60℃下搅拌2小时。反应溶液用浓盐酸(1.5mL)处理且然后浓缩。所得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，并且在减压下干燥以获得所需标题化合物(0.22g，得率：61％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，3.98(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，5.71(2H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.45(1H，ddd，J＝1.1，2.6，8.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.5，8.2Hz)，7.65(1H，ddd，J＝1.1，1.3，7.5Hz)，7.70(1H，d，J＝8.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.3，2.6Hz).
MS(ESI+)m/z：327(M+H)⁺，349(M+Na)⁺，371(M+2Na-H)⁺.
HRMS(ESI+)m/Z：327.13292(M+H)⁺，calcd 327.13448(-1.56mmu).
(实施例25)3-{[1-甲基-6-(吡啶-3-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二盐酸盐(化合物编号1-148的二盐酸盐)
(25a)[1-甲基-6-(吡啶-3-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
将乙醇酸(2.75g，36.2mmol)加入2-氨基-5-(吡啶-3-基氧)苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.61g，24.1mmol)[US6432993B1]溶于1，4-二噁烷(75mL)和4N盐酸溶液(75mL)的混合溶液中。使混合物在50℃下搅拌30分钟，并且在回流下加热7小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，随后用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下蒸发溶剂，并且通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝5/1)纯化所得到的残渣，以获得所需标题化合物(4.31g，16.9mmol)。
1H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.78(3H，s)，4.90(2H，s)，6.96-7.01(2H，m)，7.25-7.28(2H，m)，7.65-7.68(1H，m)，8.34-8.42(2H，m).
(25b)3-{[1-甲基-6-(吡啶-3-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯二盐酸盐
使实施例25a中合成的[1-甲基-6-(吡啶-3-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(1.0g，3.92mmol)溶解于甲苯(17mL)中。加入3-羟基苯甲酸甲酯(895mg，5.88mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.97g，9.65mmol)和正三丁基膦(2.90mL，11.8mmol)，并且使混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，并且通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇＝5/1)纯化所得到的残渣，以获得3-{[1-甲基-6-(吡啶-3-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(1.5g，3.85mmol)。使3-{[1-甲基-6-(吡啶-3-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(681mg，1.75mmol)溶解于乙酸乙酯(15mL)中。加入4N盐酸(溶于1，4-二噁烷的溶液，5mL)，并且使混合物在室温下搅拌10分钟。通过过滤收集固体，并且由乙醇重结晶，以获得所需标题化合物(627mg，1.36mmol)。
Mp 195-208℃.
IR(KBr)vmax 1238，1272，1489，1546，1707.
1H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.88(3H，s)，3.97(3H，s)，5.75(2H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.50-7.56(2H，m)，7.65-7.66(1H，m)，7.73-7.82(3H，m)，7.86-7.91(2H，m)，8.57(1H，dd，J＝5.1，1.3Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(FAB)m/z：390(M+H)⁺.
关于C22H19N3O4*2(HCl)的Anal.calcd：C，57.15；H，4.58；Cl，15.34；N，9.09.Found C，53.52；H，4.99；Cl，14.73；N，8.48.
(实施例26)3-{[1-甲基-6-(吡啶-3-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-147)
将1N氢氧化钠水溶液(2.26mL，2.26mmol)加入在实施例25b中合成的中间体3-{[1-甲基-6-(吡啶-3-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(800mg，2.05mmol)溶于1，4-二噁烷(5mL)的溶液中，并且使混合物在70℃下搅拌1小时。反应溶液用1N盐酸溶液调整至pH 7。沉淀的固体通过过滤收集，并且用乙酸乙酯洗涤，以获得所需标题化合物(332mg，0.885mmol)。
Mp 240-245℃.
IR(KBr)vmax 1219，1290，1421，1478，1586，1697.
1H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.83(3H，s)，5.48(2H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.34-7.47(5H，m)，7.57-7.59(1H，m)，7.63-7.70(2H，m)，8.32(1H，dd，J＝4.0，1.5Hz)，8.38(1H，dd，J＝2.8，0.9Hz).
MS(FAB)m/z：376(M+H)⁺.
关于C21H17N3O4的Anal.calcd：C，67.19；H，4.56；N，11.19.Found C，67.14；H，4.71；N，11.04.
(实施例27)3-{[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-165)
(27a)[5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
以与实施例(28a)中相同的方式，通过由4-氟苯酚(1.1g，10mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.9g，10mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.38g，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)合成，并且由己烷结晶，获得作为黄色固体的标题物质(3.2g，得率：88％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.33(6H，s)，1.50(3H，s)，3.26(3H，s)，6.81(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，6.85(1H，br s)，7.07-7.17(4H，m)，7.93-7.97(1H，m).
(27b)[2-氨基-5-(4-氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(27a)中产生的[5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(3.2g，8.8mmol)、铁粉(2.4g，12mmol)、氯化铵(0.24g，1.2mmol)、乙醇(40mL)和水(20mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(27c)[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
合成以与实施例(28c)中相同的方式进行，其中使用在实施例(27b)中产生的[2-氨基-5-(4-氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.9g，8.8mmol)、乙醇酸(1.0g，13mmol)和4N盐酸-1，4-二噁烷溶液(40mL)。所得到的暗褐色油直接用于下一步反应。
(27d)3-{[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(27c)中产生的[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.30g，1.1mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.25g，1.7mmol)、三正丁基膦(0.55mL，2.2mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.56g，2.2mmol)和二氯甲烷(6.0mL)，以获得所需化合物(0.36g，得率：81％)。
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：3.82(3H，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.94-7.05(5H，m)，7.29(1H，br s)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71-7.74(2H，m).
MS(FAB)m/z：407(M+H)⁺.
(27e)3-{[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(27d)中产生的3-{[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.34g，0.84mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.3mL，1.3mmol)和l，4-二噁烷，以获得作为白色固体的所需化合物(0.10g，得率：37％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ：3.81(3H，s)，5.46(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.01-7.04(2H，m)，7.19(2H，t，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(2H，d，J＝7.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，s)，13.03(1H，br.s).
MS(FAB)m/z：393(M+H)⁺.
关于C₂₄H₂₂N₂O₅+0.14H₂O的Anal.Calcd：C，66.91；H，4.41；N，7.09；F，4.81.Found C，66.85；H，4.46；N，7.21；F，4.81.
(实施例28)3-{[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-164)
(28a)[5-(2-氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
使2-氟苯酚(0.16mL，1.7mmol)在氮气氛中溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.7mmol)和氢化钠(溶于油＞56％，0.84g，1.9mmol)，并且使混合物在80℃下搅拌7小时。使反应溶液浓缩，并且加入碳酸氢钠水溶液，随后用二乙醚萃取2次。随后，有机层用水和盐水洗涤，并且在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发溶剂，并且所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(28b)[2-氨基-5-(2-氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将铁粉(0.47g，8.8mmol)和氯化铵(0.047g，0.88mmol)加入在实施例(28a)中产生的[5-(2-氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.74g，1.7mmol)、乙醇(8.0mL)和水(4.0mL)的混合物中，并且使所得到的混合物在回流下加热2小时。通过硅藻土过滤掉不溶解物质。将水加入浓缩滤液中，随后用乙酸乙酯萃取2次。随后，有机层用盐水洗涤，并且在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发溶剂，并且所得到的油直接用于下一步反应。
(28c)[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
使实施例(28b)中产生的[2-氨基-5-(2-氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.58g，1.749mmol)溶解于4N盐酸-1，4-二噁烷溶液(10mL)中。加入乙醇酸(0.20g，2.6mmol)，并且使混合物在回流下加热1.5天。使反应溶液浓缩，并且加入碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取2次。随后，有机层用水和盐水洗涤，并且在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发溶剂，并且对所得到的残渣实施通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1-＞仅乙酸乙酯-＞甲醇/二氯甲烷＝1/5)的简单纯化。在减压下蒸发溶剂，并且所得到的暗褐色油直接用于下一步反应。
(28d)3-{[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
将三正丁基膦(0.36mL，1.4mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.36g，1.4mmol)加入在实施例(28c)中产生的[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.20g，0.7mmol)和3-羟基苯甲酸甲酯(0.16g，1.1mmol)溶于二氯甲烷的溶液中，随后搅拌12小时。使反应溶液浓缩，且随后悬浮于己烷/乙酸乙酯(＝3/2)的混合溶剂中。超声波处理后，通过过滤分离沉淀的固体。使滤液浓缩，并且随后通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1-＞1/1)纯化。通过在减压下干燥获得所需化合物(0.16g，得率：58％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.81(3H，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.96(1H，s)，7.00-7.05(2H，m)，7.07-7.13(2H，m)，7.20(1H，t，J＝9.5Hz)，7.29(1H，d，J＝7.3Hz)，7.37(1H，t，J＝7.3Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70-7.74(2H，m).
MS(FAB)m/z：407(M+H)⁺.
(28e)3-{[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
将1N氢氧化钠水溶液(0.54mL，0.54mmol)加入在实施例(28d)中产生的3-{[6-(2-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.16g，0.36mmol)溶于1，4-二噁烷的溶液中，并且使混合物在70℃下搅拌1.5小时。使反应溶液浓缩，并且加入水。通过逐滴添加1N盐酸溶液中和混合物。通过过滤收集沉淀的固体，以获得作为白色固体的所需化合物(0.096g，得率：68％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.81(3H，s)，5.47(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.04-7.09(1H，m)，7.18(2H，ddd，J＝3.1，3.3，6.1Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35-7.42(2H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，s)，13.03(1H，br.s).
MS(FAB)m/z：393(M+H)⁺.
关于C₂₄H₂₂N₂O₅+0.14H₂O的Anal.Calcd：C，66.91；H，4.41；N，7.09；F，4.81.Found C，66.86；H，4.48；N，7.08；F，4.80.
(实施例29)3-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-173)
(29a)[5-(3-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用3-甲氧基苯酚(0.19mL，1.7mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.7mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.84g，1.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(29b)[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(29a)中产生的[5-(3-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.65g，1.7mmol)、铁粉(0.47g，8.7mmol)、氯化铵(0.047g，0.87mmol)、乙醇(8.0mL)和水(4.0mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(29c)[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
合成以与实施例(28c)中相同的方式进行，其中使用在实施例(29b)中产生的[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.7mmol)、乙醇酸(0.20g，2.6mmol)和4N盐酸-1，4-二噁烷溶液(10mL)。所得到的暗褐色油直接用于下一步反应。
(29d)3-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(29c)中产生的[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.24g，0.85mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.20g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.43mL，1.7mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.43g，1.7mmol)和二氯甲烷(6.0mL)，以获得所需化合物(0.23g，得率：65％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.77(3H，s)，3.89(3H，s)，5.57(2H，s)，6.55-6.58(2H，m)，6.61-6.69(1H，m)，7.00-7.07(2H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，d，J＝7.4Hz)，8.03(1H，s).
(29e)3-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(29d)中产生的3-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.23g，0.56mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.83mL，0.83mmol)和1，4-二噁烷，以获得作为白色固体的所需化合物(0.20g，得率：89％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.77(3H，s)，3.89(3H，s)，5.57(2H，s)，6.55-6.58(2H，m)，6.61-6.69(1H，m)，7.00-7.07(2H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.84(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，d，J＝7.4Hz)，8.03(1H，s).
MS(FAB)m/z：405(M+H)⁺.
关于C₂₄H₂₂N₂O₅+0.33H₂O的Anal.calcd：C，67.31；H，5.08；N，6.83.Found C，67.47；H，4.94；N，6.92.
(实施例30)3-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-174)
(30a)[5-(4-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用3-甲氧基苯酚(0.20g，1.7mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.7mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.84g，1.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(30b)[2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(30a)中产生的[5-(4-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.65g，1.7mmol)、铁粉(0.47g，8.7mmol)、氯化铵(0.047g，0.87mmol)、乙醇(8.0mL)和水(4.0mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(30c)[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
合成以与实施例(28c)中相同的方式进行，其中使用在实施例(30b)中产生的[2-氨基-5-(4-甲氧基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.7mmol)、乙醇酸(0.40g，5.2mmol)和4N盐酸-1，4-二噁烷溶液(20mL)。所得到的暗褐色油直接用于下一步反应。
(30d)3-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(30c)中产生的[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.23g，0.79mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.18g，1.2mmol)、三正丁基膦(0.40mL，2.0mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.39g，2.0mmol)和二氯甲烷(4.0mL)，以获得作为淡褐色油的所需化合物(0.25g，得率：75％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，3.92(3H，s)，5.38(2H，s)，6.88-6.91(3H，m)，6.97-7.01(3H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66-7.73(3H，m).
(30e)3-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(30d)中产生的3-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.25g，0.59mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.89mL，0.89mmol)和1，4-二噁烷，以获得作为白色固体的所需化合物(0.21g，得率：86％)。
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，5.36(2H，br.s.)，6.87-6.93(3H，m)6.98(3H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.29(1H，m)，7.36(1H，s)，7.65-7.76(3H，m).
MS(FAB)m/z：405(M+H)⁺.
关于C₂₄H₂₂N₂O₅+1.5H₂O的Anal.calcd：C，64.03；H，5.37；N，6.49.Found C，63.96；H，5.30；N，6.52.
(实施例31)3-[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲酸盐酸盐(化合物编号1-51的盐酸盐)
(31a)[5-(3-氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下，将氢化钠(56％，0.38g，10mmol)加入3-氯苯酚(1.29g，10mmol)和(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.87g，10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液中。使反应混合物在80℃下搅拌6小时。使得冷却后，将水(100mL)加入反应混合物中，随后用乙酸乙酯(100mL)萃取。随后，有机层用水(100mL)洗涤2次，并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下浓缩后，通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1)纯化残渣，以获得作为黄色油的标题化合物(3.79g，得率：99％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.33(6H，s)，1.50(3H，s)，3.27(3H，s)，6.87(1H，dd，J＝2.7，8.6Hz)，6.89(1H，br s)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，t，J＝2.0Hz)，7.24-7.26(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.2Hz)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz).
(31b)[2-氨基-5-(3-氯苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
使实施例(31a)中获得的[5-(3-氯苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(3.79g，10mmol)、氯化铵(0.27g，5.0mmol)和铁粉(2.79g，50mmol)溶于乙醇(50mL)和水(25mL)的溶液伴随在回流下的加热搅拌1小时。使得冷却后，使反应混合物通过硅藻土过滤。使滤液浓缩并且随后加入水(100mL)，随后用乙酸乙酯(100mL)萃取。随后，有机层在无水硫酸钠上干燥。在减压下浓缩后，通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)纯化残渣，以获得作为黄色油的标题化合物(3.49g，得率：99％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.41(9H，s)，3.16(3H，s)，3.70(2H，br s)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，6.82-6.90(4H，m)，6.99-7.01(1H，m)，7.20(1H，t，J＝8.2Hz).
(31c)[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
使实施例(31b)中获得的[2-氨基-5-(3-氯苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(3.49g，10mmol)和乙醇酸(1.52g，20mmol)溶于4M盐酸-二噁烷(10mL)的溶液伴随在回流下的加热搅拌9小时。使得冷却后，将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)内，随后用乙酸乙酯(100mL)萃取。随后，有机层在无水硫酸钠上干燥。在减压下浓缩后，通过硅胶层析(二氯甲烷∶甲醇，95∶5)纯化残渣，以获得作为淡褐色粉末的标题化合物(0.66g，得率：23％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.79(3H，s)，4.91(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.6Hz)，6.95(1H，s)，6.98-7.01(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.2Hz)，7.24(1H，d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，d，J＝9.4Hz).
(31d)3-{[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
使实施例(31c)中获得的[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(660mg，2.3mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(522mg，3.4mmol)、三正丁基膦(925mg，4.6mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.15g，4.6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)的溶液搅拌3小时。使反应混合物浓缩，并且随后通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)纯化，以获得作为白色无定形固体的标题化合物(935mg，得率：97％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.85(3H，s)，3.93(3H，s)，5.41(2H，s)，6.89(1H，ddd，J＝0.8，3.1，8.2Hz)，6.97(1H，t，J＝2.0Hz)，7.01-7.07(3H，m)，7.24(1H，d，J＝8.2Hz)，7.29-7.32(1H，m)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，dt，J＝1.1，7.4Hz)，7.73-7.74(1H，m)，7.77(1H，d，J＝9.4Hz).
(31e)3-[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲酸盐酸盐
使实施例(31d)中获得的3-{[6-(3-氯苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(933mg，2.21mmol)溶于2M氢氧化钠水溶液(5mL)和二噁烷(10mL)的溶液伴随在回流下的加热搅拌2小时。使得冷却后，将5M盐酸(20mL)加入反应混合物中。通过过滤收集沉淀的固体，以获得作为白色粉末的标题化合物(829mg，得率：84％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MH)δ：3.91(3H，s)，5.62(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝3.1，9.0Hz)，7.04(1H，t，J＝2.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，7.42-7.44(1H，m)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，s)，7.62(1H，d，J＝7.4Hz)，7.69(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9.0Hz).
MS(FAB+)m/z：409(M+H)⁺.
Mp：218-222℃.
(实施例32)3-{[1-甲基-6-(3-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-167)
(32a)甲基[5-(3-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用间甲酚(0.36mL，3.5mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.5mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.17g，3.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(32b)[2-氨基-5-(3-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(32a)中产生的甲基[5-(3-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.5mmol)、铁粉(0.93g，17mmol)、氯化铵(0.093g，1.7mmol)、乙醇(16mL)和水(8.0mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(32c)[1-甲基-6-(3-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
使实施例(32b)中产生的甲基[5-(3-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.5mmol)溶解于4N盐酸-1，4-二噁烷溶液(20mL)中。加入乙醇酸(0.80g，10mmol)，并且使混合物在回流下加热过夜。在减压下蒸发溶剂，并且随后加入碳酸氢钠水溶液(100mL)，随后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。所得到的有机层用盐水(80mL)洗涤，并且随后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发溶剂。所得到的固体用二异丙醚洗涤，以获得所需化合物(0.59g，得率：63％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.32(3H，s)，3.75(3H，s)，4.90(2H，s)，6.80(2H，s)，6.90(1H，d，J＝7.4Hz)，6.94-7.02(2H，m)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz).
(32d)3-{[1-甲基-6-(3-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(32c)中产生的甲基[1-甲基-6-(3-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.24g，0.89mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.20g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.45mL，1.8mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.45g，1.8mmol)和二氯甲烷(6.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.31g，得率：85％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.81(3H，br  s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.78-6.83(2H，m)，6.91(1H，d，J＝7.8Hz)，6.97-7.04(2H，m)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)，7.27-7.32(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，td，J＝1.2，1.4，7.6Hz)，7.71-7.75(2H，m).
MS(FAB)m/z：403(M+H)⁺.
(32e)3-{[1-甲基-6-(3-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(32d)中产生的甲基3-{[1-甲基-6-(3-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.29g，0.72mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.1mL，1.1mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.17g，得率：60％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.27(3H，s)，3.81(3H，s)，5.47(2H，s)，6.74-6.83(2H，m)，6.87-6.97(2H，m)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36-7.41(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.58(1H，dt，J＝1.2，1.4，7.6Hz)，7.62-7.68(2H，m).
MS(FAB)m/z：389(M+H)⁺.
关于C₂₃H₂₀N₂O₄+0.33H₂O的Anal.calcd：C，70.04；H，5.28；N，7.10.Found C，69.99；H，5.16；N，7.15.
(实施例33)3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基]苯甲酸(化合物编号1-176)
(33a)甲基{2-硝基-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(31a)中描述的方法，使用3-三氟甲氧基苯酚(1.78g，10mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.87g，10mmol)和氢化钠(56％，0.38g，10mmol)，获得作为黄色油的所需标题化合物(4.28g，得率：99％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.33(6H，s)，1.50(3H，s)，3.27(3H，s)，6.89-6.91(2H，m)，6.99(1H，s.)，7.05(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，t，J＝8.2Hz)，7.97(1H，d，J＝8.6Hz).
(33b){2-氨基-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(31b)中描述的方法，使用实施例(33a)中获得的甲基{2-硝基-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(2.87g，10mmol)和铁粉(2.79g，50mmol)，获得作为黄色油的所需标题化合物(3.98g，得率：99％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.41(9H，brs)，3.15(3H，s)，3.72(2H，br s)，6.76-6.89(5H，m)，7.26-7.30(2H，m).
(33c){l-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇
根据实施例(31c)中描述的方法，使用实施例(33b)中获得的{2-氨基-5-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}甲基氨基甲酸叔丁酯(3.98g，10mmol)和乙醇酸(1.52g，20mmol)，获得作为淡褐色粉末的所需标题化合物(3.08g，得率：91％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.79(3H，s)，4.91(2H，s)，6.85(1H，s)，6.89(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，6.92-6.95(1H，m)，6.98-7.01(2H，m)，7.32(1H，t，J＝8.2Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz).
(33d)3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸甲酯
根据实施例(31d)中描述的方法，使用实施例(33c)中获得的{1-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇(3.08g，9.1mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(2.08g，13.7mmol)、三正丁基膦(3.68g，18.2mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(4.59g，18.2mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(3.52g，得率：91％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.85(3H，s)，3.93(3H，s)，5.42(2H，s)，6.86(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝2.4，7.4Hz)，6.93-6.96(1H，m)，7.02-7.06(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.4Hz)，7.69-7.74(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.2Hz).
(33e)3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基]苯甲酸
使实施例(33d)中获得的3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸甲酯(3.52g，7.45mmol)溶于2M氢氧化钠水溶液(20mL)和二噁烷(40mL)中的溶液伴随在回流下的加热搅拌2小时。使得冷却后，将1M盐酸(50mL)加入反应混合物中，并且通过过滤收集沉淀的固体。使固体溶解于1M氢氧化钠水溶液(50mL)中，并且加入1M盐酸(50mL)。通过过滤收集沉淀的固体，以获得作为白色粉末的标题化合物(2.75g，得率：81％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.83(3H，s)，5.48(2H，s)，6.95-6.97(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.07-7.09(1H，m)，7.36-7.39(1H，m)，7.43-7.49(3H，m)，7.58(1H，dt，J＝1.2，7.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.2，2.4Hz)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz)，13.08(1H，br s).
MS(FAB+)m/z：459(M+H)⁺.
Mp：221-227℃.
(实施例34)3-{[6-(4-氟-3-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-187)
(34a)[5-(4-氟-3-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用4-氟-3-甲基苯酚(0.78mL，7.0mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，7.0mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.28g，7.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(34b)[2-氨基-5-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(34a)中产生的[5-(4-氟-3-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.6g，7.0mmol)、铁粉(1.9g，35mmol)、氯化铵(0.19g，3.5mmol)、乙醇(20mL)和水(10mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(34c)[6-(4-氟-3-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
使实施例(34b)中产生的[2-氨基-5-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.4g，7.0mmol)溶解于5N盐酸(20mL)和1，4-二噁烷溶液(20mL)中。加入乙醇酸(0.80g，10mmol)，并且使混合物在回流下加热过夜。使反应溶液冷却至室温，并且加入碳酸氢钠水溶液(100mL)，随后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。所得到的有机层用盐水(80mL)洗涤，并且随后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发溶剂。所得到的固体用二异丙醚洗涤，以获得作为淡红褐色固体的所需化合物(1.5g，得率：77％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.25(3H，d，J＝2.0Hz)，3.78(3H，s)，4.05(1H，br  s)，4.91(2H，s)，6.75-6.81(1H，m)，6.83(2H，dd，J＝2.9，6.1Hz)，6.87(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz).
(34d)3-{[6-(4-氟-3-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(34c)中产生的[6-(4-氟-3-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.25g，0.88mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.20g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.44mL，1.8mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.44g，1.8mmol)和二氯甲烷(4mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.30g，得率：80％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.25(3H，d，J＝2.0Hz)，3.81(3H，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.76-6.86(2H，m)，6.92-7.00(3H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71(3H，d，J＝8.6Hz).
(34e)3-{[6-(4-氟-3-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(34d)中产生的3-{[6-(4-氟-3-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.31g，0.72mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.2mL，1.2mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.24g，得率：81％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ：2.20(3H，s)，3.81(3H，s)，5.46(2H，s)，6.80-6.87(1H，m)，6.89-6.95(2H，m)，7.12(1H，t，J＝9.0Hz)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36-7.41(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62-7.67(2H，m)，13.03(1H，br s).
MS(FAB)m/z：407(M+H)⁺.
关于C₂₃H₁₉FN₂O₄+0.10HCl的Anal.calcd：C，67.37；H，4.69；F，4.63；N，6.83；Cl，0.86.Found C，67.24；H，4.70；F，4.56；N，7.00；Cl，0.64.
(实施例35)3-{[6-(3，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-180)
(35a)[5-(3，4-二氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用3，4-二氟苯酚(0.95g，7.0mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，7.0mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.28g，7.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(35b)[2-氨基-5-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(35a)中产生的[5-(3，4-二氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.7g，7.0mmol)、铁粉(1.9g，35mmol)、氯化铵(0.19g，3.5mmol)、乙醇(20mL)和水(10mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(35c)[6-(3，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(35b)中产生的[2-氨基-5-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.4g，7.0mmol)、乙醇酸(0.80g，10mmol)、5N盐酸溶液(20mL)和1，4-二噁烷溶液(20mL)，以获得作为淡褐色固体的所需化合物(1.5g，得率：76％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.78(3H，s)，4.90(2H，s)，6.67-6.74(1H，m)，6.77-6.85(1H，m)，6.97(2H，s)，7.11(1H，q，J＝9.3Hz)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz).
(35d)3-{[6-(3，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(35c)中产生的[6-(3，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.25g，0.88mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.20g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.44mL，1.8mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.44g，1.8mmol)和二氯甲烷(4.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.30g，得率：80％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.84(3H，s)，3.94(3H，s)，5.40(2H，s)，5.41(10H，br s)，6.69-6.75(1H，m)，6.79-6.85(1H，m)，6.97-7.02(2H，m)，7.07-7.15(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.1Hz)，7.67-7.71(1H，m)，7.74(2H，s).
MS(FAB)m/z：425(M+H)⁺.
(35e)3-{[6-(3，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(35d)中产生的3-{[6-(3，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.31g，0.72mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.2mL，1.2mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.25g，得率：82％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.82(3H，s)，5.47(2H，s)，6.77-6.84(1H，m)，6.97(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.10-7.18(1H，m)，7.35-7.48(4H，m)，7.55-7.70(3H，m).
MS(FAB)m/z：411(M+H)⁺.
关于C₂₂H₁₆F₂N₂O₄+0.10HCl的Anal.calcd：C，67.37；H，4.69；F，4.63；N，6.83；Cl，0.86.Found C，67.24；H，4.70；F，4.56；N，7.00；Cl，0.64.
(实施例36)3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸(化合物编号1-175)
(36a)甲基{2-硝基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用3-(三氟甲基)苯酚(0.87mL，7.0mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.00g，7.0mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.28g，7.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)。所得到的黄色固体直接用于下一步反应。
(36b){2-氨基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(36a)中产生的甲基{2-硝基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(2.9g，7.0mmol)、铁粉(1.9g，35mmol)、氯化铵(0.19g，3.5mmol)、乙醇(20mL)和水(10mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(36c){1-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(36b)中产生的{2-氨基-5-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲基氨基甲酸叔丁酯(2.4g，7.0mmol)、乙醇酸(0.80g，10mmol)、5N盐酸溶液(20mL)和1，4-二噁烷溶液(20mL)，以获得作为淡褐色固体的所需化合物(1.3g，得率：57％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.78(3H，s)，4.93(2H，s)，6.97-7.04(2H，m)，7.09-7.18(1H，m)，7.21(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz).
(36d)3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(36c)中产生的{1-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇(0.25g，0.88mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.20g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.44mL，1.8mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.44g，1.8mmol)和二氯甲烷(4.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.33g，得率：81％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.85(3H，s)，3.93(3H，s)，5.41(8H，s)，5.41(2H，s)，7.00-7.06(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，7.23(1H，s)，7.28-7.46(4H，m)，7.68-7.79(3H，m).
MS(FAB)m/z：457(M+H)⁺.
(36e)3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基]苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(36d)中产生的3-({1-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸甲酯(0.33g，0.72mmol)、1N氢氧化钠水溶液(11mL，1.1mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.28g，得率：89％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.84(3H，s)，5.48(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.32-7.50(4H，m)，7.60(3H，s)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(FAB)m/z：443(M+H)⁺.
关于C₂₃H₁₇F₃N₂O₄+0.10HCl的Anal.calcd：C，61.93；H，3.86；F，12.78；N，6.28；Cl，0.79.Found C，61.78；H，3.85；F，12.55；N，6.37；Cl，0.83.
(实施例37)3-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-186)
(37a)[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用3-氟-4-甲基苯酚(0.93g，7.4mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.00g，7.0mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.29g，7.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(37b)[2-氨基-5-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(37a)中产生的[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.6g，7.0mmol)、铁粉(1.9g，35mmol)、氯化铵(0.19g，3.5mmol)、乙醇(20mL)和水(10mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(37c)[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(37b)中产生的[2-氨基-5-(3-氟-4-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.4g，7.0mmol)、乙醇酸(0.80g，10mmol)、5N盐酸溶液(20mL)和1，4-二噁烷溶液(20mL)，以获得作为淡褐色固体的所需化合物(1.6g，得率：81％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.24(3H，d，J＝2.0Hz)，3.76(3H，s)，4.90(2H，s)，6.63-6.72(2H，m)，6.92-7.01(2H，m)，7.11(1H，t，J＝9.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz).
(37d)3-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(37c)中产生的[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.25g，0.88mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.20g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.44mL，1.8mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.44g，1.8mmol)和二氯甲烷(4mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.30g，得率：82％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.24(3H，d，J＝1.6Hz)，3.82(3H，s)，3.92(3H，s)，5.40(2H，s)，6.66-6.71(2H，m)，6.98-7.04(2H，m)，7.11(1H，t，J＝9.0Hz)，7.27-7.32(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.67-7.70(1H，m)，7.71-7.75(2H，m).
MS(FAB)m/z：421(M+H)⁺.
(37e)3-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(37d)中产生的3-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.30g，0.72mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.1mL，1.1mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.27g，得率：94％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.18(3H，s)，3.82(3H，s)，5.47(2H，s)，6.72(6H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，6.80(6H，dd，J＝2.5，11.1Hz)，6.95(6H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.25(6H，t，J＝8.6Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63-7.69(1H，m)，13.08(1H，br s).
MS(FAB)m/z：407(M+H)⁺.
关于C₂₃H₁₉FN₂O₄的Anal.Calcd：C，67.97；H，4.71；F，4.67；N，6.89.Found C，67.58；H，4.63；F，4.67；N，6.91.
(实施例38)3-{[6-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-207)
(38a)[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(31a)中描述的方法，使用3-氯-5-氟苯酚(2.93g，20mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5.73g，20mmol)和氢化钠(56％，0.76g，20mmol)，获得作为黄色粉末的所需标题化合物(7.94g，得率：99％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.33(6H，s)，1.51(3H，s)，3.28(3H，s)，6.74(1H，dt，J＝2.4，9.0Hz)，6.90-6.93(3H，m)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.98(1H，d，J＝8.6Hz).
(38b)[2-氨基-5-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(31b)中描述的方法，使用实施例(38a)中获得的[5-(3-氯-5-氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(7.94g，20mmol)和铁粉(5.59g，100mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物(7.34g，得率：99％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.42(9H，s)，3.15(3H，s)，3.74(2H，br s)，6.53(1H，d，J＝9.8Hz)，6.68-6.82(4H，m)，7.04(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz).
(38c)[6-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据实施例(31c)中描述的方法，使用实施例(38b)中获得的[2-氨基-5-(3-氯-5-氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(7.34g，20mmol)和乙醇酸(3.04g，40mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(2.99g，得率：49％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.80(3H，s)，4.91(2H，s)，6.58(1H，dt，J＝2.4，10.2Hz)，6.98-7.02(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.0，9.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz).
(38d)3-{[6-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(31d)中描述的方法，使用实施例(38c)中获得的[6-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(2.99g，9.75mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(2.22g，14.6mmol)、三正丁基膦(3.94g，19.5mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(4.92g，19.5mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(1.30g，得率：32％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.87(3H，s)，3.93(3H，s)，5.42(2H，s)，6.59(1H，dt，J＝2.4，9.8Hz)，6.75(1H，s)6.80(1H，dt，J＝2.4，7.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.31(1H，ddd，J＝1.2，2.7，8.2Hz)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)，7.74(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz).
(38e)3-[6-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苯甲酸
根据实施例(31e)中描述的方法，使用实施例(38d)中获得的3-{[6-(3-氯-5-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(1.30g，2.95mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(1.26g，得率：86％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.84(3H，s)，5.48(2H，s)，6.83-6.86(2H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.15(1H，dt，J＝2.0，8.6Hz)，7.39(1H，ddd，J＝1.2，2.4，8.2Hz)，7.45(1H，t，J＝7.4Hz)，7.49(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58(1H，dt，J＝1.2，7.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝1.2，2.4Hz)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，13.04(1H，s).
MS(FAB+)m/z：427(M+H)⁺.
Mp：209-213℃.
(实施例39)3-{[6-(3，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-181)
(39a)[5-(3，5-二氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用3，5-二氟苯酚(2.9g，22mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，21mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.88g，22mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(39b)[2-氨基-5-(3，5-二氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(39a)中产生的[5-(3，5-二氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(8.4g，22mmol)、铁粉(5.9g，110mmol)、氯化铵(0.59g，11mmol)、乙醇(30mL)和水(15mL)。所得到的红褐色固体直接用于下一步反应。
(39c)[6-(3，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(39b)中产生的[2-氨基-5-(3，5-二氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(7.7g，22mmol)、乙醇酸(2.5g，33mmol)、5N盐酸溶液(40mL)和1，4-二噁烷溶液(40mL)，以获得作为淡灰色固体的所需化合物(4.5g，得率：69％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.80(3H，s)，4.92(2H，s)，6.42-6.55(3H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.04(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz).
(39d)3-{[6-(3，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(39c)中产生的[6-(3，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.25g，0.88mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.20g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.44mL，1.8mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.44g，1.8mmol)和二氯甲烷(4.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.32g，得率：86％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.86(3H，s)，3.92(3H，s)，3.93(9H，s)，5.41(2H，s)，6.44-6.55(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27-7.33(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67-7.71(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz).
(39e)3-{[6-(3，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(39d)中产生的3-{[6-(3，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.32g，0.75mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.9mL，1.9mmol)和1，4-二噁烷(1.5mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.23g，得率：76％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.85(3H，s)，5.47(2H，s)，6.69(2H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，6.95(1H，tt，J＝2.2，9.3Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.30-7.36(1H，m)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝7.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝1.6，2.4Hz)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(FAB)m/z：411(M+H)⁺.
关于C₂₂H₁₆F₂N₂O₄+1.00H₂O的Anal.calcd：C，61.68；H，4.24；F，8.87；N，6.54.Found C，61.58；H，3.95；F，9.06；N，6.51.
(实施例40)3-{[6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-188)
(40a)1-氟-3-甲氧基-5-甲苯
3-溴-5-氟茴香醚(2.05g，10mmol)、三甲基环硼氧烷(trimethylboroxine)(溶于THF的50％溶液，2.51g，20mmol)、PdCl₂(dppf)(0.82g，1.0mmol)和碳酸铯(6.52g，20mmol)溶于二噁烷(100mL)和水(50mL)的混合溶液伴随在回流下的加热搅拌10小时。使得冷却后，将水(100mL)加入反应溶液中，随后用乙酸乙酯(200mL)萃取2次。有机层用水(100mL)洗涤2次，并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下浓缩后，通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，6∶1)纯化残渣，以获得作为黄色油的标题化合物(1.40g，得率：66％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.78(3H，s)，6.44(1H，dd，J＝2.0，11.0Hz)，6.50(1H，d，J＝11.0Hz)，6.51(1H，s).
(40b)1-氟-5-甲基苯酚
使实施例(40a)中获得的1-氟-3-甲氧基-5-甲苯(0.92g，6.56mmol)和三溴化硼(溶于二氯甲烷的1.0M溶液，8.53mL，8.53mmol)溶于二氯甲烷(20mL)的溶液在0℃下搅拌10小时。将水(100mL)加入反应溶液中，随后用二氯甲烷(100mL)萃取。随后，有机层在无水硫酸钠上干燥。在减压下浓缩后，通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化残渣，以获得作为黄色油的标题化合物(0.83g，得率：99％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.06(3H，s)，4.97(1H，s)，6.37(1H，dt，J＝2.4，10.2Hz)，6.44(1H，s)，6.48(1H，d，J＝8.6Hz).
(40c)[5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(31a)中描述的方法，使用实施例(40b)中获得的1-氟-5-甲基苯酚(0.83g，6.56mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.88g，6.56mmol)和氢化钠(56％，0.25g，6.56mmol)，获得作为黄色油的所需标题化合物(1.71g，得率：69％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.33(6H，s)，1.51(3H，s)，2.38(3H，s)，3.27(3H，s)，6.63(1H，dt，J＝2.4，9.4Hz)，6.71(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，6.86-6.88(2H，m)，7.95(1H，d，J＝8.2Hz).
(40d)[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(31b)中描述的方法，使用实施例(40c)中获得的[5-(3-氟-5-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.71g，4.54mmol)和铁粉(1.27g，22.7mmol)，获得作为黄色油的所需标题化合物(1.38g，得率：88％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.41(9H，s)，2.29(3H，s)，3.15(3H，s)，3.70(2H，br s)，6.42-6.56(3H，m)，6.75-6.83(3H，m).
(40e)[6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据实施例(31c)中描述的方法，使用实施例(40d)中获得的[2-氨基-5-(3-氟-5-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.38g，3.98mmol)和乙醇酸(0.61g，7.97mmol)，获得作为淡褐色油的所需标题化合物(0.76g，得率：67％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.31(3H，s)，3.78(3H，s)，4.92(2H，s)，6.49(1H，dt，J＝2.0，10.2Hz)，6.58(1H，s)，6.61(1H，d，J＝11.0Hz)，6.99-7.01(2H，m)，7.69(1H，d，J＝9.4Hz).
(40f)3-{[6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(31d)中描述的方法，使用实施例(40e)中获得的[6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.76g，2.65mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.61g，3.98mmol)、三正丁基膦(1.07g，5.31mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.34g，5.31mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(0.82g，得率：74％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.30(3H，s)，3.84(3H，s)，3.93(3H，s)，5.40(2H，s)，6.49(1H，dt，J＝2.4，10.2Hz)，6.58(1H，s)，6.60(1H，d，J＝10.6Hz)，7.00-7.03(2H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(1H，dt，J＝1.6，8.6Hz)，7.72-7.76(2H，m).
(40g)3-{[6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(33e)中描述的方法，使用实施例(40f)中获得的3-{[6-(3-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.82g，1.86mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(0.55g，得率：73％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.25(3H，s)，3.83(3H，s)，5.47(2H，s)，6.58-6.60(2H，m)，6.75(1H，d，J＝10.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.37-7.39(2H，m)，7.45(1H，t，J＝7.4Hz)，7.57(1H，dt，J＝1.2，7.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.2，2.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，13.03(1H，s).
MS(FAB+)m/z：407(M+H)⁺.
Mp：224-226℃.
(实施例41)3-{[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-179)
(41a)[5-(2，5-二氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
反应和后处理根据实施例(28a)进行，其中使用2，5-二氟苯酚(5.1g，38mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(9.8g，34mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，1.5g，38mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(90mL)，以获得作为黄色固体的所需化合物(12g，得率：92％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.32(6H，s)，1.50(3H，br.s.)，3.28(3H，s)，6.81-7.07(4H，m)，7.17-7.26(1H，m)，7.96(1H，d，J＝9.0Hz).
(41b)[2-氨基-5-(2，5-二氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(41a)中产生的[5-(2，5-二氟苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(12g，31mmol)、铁粉(8.4g，160mmol)、氯化铵(0.84g，16mmol)、乙醇(30mL)和水(15mL)。所得到的红褐色固体直接用于下一步反应。
(41c)[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(41b)中产生的[2-氨基-5-(2，5-二氟苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(11g，31mmol)、乙醇酸(3.6g，47mmol)、5N盐酸溶液(40mL)和1，4-二噁烷溶液(40mL)，以获得作为淡褐色固体的所需化合物(7.6g，得率：83％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.77(3H，s)，4.91(2H，s)，6.60-6.71(1H，m)，6.71-6.82(1H，m)，6.97-7.06(2H，m)，7.09-7.21(1H，m)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz).
(41d)3-{[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(41c)中产生的[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.25g，0.86mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.20g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.43mL，1.7mmol)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.43g，1.7mmol)和二氯甲烷(4.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.28g，得率：78％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δppm：3.84(3H，s)，3.92(3H，s)，5.40(2H，s)，6.65-6.71(1H，m)，6.73-6.80(1H，m)，7.01-7.05(2H，m)，7.11-7.18(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.7，8.2Hz)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.67-7.77(3H，m).
(41e)3-{[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(41d)中产生的3-{[6-(2，5-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.28g，0.67mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.0mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.25g，得率：91％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ：3.83(3H，s)，5.47(2H，s)，6.88-6.95(1H，m)，6.98-7.05(2H，m)，7.38(2H，s)，7.41-7.48(2H，m)，7.58(1H，d，J＝7.3Hz)，7.63(1H，s)，7.68(1H，d，J＝8.8Hz)，13.03(1H，br s).
MS(FAB)m/z：411(M+H)⁺.
关于C₂₂H₁₆F₂N₂O₄+0.25H₂0的Anal.calcd：C，63.69；H，4.01；F，9.16；N，6.75.Found C，63.84；H，4.05；F，9.22；N，6.83.
(实施例42)3-{[6-(3-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-170)
(42a)[5-(3-乙基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(31a)中描述的方法，使用3-乙基苯酚(6.72g，55mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(14.19g，49.5mmol)和氢化钠(56％，2.10g，55.0mmol)，获得作为黄色油的所需标题化合物(20.5g，得率：97％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.27(3H，t，J＝7.4Hz)，1.33(6H，s)，1.50(3H，s)，2.69(2H，q，J＝7.4Hz)，3.26(3H，s)，6.82-6.94(4H，m)，7.11(1H，d，J＝7.0Hz)，7.35(1H，t，J＝7.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz).
(42b)[2-氨基-5-(3-乙基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(31b)中描述的方法，使用实施例(42a)中获得的[5-(3-乙基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(19.8g，53.2mmol)和铁粉(14.9g，266mmol)，获得作为淡褐色色油的所需标题化合物(18.2g，得率：99％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，1.56(9H，s)，2.61(2H，q，J＝7.4Hz)，3.15(3H，s)，3.66(2H，br s)，6.73-6.84(5H，m)，6.88(1H，d，J＝7.4Hz)，7.19(1H，t，J＝7.8Hz).
(42c)[6-(3-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据实施例(31c)中描述的方法，使用实施例(42b)中获得的[2-氨基-5-(3-乙基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(18.2g，53.2mmol)和乙醇酸(8.09g，106mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物(15.0g，得率：83％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.23(3H，t，J＝7.8Hz)，2.63(2H，q，J＝7.4Hz)，3.77(3H，s)，4.08(2H，s)，6.80(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，6.86(1H，s)，6.94-6.95(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz).
(42d)3-{[6-[3-乙基苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(31d)中描述的方法，使用实施例(42c)中获得的[6-(3-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(12.5g，44.3mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(10.1g，66.5mmol)、三正丁基膦(17.9g，88.7mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(22.4g，88.7mmol)，获得作为淡黄色油的所需标题化合物(18.5g，得率：80％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz，)δ：1.23(3H，t，J＝7.8Hz)，2.63(2H，q，J＝7.4Hz)，3.82(3H，s)，3.93(3H，s)，5.40(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6.87(1H，s)，6.95(1H，d，J＝7.0Hz)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.29-7.32(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.4Hz)，7.70(1H，d，J＝7.4Hz)，7.72-7.74(2H，m).
(42e)3-{[6-(3-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(33e)中描述的方法，使用实施例(42d)中获得的3-{[6-[3-乙基苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(14.7g，35.3mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(14.2g，得率：83％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.4Hz)，2.57(2H，q，J＝7.4Hz)，3.81(3H，s)，5.47(2H，s)，6.76(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6.84(1H，s)，6.92-9.95(2H，m)，7.25(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37-7.40(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.63-7.65(1H，m)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz)，13.03(1H，br s).
MS(FAB+)m/z：403(M+H)⁺.
Mp：204-208℃.
(实施例43)3-{[6-(2，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-178)
(43a)5-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲基-2-硝基苯胺
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用2，4-二氟苯酚(5.2g，38mmol)、5-氯-N-甲基硝基苯胺(6.5g，35mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，1.8g，46mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)。所得到的黄色固体直接用于下一步反应。
(43b)4-(2，4-二氟苯氧基)-2-N-甲氨基苯胺
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(43a)中产生的5-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲基-2-硝基苯胺(9.8g，35mmol)、铁粉(9.3g，170mmol)、氯化铵(0.93g，17mmol)、乙醇(30mL)和水(15mL)。所得到的红褐色油直接用于下一步反应。
(43c)[6-(2，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(43b)中产生的4-(2，4-二氟苯氧基)-2-N-甲氨基苯胺(2.4g，7.0mmol)、乙醇酸(3.1g，41mmol)、5N盐酸溶液(40mL)和1，4-二噁烷溶液(40mL)，以获得作为红灰色固体的所需化合物(7.7g，得率：76％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.74(3H，s)，4.58(1H，brs)，4.87(2H，s)，6.79-6.90(2H，m)，6.90-7.07(3H，m)，7.61(1H，d，J＝8.6Hz).
(43d)3-{[6-(2，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(43c)中产生的[6-(2，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.25g，0.86mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.20g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.43mL，1.7mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.43g，1.7mmol)和二氯甲烷(4.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.31g，得率：84％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.81(3H，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.81-6.88(1H，m)，6.90(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94-7.07(3H，m)，7.29(1H，d，J＝1.6Hz)，7.37(1H，t，J＝8.2Hz)，7.66-7.76(3H，m).
(43e)3-{[6-(2，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(43d)中产生的3-{[6-(2，4-二氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.31g，0.73mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.2mL，1.2mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.14g，得率：48％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.80(3H，s)，5.45(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.05-7.12(1H，m)，7.19(1H，dt，J＝5.9，9.2Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32-7.37(1H，m)，7.43(1H，t，J＝7.82Hz)，7.44-7.51(1H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，7.64(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(FAB)m/z：411(M+H)⁺.
关于C₂₂H₁₆F₂N₂O₄+0.50H₂O的Anal.calcd：C，63.01；H，4.09；F，9.06；N，6.68.Found C，63.13；H，3.86；F，9.20；N，6.70.
(实施例44)3-{[1-甲基-6-(2-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-166)
(44a)甲基[5-(2-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28a)中描述的方法，使用2-甲基苯酚(4.53g，41.9mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10.0g，34.9mmol)和氢化钠(63％，1.59g，41.9mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(44b)[2-氨基-5-(2-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28b)中描述的方法，使用实施例(44a)中获得的甲基[5-(2-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]氨基甲酸叔丁酯(12.5g，34.9mmol)、铁粉(9.74g，174mmol)和氯化铵(0.933g，17.4mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(44c)[1-甲基-6-(2-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据实施例(28c)中描述的方法，使用实施例(44b)中获得的[2-氨基-5-(2-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(11.5g，34.9mmol)和乙醇酸(3.98g，52.3mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物(6.71g，得率：72％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.28(3H，s)，3.73(3H，s)，4.86(2H，s)，6.80(1H，d，J＝2.0Hz)，6.83-6.87(1H，m)，6.91(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.03-7.08(1H，m)，7.12-7.18(1H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.6Hz).
(44d)3-{[1-甲基-6-(2-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(44c)中获得的[1-甲基-6-(2-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(6.00g，22.4mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(4.08g，26.8mmol)、三正丁基膦(8.38mL，33.5mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(8.46g，33.5mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(7.33g，得率：81％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.29(3H，s)，3.79(3H，s)，3.92(3H，s)，5.38(2H，s)，6.84(1H，d，J＝2.3Hz)，6.88(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.3，9.0Hz)，7.04-7.10(1H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.25-7.32(2H，m)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66-7.73(3H，m).
(44e)3-{[1-甲基-6-(2-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(44d)中获得的3-{[1-甲基-6-(2-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(6.50g，16.2mmol)和1N氢氧化钠水溶液(24.2mL，24.2mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(6.13g，得率：98％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ：2.25(3H，s)，3.79(3H，s)，5.45(2H，s)，6.81(1H，d，J＝7.8Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.06(1H，t，J＝7.3Hz)，7.14-7.21(2H，m)，7.32(1H，d，J＝7.3Hz)，7.36-7.41(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，7.63(2H，d，J＝8.3Hz)，13.03(1H，s).
MS(FAB)m/z：389(M+H)⁺.
(实施例45)3-{[6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-184)
(45a)[5-(2-氟-5-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用2-氟-5-甲基苯酚(5.1g，40mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10g，36mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，1.6g，40mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(70mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(45b)[2-氨基-5-(2-氟-5-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(45a)中产生的[5-(2-氟-5-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(15g，40mmol)、铁粉(11g，200mmol)、氯化铵(1.1g，20mmol)、乙醇(30mL)和水(15mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(45c)[6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(45b)中产生的[2-氨基-5-(2-氟-5-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(15g，40mmol)、乙醇酸(4.0g，52mmol)、5N盐酸溶液(30mL)和1，4-二噁烷溶液(30mL)，以获得作为淡褐色固体的所需化合物(8.0g，得率：70％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.27(3H，s)，3.75(3H，s)，4.89(2H，s)，6.78-6.84(1H，m)，6.85-6.91(1H，m)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.6，10.6Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz).
(45d)3-{[6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(45c)中产生的[6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.25g，0.94mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.16g，1.0mmol)、三正丁基膦(0.47mL，1.9mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.47g，1.9mmol)和二氯甲烷(4mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.20g，得率：49％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.27(3H，s)，3.82(3H，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.82(1H，s)，6.86-6.92(1H，m)，6.95(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.2，10.6Hz)，7.28-7.31(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67-7.73(3H，m).
MS(FAB)m/z：421(M+H)⁺.
(45e)3-{[6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(45d)中产生的3-{[6-(2-氟-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.20g，0.46mmol)、1N氢氧化钠水溶液(0.70mL，0.70mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.18g，得率：95％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.23(3H，s)，3.81(3H，s)，5.46(2H，s)，6.87(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，6.94-6.99(1H，m)，7.22-7.31(2H，m)，7.39(1H，s)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.62-7.68(2H，m).
MS(FAB)m/z：407(M+H)⁺.
关于C₂₃H₁₉FN₂O₄+0.20H₂O的Anal.calcd：C，67.38；H，4.77；F，4.63；N，6.83.Found C，67.43；H，4.71；F，4.80；N，6.87.
(实施例46)3-{[6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-183)
(46a)[5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28a)中描述的方法，使用4-氟-2-甲基苯酚(5.28g，41.9mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10.0g，34.9mmol)和氢化钠(63％，1.59g，41.9mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(46b)[2-氨基-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28b)中描述的方法，使用实施例(46a)中获得的[5-(4-氟-2-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(13.1g，34.9mmol)、铁粉(9.74g，174mmol)和氯化铵(0.933g，17.4mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(46c)[6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据实施例(28c)中描述的方法，使用实施例(46b)中获得的[2-氨基-5-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(12.1g，34.9mmol)和乙醇酸(3.98g，52.3mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物(8.62g，得率：86％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.25(3H，s)，3.73(3H，s)，4.86(2H，s)，6.73(1H，d，J＝2.3Hz)，6.84-6.90(3H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.6Hz).
(46d)3-{[6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(46c)中获得的[6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(7.50g，26.2mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(4.78g，31.4mmol)、三正丁基膦(7.85mL，31.4mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(7.93g，31.4mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(8.49g，得率：77％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.25(3H，s)，3.79(3H，s)，3.92(3H，s)，5.38(2H，s)，6.77(1H，d，J＝2.3Hz)，6.84-7.02(4H，m)，7.25-7.33(1H，m)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66-7.74(3H，m).
(46e)3-{[6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(46d)中获得的3-{[6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(7.50g，17.8mmol)和1N氢氧化钠水溶液(26.8mL，26.8mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(6.48g，得率：89％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.22(3H，s)，3.78(3H，s)，5.45(2H，s)，6.82-6.91(2H，m)，6.98-7.05(1H，m)，7.12(1H，d，J＝2.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝3.1，9.4Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55-7.59(1H，m)，7.60-7.65(2H，m)，13.03(1H，s).
MS(FAB)m/z：407(M+H)⁺.
(实施例47)3-{[6-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-195)
(47a)[5-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
反应和后处理根据实施例(27a)进行，其中使用已知[WO2005037763]3-氟-5-甲氧基苯酚(4.5g，32mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(7.7g，27mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，1.3g，32mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)，以获得所需化合物(3.7g，得率：57％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.32(6H，s)，1.50(3H，s)，3.27(3H，s)，3.81(3H，s)，6.37-6.46(2H，m)，6.52(1H，d，J＝11.0Hz)，6.86-6.96(2H，m)，7.91-8.03(1H，m).
(47b)[2-氨基-5-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(47a)中产生的[5-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(3.7g，9.5mmol)、铁粉(2.5g，47mmol)、氯化铵(0.25g，4.7mmol)、乙醇(30mL)和水(15mL)。所得到的淡褐色油直接用于下一步反应。
(47c)[6-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(47b)中产生的[2-氨基-5-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(3.1g，8.7mmol)、乙醇酸(0.86g，11mmol)、5N盐酸溶液(10mL)和1，4-二噁烷溶液(10mL)，以获得作为淡褐色固体的所需化合物(2.0g，得率：75％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.72(3H，s)，3.75(3H，s)，4.90(2H，d，J＝5.5Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.9，6.8Hz)，6.57-6.63(1H，m)，6.95(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝9.0，10.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz).
(47d)3-{[6-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(47c)中产生的[6-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.35g，1.2mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.19g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.58mL，2.3mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.58g，2.3mmol)和二氯甲烷(4mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.31g，得率：60％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.75(3H，s)，3.84(3H，s)，3.93(3H，s)，5.41(2H，s)，6.27(1H，ddd，J＝2.0，2.2，10.0Hz)，6.32-6.37(2H，m)，6.98-7.09(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝2.7，8.2Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69(1H，dt，J＝1.3，7.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝1.2，8.2Hz).
MS(FAB)m/z：437(M+H)⁺.
(47e)3-{[6-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(47d)中产生的3-{[6-(3-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.31g，0.70mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.1mL，1.1mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.20g，得率：67％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.73(3H，s)，3.84(3H，s)，5.47(2H，s)，6.38(1H，s)，6.33(1H，dt，J＝2.3，10.3Hz)，6.56(1H，dt，J＝2.4，11.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.37-7.48(3H，m)，7.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.64(1H，s)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz)，13.03(1H，br s).
MS(FAB)m/z：423(M+H)⁺.
关于C₂₃H₁₉FN₂O₅+0.20H₂O的Anal.calcd：C，64.85；H，4.59；F，4.46；N，6.58.Found C，64.77；H，4.50；F，4.58；N，6.65.
(实施例48)3-{[6-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-182)
(48a)[5-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用2-氟-4-甲基苯酚(5.0g，40mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10g，36mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，1.6g，40mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(48b)[2-氨基-5-(2-氟-4-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(48a)中产生的[5-(2-氟-4-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(14g，36mmol)、铁粉(10g，180mmol)、氯化铵(0.96g，18mmol)、乙醇(30mL)和水(15mL)。所得到的褐色油直接用于下一步反应。
(48c)[6-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(48b)中产生的[2-氨基-5-(2-氟-4-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(13g，36mmol)、乙醇酸(3.0g，47mmol)、5N盐酸溶液(30mL)和1，4-二噁烷溶液(30mL)，以获得作为淡褐色固体的所需化合物(9.0g，得率：87％)，这直接用于下一步反应。
(48d)3-{[6-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(48c)中产生的[6-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.35g，1.2mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.19g，1.3mmol)、三正丁基膦(0.58mL，2.3mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.58g，2.3mmol)和二氯甲烷(4mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.38g，得率：78％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.36(3H，s)，3.80(3H，s)，3.92(3H，s)，5.38(2H，s)，6.88-7.04(5H，m)，7.29(1H，s)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65-7.75(3H，m).
MS(FAB)m/z：421(M+H)⁺.
(48e)3-{[6-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(48d)中产生的3-{[6-(2-氟-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.38g，0.90mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.4mL，1.4mmol)和1，4-二噁烷(1.5mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.41g，得率：100％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.31(3H，s)，3.79(3H，s)，5.45(2H，s)，6.90(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，6.99-7.02(2H，m)，7.21(1H，t，J＝6.7Hz)，7.21(1H，s)，7.35-7.40(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55-7.59(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝1.6，2.4Hz)，13.03(1H，br s).
MS(FAB)m/z：407(M+H)⁺.
关于C₂₃H₁₉FN₂O₄+0.20H₂O的Anal.calcd：C，67.38；H，4.77；F，4.63；N，6.83.Found C，67.46；H，4.72；F，4.75；N，6.89.
(实施例49)3-{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-168)
(49a)甲基[5-(4-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28a)中描述的方法，使用4-甲基苯酚(4.53g，41.9mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10.0g，34.9mmol)和氢化钠(63％，1.59g，41.9mmol)，获得作为黄色粉末的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(49b)[2-氨基-5-(4-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28b)中描述的方法，使用实施例(49a)中获得的甲基[5-(4-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]氨基甲酸叔丁酯(12.5g，34.9mmol)、铁粉(9.74g，174mmol)和氯化铵(0.933g，17.4mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(49c)[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据实施例(28c)中描述的方法，使用实施例(49b)中获得的[2-氨基-5-(4-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(11.5g，34.9mmol)和乙醇酸(3.98g，52.3mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物(8.31g，得率：89％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.34(3H，s)，3.74(3H，s)，4.86(2H，s)，6.87-6.92(3H，m)，6.95(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.14(2H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.6Hz).
(49d)3-{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(49c)中获得的[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(7.50g，28.0mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(5.10g，33.5mmol)、三正丁基膦(8.38mL，33.5mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(8.46g，33.5mmol)，获得作为白褐色粉末的所需标题化合物(9.40g，得率：83％)。
¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：2.34(3H，s)，3.80(3H，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.89-6.97(3H，m)，7.01(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，7.66-7.74(3H，m).
(49e)3-{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(49d)中获得的3-{[1-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(9.00g，22.4mmol)和1N氢氧化钠水溶液(33.6mL，33.6mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(5.91g，得率：68％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ2.28(3H，s)，3.80(3H，s)，5.46(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，d，J＝2.3Hz)，7.36-7.41(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62-7.67(2H，m)，13.05(1H，s).
MS(FAB)m/z：389(M+H)⁺.
(实施例50)3-{[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-185)
(50a)[5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28a)中描述的方法，使用5-氟-2-甲基苯酚(5.28g，41.9mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10.0g，34.9mmol)和氢化钠(63％，1.59g，41.9mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(50b)[2-氨基-5-(5-氟-2-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28b)中描述的方法，使用实施例(50a)中获得的[5-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(13.1g，34.9mmol)、铁粉(9.74g，174mmol)和氯化铵(0.933g，17.4mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(50c)[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据实施例(28c)中描述的方法，使用实施例(50b)中获得的[2-氨基-5-(5-氟-2-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(12.1g，34.9mmol)和乙醇酸(3.98g，52.3mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物(8.52g，得率：85％)。
¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：2.26(3H，s)，3.77(3H，s)，4.88(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝2.4，10.3Hz)，6.73(1H，dt，J＝2.4，8.3Hz)，6.87(1H，d，J＝2.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.16-7.20(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz).
(50d)3-{[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(50c)中获得的[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(7.50g，26.2mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(4.78g，31.4mmol)、三正丁基膦(7.85mL，31.4mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(7.93g，31.4mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(7.15g，得率：65％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.27(3H，s)，3.82(3H，s)，3.92(3H，s)，5.40(2H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.7，9.8Hz)，6.74(1H，dt，J＝2.7，8.2Hz)，6.91(1H，d，J＝2.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.17-7.22(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.2Hz)，7.67-7.76(3H，m).
(50e)3-{[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(50d)中获得的3-{[6-(5-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(7.00g，16.7mmol)和1N氢氧化钠水溶液(25.0mL，25.0mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(6.29g，得率：93％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.24(3H，s)，3.82(3H，s)，5.47(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.5，10.4Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.29(1H，d，J＝2.3Hz)，7.31-7.41(2H，m)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63-7.66(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.6Hz)，13.04(1H，s).
MS(FAB)m/z：407(M+H)⁺.
(实施例51)3-{[6-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-191)
(51a)[5-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
反应和后处理根据实施例(27a)进行，其中使用已知[Can.J.Chem.，1988，第66卷，第1479-1482页]2-氟-5-甲氧基苯酚(4.6g，32mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(7g，36mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，1.3g，32mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)，以获得作为黄色油的所需化合物(5.5g，得率：57％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.32(6H，s)，1.50(3H，s)，3.26(3H，s)，3.80(3H，s)，6.67-6.92(4H，m)，7.15(1H，t，J＝9.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz).
(51b)[2-氨基-5-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(51a)中产生的[5-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(5.5g，14mmol)、铁粉(6.5g，120mmol)、氯化铵(0.65g，12mmol)、乙醇(30mL)和水(15mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(51c)[6-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(51b)中产生的[2-氨基-5-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，14mmol)、乙醇酸(1.4g，18mmol)、5N盐酸溶液(30mL)和1，4-二噁烷溶液(30mL)，以获得作为淡褐色固体的所需化合物(2.3g，得率：64％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.72(3H，s)，3.75(3H，s)，4.90(2H，d，J＝5.5Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.9，6.8Hz)，6.57-6.63(1H，m)，6.95(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.10(1H，dd，J＝9.0，10.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.6Hz).
(51d)3-{[6-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(51c)中产生的[6-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(2.7g，8.8mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(1.3g，8.8mmol)、三正丁基膦(4.4mL，18mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(4.5g，18mmol)和二氯甲烷(4mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(3.7g，得率：95％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝3.1，6.7Hz)，6.61(1H，dt，J＝3.3，9.0Hz)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝9.0，10.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝2.5，9.2Hz)，7.37(1H，t，J＝8.0Hz)，7.67-7.70(1H，m)，7.70-7.74(2H，m).
MS(FAB)m/z：437(M+H)⁺.
(51e)3-{[6-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(51d)中产生的3-{[6-(2-氟-5-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(3.7g，8.4mmol)、1N氢氧化钠水溶液(13mL，13mmol)和1，4-二噁烷(10mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(2.9g，得率：81％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.68(4H，s)，3.81(3H，s)，5.43(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.9，6.8Hz)，6.73(1H，dt，J＝3.3，9.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，7.24-7.40(4H，m)，7.54(1H，d，J＝7.4Hz)，7.61(1H，br.s.)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz).
MS(FAB)m/z：423(M+H)⁺.
关于C₂₃H₁₉FN₂O₅+0.20H₂O的Anal.calcd：C，64.85；H，4.59；F，4.46；N，6.58.Found C，64.74；H，4.38；F，4.63；N，6.51.
(实施例52)3-({6-[3-(二甲氨基)苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸(化合物编号1-177)
(52a)3-({6-[3-(二甲氨基)苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用已知[US6432993B1]{6-[3-(二甲氨基)苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲醇(0.30g，1.0mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.15g，1.0mmol)、三正丁基膦(0.50mL，2.0mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.51g，2.0mmol)和二氯甲烷(3.0mL)，以获得作为无色油的所需化合物(0.37g，得率：84％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.93(6H，s)，3.81(3H，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.27-6.35(1H，m)，6.43(1H，t，J＝2.4Hz)，6.4  6.51(1H，m)，7.00(1H，d，J＝1.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.17(1H，t，J＝8.2Hz)，7.29(1H，dd，J＝3.3，8.8Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.66-7.75(3H，m).
MS(FAB)m/z：432(M+H)⁺.
(52b)3-({6-[3-(二甲氨基)苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(52a)中产生的3-({6-[3-(二甲氨基)苯氧基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}甲氧基)苯甲酸甲酯(0.44g，1.0mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.5mL，1.5mmol)和1，4-二噁烷(1.0mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(0.33g，得率：79％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.87(6H，s)，3.81(3H，s)，5.46(2H，s)，6.18(1H，dd，J＝2.4，7.4Hz)，6.36(1H，t，J＝2.4Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.4，7.8Hz)，6.92(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.12(1H，t，J＝8.2Hz)，7.27(1H，d，J＝2.0Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.2，2.7Hz)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7.62-7.65(2H，m)，13.03(1H，br s).
MS(FAB)m/z：418(M+H)⁺.
关于C₂₄H₂₃N₃O₄+0.20H₂O的Anal.calcd：C，68.46；H，5.60；N，9.98.Found C，68.33；H，5.52；N，9.98.
(实施例53)3-{[6-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-206)
(53a)[5-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用3-甲氧基-5-甲基苯酚(4.9g，35mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(8.1g，1.7mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，1.7g，42mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(53b)[2-氨基-5-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(53a)中产生的[5-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(11g，28mmol)、铁粉(7.6g，140mmol)、氯化铵(0.75g，14mmol)、乙醇(40mL)和水(10mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(53c)[6-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
合成以与实施例(34c)中相同的方式进行，其中使用在实施例(53b)中产生的[2-氨基-5-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(10g，28mmol)、乙醇酸(2.8g，37mmol)、5N盐酸溶液(20mL)和1，4-二噁烷(20mL)。所得到的淡褐色固体直接用于下一步反应。
(53d)3-{[6-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
合成以与实施例(28d)中相同的方式进行，其中使用在实施例(53c)中产生的[6-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(5.1g，17mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(2.6g，17mmol)、三正丁基膦(8.6mL，34mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(8.6g，34mmol)和二氯甲烷(50mL)。所得到的淡褐色固体直接用于下一步反应。
(53e)3-{[6-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(53d)中产生的3-{[6-(3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(7.4g，17mmol)、1N氢氧化钠水溶液(26mL，26mmol)和1，4-二噁烷(25mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(5.2g，得率：70％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.22(3H，s)，3.70(3H，s)，3.82(3H，s)，5.47(2H，s)，6.32(1H，s)，6.36(1H，t，J＝2.4Hz)，6.50(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36-7.42(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55-7.61(1H，m)，7.66(2H，d，J＝9.0Hz)，13.04(1H，s).
MS(FAB)m/z：419(M+H)⁺.
关于C₂₄H₂₂N₂O₅的Anal.calcd：C，68.89；H，5.30；N，6.69.FoundC，68.64；H，5.26；N，6.59.
(实施例54)3-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-204)
(54a)[5-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28a)中描述的方法，使用5-氟-2-甲基苯酚(5.78g，41.9mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10.0g，34.9mmol)和氢化钠(63％，1.59g，41.9mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(54b)[2-氨基-5-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28b)中描述的方法，使用实施例(54a)中获得的[5-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(13.6g，34.9mmol)、铁粉(9.74g，174mmol)和氯化铵(0.933g，17.4mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(54c)[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据实施例(28c)中描述的方法，使用实施例(54b)中获得的[2-氨基-5-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(12.5g，34.9mmol)和乙醇酸(3.98g，52.3mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物(8.93g，得率：86％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.19(3H，s)，3.75(3H，s)，3.77(3H，s)，4.87(2H，s)，5.10(1H，s)，6.45(1H，dd，J＝2.3，8.2Hz)，6.57(1H，d，J＝2.3Hz)，6.90(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.03-7.07(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz).
(54d)3-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(54c)中获得的[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(8.00g，26.8mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(4.90g，32.2mmol)、三正丁基膦(8.04mL，32.2mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(8.12g，32.2mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(8.26g，得率：71％)。
¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：2.19(3H，s)，3.77(3H，s)，3.81(3H，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.47(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67-7.73(3H，m).
(54e)3-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(54d)中获得的3-{[6-(3-甲氧基-4-甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(8.00g，18.5mmol)和1N氢氧化钠水溶液(27.8mL，27.8mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(7.44g，得率：96％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.11(3H，s)，3.74(3H，s)，3.81(3H，s)，5.46(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝2.3，7.8Hz)，6.67(1H，d，J＝2.3Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，7.27(1H，d，J＝2.3Hz)，7.36-7.42(1H，m)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.56-7.61(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.63-7.65(1H，m).
MS(EI)m/z：418M⁺.
(实施例55)3-{[6-(3，4-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-198)
(55a)[5-(3，4-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28a)中描述的方法，使用3，4-二甲基苯酚(5.11g，41.9mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10.0g，34.9mmol)和氢化钠(63％，1.59g，41.9mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(55b)[2-氨基-5-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据实施例(28b)中描述的方法，使用实施例(55a)中获得的[5-(3，4-二甲基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(13.0g，34.9mmol)、铁粉(9.74g，174mmol)和氯化铵(0.933g，17.4mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(55c)[6-(3，4-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
根据实施例(28c)中描述的方法，使用实施例(55b)中获得的[2-氨基-5-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(11.9g，34.9mmol)和乙醇酸(3.98g，52.3mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物(7.98g，得率：81％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，3.74(3H，s)，4.86(2H，s)，4.94(1H，s)，6.74(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz)，6.81(1H，d，J＝2.3Hz)，6.89(1H，d，J＝2.3Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz).
(55d)3-{[6-(3，4-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(55c)中获得的[6-(3，4-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(7.00g，24.8mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(4.53g，29.8mmol)、三正丁基膦(7.43mL，29.8mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(7.51g，29.8mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(8.36g，得率：81％)。
¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，3.80(3H，s)，3.92(3H，s)，5.38(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，6.81(1H，d，J＝2.4Hz)，6.95(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.31(1H，m)，7.37(1H，t，J＝8.3Hz)，7.66-7.73(3H，m).
(55e)3-{[6-(3，4-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(55d)中获得的3-{[6-(3，4-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(8.00g，19.2mmol)和1N氢氧化钠水溶液(28.8mL，28.8mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(6.21g，得率：80％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.18(3H，s)，2.18(3H，s)，3.80(3H，s)，5.46(2H，s)，6.71(1H，dd，J＝2.7，7.8Hz)，6.80(1H，d，J＝2.7Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.25(1H，d，J＝2.3Hz)，7.36-7.41(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7.61-7.65(2H，m).
MS(FAB)m/z：402M⁺.
(实施例56)3-{[6-(4-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-171)
(56a)[5-(4-乙基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用4-乙基苯酚(4.0g，33mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(7.5g，26mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，2.0g，51mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(56b)[2-氨基-5-(4-乙基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(56a)中产生的[5-(4-乙基苯氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(11g，26mmol)、铁粉(7.0g，130mmol)、氯化铵(0.70g，13mmol)、乙醇(30mL)和水(15mL)。所得到的红色油直接用于下一步反应。
(56c)[6-(4-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
反应和后处理根据实施例(34c)进行，其中使用在实施例(56b)中产生的[2-氨基-5-(4-乙基苯氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(9.0g，26mmol)、乙醇酸(2.6g，34mmol)、5N盐酸溶液(20mL)和1，4-二噁烷溶液(20mL)，以获得作为淡褐色固体的所需化合物(5.8g，得率：78％)，这直接用于下一步反应。
(56d)3-{[6-(4-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(56c)中产生的[6-(4-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(5.3g，19mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(2.8g，19mmol)、三正丁基膦(9.3mL，37mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(9.4g，37mmol)和二氯甲烷(50mL)，以获得作为淡红色固体的所需化合物(5.6g，得率：72％)。
MS(FAB)m/z：417(M+H)⁺.
(56e)3-{[6-(4-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(56d)中产生的3-{[6-(4-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(5.6g，14mmol)、1N氢氧化钠水溶液(20mL，20mmol)和1，4-二噁烷(25mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(5.1g，得率：94％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，2.58(2H，q，J＝7.3Hz)，3.80(3H，s)，5.46(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.7，8.1Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62-7.67(2H，m)，13.03(1H，br  s).
MS(FAB)m/z：403(M+H)⁺.
关于C₂₄H₂₂N₂O₄+0.20H₂O的Anal.calcd：C，70.99；H，5.56；N，6.90.Found C，70.82；H，5.32；N，6.88.
(实施例57)3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-210)
(57a)[5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用已知[J.Am.Chem.Soc.，1948，第70卷，第3619页]2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-醇(2.2g，16mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(4.0g，14mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.66g，16mmol)和N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)(30mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(57b)[2-氨基-5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(57a)中产生的[5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(5.4g，14mmol)、铁粉(3.7g，70mmol)、氯化铵(0.37g，7.0mmol)、乙醇(40mL)和水(20mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(57c)3-[2-({2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)苯基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯
使实施例(57b)中产生的[2-氨基-5-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，14mmol)和[3-(甲氧羰基)苯氧基]乙酸(2.9g，14mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中。加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.2g，17mmol)，并且使混合物在室温下搅拌2.2小时。加入碳酸氢钠水溶液，随后用二氯甲烷萃取2次。随后，有机层用盐水洗涤，并且在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发溶剂，并且所得到的固体直接用于下一步反应。
(57d)3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯单盐酸盐
使实施例(57c)中产生的3-[2-({2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)苯基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯(7.7g，14mmol)溶解于5N盐酸-乙酸乙酯溶液(50mL)中，并且使混合物在回流下加热2小时。冷却至室温后，通过过滤收集沉淀的淡红色固体，以获得所需化合物(7.9g，得率：100％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ：3.15(2H，t，J＝8.8Hz)，3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，4.57(2H，t，J＝8.8Hz)，5.69(2H，s)，6.47(2H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47-7.56(3H，m)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.72(1H，s)，7.78(1H，d，J＝9.3Hz).
MS(FAB)m/z：431(M+H)⁺.
(57e)3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(57d)中产生的3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯单盐酸盐(6.5g，14mmol)、1N氢氧化钠水溶液(56mL，56mmol)和1，4-二噁烷(60mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(4.3g，得率：74％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.13(2H，t，J＝8.4Hz)，3.81(3H，s)，4.55(2H，t，J＝8.6Hz)，5.46(2H，s)，6.39-6.44(2H，m)，6.91(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，dt，J＝1.2，1.4，7.6Hz)，7.62-7.66(2H，m)，13.04(1H，br s).
MS(FAB)m/z：417(M+H)⁺.
关于C₂₄H₂₀N₂O₅+0.33H₂O的Anal.calcd：C，68.24；H，4.93；N，6.63.Found C，68.34；H，4.84；N，6.79.
(实施例58)3-{[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-211)
(58a)[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用芝麻酚(2.9g，21mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，17mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，0.82g，21mmol)和N-甲基吡咯烷酮(50mL)。所得到的褐色油直接用于下一步反应。
(58b)[2-氨基-5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(58a)中产生的[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(6.8g，17mmol)、铁粉(4.7g，87mmol)、氯化铵(0.47g，8.7mmol)、乙醇(40mL)和水(20mL)。所得到的褐色油直接用于下一步反应。
(58c)3-[2-({4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)-2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]苯基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(57c)进行，其中使用在实施例(58b)中产生的[2-氨基-5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(6.7g，17mmol)、[3-(甲氧羰基)苯氧基]乙酸(3.7g，17mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.0g，21mmol)和二氯甲烷(70mL)，以获得直接用于下一步反应的固体。
(58d)3-{[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯单盐酸盐
反应和后处理根据实施例(57d)进行，其中使用在实施例(58c)中产生的3-[2-({4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)-2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]苯基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯(9.6g，17mmol)和5N盐酸-乙酸乙酯溶液(50mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(7.3g，得率：89％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.11(3H，br.s.)，3.93(3H，s)，4.68(2H，s)，5.99(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.82(1H，br s)，6.86-6.93(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝2.2，8.0Hz)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(1H，br.s.)，7.74(1H，d，J＝7.8Hz).
(58e)3-{[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(58d)中产生的3-{[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯单盐酸盐(7.3g，15mmol)、2N氢氧化钠水溶液(31mL，62mmol)和1，4-二噁烷(60mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(6.3g，得率：98％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.80(3H，s)，5.46(2H，s)，6.03(2H，s)，6.45(1H，dd，J＝2.5，8.4Hz)，6.71(1H，d，J＝2.4Hz)，6.86-6.93(2H，m)，7.23(1H，d，J＝2.0Hz)，7.36-7.41(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7.61-7.66(2H，m)，13.07(1H，br s).
MS(FAB)m/z：419(M+H)⁺.
关于C₂H₁₈N₂O₆+0.25H₂O的Anal.calcd：C，65.32；H，4.41；N，6.62.Found C，65.54；H，4.71；N，6.65.
(实施例59)3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}-5-氟苯甲酸(化合物编号1-220)
(59a)3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}-5-氟苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(9b)中获得的[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(300mg，0.978mmol)、5-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(200mg，1.17mmol)、三正丁基膦(0.366mL，1.47mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(370mg，1.47mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(362mg，得率：81％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.84(3H，s)，3.93(3H，s)，5.40(2H，s)，6.71-6.76(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝2.7，10.2Hz)，7.00-7.06(3H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.36-7.41(1H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.77(1H，dd，J＝0.6，8.6Hz).
(59b)3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}-5-氟苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(59a)中获得的3-{[6-(4-氯-3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}-5-氟苯甲酸甲酯(354mg，0.772mmol)和1N氢氧化钠水溶液(1.16mL，1.16mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(292mg，得率：85％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.83(3H，s)，5.52(2H，s)，6.83(1H，ddd，J＝1.2，2.7，9.0Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.7，10.6Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.35(1H，ddd，J＝2.3，2.3，10.6Hz)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47-7.51(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(FAB)m/z：445(M+H)⁺.
(实施例60)3-氟-5-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-218)
(60a)3-氟-5-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(29c)中获得的[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(300mg，1.06mmol)、5-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(197mg，1.16mmol)、三正丁基膦(0.395mL，1.58mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(399mg，1.58mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(387mg，得率：84％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.78(3H，s)，3.81(3H，s)，3.93(3H，s)，5.39(2H，s)，6.56-6.60(2H，m)，6.63-6.67(1H，m)，7.00-7.07(3H，m)，7.19-7.26(1H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.74(1H，d，J＝9.0Hz).
(60b)3-氟-5-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(60a)中获得的3-氟-5-{[6-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(376mg，0.862mmol)和1N氢氧化钠水溶液(1.29mL，1.29mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(303mg，得率：83％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ：3.72(3H，s)，3.82(3H，s)，5.50(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.2，8.1Hz)，6.56(1H，t，J＝2.2Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.25(1H，t，J＝8.3Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.33-7.38(2H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(FAB)m/z：423(M+H)⁺.
(实施例61)3-氟-5-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-212)
(61a)3-氟-5-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(7c)中获得的[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(300mg，1.10mmol)、5-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(206mg，1.21mmol)、三正丁基膦(0.413mL，1.65mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(417mg，1.65mmol)，获得作为粉色粉末的所需标题化合物(426mg，得率：91％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.84(3H，s)，3.93(3H，s)，5.40(2H，s)，6.66-6.72(1H，m)，6.75-6.81(2H，m)，7.01-7.06(3H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.54-7.56(1H，m)，7.75-7.78(1H，m).
(61b)3-氟-5-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(61a)中获得的3-氟-5-{[6-(3-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(395mg，0.931mmol)和1N氢氧化钠水溶液(1.40mL，1.40mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(304mg，得率：80％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ：3.83(3H，s)，5.52(2H，s)，6.77-6.85(2H，m)，6.89-6.95(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.28-7.44(4H，m)，7.49(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.3Hz)，13.37(1H，s).
MS(FAB)m/z：411(M+H)⁺.
(实施例62)3-氟-5-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-219)
(62a)3-氟-5-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(30c)中获得的[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(300mg，1.06mmol)、5-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(197mg，1.16mmol)、三正丁基膦(0.395mL，1.58mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(399mg，1.58mmol)，获得作为黄色油的所需标题化合物(432mg，得率：94％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，3.93(3H，s)，5.37(2H，s)，6.87-6.93(3H，m)，6.97-7.05(4H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.52-7.55(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz).
(62b)3-氟-5-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(62a)中获得的3-氟-5-{[6-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(420mg，0.962mmol)和1N氢氧化钠水溶液(1.44mL，1.44mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(332mg，得率：82％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.74(3H，s)，3.79(3H，s)，5.49(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，6.92-7.01(4H，m)，7.20(1H，d，J＝2.3Hz)，7.27-7.37(2H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，13.37(1H，s).
MS(FAB)m/z：423(M+H)⁺.
(实施例63)3-氟-5-{[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-213)
(63a)3-氟-5-{[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(27c)中获得的[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(300mg，1.10mmol)、5-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(206mg，1.21mmol)、三正丁基膦(0.413mL，1.65mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(417mg，1.65mmol)，获得作为黄色粉末的所需标题化合物(263mg，得率：56％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.81(3H，s)，3.93(3H，s)，5.38(2H，s)，6.92-7.09(7H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.73(1H，d，J＝9.0Hz).
(63b)3-氟-5-{[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(63a)中获得的3-氟-5-{[6-(4-氟苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(255mg，0.601mmol)和1N氢氧化钠水溶液(0.900mL，0.900mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(197mg，得率：80％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：3.81(3H，s)，5.50(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.3，10.6Hz)，7.47-7.50(1H，m)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，13.37(1H，s).
MS(FAB)m/z：411(M+H)⁺.
(实施例64)3-{[1-甲基-(6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-208)
(64a)[5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
通过以与实施例(28a)中相同的方式，使用四氢-4-吡喃醇(780mg，7.5mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.15g，7.5mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，290mg，7.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)合成，并且使用自动化纯化系统(Isco，15％乙酸乙酯-己烷)纯化，获得作为黄色油的标题物质(1.59g，得率：60％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.33(6H，s)，1.50(3H，s)，3.26(3H，s)，6.81(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，6.85(1H，br s)，7.07-7.17(4H，m)，7.93-7.97(1H，m).
(64b)[2-氨基-5-(6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(64a)中产生的[5-(6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(3.2g，8.8mmol)、铁粉(2.4g，12mmol)、氯化铵(0.24g，1.2mmol)、乙醇(40mL)和水(20mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(64c)[6-(6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
合成以与实施例(28c)中相同的方式进行，其中使用在实施例(64b)中产生的[2-氨基-5-(6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.9g，8.8mmol)、乙醇酸(1.0g，13mmol)和4N盐酸-1，4-二噁烷溶液(40mL)。所得到的暗褐色油直接用于下一步反应。
(64d)3-{[1-甲基-(6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(64c)中产生的[6-(6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.30g，1.1mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.25g，1.7mmol)、三正丁基膦(0.55mL，2.2mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.56g，2.2mmol)和二氯甲烷(6.0mL)，以获得所需化合物(0.36g，得率：81％)。
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：3.82(3H，s)，3.92(3H，s)，5.39(2H，s)，6.94-7.05(5H，m)，7.29(1H，br s)，7.38(1H，t，J＝7.82Hz)，7.69(1H，d，J＝7.82Hz)，7.71-7.74(2H，m).
MS(FAB)m/z：407(M+H)⁺.
(64e)3-{[1-甲基-(6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(64d)中产生的3-{[1-甲基-(6-四氢-2H-吡喃-4-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(0.34g，0.84mmol)、1N氢氧化钠水溶液(1.3mL，1.3mmol)和1，4-二噁烷，以获得作为白色固体的所需化合物(0.10g，得率：37％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ：3.81(3H，s)，5.46(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.44，8.79Hz)，7.01-7.04(2H，m)，7.19(2H，t，J＝8.79Hz)，7.30(1H，d，J＝2.44Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.81Hz)，7.57(2H，d，J＝7.81Hz)，7.66(1H，d，J＝8.79Hz)，7.63(1H，s)，13.03(1H，br.s).
MS(FAB)m/z：393(M+H)⁺.
关于C₂₄H₂₂N₂O₅+0.14H₂O的Anal.calcd：C，66.91；H，4.41；N，7.09；F，4.81.Found C，66.85；H，4.46；N，7.21；F，4.81.
(实施例65)3-[(6-环戊氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸(化合物编号1-162)
(65a)(5-环戊氧基-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用环戊醇(861mg，10mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.87g，10mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，380mg，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)。所得到的油(3.28g)直接用于下一步反应。
(65b)[2-氨基-5-(环戊氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(65a)中产生的(5-环戊氧基-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3.27g，9.7mmol)、铁粉(2.6g，49mmol)、氯化铵(0.26g，4.9mmol)、乙醇(50mL)和水(25mL)。所得到的油(2.98g)直接用于下一步反应。
(65c)[6-(环戊氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
使实施例(65b)中产生的[2-氨基-5-(环戊氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.98g，9.7mmol)、乙醇酸(1.1g，14.6mmol)、5N盐酸溶液(25ml)和二噁烷(25mL)在回流下加热19小时。使反应溶液冷却至室温，并且随后加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并且随后在无水硫酸钠上干燥且过滤。随后，在减压下蒸发滤液。用二异丙醚洗涤所得到的粗产物，以获得所需化合物(0.75g，关于3个步骤的得率：31％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.76-1.92(8H，m)，3.73(3H，s)，4.76-4.81(1H，m)，4.83(2H，s)，6.69-6.72(1H，m)，6.81-6.85(1H，m)，7.51-7.54(1H，m).
(65d)3-[(6-环戊氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(65c)中产生的[6-(环戊氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(0.75g，3.1mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(0.70g，6.1mmol)、三正丁基膦(1.5mL，6.1mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.54g，2.2mmol)和二氯甲烷(30mL)，以获得作为黄色固体的所需化合物(0.70g，得率：60％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.63-1.71(2H，m)，1.81-2.00(6H，m)，3.85(3H，s)，3.95(3H，s)，4.84-4.87(1H，m)，5.40(2H，s)，6.80-6.83(1H，m)，6.90-6.94(1H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.37-7.41(1H，m)，7.65-7.68(1H，m)，7.69-7.72(1H，m)，7.73-7.75(1H，m).
MS(ESI)m/z：381(M+H)⁺.
(65e)3-[(6-环戊氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(65d)中产生的3-[(6-环戊氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯(0.69g，1.83mmol)、1N氢氧化钠水溶液(2.75mL，2.75mmol)和1，4-二噁烷(2.75mL)，以获得作为无色固体的所需化合物(0.21g，得率：31％)。
¹H-NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ：1.50-1.61(2H，m)，1.62-1.75(4H，m)，1.84-1.95(2H，m)，3.77(3H，s)，4.82-4.88(1H，m)，5.38(2H，s)，6.73-6.77(1H，m)，7.03-7.05(1H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.57-7.59(1H，m)，13.00(1H，brs).
MS(FAB)m/z：389(M+Na)⁺.
关于C₂₁H₂₂N₂O₄+0.2H₂O的Anal.calcd：C，68.17；H，6.10；N，7.57.Found C，68.34；H，6.10；N，7.54.
(实施例66)3-{[1-甲基-(6-四氢呋喃-3-基氧)-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-209)
(66a)[5-(四氢呋喃-3-基氧)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用3-羟基四氢呋喃(881mg，10mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.87g，10mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，380mg，10mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)。所得到的油(2.93g)直接用于下一步反应。
(66b)[2-氨基-5-(四氢呋喃-3-基氧)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(66a)中产生的[5-(四氢呋喃-3-基氧)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.93g，8.7mmol)、铁粉(2.3g，43mmol)、氯化铵(0.23g，4.3mmol)、乙醇(40mL)和水(20mL)。所得到的油(2.67g)直接用于下一步反应。
(66c)[6-(四氢呋喃-3-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇
合成以与实施例(28c)中相同的方式进行，其中使用在实施例(66b)中产生的[2-氨基-5-(四氢呋喃-3-基氧)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.67g，8.7mmol)、乙醇酸(1.0g，13.0mmol)、5N盐酸溶液(25ml)和二噁烷(25mL)。所得到的油(1.39g，得率：65％)直接用于下一步反应。
(66d)3-{[6-(四氢呋喃-3-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(28d)进行，其中使用在实施例(66c)中产生的[6-(四氢呋喃-3-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(1.39g，5.6mmol)、3-羟基苯甲酸甲酯(2.83g，11.2mmol)、三正丁基膦(2.8mL，11.2mmol)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(2.83g，11.2mmol)和二氯甲烷(56mL)，以获得作为无色固体的所需化合物(1.28g，得率：60％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.23-2.27(2H，m)，3.86(3H，s)，3.94-3.98(1H，m)，3.95(3H，s)，4.03-4.08(3H，m)，5.01-5.05(1H，m)，5.41(2H，s)，6.80-6.82(1H，m)，6.91-6.94(1H，m)，7.30-7.34(3H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.68-7.72(2H，m)，7.73-7.75(1H，m).
MS(EI)m/z：383(M+H)⁺.
(66e)3-{[6-(四氢呋喃-3-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(66d)中产生的3-{[6-(四氢呋喃-3-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(1.28g，3.35mmol)、1N氢氧化钠水溶液(5.0mL，5.0mmol)和1，4-二噁烷(5.0mL)，以获得作为无色固体的所需化合物(0.55g，得率：45％)。
¹H-NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ：1.92-2.01(1H，m)，2.16-2.25(1H，m)，3.71-3.91(4H，m)，3.78(3H，s)，5.03-5.08(1H，m)，5.38(2H，s)，6.76-6.81(1H，m)，7.07-7.10(1H，m)，7.31-7.36(1H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.47-7.53(2H，m)，7.57-7.60(1H，m)，13.00(1H，br s).
MS(FAB)m/z：391(M+Na)⁺.
关于C₂₀H₂₀N₂O₅+0.2H₂0的Anal.calcd：C，64.58；H，5.53；N，7.53.Found C，64.55；H，5.43；N，7.43.
(实施例67)3-{[6-(1-乙基丙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-161)
(67a)[5-(1-乙氧基丙氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用3-戊醇(4.23g，48mmol)、(5-氯-2-硝基苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(11.47g，40mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，1.83g，48mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(67b)[2-氨基-5-(1-乙基丙氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(67a)中产生的[5-(1-乙基丙氧基)-2-硝基苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(13.54g，40mmol)、铁粉(10.71g，200mmol)、氯化铵(1.07g，20mmol)、乙醇(100mL)和水(100mL)。所得到的油直接用于下一步反应。
(67c)3-[2-({1-乙基丙氧基)-2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]苯基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯
反应和后处理根据实施例(68d)进行，其中使用在实施例(67b)中产生的[2-氨基-5-(1-乙氧基丙氧基)苯基]甲基氨基甲酸叔丁酯(12.34g，40mmol)、[3-(甲氧羰基)苯氧基]乙酸(8.41g，40mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.43g，44mmol)、1-羟基苯并三唑(5.95g，44mmol)和二氯甲烷(100mL)，以获得直接用于下一步反应的固体。
(67d)3-{[6-(1-乙基丙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
使实施例(67c)中产生的3-[2-({1-乙基丙氧基)-2-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]苯基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酸甲酯溶解于4N盐酸-二噁烷中，并且使混合物在回流下加热10分钟。冷却至室温后，在减压下蒸发反应溶液，并且将二氯甲烷加入所得到的残渣中。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥且过滤。随后，在减压下蒸发滤液。所得到的残渣通过由Isco制造的自动纯化系统(30％乙酸乙酯-己烷)纯化，并且用二异丙醚-己烷洗涤，以获得作为无色固体的标题化合物(7.7g，关于4个步骤的得率：61％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.95(5H，t，J＝7.4Hz)，1.63-1.72(4H，m)，3.79(3H，s)，3.88(3H，s)，4.08-4.16(1H，m)，5.33(2H，s)，6.77-6.80(1H，m)，6.86-6.91(1H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.57-7.70(3H，m).
MS(EI)m/z：369(M+H)⁺.
(67e)3-{[6-(1-乙基丙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(67d)中产生的3-{[6-(1-乙基丙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(7.69g，20.11mmol)、1N氢氧化钠水溶液(30.16mL，30.16mmol)和四氢呋喃(100mL)，以获得作为无色固体的所需化合物(6.8g，得率：92％)。
¹H-NMR(DMSO-D₆，400MHz)δ：0.89(6H，t，J＝7.4Hz)，1.53-1.65(4H，m)，3.77(3H，s)，4.26(1H，s)，5.38(2H，s)，6.77-6.81(1H，m)，7.07-7.10(1H，m)，7.31-7.36(1H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.57-7.61(1H，m)，12.99(1H，s).
MS(FAB)m/z：391(M+Na)⁺.
关于C₂₁H₂₄N₂O₄的Anal.calcd：C，68.46；H，6.57；N，7.60.FoundC，68.20；H，6.52；N，7.58.
(实施例68)3-{[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-227)
(68a)6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
根据实施例(31a)中描述的方法，使用6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(J.Med.Chem.，43，3052，2000，1.88g，10mmol)、3-氟-4-甲基苯酚(1.51g，12mmol)和氢化钠(56％，0.46g，12.0mmol)，获得作为黄色粉末的所需标题化合物(1.94g，得率：70％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.25(3H，s)，2.76(3H，d，J＝4.7Hz)，6.30(1H，d，J＝9.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝2.0，10.6Hz)，7.35(1H，t，J＝8.6Hz)，8.44(1H，d，J＝9.0Hz)，8.75(1H，br s).
(68b)6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-N²-甲基吡啶-2，3-二胺
根据实施例(31b)中描述的方法，使用实施例(68a)中获得的6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(1.94g，7.0mmol)和铁粉(1.95g，35.0mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物(1.73g，得率：99％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.24(3H，s)，2.96(3H，d，J＝4.7Hz)，4.41(1H，brs)，5.95(1H，d，J＝7.8Hz)，6.80(1H，s)，6.82(1H，s)，6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，7.11(1H，t，J＝8.2Hz).
(68c)[3-(甲氧羰基)苯氧基]乙酸
使溴乙酸叔丁酯(506g，2.6mol)、3-羟基苯甲酸甲酯(395g，2.60mol)和碳酸钾(789g，5.71mol)溶于DMF(2L)的溶液在室温下搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩，并且加入乙酸乙酯(2L)。混合物用水(1L)洗涤2次，在无水硫酸钠上干燥，并且在减压下浓缩，以获得粗[3-(甲氧羰基)苯氧基]乙酸叔丁酯。将茴香醚(100mL)和三氟乙酸(680mL)加入酯溶于二氯甲烷(1L)的溶液中，并且使混合物在室温下搅拌3天。反应混合物在减压下浓缩。残渣由二异丙醚结晶，以获得作为白色固体的标题化合物(476g，87％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：3.93(3H，s)，4.76(2H，s)，7.18(1H，dd，J＝2.7，8.2Hz)，7.40(1H，t，J＝8.2Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.6，2.7Hz)，7.73(1H，d，J＝7.4Hz).
(68d)3-(2-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
使实施例(68b)中获得的6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-N²-甲基吡啶-2，3-二胺(1.11g，4.49mmol)、实施例(68c)中获得的[3-(甲氧羰基)苯氧基]乙酸(0.94g，4.49mmol)，WSC·HCl(0.86g，4.49mmol)和HOBt(0.61g，4.49mmol)溶于二氯甲烷(100mL)的溶液在室温下搅拌1天。反应混合物在减压下浓缩。随后，通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化残渣，以获得作为褐色油的标题化合物(1.97g，得率：79％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.27(3H，d，J＝2.0Hz)，2.86(3H，s)，3.95(3H，s)，4.53(1H，br s)，4.73(2H，s)，6.05(1H，d，J＝8.2Hz)，6.85-6.90(2H，m)，7.15(1H，t，J＝9.0Hz)，7.21(1H，ddd，J＝0.8，2.7，8.2Hz)，7.36(1H，d，J＝7.8Hz)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.1，2.4Hz)，7.74(1H，s)，7.78(1H，dt，J＝1.1，7.8Hz).
(68e)3-{[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
使实施例(68d)中获得的3-(2-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(1.56g，3.55mmol)和乙酸(20mL)在80℃下搅拌1天。使得冷却后，将水(100mL)加入反应混合物中，随后用乙酸乙酯(100mL)萃取。随后，有机层用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤2次，并且在无水硫酸钠上干燥。在减压下浓缩后，通过硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化残渣，以获得作为白色固体的标题化合物(1.13g，得率：76％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.29(3H，d，J＝1.6Hz)，3.84(3H，s)，3.93(3H，s)，5.38(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，6.86-6.91(2H，m)，7.18(1H，t，J＝8.6Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.69-7.72(2H，m)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz).
(68f)3-{[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(33e)中描述的方法，使用实施例(68e)中获得的3-{[5-(3-氟-4-甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(1.13g，2.68mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(0.79g，得率：72％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.23(3H，s)，3.70(3H，s)，5.41(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.2Hz)，6.91-.6.94(1H，m)，7.05(1H，dd，J＝2.4，11.0Hz)，7.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝8.2Hz)，7.51(1H，d，J＝7.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.2，2.4Hz)，8.14(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(FAB+)m/z：408(M+H)⁺.
Mp：205-207℃.
(实施例69)3-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-221)
(69a)N-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用4-甲基苯酚(5.0g，46mmol)、6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(7.4g，39mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，2.0g，51mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。所得到的暗褐色固体直接用于下一步反应。
(69b)3-氨基-2-N-甲氨基-6-(4-甲基苯氧基)吡啶
合成以与实施例(28b)中相同的方式进行，其中使用在实施例(69a)中产生的N-甲基-6-(4-甲基苯氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(10g，39mmol)、铁粉(11g，200mmol)、氯化铵(1.1g，20mmol)、乙醇(30mL)和水(15mL)。所得到的油通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝6/1-＞3/2)进行纯化。通过在减压下干燥获得作为暗褐色油的所需化合物(2.2g，得率：25％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.33(3H，s)，2.91(2H，brs)，2.97(3H，d，J＝5.1Hz)，4.41(1H，br.s.)，5.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.2Hz).
(69c)3-(2-{[2-(甲氨基)-6-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
合成以与实施例(28c)中相同的方式进行，其中使用在实施例(69b)中产生的3-氨基-2-N-甲氨基-6-(4-甲基苯氧基)吡啶(2.2g，9.7mmol)、[3-(甲氧羰基)苯氧基]乙酸(2.0g，9.7mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.2g，12mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(1.8g，12mmol)和二氯甲烷(40mL)。所得到的粗产物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1-＞6/5)进行纯化。通过在减压下干燥获得作为墨绿色油的所需化合物(3.7g，得率：90％)。
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.35(3H，s)，2.88(3H，s)，3.94(3H，s)，4.72(2H，s)，5.96(1H，d，J＝8.2Hz)，7.02-7.08(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，ddd，J＝1.2，2.7，8.2Hz)，7.32(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，7.73(1H，s)，7.77(1H，dt，J＝1.0，1.2，7.6Hz).
MS(FAB)m/z：422(M+H)⁺.
(69d)3-{[6-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基氧)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯单盐酸盐
使实施例(69c)中产生的3-(2-{[2-(甲氨基)-6-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(3.7g，8.7mmol)溶解于乙酸(40mL)中，并且使溶液在回流下加热3.5小时。冷却至室温后，将碳酸氢钠水溶液(100mL)加入浓缩反应溶液中，随后用乙酸乙酯萃取(120mL×2)。所得到的有机层用水(100mL)和盐水(80mL)洗涤，并且随后在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发溶剂，并且所得到的淡褐色油直接用于下一步反应。
(69e)3-{[6-(4-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(69d)中产生的3-{[6-(4-乙基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(3.5g，8.3mmol)、1N氢氧化钠水溶液(18mL，18mmol)和1，4-二噁烷(20mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(2.8g，得率：82％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.32(3H，s)，3.70(3H，s)，5.47(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝7.8Hz)，7.35-7.39(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，7.58(1H，dt，J＝1.3，7.5Hz)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz)，13.05(1H，br s).
MS(FAB)m/z：389(M+H)⁺.
关于C₂₂H₁₉N₃O₄的Anal.calcd：C，67.86；H，4.92；N，10.79.FoundC，67.69；H，4.71；N，10.72.
(实施例70)3-{[5-(3，4-二甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-223)
(70a)6-(3，4-二甲基苯氧基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
根据实施例(28a)中描述的方法，使用3，4-二甲基苯酚(5.47g，44.8mmol)，6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(7.00g，37.3mmol)和氢化钠(63％，1.71g，44.8mmol)，获得作为黄色粉末的所需标题化合物的粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
(70b)6-(3，4-二甲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2，3-二胺
根据实施例(28b)中描述的方法，使用实施例(70a)中获得的6-(3，4-二甲基苯氧基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(10.2g，37.3mmol)、铁粉(10.4g，187mmol)和氯化铵(1.00g，18.7mmol)，获得作为褐色油的所需标题化合物(2.83g，得率：31％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.05(3H，s)，2.23(3H，s)，2.98(3H，d，J＝5.1Hz)，5.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84(2H，s)，6.90(1H，d，J＝2.7Hz)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz).
(70c)3-(2-{[6-(3，4-二甲基苯氧基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
根据实施例(28c)中描述的方法，使用实施例(70b)中获得的6-(3，4-二甲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2，3-二胺(2.83g，11.6mmol)、[3-(甲氧羰基)苯氧基]乙酸(2.44g，11.6mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.23g，11.6mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(1.57g，11.6mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物(4.45g，得率：88％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.25(3H，s)，2.25(3H，s)，2.89(3H，s)，3.94(3H，s)，4.72(2H，s)，5.93(1H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.7，8.2Hz)，6.94(1H，d，J＝2.3Hz)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.7，8.2Hz)，7.31(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.64-7.67(1H，m)，7.73-7.80(2H，m).
(70d)3-{[5-(3，4-二甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(28d)中描述的方法，使用实施例(70c)中获得的3-(2-{[6-(3，4-二甲基苯氧基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(4.45g，10.2mmol)和乙酸(51.0mL)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(3.21g，得率：75％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.27(3H，s)，2.27(3H，s)，3.85(3H，s)，3.92(3H，s)，5.37(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.3，7.8Hz)，6.95(1H，d，J＝2.3Hz)，7.14(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.29(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67-7.73(2H，m).
(70e)3-{[5-(3，4-二甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(70d)中获得的3-{[5-(3，4-二甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(70d)(3.16g，7.57mmol)和1N氢氧化钠水溶液(11.4mL，11.4mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(2.90g，得率：95％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.22(3H，s)，2.22(3H，s)，3.71(3H，s)，5.47(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.7，8.2Hz)，6.96(1H，d，J＝2.7Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，ddd，J＝1.2，2.7，8.2Hz)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56-7.59(1H，m)，7.62-7.64(1H，m)，8.10(1H，d，J＝8.2Hz)，13.03(1H，s).
MS(FAB)m/z：404(M+H)⁺.
(实施例71)3-{[5-(3，5-二甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-225)
(71a)6-(3，5-二甲基苯氧基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺
合成以与实施例(28a)中相同的方式进行，其中使用3，5-二甲基苯酚(5.0g，45mmol)，6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(7.1g，38mmol)、氢化钠(溶于油＞56％，2.0g，49mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。所得到的黄色油直接用于下一步反应。
(71b)3-氨基-6-(3，5-二甲基苯氧基)-2-N-甲氨基吡啶
在氮气氛中使(71a)中产生的6-(3，5-二甲基苯氧基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(10g，37mmol)溶解于乙醇(100mL)中，并且加入10％钯/碳(2.0g)。将气氛替换为氢，并且使混合物在室温下剧烈搅拌1.2小时。将气氛再次替换为氮，并且随后通过硅藻土过滤掉催化剂。在减压下干燥滤液，以获得作为红紫色油的所需化合物，这直接用于下一步反应。
(71c)3-(2-{[6-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
合成以与实施例(57c)中相同的方式进行，其中使用在实施例(71b)中产生的3-氨基-6-(3，5-二甲基苯氧基)-2-N-甲氨基吡啶(12g，37mmol)、[3-(甲氧羰基)苯氧基]乙酸(7.7g，37mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(8.4g，44mmol)和二氯甲烷(150mL)。作为灰色无定形化合物所得到的所需化合物直接用于下一步反应。
(71d)3-{[5-(3，5-二甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
使实施例(71c)中产生的3-(2-{[6-(3，5-二甲基苯氧基)-2-(甲氨基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(16g，37mmol)溶解于乙酸(150mL)中，并且使混合物在回流下加热2.5小时。使反应溶液浓缩。加入乙酸乙酯(5mL)和饱和碳酸氢钠水溶液，并且使混合物进行超声处理。通过过滤收集沉淀的淡褐色固体，以获得所需化合物(13g，得率：86％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.32(6H，s)，3.86(3H，s)，3.93(3H，s)，5.38(2H，s)，6.71-6.81(3H，m)，6.84(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝1.0，2.5Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.67-7.71(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(FAB)m/z：418(M+H)⁺.
(71e)3-{[5-(3，5-二甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸
反应和后处理根据实施例(28e)进行，其中使用在实施例(71d)中产生的3-{[5-(3，5-二甲基苯氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(13g，32mmol)、1N氢氧化钠水溶液(47mL，47mmol)和1，4-二噁烷(50mL)，以获得作为白色固体的所需化合物(11g，得率：85％)。
¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.27(6H，s)，3.72(3H，s)，5.48(2H，s)，6.75(2H，s)，6.84(2H，s)，7.34-7.41(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝7.4Hz)，7.63(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz).
MS(FAB)m/z：404(M+H)⁺.
关于C₂₃H₂₁N₃O₄+0.33H₂O的Anal.calcd：C，67.47；H，5.33；N，10.26.Found C，67.69；H，5.30；N，10.28.
(实施例72)3-氟-5-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸(化合物编号1-222)
(72a)3-氟-5-(2-{[2-(甲氨基)-6-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯
根据实施例(68d)中描述的方法，使用实施例(69b)中获得的6-(4-甲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2，3-二胺(1.88g，8.22mmol)、[3-氟-5-(甲氧羰基)苯氧基]乙酸(1.88g，8.22mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.58g，8.22mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(1.11g，8.22mmol)，获得作为褐色粉末的所需标题化合物(2.65g，得率：73％)。
¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.36(3H，s)，2.90(3H，s)，3.94(3H，s)，4.71(2H，s)，5.96(1H，d，J＝8.2Hz)，6.93(1H，td，J＝2.3，9.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44-7.49(2H，m)，7.71(1H，s).
(72b)3-氟-5-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯
根据实施例(68e)中描述的方法，使用实施例(72a)中获得的3-氟-5-(2-{[2-(甲氨基)-6-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-基]氨基}-2-氧代乙氧基)苯甲酸甲酯(2.65g，6.09mmol)和乙酸(30.0mL)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(2.17g，得率：85％)。
¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ：2.37(3H，s)，3.82(3H，s)，3.92(3H，s)，5.36(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98-7.03(1H，m)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz).
(72c)3-氟-5-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸
根据实施例(28e)中描述的方法，使用实施例(72b)中获得的3-氟-5-{[3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲氧基}苯甲酸甲酯(2.17g，5.15mmol)和1N氢氧化钠水溶液(7.72mL，7.72mmol)，获得作为白色粉末的所需标题化合物(1.52g，得率：72％)。
¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.32(3H，s)，3.69(3H，s)，5.50(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8.6Hz)，7.03-7.09(2H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.46-7.49(1H，m)，8.12(1H，d，J＝8.6Hz)，13.38(1H，s).
MS(FAB)m/z：408(M+H)⁺.
测试实施例1：降血糖作用
6周大的雄性KK小鼠购自CLEA Japan，Inc.，并且随后饲喂直至15-20周大以发展糖尿病。小鼠在适应时间段和测试时间段过程中个别饲喂，并且水和食物(FR2，Funabashi Farm)自由摄取。
在实验开始时，在体重测量后，血液从小鼠的尾静脉收集到肝素包被的玻璃管内，并且离心，随后分离血浆。通过Glucoloader GXT(A&T Corp.)测量血浆中的葡萄糖水平，并且选择具有约350mg/dl或更多的血浆葡萄糖水平的个体。将小鼠分组，每个组具有3-4只小鼠，以使得平均体重和平均血浆葡萄糖水平相似。将每种化合物施用于化合物组，其中饮食混合物包含0.03％的化合物。其中小鼠仅用饮食饲喂的分开的组是对照组。
实验时间段(药物施用时间段)是3天。分组日是第0天。在第3天时，测量体重并且从尾静脉收集血液，以测量血浆葡萄糖水平。
降血糖率通过下式测定。
降血糖率＝[(对照组血糖水平-化合物施用组血糖水平)/对照组血糖水平]×100
所获得的结果显示于表2中。
(表2)

如由表2清楚显示的，本发明的化合物具有极佳的降血糖作用。因此，本发明的化合物假定作为用于糖尿病的治疗剂(特别是用于II型糖尿病的治疗剂)有用。
在下述测试实施例2-5中，除非另有说明，每个操作都根据文献(Sambrook，J.，Fritsch，E.F.和Maniatis，T.，″Molecular Cloning″，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中描述的方法进行。商购可得的试剂和试剂盒根据所附说明书使用。
测试实施例2：PPARγ调节剂活性的评估
(程序1)作为聚合酶链反应引物的DNA寡聚体的化学合成
聚合酶链反应(下文“PCR”)引物基于人PPARγ2基因序列(GenBANK登记号D83233)进行设计。将关于限制酶BglII的识别序列加入编码人PPARγ2蛋白质的基因的上游和下游区，其中识别序列是将基因插入关于基因的表达质粒pSG5(Staratagene)的限制位点BamHI内所必需的。在后面描述的序列表中由SEQ ID NOS：1和2表示的2个多核苷酸(下文分别为“S1”和“AS1”)用作PCR引物。
(程序2)包含PPARγ应答基因序列的DNA寡聚体的化学合成
在后面描述的序列表中由SEQ ID NOS：3和4表示的2个多核苷酸(下文分别为“S2”和“AS2”)用于构建具有PPAR应答序列的报道质粒，以测量通过PPARγ转录激活的能力。待插入的DNA片段基于大鼠酰基辅酶A氧化酶(J.D.Tugwood，EMBO J，1992，第11卷，No.2，第433-439页)的启动子区中的基因序列进行设计。关于限制酶NheI的识别序列加入S2中，并且关于限制酶XhoI的识别序列加入AS2中，用于插入报道质粒pGV-P2(Toyo Ink Mfg.Co.，Ltd.)内。
(程序3)人PPARγ表达质粒的构建
图1显示PPARγ表达质粒的示意图。
PCR使用热稳定DNA聚合酶Ex-Taq(Takara Shuzo Co.，Ltd.)进行，使用人脂肪组织衍生的cDNA文库(Clontech)作为模板，以及程序1中获得的DNA寡聚体S1和AS1作为PCR引物。结果，扩增了约1500碱基对(下文bp)的DNA片段。由于94℃温育1分钟、于55℃温育30秒和于72℃温育30秒组成的循环重复30次。所得到的约1500bp DNA片段通过限制酶BglII进行部分切割，并且插入pSG5的限制位点BamHI内，以获得人PPARγ表达质粒pSG5-hPPARg。根据双脱氧核苷酸链终止法，证实插入的DNA片段的DNA碱基序列为人PPARγ2。
(程序4)报道质粒的构建
图2显示PPRE报道质粒的示意图。
通过限制酶NheI和XhoI消化以及通过1.0％琼脂糖凝胶电泳纯化制备载体pGV-P2消化物。使程序2中获得的DNA寡聚体S2和AS2混合，在热水浴中于94℃温育1分钟，然后于25℃温育1小时，以形成具有退火的S2和AS2的双链DNA。其后，使用DNA多核苷酸激酶(Toyobo Co.，Ltd.)使双链DNA的末端磷酸化，并且随后使用限制位点NheI和XhoI与先前制备的pGV-P2消化物连接，以获得具有PPAR应答序列的报道质粒pGV-P2-PPRE。
(程序5)基因转移至动物细胞
大肠杆菌(E.coli)HB-101通过常规方法进行转化，其中使用程序3和4中获得的质粒。具有质粒的HB-101在包含100μg/ml氨苄青霉素的L-肉汤培养基(在1L溶液中分别包含10g胰蛋白胨(Difco)、5g酵母提取物(Difco)和5g氯化钠)中于37℃培养17小时。其后，通过碱-SDS法纯化各个质粒，并且用于基因转移至动物细胞。根据LipofectAMINE试剂所附的手册混合pSG5-hPPARg、pGV-P2-PPRE和LipofectAMINE试剂(Invitrogen目录号18324-020)。将基因瞬时转移到人骨肉瘤细胞系MG63，并且随后收获细胞。将所收获的细胞以30000-40000细胞/孔接种到96孔板(COSTAR 3917)的每个孔内，其中使用与10％(v/v)的10％胎牛血清(MOREGATE BATCH：474030)和1％(v/v)的青霉素-链霉素，液体(GIBCO BRL目录号15140-122)混合的α-MEM培养基(GIBCO BRL目录号12571-048)(下文缩写为10％α-MEM)。细胞在CO₂培养箱(NAPCO)中在37℃、5％CO₂和95％-RH的条件下培养24小时。
(程序6)用于评估转录活性的促进作用的试剂添加法
从程序5中制备的培养板中取出培养基。将10％α-MEM以95μl/孔加入对照组中。作为溶于DMSO的10μM溶液制备的下述化合物A(化合物A作为例子举例说明，并且PPARγ激动剂并不限于其)用10％α-MEM稀释1000倍；将这以95μl/孔加入阳性对照组中。其后，将用10％α-MEM稀释20倍的DMSO以5μl/孔加入对照组和阳性对照组中。将10％α-MEM以95μl/孔加入测试化合物添加组中。其后，用DMSO稀释至各种浓度的测试化合物用10％α-MEM稀释20倍；将这以5μl/孔加入测试化合物添加组中。
(化合物A及其生产方法)
化合物A：N-[4-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基氧]苯基]苯甲酰胺
将0.36ml三乙胺和0.10ml苯甲酰氯逐滴加入400mg 5-[4-[6-(4-氨基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮二盐酸盐溶于8ml无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。使反应溶液在室温下搅拌1小时。随后，在减压下蒸发溶剂，并且将水加入残渣中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。蒸发乙酸乙酯。通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1-＞2∶1-＞3∶1-＞4∶1)纯化残渣，以获得作为白色粉末的247mg所需化合物。
熔点：200-204℃。
(程序7)用于评估转录活性的抑制作用的试剂添加法
从程序5中制备的培养板中取出培养基。将10％α-MEM以95μl/孔加入对照组中。作为溶于DMSO的10μM溶液制备的上述化合物A用10％α-MEM稀释1000倍；将这以95μl/孔加入阳性对照组中。其后，DMSO用10％α-MEM稀释20倍；将这以5μl/孔加入对照组和阳性对照组中。作为溶于DMSO的10μM溶液制备的化合物A用10％α-MEM稀释1000倍；将这以95μl/孔加入测试化合物添加组中。其后，用DMSO稀释至各种浓度的测试化合物用10％α-MEM稀释20倍；将这以5μl/孔加入测试化合物添加组中。
(程序8)用于测量萤光素酶活性的方法
在程序6和7中制备的细胞培养24小时，随后取出培养基。将Dulbecco氏磷酸缓冲盐水(GIBCO BRL目录号14040-117或SIGMACHEMICAL CO.目录号D8662)加入等量萤光素酶发光底物LT 2.0(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，目录号309-05884)中；这以50μl/孔添加。使混合物在室温下静置约10分钟，并且随后用微混合器(micromixer)(TAITEC E-36)搅拌。使用Analyst(Molecular Devices)测量萤光素酶活性，并且描绘剂量依赖曲线。
(程序9)用于计算IC₅₀和EC₅₀的方法
待测定的测试化合物的IC₅₀、Imax、EC₅₀和Emax如下定义。图3显示概念图。
当阳性对照组的萤光素酶活性是100％，并且对照组的萤光素酶活性是0％时，由仅仅测试化合物显示的最大萤光素酶活性定义为Emax(％)，并且在化合物A的存在下萤光素酶活性由测试化合物的最大抑制定义为Imax(％)。此处，代表Emax/2的测试化合物浓度计算为EC₅₀。代表(100-Imax)/2的测试化合物浓度计算为IC₅₀。以这种方式计算的IC₅₀和EC₅₀用于评估PPARγ调节活性。
测量结果显示于表3中。
(表3)

如表3中所示，本发明的化合物具有PPARγ调节剂活性，并且作为用于基于血脂异常、动脉硬化、高脂血症、糖尿病、退化性骨质疏松症、肥胖、癌症等的疾病的治疗剂或预防剂有用。
测试实施例3：脂肪细胞分化抑制测试
对购自Primary Cell Co.，Ltd.的白脂肪细胞培养试剂盒中包括的大鼠白脂肪细胞实施这种测试。购自Primary Cell Co.，Ltd.的白脂肪细胞培养试剂盒中包括的培养基用作生长培养基或分化诱导培养基。在这种测试中，细胞全部在CO₂培养箱(37℃、95％湿度、5％CO₂)中培养。
紧在购买的细胞到达后提取全部转运培养基。生长培养基以5ml(/25cm²-瓶)的量加入，并且使细胞培养1天。其后，使用生长培养基制备细胞悬浮液(83,000细胞/mL)。使细胞悬浮液以5,000-6,000细胞/孔(60μL/孔)分配至96孔I型胶原包被的微量培养板(Becton，Dickinson and Company)。在每块板中提供向其中仅分配不包含细胞的生长培养基的孔(空白孔)作为空白组。
在下一天时，取出全部生长培养基，并且以147μL/孔加入分化诱导培养基。此外，1)对于测试化合物添加组，测试化合物溶于DMSO的100μM溶液用分化诱导培养基稀释20倍；这以3μL/孔(最终测试化合物浓度：100nM，最终DMSO浓度：0.1％(v/v))加入在其内接种细胞的孔，并且上述化合物A以3.3nM的终浓度加入孔中(此处，最终DMSO浓度是0.01％，并且因此可忽略不计)。2)对于阳性对照组，用分化诱导培养基稀释20倍的DMSO以3μL/孔(最终DMSO浓度：0.1％(v/v))加入在其内接种细胞的孔中，并且化合物A以3.3nM的终浓度加入孔中。3)对于阴性对照组，用分化诱导培养基稀释20倍的DMSO以3μL/孔(最终DMSO浓度：0.1％(v/v))加入在其内接种细胞的孔中。
培养5天后，从每个孔中取出全部分化诱导培养基，并且将60μL10％(v/v)甲醛溶液(固定溶液)加入每个孔中。使细胞在室温下温育20分钟。取出全部固定溶液，并且将60μL 0.2％(v/v)Triton X-100溶液(Sigma)分配到每个孔中。使细胞在室温下温育5分钟。取出全部Triton X-100溶液。通过使Oil Red O(Sigma)以0.3％(w/v)溶解于60％(v/v)异丙醇溶液中制备脂肪染料，并且将60μL脂肪染料分配到每个孔中。使细胞在室温下温育10分钟。取出全部脂肪染料，并且随后分配60μL 60％(v/v)异丙醇溶液且取出。因此，每个孔洗涤2次。其后，将DMSO以100μL/孔加入每个孔中，随后在室温下搅拌5分钟。用多板阅读器(Bio-Tek Instruments Inc.)等测量在550nm处的吸光度(ABS550)，并且测量用Oil Red O染色的量。计算测试化合物添加组的脂肪细胞分化程度(％)，其中假定阳性对照组的测量的ABS550是100％，并且阴性对照组的测量的ABS550是0。
结果显示于表4中。N.D.指不可计算的。
(表4)

如表4中所示，本发明的化合物抑制分化成脂肪细胞，并且作为治肥胖药有用。
测试实施例4：脂肪细胞分化促进测试
对购自Primary Cell Co.，Ltd.的白脂肪细胞培养试剂盒中包括的大鼠白脂肪细胞实施这种测试。购自Primary Cell Co.，Ltd.的白脂肪细胞培养试剂盒中包括的培养基用作生长培养基或分化诱导培养基。在这种测试中，细胞全部在CO₂培养箱(37℃、95％湿度、5％CO₂)中培养。
紧在购买的细胞到达后提取全部转运培养基。生长培养基以5ml(/25cm²-瓶)的量加入，并且使细胞培养1天。其后，使用生长培养基制备细胞悬浮液(83,000细胞/mL)。使细胞悬浮液以5,000细胞/孔(60μL/孔)分配至96孔I型胶原包被的微量培养板(SUMITOMOBAKELITE Co.，Ltd.)。在每块板中提供向其中仅分配不包含细胞的生长培养基的孔(空白孔)作为空白组。
在下一天时，取出全部生长培养基，并且以147μL/孔加入分化诱导培养基。此外，1)对于测试化合物添加组，测试化合物溶于DMSO的100μM溶液用分化诱导培养基稀释20倍；这以3μL/孔(最终测试化合物浓度：100nM，最终DMSO浓度：0.1％(v/v))加入在其内接种细胞的孔。2)对于阳性对照组，用分化诱导培养基稀释20倍的DMSO以3μL/孔(最终DMSO浓度：0.1％(v/v))加入在其内接种细胞的孔中，并且化合物A以3.3nM的终浓度加入孔中(此处，最终DMSO浓度是0.01％，并且因此可忽略不计)。3)对于阴性对照组，用分化诱导培养基稀释20倍的DMSO以3μL/孔(最终DMSO浓度：0.1％(v/v))加入在其内接种细胞的孔中。
培养5天后，从每个孔中取出全部分化诱导培养基，并且将60μL10％(v/v)甲醛溶液(固定溶液)加入每个孔中。使细胞在室温下温育20分钟。取出全部固定溶液，并且将60μL 0.2％(v/v)Triton X-100溶液(Sigma)分配到每个孔中。使细胞在室温下温育5分钟。取出全部Triton X-100溶液。通过使Oil Red O(Sigma)以0.3％(w/v)溶解于60％(v/v)异丙醇溶液中制备脂肪染料，并且将60μL脂肪染料分配到每个孔中。使细胞在室温下温育10分钟。取出全部脂肪染料，并且随后分配60μL 60％(v/v)异丙醇溶液且取出。因此，每个孔洗涤2次。其后，将DMSO以100μL/孔加入每个孔中，随后在室温下搅拌5分钟。用多板阅读器(Bio-Tek Instruments Inc.)测量在550nm处的吸光度(ABS550)，并且测量用Oil Red O染色的量。计算测试化合物添加组的脂肪细胞分化程度(％)，其中假定阳性对照组的测量的ABS550是100％，并且阴性对照组的测量的ABS550是0。
结果显示于表5中。
(表5)

如表5中所示，由于增强的胰岛素敏感性，假定本发明的化合物部分促进分化成脂肪细胞，并且作为抗糖尿病剂有用。
测试实施例5：PPARγ激活作用/调节剂活性的测量
实施例中使用的罗格列酮是商购可得的PPARγ激活物，并且是美国专利号5,002,953中描述的化合物，并且可以根据其中描述的方法生产。
根据报道测定法进行测试，参考由Kliewer等人(Journal ofBiological Chemistry，1995，第270卷(22)，第12953-12956页)的报告，作为用于测量化合物激活PPARγ的能力(下文PPARγ激活作用/调节剂活性)的方法。细节将在下文显示。
(1)GAL4-PPARγ嵌合受体表达质粒的制备
使人PPARγ的配体结合结构域(对应于在羧基末端处的约300个氨基酸)与酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域(对应于在氨基末端处的147个氨基酸)结合，参考由Kliewer等人的报告，以制备表达GAL4-PPARγ受体的基因。
人PPARγ基因的碱基序列在基因数据库GenBank中在登记号X90563下描述。
(1-1)从细胞系HepG2中提取总RNA
细胞系HepG2(美国典型培养物保藏中心HB-8065)购自DainipponPharmaceutical Co.，Ltd.，并且在具有75cm²培养面积的组织培养瓶(由BD Biosciences制造)中培养。补加有10％体积比的胎牛血清(由HyClone制造)和1％体积比的抗生素溶液[Antibiotic AntimycoticSolution，稳定的(100×)，由Sigma制造]的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(Gibco D-MEM，由Invitrogen Corporation制造)用作培养基。
细胞在二氧化碳培养箱中于37℃在95％二氧化碳下培养3天。当细胞生长至约半汇合状态时，通过抽吸取出瓶中的培养基。通过添加10ml冰冷却的磷酸缓冲盐水(Gibco Dulbecco氏磷酸缓冲盐水，由Invitrogen Corporation制造)洗涤细胞，并且随后通过抽吸取出盐水。其后，将7.5ml Trizol试剂(Gibco TRIZOL试剂，由InvitrogenCorporation制造)加入瓶中的细胞中，并且重复移液。通过在室温下温育约5分钟使细胞裂解。
根据Trizol试剂的说明书，对细胞裂解物实施用异丙醇的沉淀。使所得到的RNA沉淀物溶解于纯水中，并且在约-20℃下贮存于冷冻机中。此处，RNA溶液的体积是0.22ml。通过用纯水使RNA溶液的部分稀释100倍获得的样品具有在260nm处0.562的吸光度。总RNA的得率计算为0.562×100×39.5×0.22＝488μg，其中假定当吸光度是1时，存在39.5μg/ml RNA。
(1-2)PPARγ配体结合结构域的cDNA的克隆
化学合成基于人PPARγ的基因序列设计的下述2种脱氧寡核苷酸(引物编号3和引物编号4)，作为引物用于通过逆转录聚合酶链反应(下文RT-PCR)扩增PPARγ配体结合结构域的cDNA，其中使用Beckman Oligo 1000(由Beckman制造)。
使用Ready-To-Go RT-PCR珠(Beads)(由Amersham PharmaciaBiotech，Inc.制造)通过RT-PCR扩增PPARγ的cDNA，其中用先前获得的HepG2总RNA作为模板，以及引物编号3和编号4作为引物。对反应产物实施1.5％琼脂糖电泳。切割下约900个碱基对的扩增条带，纯化并且克隆到质粒pCRII(由Invitrogen Corporation制造)内。假定扩增的DNA片段具有由序列表的SEQ ID NO：7表示的核苷酸序列，其包括编码人PPARγ的配体结合结构域的序列，具体地，氨基酸175-475，并且在5’末端和3’末端上分别对其添加限制酶BamHI切割位点和限制酶HindIII位点。通过证实核苷酸序列选择正确包含由SEQ IDNO：7表示的序列的质粒克隆。
(1-3)质粒pM-PPARγ的产生
接下来，用限制酶BamHI和HindIII处理所选择的质粒，以获得包含PPARγ配体结合结构域的基因的900碱基对片段。将这插入具有酵母转录因子GAL4的DNA结合结构域基因的质粒pM(由ClontechLaboratories，Inc.制造)的BamHI-HindIII位点内并且克隆。
通过上述操作获得的质粒pM-PPARγ包括由序列表的SEQ ID NO：8表示的核苷酸序列，并且编码由序列表的SEQ ID NO：9表示的氨基酸序列，在氨基末端处包含酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147，并且在羧基末端处包含人PPARγ的氨基酸175-475和终止密码子。质粒是可以在哺乳动物细胞中表达GAL4-PPARγ嵌合受体的基因。
(2)PPARγ激活能力的测量
使先前获得的质粒pM-PPARγ和购自Stratagene Cloning Systems，Inc.的质粒pFR-Luc各以1mg/mL的浓度溶解于去离子水中。
将猴肾衍生的细胞系COS-7(美国典型培养物保藏中心CRL-1651)接种到75cm²培养瓶内，并且使用包含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(下文培养基)在37℃和5％二氧化碳气体的条件下培养，直至获得约80％的汇合状态。
COS-7细胞用4.8微克/瓶质粒pM-PPARγ和19.2μg/瓶质粒pFR-Luc转染，其中使用Lipofectamine 2000转染试剂(由InvitrogenCorporation制造)，并且使细胞培养过夜。
在下一天时，细胞通过胰蛋白酶处理收获，悬浮于包含75mL 10％胎牛血清的无酚红的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基，接种到白色96孔板(由Costar制造)内，其中使用95μL/孔体积的培养基，并且培养过夜。
使测试化合物以30mM的浓度溶解于二甲基亚砜中。溶液用二甲基亚砜连续稀释6倍，以制备浓度最高达18nM的化合物溶液。制备二甲基亚砜用于对照组。制备以30mM的浓度溶解于二甲基亚砜中的罗格列酮用于阳性对照组。它们用培养基稀释150倍，并且将5μL稀释物加入其中细胞生长的孔中。处理细胞的测试化合物浓度为10μM-0.006nM。添加后，使细胞培养过夜。
在下一天时，取出培养基，并且根据所附文件制备Luc Lite(由PerkinElmer Inc.制造)，并且以50微升/孔添加。使具有在Luc Lite中的细胞的板搅拌约30分钟。每个孔中的发光量作为萤光素酶活性进行测量，其中使用Analyst(Molecular Devices)，进行0.5秒。描绘剂量依赖曲线。
当阳性对照组的萤光素酶活性是100％，并且对照组的萤光素酶活性是0％时，由仅仅测试化合物显示的最大萤光素酶活性计算为Emax(％)，并且由Emax/2代表的测试化合物浓度计算为EC50。
所获得的结果显示于表6中。
(表6)

如表6中所示，本发明的化合物具有PPARγ激活作用/调节剂活性，并且作为用于基于血脂异常、动脉硬化、高脂血症、糖尿病、退化性骨质疏松症、肥胖、癌症等的疾病的治疗剂或预防剂有用。
制备实施例1：胶囊
实施例16的化合物    50mg
乳糖                128mg
玉米淀粉            70mg
硬脂酸镁            2mg
                    250mg
使上述配制的粉末混合，并且允许其通过60网孔筛。随后，将粉末装入250mg明胶胶囊编号3中，以制备胶囊。
制备实施例2：片剂
实施例16的化合物            50mg
乳糖                        126mg
玉米淀粉                    23mg
硬脂酸镁                    1mg
                            200mg
使上述配制的粉末混合，使用玉米淀粉糊湿法制粒，干燥，并且随后使用压片机压片，以制备各具有200mg重量的片剂。需要时，片剂可以是有糖包衣的。
工业适用性
根据本发明具有通式(I)的稠合二环杂芳基衍生物或其药理学上可接受的盐具有极佳的降血糖作用，并且用作治疗剂和/或预防剂用于代谢综合征，具体地，疾病例如糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥胖、葡萄糖耐量降低(IGT)、胰岛素抵抗、空腹葡萄糖受损(IFG)、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病合并症(例如视网膜病、肾病或神经病)、动脉硬化、妊娠性糖尿病(GDM)或多囊卵巢综合征(PCOS)、炎性疾病(例如骨关节炎、疼痛或炎性肠炎)、粉刺、晒伤、牛皮癣、湿疹、变应性疾病、哮喘、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、Crohn氏病、冠状动脉疾病、动脉硬化、动脉粥样硬化、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、黄斑水肿、糖尿病肾病、缺血性心脏病、脑血管病症、外周循环紊乱、自身免疫疾病(例如系统性红斑狼疮、慢性风湿病、Sjogren氏综合征、系统性硬化病、混合型结缔组织病、Hashimoto氏氏病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、特发性Addison氏病、男性不育、Goodpasture氏综合症、迅速进行性肾小球肾炎、重症肌无力、多肌炎、多发性硬化、自体免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、Behcet氏病或CREST综合征)、胰腺炎、恶病质、癌症(例如胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰癌或肝癌)、白血病、肉瘤(例如脂肪肉瘤)、骨质疏松症、退化性骨质疏松症、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、高尿酸血症或干眼症。
序列表自由文本
SEQ ID NO：1：PCR引物S1
SEQ ID NO：2：PCR引物AS1
SEQ ID NO：3：PCR引物S2
SEQ ID NO：4：PCR引物AS2
SEQ ID NO：5：PCR有义引物
SEQ ID NO：6：PCR反义引物
SEQ ID NO：7：合成人PPARγcDNA的核苷酸序列
SEQ ID NO：8：GAL4嵌合PPARγ受体基因的核苷酸序列
SEQ ID NO：9：GAL4嵌合PPARγ受体的氨基酸序列
序列表
序列表
<110>DAIICHI-SANKYO COMPANY，LIMITED
<120>稠合二环杂芳基衍生物
<130>FP0814
<150>JP2007-99413
<151>2007-04-05
<160>9
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>41
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>Inventor：Shimada，Kousei；Mori，Makoto
     Inventor：Onishi，Yoshiyuki；Tokumaru，Eri
<220>
<223>PCR引物S1
<400>1
cccagatctc caccatgggt gaaactctgg gagattctcc t    41
<210>2
<211>42
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PCR引物AS1
<400>2
cccagatctg gatccctagt acaagtcctt gtagatctcc tg   42
<210>3
<211>59
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PCR引物S2
<400>3
ctagagggga ccaggacaaa ggtcacgttc ggggaccagg acaaaagtca cgttcggga    59
<2t0>4
<211>59
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>PCR引物AS2
<400>4
tcgatcccga acgtgacctt tgtcctggtc cccgaacgtg acctttgtcc tggtcccct    59
<210>5
<211>29
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>PCR有义引物
<400>5
ggatccataa tgccatcagg tttgggcgg                                     29
<210>6
<211>30
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>PCR反义引物
<400>6
aagcttctag tacaagtcct tgtagatctc                                    30
<210>7
<211>917
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>编码人PPARγ的配体结合结构域的ScDNA
<400>7
ggatccataa tgccatcagg tttgggcgga tgccacaggc cgagaaggag aagctgttgg   60
cggagatctc cagtgatatc gaccagctga atccagagtc cgctgacctc cgggccctgg  120
caaaacattt gtatgactca tacataaagt ccttcccgct gaccaaagca aaggcgaggg  180
cgatcttgac aggaaagaca acagacaaat caccattcgt tatctatgac atgaattcct  240
taatgatggg agaagataaa atcaagttca aacacatcac ccccctgcag gagcagagca  300
aagaggtggc catccgcatc tttcagggct gccagtttcg ctccgtggag gctgtgcagg  360
agatcacaga gtatgccaaa agcattcctg gttttgtaaa tcttgacttg aacgaccaag  420
taactctcct caaatatgga gtccacgaga tcatttacac aatgctggcc tccttgatga  480
ataaagatgg ggttctcata tccgagggcc aaggcttcat gacaagggag tttctaaaga  540
gcctgcgaaa gccttttggt gactttatgg agcccaagtt tgagtttgct gtgaagttca  600
atgcactgga attagatgac agcgacttgg caatatttat tgctgtcatt attctcagtg  660
gagaccgccc aggtttgctg aatgtgaagc ccattgaaga cattcaagac aacctgctac  720
aagccctgga gctccagctg aagctgaacc accctgagtc ctcacagctg tttgccaagc  780
tgctccagaa aatgacagac ctcagacaga ttgtcacgga acacgtgcag ctactgcagg  840
tgatcaagaa gacggagaca gacatgagtc ttcacccgct cctgcaggag atctacaagg  900
acttgtacta gaagctt                                                 917
      
<210>8
<211>1365
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>GAL4-PPARγ嵌合受体
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(1365)
<400>8
atg aag cta ctg tct tct atc gaa caa gca tgc gat att tgc cga ctt     48
Met Lys Leu Leu Ser Ser Ile Glu Gln Ala Cys Asp Ile Cys Arg Leu
1               5                   10                  15
aaa aag ctc aag tgc tcc aaa gaa aaa ccg aag tgc gcc aag tgt ctg     96
Lys Lys Leu Lys Cys Ser Lys Glu Lys Pro Lys Cys Ala Lys Cys Leu
            20                  25                  30
aag aac aac tgg gag tgt cgc tac tct ccc aaa acc aaa agg tct ccg    144
Lys Asn Asn Trp Glu Cys Arg Tyr Ser Pro Lys Thr Lys Arg Ser Pro
        35                  40                  45
ctg act agg gca cat ctg aca gaa gtg gaa tca agg cta gaa aga ctg    192
Leu Thr Arg Ala His Leu Thr Glu Val Glu Ser Arg Leu Glu Arg Leu
    50                  55                  60
gaa cag cta ttt cta ctg att ttt cct cga gaa gac ctt gac atg att    240
Glu Gln Leu Phe Leu Leu Ile Phe Pro Arg Glu Asp Leu Asp Met Ile
65                  70                  75                  80
ttg aaa atg gat tct tta cag gat ata aaa gca ttg tta aca gga tta    288
Leu Lys Met Asp Ser Leu Gln Asp Ile Lys Ala Leu Leu Thr Gly Leu
                85                  90                  95
ttt gta caa gat aat gtg aat aaa gat gcc gtc aca gat aga ttg gct    336
Phe Val Gln Asp Asn Val Asn Lys Asp Ala Val Thr Asp Arg Leu Ala
            100                 105                 110
tca gtg gag act gat atg cct cta aca ttg aga cag cat aga ata agt    384
Ser Val Glu Thr Asp Met Pro Leu Thr Leu Arg Gln His Arg Ile Ser
        115                 120                 125
gcg aca tca tca tcg gaa gag agt agt aac aaa ggt caa aga cag ttg    432
Ala Thr Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ser Asn Lys Gly Gln Arg Gln Leu
    130                 135                 140
act gta tcg ccg gaa ttc ccg ggg atc cat aat gcc atc agg ttt ggg    480
Thr Val Ser Pro Glu Phe Pro Gly Ile His Asn Ala Ile Arg Phe Gly
145                 150                 155                 160
cgg atg cca cag gcc gag aag gag aag ctg ttg gcg gag atc tcc agt    528
Arg Met Pro Gln Ala Glu Lys Glu Lys Leu Leu Ala Glu Ile Ser Ser
                165                 170                 175
gat atc gac cag ctg aat cca gag tcc gct gac ctc cgg gcc ctg gca    576
Asp Ile Asp Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ala Asp Leu Arg Ala Leu Ala
            180                 185                 190
aaa cat ttg tat gac tca tac ata aag tcc ttc ccg ctg acc aaa gca    624
Lys His Leu Tyr Asp Ser Tyr Ile Lys Ser Phe Pro Leu Thr Lys Ala
        195                 200                 205
aag gcg agg gcg atc ttg aca gga aag aca aca gac aaa tca cca ttc    672
Lys Ala Arg Ala Ilc Leu Thr Gly Lys Thr Thr Asp Lys Ser Pro Phe
    210                 215                 220
gtt atc tat gac atg aat tcc tta atg atg gga gaa gat aaa atc aag    720
Val Ile Tyr Asp Met Asn Ser Leu Met Met Gly Glu Asp Lys Ile Lys
225                 230                 235                 240
ttc aaa cac atc acc ccc ctg cag gag cag agc aaa gag gtg gcc atc    768
Phe Lys His Ile Thr Pro Leu Gln Glu Gln Ser Lys Glu Val Ala Ile
                245                 250                 255
cgc atc ttt cag ggc tgc cag ttt cgc tcc gtg gag gct gtg cag gag    816
Arg Ile Phe Gln Gly Cys Gln Phe Arg Ser Val Glu Ala Val Gln Glu
            260                 265                 270
atc aca gag tat gcc aaa agc att cct ggt ttt gta aat ctt gac ttg    864
Ile Thr Glu Tyr Ala Lys Ser Ile Pro Gly Phe Val Asn Leu Asp Leu
        275                 280                 285
aac gac caa gta act ctc ctc aaa tat gga gtc cac gag atc att tac    912
Asn Asp Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val His Glu Ile Ile Tyr
    290                 295                 300
aca atg ctg gcc tcc ttg atg aat aaa gat ggg gtt ctc ata tcc gag     960
Thr Met Leu Ala Ser Leu Met Asn Lys Asp Gly Val Leu Ile Ser Glu
305                 310                 315                 320
ggc caa ggc ttc atg aca agg gag ttt cta aag agc ctg cga aag cct    1008
Gly Gln Gly Phe Met Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro
                325                 330                 335
ttt ggt gac ttt atg gag ccc aag ttt gag ttt gct gtg aag ttc aat    1056
Phe Gly Asp Phe Met Glu Pro Lys Phe Glu Phe Ala Val Lys Phe Asn
            340                 345                 350
gca ctg gaa tta gat gac agc gac ttg gca ata ttt att gct gtc att    1104
Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Ile Phe Ile Ala Val Ile
        355                 360                 365
att ctc agt gga gac cgc cca ggt ttg ctg aat gtg aag ccc att gaa    1152
Ile Leu Ser Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Lys Pro Ile Glu
    370                 375                 380
gac att caa gac aac ctg cta caa gcc ctg gag ctc cag ctg aag ctg    1200
Asp Ile Gln Asp Asn Leu Leu Gln Ala Leu Glu Leu Gln Leu Lys Leu
385                 390                 395                 400
aac cac cct gag tcc tca cag ctg ttt gcc aag ctg ctc cag aaa atg    1248
Asn His Pro Glu Ser Ser Gln Leu Phe Ala Lys Leu Leu Gln Lys Met
                405                 410                 415
aca gac ctc aga cag att gtc acg gaa cac gtg cag cta ctg cag gtg    1296
Thr Asp Leu Arg Gln Ile Val Thr Glu His Val Gln Leu Leu Gln Val
            420                 425                 430
atc aag aag acg gag aca gac atg agt ctt cac ccg ctc ctg cag gag    1344
Ile Lys Lys Thr Glu Thr Asp Met Ser Leu His Pro Leu Leu Gln Glu
        435                 440                 445
atc tac aag gac ttg tac tag                                        1365
Ile Tyr Lys Asp Leu Tyr
    450
<210>9
<211>454
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>9
Met Lys Leu Leu Ser Ser Ile Glu Gln Ala Cys Asp Ile Cys Arg Leu
1               5                   10                  15
Lys Lys Leu Lys Cys Ser Lys Glu Lys Pro Lys Cys Ala Lys Cys Leu
            20                  25                  30
Lys Asn Asn Trp Glu Cys Arg Tyr Ser Pro Lys Thr Lys Arg Ser Pro
        35                  40                  45
Leu Thr Arg Ala His Leu Thr Glu Val Glu Ser Arg Leu Glu Arg Leu
    50                  55                  60
Glu Gln Leu Phe Leu Leu Ile Phe Pro Arg Glu Asp Leu Asp Met Ile
65                  70                  75                  80
Leu Lys Met Asp Ser Leu Gln Asp Ile Lys Ala Leu Leu Thr Gly Leu
                85                  90                  95
Phe Val Gln Asp Asn Val Asn Lys Asp Ala Val Thr Asp Arg Leu Ala
            100                 105                 110
Ser Val Glu Thr Asp Met Pro Leu Thr Leu Arg Gln His Arg Ile Ser
        115                 120                 125
Ala Thr Ser Ser Ser Glu Glu Ser Ser Asn Lys Gly Gln Arg Gln Leu
    130                 135                 140
Thr Val Ser Pro Glu Phe Pro Gly Ile His Asn Ala Ile Arg Phe Gly
145                 150                 155                 160
Arg Met Pro Gln Ala Glu Lys Glu Lys Leu Leu Ala Glu Ile Ser Ser
                165                 170                 175
Asp Ile Asp Gln Leu Asn Pro Glu Ser Ala Asp Leu Arg Ala Leu Ala
            180                 185                 190
Lys His Leu Tyr Asp Ser Tyr Ile Lys Ser Phe Pro Leu Thr Lys Ala
        195                 200                 205
Lys Ala Arg Ala Ile Leu Thr Gly Lys Thr Thr Asp Lys Ser Pro Phe
    210                 215                 220
Val Ile Tyr Asp Met Asn Ser Leu Met Met Gly Glu Asp Lys Ile Lys
225                 230                 235                 240
Phe Lys His Ile Thr Pro Leu Gln Glu Gln Ser Lys Glu Val Ala Ile
                245                 250                 255
Arg Ile Phe Gln Gly Cys Gln Phe Arg Ser Val Glu Ala Val Gln Glu
            260                 265                 270
Ile Thr Glu Tyr Ala Lys Ser Ile Pro Gly Phe Val Asn Leu Asp Leu
        275                 280                 285
Asn Asp Gln Val Thr Leu Leu Lys Tyr Gly Val His Glu Ile Ile Tyr
    290                 295                 300
Thr Met Leu Ala Ser Leu Met Asn Lys Asp Gly Val Leu Ile Ser Glu
305                 310                 315                 320
Gly Gln Gly Phe Met Thr Arg Glu Phe Leu Lys Ser Leu Arg Lys Pro
                325                 330                 335
Phe Gly Asp Phe Met Glu Pro Lys Phe Glu Phe Ala Val Lys Phe Asn
            340                 345                 350
Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Asp Leu Ala Ile Phe Ile Ala Val Ile
        355                 360                 365
Ile Leu Ser Gly Asp Arg Pro Gly Leu Leu Asn Val Lys Pro Ile Glu
    370                 375                 380
Asp Ile Gln Asp Asn Leu Leu Gln Ala Leu Glu Leu Gln Leu Lys Leu
385                 390                 395                 400
Asn His Pro Glu Ser Ser Gln Leu Phe Ala Lys Leu Leu Gln Lys Met
                405                 410                 415
Thr Asp Leu Arg Gln Ile Val Thr Glu His Val Gln Leu Leu Gln Val
            420                 425                 430
Ile Lys Lys Thr Glu Thr Asp Met Ser Leu His Pro Leu Leu Gln Glu
        435                 440                 445
Ile Tyr Lys Asp Leu Tyr
    450