三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物及其作为嘌呤能受体拮抗剂的应用 本申请是申请号为02806303.1、申请日为2002年1月10日的发明专利申请的分案申请。
【技术领域】
本发明涉及三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物及其在治疗中的应用。特别是，本发明涉及其中降低嘌呤能(purinergic)神经传递可对其有益的疾病的治疗。本发明尤其涉及阻断腺苷受体、特别是腺苷A2A受体，和治疗运动病症例如帕金森氏病。
背景技术
运动病症是严重的健康问题，尤其是在老年人当中更是如此。这些运动病症经常是脑损伤的结果。导致运动病症的涉及基底神经节的病症包括帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和Wilson′s病。此外，运动障碍经常作为脑缺血和其它神经病症的后遗症出现。
帕金森氏病有4类典型的症状：震颤、僵硬、运动不能和姿势改变。该疾病通常还与抑郁症、痴呆和总体认知衰退有关。帕金森氏病的发病率为占总人口的千分之一。对于年龄超过60岁的人，发病率增高至百分之一。黑质中的多巴胺能神经元变性以及随后纹状体中多巴胺间质浓度的降低对于帕金森氏病的发展是决定性的。在帕金森氏病的临床症状表现出之前，有80％的黑质细胞需要被破坏。
目前治疗帕金森氏病的策略是基于递质替代治疗(L-二羟基苯基乙酸(L-DOPA))、抑制单胺氧化酶(例如)、多巴胺受体激动剂(例如溴隐亭和阿朴吗啡)和抗胆碱能剂(例如苯托品、邻甲苯海拉明)。当发展成“开关”症状时，递质替代治疗特别不提供持续的临床益处，尤其是长期治疗后更是如此，并且这种治疗还与手足徐动症和舞蹈病的不随意运动、恶心和呕吐有关。此外，目前的疗法不治疗导致患者持续认知衰退的基础性神经变性病症。尽管批准了新的药物，但是在医疗上仍然需要对运动病症、尤其是帕金森氏病的改进的治疗。特别是需要要求较少给药次数的有效治疗、带来较不严重副作用的有效治疗和控制或逆转基础性神经变性病症的有效治疗。
最近，A2腺苷受体阻断已牵涉在运动病症例如帕金森氏病的治疗中(Richardson，P.J.等人，Trends Pharmacol.Sci.1997，18，338-344)和脑缺血的治疗中(Gao，Y.和Phillis，J.W.，Lefe Sci.1994，55，61-65)。最近已有人综述性地描述了腺苷A2A受体拮抗剂在运动病症例如帕金森氏病的治疗中的潜在用途(Mally，J.和Stone，T.W.，CNS Drugs，1998，10，311-320)。
腺苷是天然嘌呤核苷，其具有多种充分证明的调节功能和生理作用。由于嘌呤能剂对CNS病症的治疗可能性，内源性核苷的中枢神经系统(CNS)作用在药物开发中吸引了特别的注意(Jacobson，K.A.等人，J.Med.Chem.1992，35，407-422)。最近，这种治疗可能性已经使得在腺苷受体激动剂和拮抗剂领域中付出了相当的研究努力(Bhagwhat，S.S.；Williams，M.Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5，547-558)。
腺苷受体代表称为嘌呤受体的嘌呤核苷酸和核苷受体组当中的一个亚类(P1)。主要的药理不同的腺苷受体亚型称为A1、A2A、A2B(高和低亲和力)和A3(Fredholm，B.B.，等人，Pharmacol.Rev.1994，46，143-156)。腺苷受体存在于CNS中(Fredholm，B.B.，News Physiol.Sci.，1995，10，122-128)。
已有人综述性地描述了P1受体介导的活性剂的设计(Jacobson，K.A.，Suzuki，F.，Drug Dev.Res.，1997，39，289-300；Baraldi，P.G.等人，Curr.Med.Chem.1995，2，707-722)，并且声称这样的化合物可用于治疗脑缺血或神经变性病症例如帕金森氏病(Williams，M.和Burnstock，G.Purinergic Approaches Exp.Ther.(1997)，3-26.Editor：Jacobson，Kenneth A.；Jarvis，MichaelF.Publisher：Wiley-Liss，New York，N.Y.)。
据推测，黄嘌呤衍生物例如咖啡因可给注意涣散多动症(ADHD)提供一定形式的治疗。有很多研究证实了咖啡因在控制ADHD症状方面的有益作用(Garfinkel，B.D.等人，Psychiatry，1981，26，395-401).据信，拮抗腺苷受体是咖啡因在人体中的大部分有益作用的原因，并且因此腺苷A2A受体被阻断可能是在ADHD患者现察到的咖啡因的作用的原因。因此，选择性A2A受体拮抗剂可给ADHD提供有效治疗，但是没有目前的治疗所带来的不需要的副作用。
人们已经认识到腺苷受体在睡眠模式的调节中起重要作用，并且实际上，腺苷拮抗剂例如咖啡因产生很强的刺激作用，并且可用于延长不眠(Porkka-Heiskanen，T.等人，Science，1997，276，1265-1268)。最近的证据表明，腺苷调节睡眠的作用有相当一部分是经由腺苷A2A受体介导的(Satoh，S.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1996)。因此，选择性A2A受体拮抗剂可有益地在睡眠障碍例如睡眠过度或嗜眠症中对抗过度睡意。
最近已经观察到，重性抑郁症患者对腺苷激动剂诱导的血小板刺激作用表现出迟钝的反应，这意味着在抑郁症期间可发生A2A受体功能的失调(Berk，M.等人，2001，Eur.Neuropsychopharmacol.11，183-186)。动物模型中的实验证据表明，阻断A2A受体功能带来了抗抑郁剂活性(E1 Yacoubi，M等人Br.J.Pharmacol.2001，134，68-77)。因此，A2A受体拮抗剂可给重性抑郁症和其它情感性病症患者提供新的疗法。
已经有人综述性地描述了腺苷A2A受体的药理作用(Ongini，E.；Fredholm，B.B.Trends Pharmacol.Sci.1996，17(10)，364-372)。在上述通过阻断A2腺苷受体来进行地运动病症的治疗中，一种可能的基础机制是，有证据表明，在CNS中，在腺苷A2A受体与多巴胺D2受体之间有功能联系。某些早期研究(例如Ferre，S.等人，刺激高亲和力腺苷A2A受体降低大鼠纹状体膜中多巴胺D2受体的亲和力.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88，7238-41)已经总结在两篇更近期的文章中(Fuxe，K.等人，Adenosine Adenine Nucleotides Mol.Biol.Integr.Physiol.，[Proc.Int.Symp.]，5th(1995)，499-507.Editors：Belardinelli，Luiz；Pelleg，Amir.Publisher：Kluwer，Boston，Mass.；Ferre，S.等人，Trends Neurosci.1997，20，482-487).
作为这些对腺苷A2A受体在CNS中的功能作用的研究，尤其是将A2受体与僵住症联系起来的体内研究的结果(Ferre等人，Neurosci.Lett.1991，130，162-4；Mandhane，S.N.等人，Eur.J.Pharmacol.1997，328，135-141)，已经对选择性结合腺苷A2A受体，从而可能有效治疗帕金森氏病的活性剂进行了研究。
虽然许多有可能治疗帕金森氏病的药物已在运动病症的治疗中表现出有益作用，但是腺苷A2A拮抗剂治疗的优点是还可以治疗基础神经变性病症。已经有人综述性地描述了腺苷A2A拮抗剂的神经保护作用(Ongini，E.；Adami，M.；Ferri，C.；Bertorelli，R.，Ann.N.Y.Acad.Sci.1997，825(神经保护剂)，30-48)。特别是，最近有强有力的证据表明，阻断A2A受体功能在小鼠中提供了抗MPTP诱导的神经毒性的神经保护作用(Chen，J-F.，J.Neurosci.2001，21，RC143)。此外，最近有几项研究已表明，通过饮食摄取咖啡因-一种已知的腺苷A2A受体拮抗剂可降低人中帕金森氏病的危险性(Ascherio，A.等人，Ann Neurol.，2001，50，56-63；Ross G W，等人，JAMA，2000，283，2674-9)。因此，A2A受体拮抗剂可提供新的治疗，以在神经变性疾病例如帕金森氏病中提供神经保护作用。
黄嘌呤衍生物已作为可用于治疗由腺苷A2受体机能亢进所引起的各种疾病例如帕金森氏病的腺苷A2受体拮抗剂被公开过(参见例如EP-A-565377)。
一种卓越的黄嘌呤衍生的腺苷A2A选择性拮抗剂是CSC[8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因](Jacobson等人，FEBS Lett.，1993，323，141-144).
茶碱(1，3-二甲黄嘌呤)-一种支气管扩张药物，其是作用于腺苷A1和A2A受体的混合拮抗剂，已经在临床上对其研究过。为了确定该腺苷受体拮抗剂的制剂是否有治疗帕金森氏病的价值，对15名帕金森氏病患者进行了开放试验，其中是用缓释经口茶碱制剂(150mg/天)治疗最高达12周，1周后产生了4.44mg/L的血清茶碱水平。患者在平均目标病废得分方面表现出了显著改善，有11名患者报告有中等或显著主观改善(Mally，J.，Stone，T.W.J.Pharm.Pharmacol.1994，46，515-517)。
KF 17837[(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二丙基-7-甲基黄嘌呤]是选择性腺苷A2A受体拮抗剂，在经口给药时，其显著改善通过脑室内施用腺苷A2A受体激动剂CGS 21680所诱导的僵住症反应。KF17837还减轻由氟哌啶醇和利血平引起的僵住症。此外，KF 17837增强阈下剂量的L-DOPA加苄丝肼的抗僵住症作用，这意味着KF 17837是中枢活性的腺苷A2A受体拮抗剂，并且腺苷A2A受体拮抗剂增强了黑质纹状体途径的多巴胺功能(Kanda，T.等人，Eur.J.Pharmacol.1994，256，263-268)。KF 17837的构效关系(SAR)已经公开过(Shimada，J.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，2349-2352)。最近还提供了关于腺苷A2A受体拮抗剂KW-6002的数据(Kuwana，Y等人，Soc.Neurosci.Abstr.1997，23，119.14；和Kanda，T.等人，Ann.Neurol.1998，43(4)，507-513)。
共享这些药理性质的新的非黄嘌呤结构包括SCH 58261及其衍生物(Baraldi，P.G.等人，吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物：强效且选择性的A2A腺苷拮抗剂.J.Med.Chem.1996，39，1164-71)。据报道，SCH 58261(7-(2-苯基乙基)-5-氨基-2-(2-呋喃基)-吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶)能有效地治疗运动病症(Ongini，E.Drug Dev.Res.1997，42(2)，63-70)，并且随后又开发了一系列化合物(Baraldi，P.G.等人，J.Med.Chem.1998，41(12)，2126-2133)。
上述讨论表明，人运动病症的可能有效治疗应当包括起腺苷A2A受体拮抗剂作用的活性剂。
【发明内容】
现在已经发现，在结构上与已知腺苷受体拮抗剂无关的三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物对于腺苷(P1)受体，特别是腺苷A2A受体表现出意料不到的拮抗剂结合亲和力。因此，这样的化合物可用于治疗其中阻断嘌呤受体，特别是腺苷受体，更特别是腺苷A2A受体可对其有益的病症。特别是，这样的化合物可适于治疗运动病症，例如导致运动障碍的基底神经节病症。特别感兴趣的病症包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痉挛状态、亨廷顿氏舞蹈病和Wilson′s病。
这样的化合物还可以特别适于治疗抑郁症、认知或记忆减损，包括阿尔茨海默氏病、急性或慢性疼痛、ADHD和嗜眠症，或适于神经保护。
本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或其前药在制备用于治疗或预防其中阻断嘌呤受体，特别是腺苷受体，更特别是A2A受体可对其有益的病症的药物中的应用：
其中
R1选自H、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、卤素、CN、NR5R6、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7和NR4SO2R7；
R2选自经由不饱和碳连接的芳基；
R3选自H、烷基、COR5、CO2R7、CONR5R6、CONR4NR5R6和SO2R7；
R4、R5和R6独立地选自H、烷基和芳基，或者当R5和R6在NR5R6基团中时，R5和R6可连接以形成杂环基，或者当R4、R5和R6在(CONR4NR5R6)基团中时，R4和R5可连接以形成杂环基；且
R7选自烷基和芳基。
本文所用术语“烷基”是指支链或直链、环状或开链、饱和或不饱和(例如链烯基或炔基)烃基，并且可以取代或未取代的。当是环状时，烷基优选为C3-C12，更优选C5-C10，更优选C5、C6或C7。当是开链的时，烷基优选是C1-C10，更优选C1-C6，更优选是甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选甲基。因此应当理解，本文所用的术语“烷基”包括烷基(支链或直链)、链烯基(支链或直链)、炔基(支链或直链)、环烷基、环烯基和环炔基。
本文所用术语“低级烷基”是指甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)。
本文所用术语“芳基”是指芳族基团例如苯基或萘基，或含有一个或多个杂原子的杂芳基例如吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基和吲唑基。
本文所用术语“杂芳基”是指含有一个或多个优选选自N、O和S的杂原子的芳族基团，例如吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基和吲唑基。
本文所用术语“非芳族杂环基”是指含有一个或多个优选选自N、O和S的杂原子的非芳族环状基团，例如环状氨基(包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基)或环状醚(包括四氢呋喃基)。
本文所用术语“烷氧基”是指烷基-O-。本文所用术语“芳氧基”是指芳基-O-。
本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
本文所用术语“前药”是指本发明化合物的任何可药用前药。
当依据如上所定义的式(I)，任何R1-R14选自烷基、烷氧基和烷硫基，特别是选自烷基和烷氧基时，则烷基或烷氧基或烷硫基的烷基可以是取代或未取代的。当依据如上所定义的式(I)，任何R1-R14选自芳基、芳氧基和芳硫基，特别是选自芳基和芳氧基时，则所述芳基或芳氧基的芳基可以是取代或未取代的。当R5与R6或者R4与R5连接以形成杂环基时，所述杂环基可以是取代或未取代的。当被取代时，一般存在1-3个取代基，优选1个取代基。取代基可包括：
含碳基团例如
烷基，
芳基(例如取代和未取代的苯基(包括烷基苯基、烷氧基苯基和卤代苯基)，
芳基烷基(例如取代和未取代的苄基)；
卤素原子和含有卤素的基团例如
卤代烷基(例如三氟甲基)，
卤代芳基(例如氯苯基)；
含有氧的基团例如
醇(例如羟基、羟基烷基、羟基芳基、(芳基)(羟基)烷基)，
醚(例如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、芳氧基芳基)，
醛(例如甲醛)，
酮(例如烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基芳基、芳基羰基烷基、芳基羰基芳基、芳基烷基羰基、芳基烷基羰基烷基、芳基烷基羰基芳基)，
酸(例如羧基、羧基烷基、羧基芳基)，
酸衍生物例如酯
(例如烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷基、烷氧基羰基芳基、芳氧基羰基芳基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基)，
酰胺
(例如氨基羰基、一-或二烷基氨基羰基、环氨基羰基、氨基羰基烷基、一-或二烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基或芳基烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基或芳基烷基羰基氨基)，
氨基甲酸酯
(例如烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、一-或二-烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基或芳基烷基氨基羰基氧基)
和脲(例如一-或二-烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基或芳基烷基氨基羰基氨基)；
含氮基团例如
胺(例如氨基、一-或二-烷基氨基、环氨基、芳基氨基、氨基烷基、一-或二-烷基氨基烷基)，
叠氮化物，
腈(例如氰基、氰基烷基)，
硝基，
磺酰胺(例如氨基磺酰基、一-或二-烷基氨基磺酰基、一-或二-芳基氨基磺酰基、烷基-或芳基-磺酰基氨基、烷基-或芳基-磺酰基(烷基)氨基、烷基-或芳基-磺酰基(芳基)氨基)；
含硫基团例如
硫醇、硫醚、亚砜和砜
(例如烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)
和含有一个或多个、优选一个杂原子的杂环基
(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂基、哌嗪基、吗啉基、硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、色满基、异色满基、酞嗪基(phthalazinyl)和咔啉基)。
当任何R1-R14选自芳基或选自含有芳基的基团例如芳氧基或芳硫基时，优选的取代基选自卤素、烷基(取代或未取代的；其中取代的烷基特别选自烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基和卤代烷基)、羟基、烷氧基、CN、NO2、胺(包括氨基、一-和二-烷基氨基)、烷氧基羰基、氨基羰基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷氧基羰基氨基和芳基，特别选自未取代的烷基、取代的烷基(包括烷氧基烷基和氨基烷基)、卤素和胺。
在一个实施方案中，当任何R1-R14被烷基取代基或含有烷基的取代基(例如烷氧基或烷基羰基氨基)直接取代时，则直接连接在任何R1-R14上的取代基的烷基部分可被上述取代基进一步取代，特别是被卤素、羟基、烷氧基、CN、胺(包括氨基、一-和二-烷基氨基)和芳基进一步取代。
在另一个实施方案中，当任何R1-R14被芳基取代基或含有芳基的取代基(例如芳氧基或芳基氨基羰基氨基)直接取代时，则直接连接在任何R1-R14上的取代基的芳基部分可被上述取代基进一步取代，特别是被下列基团进一步取代：卤素、烷基(取代或未取代的；其中取代的烷基特别选自烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基和卤代烷基)、羟基、烷氧基、CN、NO2、胺(包括氨基、一-和二-烷基氨基)、烷氧基羰基、氨基羰基、羧酰氨基、磺酰氨基、烷氧基羰基氨基和芳基。在另一个实施方案，所述芳基部分被下列基团取代：卤素、烷基(包括CF3)、羟基、烷氧基、CN、胺(包括氨基、一-和二-烷基氨基)和NO2。在另一个实施方案中，所述芳基部分被下列基团取代：未取代的烷基、取代的烷基(特别是烷氧基烷基和氨基烷基)、卤素和胺。
本文所用术语“直接取代”和“直接连接”是指取代基直接键合到任何R1-R14上，而没有任何介于中间的二价原子或基团。
在式(I)化合物中，R1选自H、烷基(包括支链和直链烷基、取代和未取代的烷基、和环状以及开链的烷基)、芳基(包括杂芳基)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、卤素、CN、NR5R6(包括NH2)、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7和NR4SO2R7。
在一个实施方案中，式(I)化合物是定义如下的那些：其中R1选自烷基(包括支链和直链烷基、取代和未取代的烷基、和环状以及开链的烷基)、芳基(包括杂芳基)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、卤素、CN，NR5R6(包括NH2)、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7和NR4SO2R7。
R1优选选自烷基(包括支链和直链烷基、取代和未取代的烷基、和环状以及开链的烷基)、烷氧基、烷硫基、NR5R6(包括NH2)、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7和NR4SO2R7，更优选选自NR5R6(包括NH2)、NR4COR5、NR4CONR5R6、NR4CO2R7和NR4SO2R7，更优选选自NR5R6(包括NH2)和NR4COR5，更优选选自NR5R6(包括NH2)，最优选选自NH2。
当R1选自NR5R6时，在一个实施方案中，R5和R6独立地选自氢、烷基和芳基，优选选自氢。
当R1选自NR4COR5时，在一个实施方案中，R4是氢。
当R1选自烷基时，R1优选为C1-6烷基，更优选为C1-6饱和烷基，更优选为低级烷基。在一个实施方案中，R1选自取代的烷基，特别是卤代烷基(包括CF3)和芳基烷基(包括杂芳基烷基)，特别是卤代烷基(包括CF3)。
R2优选是杂芳基，优选是连接在式(I)嘧啶环上的杂芳基，这样至少有一个杂原子与连接在所述嘧啶环上的不饱和碳原子相邻。R2优选是含有N、O或S的杂芳基。R2可含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。
在一个实施方案中，R2的芳基(包括其中R2是杂芳基)不是邻位，邻位-二取代的。优选地，R2的芳基(包括其中R2是杂芳基)不在任一个邻位上被取代。本文所用的R2基团的邻位取代是指相对于R2与式(I)嘧啶部分的连接点的R2基团的邻位。
在优选的实施方案中，R2选自呋喃基(包括2-呋喃基)、噻吩基(包括2-噻吩基)、吡啶基(包括2-吡啶基)、噻唑基(包括2-和5-噻唑基)、吡唑基(包括3-吡唑基)、三唑基(包括4-三唑基)、吡咯基(包括2-吡咯基)和噁唑基(包括5-噁唑基)。在另一个实施方案中，R2选自2-呋喃基、2-噻吩基、2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡唑基、2-吡咯基、4-三唑基和5-噁唑基。在另一个优选的实施方案中，R2选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和吡唑基，特别选自2-呋喃基、2-噻吩基、2-噻唑基、2-吡啶基和3-吡唑基。在另一个实施方案中，R2选自呋喃基、噻吩基和吡啶基，优选选自2-呋喃基、2-噻吩基和2-吡啶基。在一个特别优选的实施方案中，R2选自呋喃基，优选选自取代或未取代的2-呋喃基。
当R2不是杂芳基时，R2优选为苯基。
在式(I)化合物中，R3选自H、烷基(包括支链和直链烷基、取代和未取代的烷基、环状和开链的烷基)、COR5、CO2R7、CONR5R6、CONR4NR5R6和SO2R7。
当R3选自烷基时，R3优选为开链烷基，优选开链C1-6烷基(包括链烯基和炔基)，优选开链C1-6饱和烷基，优选低级烷基。在一个实施方案中，R3选自取代或未取代的甲基、乙基和丙基(正丙基或异丙基)。
当R3选自烷基，特别是选自饱和开链C1-6烷基，特别选自低级烷基，尤其是选自甲基、乙基和丙基时，R3优选是取代的烷基。优选的取代基是芳基(包括杂芳基)、环烷基、非芳族杂环基、CN、COR5、CO2R5、CONR5R6、CONR4NR5R6和C(＝NR4)NR5R6，优选是芳基(包括杂芳基)、CONR5R6、CO2R5和COR5(特别是其中R5是芳基)，更优选为芳基(包括杂芳基)、CONR5R6和CO2R5，更优选为芳基(包括杂芳基)和CONR5R6，最优选是芳基(包括杂芳基)。
当R3选自芳基烷基(包括杂芳基烷基)时，芳基(包括杂芳基)可以是未取代的，或者如下文在描述基团R11时所详细定义的那样被取代。芳基烷基(包括杂芳基烷基)优选是芳基甲基(包括杂芳基甲基)。下文在描述基团Ar时详细列出了优选的芳基。
当R3选自CONR5R6时，R5和R6选自H、烷基(包括取代的烷基例如芳基烷基(包括杂芳基烷基))和芳基(包括杂芳基)，或者R5和R6可以连接以形成杂环。在一个实施方案中，R5和R6选自未取代的烷基和芳基烷基(包括杂芳基烷基)。所述芳基可以是取代或未取代的。在优选的实施方案中，R5和R6当中有一个是氢。在另一个优选的实施方案中，R5是H，且R6选自芳基烷基(包括杂芳基烷基)，优选芳基甲基(包括杂芳基甲基)。
在优选的实施方案中，R3选自H和取代的烷基，优选地，其中所述烷基被芳基(包括杂芳基)或CONR5R6取代，优选被芳基(包括杂芳基)取代，更优选被取代的芳基(包括杂芳基)取代。在一个实施方案中，R3选自(CR9R10)nR8，其中n是1-6(n优选为1、2或3，n优选是1)，R9和R10独立地选自H、烷基和芳基，且R8选自芳基(包括杂芳基)、环烷基、非芳族杂环基、CN、COR5、CO2R5、CONR5R6、CONR4NR5R6和C(＝NR4)NR5R6，优选选自芳基(包括杂芳基)、CONR5R6、CO2R5和COR5(优选其中R5是芳基)，更优选选自芳基(包括杂芳基)、CONR5R6和CO2R5，更优选选自芳基(包括杂芳基)和CONR5R6，最优选选自芳基(包括杂芳基)。优选地，R9和R10独立地选自H和烷基(优选开链饱和C1-6烷基，优选低级烷基，优选甲基、乙基或丙基)，更优选选自H。优选地，R9和R10当中至少有一个是H，R9和R10两者优选都是氢。
当R8是芳基(包括杂芳基)时，所述芳基(包括杂芳基)可以是未取代的，或者如下文在描述R11时所详细定义的那样被取代。下文在描述基团Ar时详细列出了优选的芳基。
当R8选自CONR5R6时，R5和R6选自H、烷基(包括取代的烷基例如芳基烷基(包括杂芳基烷基))和芳基(包括杂芳基)，或者R5和R6可以连接以形成杂环。在一个实施方案中，R5和R6当中有一个或两个都选自未取代的烷基和芳基烷基(包括杂芳基烷基)。在另一个实施方案中，R5和R6中至少一个选自芳基(包括杂芳基)。所述芳基可以是取代或未取代的。在优选的实施方案中，R5和R6当中有一个是氢。
当R8选自COR5时，R5优选为芳基(包括杂芳基)。
当R8选自CO2R5时，R5优选为烷基或芳基。
在另一个优选的实施方案中，R3选自H和(CR9R10)nR8，更优选选自(CH2)nR8，优选其中R8选自芳基(包括杂芳基)和CONR5R6，更优选其中R8选自芳基(包括杂芳基)，更优选其中R8选自取代的芳基(包括杂芳基)。
在另一个实施方案中，R3选自(CR9R10)nR11，其中R9、R10和n如上所定义，且R11选自取代的芳基(包括杂芳基)，优选由式Ar(R12)a(R13)b(R14)c所代表的一-、二-或三-取代的芳基(包括杂芳基)，其中Ar是芳基(包括杂芳基)；其中R12、R13和R14是相同或不同的取代基；且其中a、b和c是0或1，条件是a+b+c≥1。
在一个实施方案中，基团Ar选自苯基。在另一个实施方案中，基团Ar选自杂芳基例如上文所述的杂芳基，优选选自单环或二环杂芳基，更优选选自吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，优选2-吡啶基)，吲哚基(包括2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基，优选2-呋喃基)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基，优选2-噻吩基)、异吲哚基、二氢吲哚基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基和二氢苯并呋喃基，优选选自吡啶基(优选2-吡啶基)、吲哚基、呋喃基(优选2-呋喃基)和噻吩基(优选2-噻吩基)，最优选选自吡啶基(优选2-吡啶基)、呋喃基(优选2-呋喃基)和噻吩基(优选2-噻吩基)。
在一个实施方案中，基团Ar选自苯基、吡啶基(优选2-吡啶基)、呋喃基(优选2-呋喃基)、噻吩基(优选2-噻吩基)和吲哚基，特别选自苯基、吡啶基(优选2-吡啶基)、呋喃基(优选2-呋喃基)和噻吩基(优选2-噻吩基)。
取代基R12、R13和R14可选自上文所述的任何取代基。
在一个优选的实施方案中，R12、R13和R14选自NR5R6(包括NH2和NHR5)、烷基(取代或未取代的；优选C1-6开链烷基)、烷氧基(包括氟烷氧基)、卤素(包括F、Cl、Br和I)、NO2、CN、羟基、NHOH、CHO、CONR5R6、CO2R5、NR4COR5(优选NHCOR5)、NR4CO2R7(优选NHCO2R7)、NR4SO2R7(优选NHSO2R7)、OCO2R7和芳基(包括杂芳基)。
在更优选的实施方案中，R12、R13和R14选自NR5R6(包括NH2和NHR5)、烷基(取代或未取代的；优选C1-6开链饱和烷基)、和卤素(优选F或Cl，特别是F)。
在特别优选的实施方案中，R12、R13和R14选自NR5R6(包括NH2和NHR5，优选是NH2)和烷基(取代或未取代的；优选C1-6开链饱和烷基)。
当R12、R13和R14选自取代的烷基时，所述烷基优选选自烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基(包括NH2-烷基、一-烷基氨基烷基和二-烷基氨基烷基)、卤代烷基(特别是氟烷基(包括CF3))、氰基烷基、烷硫基烷基、烷基羧基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基和烷基磺酰基氨基，更优选选自烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基和卤代烷基(特别是氟烷基(包括CF3))，最优选选自烷氧基烷基和氨基烷基。
在一个实施方案中，取代基R12、R13和R14选自卤素、烷基(包括CF3)、羟基、烷氧基、烷硫基、CN、胺(包括氨基、一-和二-烷基氨基)和NO2。
当Ar基团是苯基时，苯环可以是一-、二-或三-取代的，优选其中取代基选自如上所述的NR5R6、烷基、烷氧基、卤素、NO2、CN、羟基、CONR5R6、CO2R5、NR4COR5、NR4CO2R7、NR4SO2R7和OCO2R7，更优选选自NR5R6(包括NH2和NHR5，优选为NH2)、烷基(取代或未取代的；优选C1-6开链饱和烷基；当是取代的烷基时，其优选选自烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基和卤代烷基(特别是氟烷基(包括CF3))，更优选选自烷氧基烷基和氨基烷基)和卤素(优选F或Cl，特别是F)。当(a+b+c)是2或3时，优选至少有一个取代基是NR5R6，特别是NH2。
当Ar基团是吡啶基时，吡啶基(优选是2-吡啶基)优选是单取代的，优选是6-取代的。优选的取代基选自如上所述的烷基(包括取代和未取代的、饱和和不饱和的(例如链烯基，包括乙烯基)；优选是C1-6开链烷基)、烷氧基、卤素、芳基、NO2、NHOH和CHO，更优选选自烷基(取代或未取代的；优选C1-6开链饱和烷基；当是取代的烷基时，其优选选自烷氧基烷基、羟基烷基、氨基烷基和卤代烷基(特别是氟烷基(包括CF3))，更优选选自烷氧基烷基和氨基烷基)。
在优选的实施方案中，R3选自CHR9R11，其中R9和R11如上所定义，优选其中Ar是取代的吡啶基或取代的苯基。当Ar是取代的苯基时，优选地，R12和R13当中至少有一个，或者R12、R13和R14当中至少有一个是NR5R6，优选是NH2。
在式(I)化合物中，R4、R5和R6独立地选自H、烷基(包括支链和直链烷基、取代和未取代的烷基、环状和开链的烷基)和芳基(包括杂芳基)，或者当R5和R6在任何NR5R6中时，R5和R6可连接以形成杂环，或者当R4、R5和R6在(CONR4NR5R6)基团中时，R4和R5可连接以形成杂环。
在式(I)化合物中，R7选自烷基(包括支链和直链烷基、取代和未取代的烷基、环状和开链的烷基)和芳基(包括杂芳基)。
当R4-R7独立地选自烷基时，优选地，R4-R7选自C1-6烷基，优选选自C1-6饱和烷基，更优选选自低级烷基。
当R5和R6或者R4和R5连接以形成杂环时，所述杂环可以是饱和、部分不饱和或芳族的，优选是饱和的。所述杂环优选是5、6或7元环，优选是5或6元环，并且可含有一个或多个优选选自N、O和S的另外的杂原子。
在优选的实施方案中，R1是NH2，Rx是2-呋喃基，且R3是芳基甲基(包括杂芳基甲基)。
在一个本发明实施方案中，式(I)化合物选自如权利要求41所述的那些。
在另一个本发明实施方案中，式(I)化合物选自如权利要求42所述的那些。
当是手性的时，式(I)化合物可以是成对的对映体的外消旋混合物形式，或者是对映体纯的形式。
依据本发明的另一个方面，本发明提供了治疗或预防其中阻断嘌呤受体，特别是腺苷受体，更特别是腺苷A2A受体可对其有益的病症的方法，所述方法包括给需要这样的治疗的个体施用有效剂量的式(I)化合物或其可药用盐或前药。
所述病症可由于嘌呤受体的机能亢进引起。
特别值得关注的病症是其中阻断嘌呤受体，特别是腺苷受体，更特别是腺苷A2A受体可对其有益的那些。这些病症可包括运动病症例如帕金森氏病、药物诱导的帕金森神经功能障碍、脑炎后帕金森神经功能障碍、由中毒(例如MPTP、锰、一氧化碳)引起的帕金森神经功能障碍和创伤后帕金森氏病(拳击手酩酊样状态综合征)。
其中阻断嘌呤受体可对其有益的其它运动病症包括进行性核上(supernuclear)麻痹、亨廷顿氏舞蹈病、多发性全身萎缩、皮质基底变性、Wilsons病、Hallerrorden-Spatz病、进行性苍白球萎缩、多巴反应性张力障碍帕金森神经功能障碍、痉挛状态或导致异常动作或姿势的其它基底神经节病症。本发明还能有效地治疗具有开关现象的帕金森氏病；具有冷冻(剂量恶化结束时)的帕金森氏病；和具有显著运动障碍的帕金森氏病。
式(I)化合物可以与用于治疗运动病症的一种或多种其它药物例如L-DOPA或多巴胺激动剂联合使用或给药，这些组分可在相同制剂中或者在单独的制剂中以同时或依次给药。
其中阻断嘌呤受体，特别是腺苷受体，更特别是腺苷A2A受体可对其有益的其它病症包括急性和慢性疼痛；例如神经病性疼痛、癌症疼痛、三叉神经痛、偏头痛以及与头痛有关的其它病症、原发性和继发性痛觉过敏、炎性疼痛、感受伤害疼痛、脊髓痨、幻肢疼痛、脊髓损伤疼痛、中枢疼痛、疱疹后疼痛和HIV疼痛；情感性病症，包括心境障碍例如双相性精神障碍、季节性情感障碍、抑郁症、躁狂抑郁症、非典型抑郁症和单抑郁(monodepressive)病；中枢和外周神经系统变性病症，包括皮层基底变性、脱髓鞘疾病(多发性硬化、弥散性硬化)、Freidrich′s共济失调、运动神经元疾病(肌萎缩性侧索硬化、进行性延髓萎缩)、多发性全身萎缩、脊髓病、神经根病、外周神经病(糖尿病性神经病、脊髓痨、药物引起的神经病、维生素缺乏)、全身性红斑狼疮、肉芽肿性疾病、橄榄体脑桥小脑萎缩、进行性苍白球萎缩、进行性核上麻痹、痉挛状态；精神分裂症和相关精神病(pyshoses)；认知病症，包括痴呆、阿尔茨海默氏病、额颞痴呆、多梗塞性痴呆、AIDS痴呆、与亨廷顿氏舞蹈病有关的痴呆、雷维小体痴呆、老年痴呆、与年龄有关的记忆减损、与痴呆有关的认知减损、Korsakoff综合征、痴呆pugilans；注意力病症例如注意缺乏活动过强疾病(ADHD)、注意缺乏病症、小(minimal)脑机能障碍、脑损伤儿童综合征、运动过度反应儿童期和活动过强儿童综合征；中枢神经系统损伤，包括创伤性脑损伤、神经外科手术(手术创伤)、用于脑损伤的神经保护、颅内压增高、脑水肿、脑积水、脊髓损伤；脑缺血，包括短暂性缺血发作、中风(血栓性中风、缺血性中风、栓塞性中风、出血性中风、腔隙中风)、蛛网膜下出血、脑血管痉挛、用于中风的神经保护、围生期窒息、淹溺、心搏停止、硬膜下血肿、心肌缺血；肌肉缺血；睡眠障碍例如睡眠过度和嗜眠症；眼睛病症例如视网膜缺血再灌注损伤和糖尿病性神经病；心血管病症例如跛行和低血压；和糖尿病及其并发症。
依据本发明另一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或前药在制备用于治疗或预防个体中运动病症的药物中的应用。
依据本发明另一个方面，本发明提供了治疗或预防运动病症的方法，包括给需要这样的治疗的个体施用有效剂量的本发明式(I)化合物或其可药用盐或前药。
依据本发明另一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或前药在制备用于个体神经保护的药物中的应用。
依据本发明另一个方面，本发明提供了神经保护的方法，包括给需要这样的治疗的个体施用有效剂量的式(I)化合物或其可药用盐或前药。
用于神经保护的药物或方法可用于治疗患有神经变性病症例如运动病症或有患所述病症危险的个体。
依据本发明另一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐或前药在治疗中的应用。
本发明可用于人或动物个体，更优选哺乳动物，更优选人个体。
依据本发明另一个方面，本发明提供了式(I)化合物自身，不包括其中R1是H，且R3选自甲基的化合物，更优选不包括其中R1是H，且R3选自未取代的低级烷基的化合物，更优选不包括其中R1是H，且R3选自未取代的烷基的化合物，更优选不包括其中R1是H的化合物。
依据本发明另一个方面，本发明提供了式(I)化合物自身，不包括其中R3是甲基的化合物，优选不包括其中R3是未取代的低级烷基的化合物，更优选不包括其中R3是未取代的烷基的化合物。
依据本发明另一个方面，本发明提供了制备新的式(I)化合物的方法。式(I)化合物可依据常规合成方法制得。例如，其中R1是NH2的式(I)化合物可通过标准方法例如在反应方案1中举例说明的方法合成。
反应方案1
其中R3是烷基(包括芳基烷基、杂芳基烷基和(CR9R10)nCO2R5)的式(4)化合物可由式(3)化合物通过标准方法例如在合适的碱例如氢化钠存在下与合适的烷基卤或取代的烷基卤反应来制得。
其中R3是(CR9R10)nCONR5R6或(CR9R10)nCONR4NR5R6的式(4)化合物可由其中R3是(CR9R10)nCO2R5的式(4)化合物通过标准方法例如与合适的胺或肼直接反应来制得，或者通过首先将酯基CO2R5水解成羧酸，然后与合适的胺或肼在标准偶联试剂例如DCC存在下反应来制得。
其中R3是(CR9R10)nC(＝NR4)NR5R6的式(4)化合物可由其中R3是(CR9R10)nCN的式(4)化合物通过标准方法例如在三甲基铝存在下用合适的胺处理来制得。
其中R3是(CR9R10)nCN的式(4)化合物可由式(3)化合物通过标准方法例如在合适的碱如氢化钠存在下用合适的取代的烷基卤处理来制得。
其中R3是CONR5R6或CONR4NR5R6的式(4)化合物可由式(3)化合物通过标准方法例如用合适的异氰酸酯(R5NCO或R6NCO)或氨基甲酰氯(R5R6NCOCl或R5R6NR4NCOCl)处理来制得。
其中R3是COR5、CO2R7或SO2R7的式(4)化合物可由式(3)化合物通过标准方法例如在合适的碱如三乙胺存在下用合适的酰氯(R5COCl)、氯甲酸酯(ClCO2R7)或磺酰氯(R7SO2Cl)处理来制得。
式(3)化合物可由已知的式(2)氯化合物通过标准方法例如芳基或杂芳基偶联反应来制得。合适的芳基或杂芳基偶联反应包括在合适的催化剂例如钯络合物存在下与合适的芳基或杂芳基硼酸衍生物、芳基或杂芳基三烷基锡烷衍生物或芳基或杂芳基卤化锌衍生物的反应。
式(3)化合物还可以由式(7)化合物通过标准方法例如用亚硝酸异戊酯处理来制得。式(7)化合物是文献中已知的，或者可由式(6)化合物通过标准方法例如在适宜的催化剂如Pd存在下用氢还原来制得。式(6)化合物是文献中已知的或者可由已知的式(5)化合物通过标准方法例如上述芳基或杂芳基偶联反应来制得。
其中R1是NR5R6的式(1)化合物可由式(4)化合物通过标准方法例如用合适的醛或酮进行还原胺化或者通过在合适的碱存在下用合适的烷基卤处理来获得。
其中R1是NR4CONR5R6，R4是H的式(1)化合物可由式(4)化合物通过标准方法例如用合适的异氰酸酯(R5NCO或R6NCO)或氨基甲酰氯(R5R6NCOCl)处理来制得。其中R1是NR4CONR5R6，其中R4是烷基的式(1)化合物可通过首先进行如上所述的附加的烷基化步骤而如上所述制得。
其中R1是NR4COR5、NR4CO2R7或NR4SO2R7，其中R4是H的式(1)化合物可由式(4)化合物通过标准方法例如在合适的碱存在下用合适的酰氯(R5COCl)、氯甲酸酯(ClCO2R7)或磺酰氯(R7SO2Cl)处理来制得。其中R1是NR4COR5、NR4CO2R7或NR4SO2R7，R4是烷基的式(1)化合物可通过首先进行如上所述的附加的烷基化步骤而如上所述制得。
其中R1是NH2的式(1)化合物可通过标准方法例如在反应方案2中举例说明的方法合成。
反应方案2
其中R3是烷基(包括芳基烷基、杂芳基烷基和(CR9R10)nCO2R5)的式(4)化合物可由式(10)化合物通过标准方法例如上述芳基或杂芳基偶联反应来制得。其中R3是烷基的式(10)化合物是文献中已知的，或者可通过类似于文献中描述的方法制得。例如，其中R3是烷基的式(10)化合物可由其中R3是烷基的式(9)化合物通过标准方法例如用亚硝酸异戊酯处理来制得。其中R3是烷基的式(9)化合物是文献中已知的，或者可通过类似于文献中描述方法制得，例如通过在合适的溶剂中，优选在高温下用合适的胺处理已知的式(8)化合物来制得。
其中R1是NH2的式(1)化合物还可以通过标准方法例如在反应方案3中举例说明的方法合成。
反应方案3
其中R3是烷基(包括芳基烷基、杂芳基烷基和(CR9R10)nCO2R5)的式(4)化合物可由其中R3是烷基的式(15)化合物通过标准方法例如用亚硝酸异戊酯处理来制得。其中R3是烷基的式(15)化合物可由其中R3是烷基的式(14)化合物通过标准方法例如在合适的催化剂如Pd存在下用氢还原来制得。其中R3是烷基的式(14)化合物是文献中已知的，或者可由其中X是合适的离去基团例如甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯基的式(13)化合物通过标准方法例如在合适的碱如三乙胺存在下用合适的胺处理来制得。其中X是合适的离去基团的式(13)化合物是文献中已知的，或者可由式(12)化合物通过标准方法例如在合适的碱如三乙胺或2，6-二甲基吡啶存在下用甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐处理来制得。式(12)化合物是文献中已知的，或者可由式(11)化合物通过标准方法例如上述芳基或杂芳基偶联反应来制得。
其它式(1)化合物可通过标准方法例如反应方案4中举例说明的方法来制得。
反应方案4
其中R1是H、烷基或芳基的式(1)化合物可由其中R1是H、烷基或芳基的式(16)化合物通过标准方法例如上述芳基或杂芳基偶联反应来制得。其中R1是H、烷基或芳基的式(16)化合物是文献中已知的，或者可通过类似于文献中描述的方法制得。
其中R1是烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、CN或NR5R6的式(1)化合物可由其中R1是卤素的式(1)化合物通过标准方法例如使用合适的亲核试剂(如果需要的话在合适的碱存在下)如醇、硫醇、氰化物或胺(HNR5R6)进行亲核取代来制得。其中R1是卤素的式(1)化合物可由如上所述的其中R1是卤素的式(16)化合物制得。其中R1是卤素的式(16)化合物是文献中已知的，或者可通过类似于文献中描述的方法制得。
其中R1是NR4CONR5R6、NR4COR5、NR4CO2R7或NR4SO2R7，其中R4是烷基或芳基的式(1)化合物可由其中R1是NR5R6，R5是H，且R6是烷基或芳基的式(1)化合物通过上述方法制得。
在一些情况下，制备其中选择R3以行使保护基的功能的式(1)化合物可能是有利的，例如，合适的保护基将是苄基或取代的苄基例如3，4-二甲氧基苄基。这种性质的化合物可如上所述制得，并且可通过标准方法例如用例如TFA处理来除去保护基R3，以生成其中R3是H的式(1)化合物。之后可使用其中R3是H的式(1)化合物来通过上述方法制备其中R3如上所定义的其它式(1)化合物。
在式(1)化合物中，基团R1、R2和R3可如上所定义被进一步取代，并且本领域技术人员应当理解，合适的取代基可依据上述方法直接引入，或者可通过将自身是直接引入的取代基进一步官能化来引入。例如，当基团R1、R2或R3含有硝基取代基时，可通过标准方法将其还原成氨基。之后可通过本领域技术人员已知的各种标准方法将所得氨基进一步转化成其它官能团；例如酰胺、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺或烷基胺。
依据本发明另一个方面，本发明提供了包含式(I)化合物和可药用载体或赋形剂的药物组合物，以及制备所述组合物的方法，该方法包括将式(I)化合物与可药用载体或赋形剂混合。
本发明所用的药物组合物包含本发明化合物或其可药用盐或前药，并且还包含可药用载体和任选本领域技术人员已知的其它治疗组分。术语“可药用盐”是指用可药用无毒酸，包括无机酸和有机酸制得的盐。
当式(I)化合物是碱性的时，盐可以用可药用无毒酸，包括无机酸和有机酸制得。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最特别优选的是盐酸盐。
可采用任意合适的给药途径以给患者提供有效剂量的本发明化合物。例如，可采用经口、直肠、非胃肠道(静脉内、肌内)、透皮、皮下、等给药途径。剂型包括片剂、锭剂、分散液、悬浮液、溶液、胶囊、贴剂等。在任何给定情况下，最合适的途径将取决于所治疗病症的严重程度。本发明最优选的给药途径是经口途径。方便起见，组合物可以在单位剂型中提供，并且可通过药物领域众所周知的任何方法制得。
在实际应用中，可依据常规药物混合技术将本发明化合物作为活性组分与药物载体充分混合。根据给药例如经口或非胃肠道(例如静脉内)给药所需的制剂形式，载体可呈多种不同的形式。在制备用于经口剂型的组合物中，对于经口液体制剂(例如悬浮液、溶液和酏剂)或气雾剂，可使用任何常规药物介质作为载体，例如水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或者，对于经口固体制剂例如粉剂、胶囊和片剂，可使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，其中相对于液体制剂，固体经口制剂是优选的。最优选的固体经口制剂是片剂。
因为其易于给药，片剂和胶囊代表最有利的经口剂量单位形式，其中使用固体药物载体。如果需要的话，可通过标准水或非水技术将片剂包衣。
除了上述常规剂型以外，化合物还可以通过控释手段和/或递送装置例如在下列美国专利中描述的那些来给药：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200；4,008,719；4,687,660；和4,769,027，将这些专利的公开内容引入本发明以作参考。
适于经口给药的本发明所用的药物组合物可以作为分别含有预定量活性组分的不连续单位例如胶囊、扁囊剂或片剂或气雾剂喷剂，作为粉剂或粒剂，在水液体中的溶液或悬浮液，水包油乳剂或油包水液体乳剂来提供。这样的组合物可通过任何制药方法来制备，但是所有方法都包括将活性组分与构成一种或多种必需组分的载体混合的步骤。一般情况下，组合物是这样制得的：将活性组分与液体载体或细分散的固体载体或二者均匀且充分地混合，然后如果需要的话，将产物制成所需递送形状。
例如，片剂可通过任选与一种或多种辅助成分压缩或模制来制得。压制片可通过将可自由流动形式例如粉末或颗粒形式的任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合的活性组分在合适的机器中压片来制得。模制片可通过将用惰性液体稀释剂润湿的化合物粉末的混合物在合适的机器中模制来获得。
可用下列实施例来进一步定义本发明。对于本领域技术人员显而易见的是，可在不背离本发明目的和实质的情况下对材料和方法作许多改变。
【具体实施方式】
实施例
合成实施例
可用如表1所示的下列实施例来举例说明本发明。
表1
用于制备这些实施例的一般合成方法在下文中作为方法A-BH列出。表2列出了每个实施例所用的方法以及分析数据。
使用下列条件进行HPLC：柱：Waters Xterra RP 18(50×4.6mm)；粒径5μM；流动相：MeOH：10mM NH4OAc水溶液(pH 7缓冲液)；梯度：50∶50等度(isocratic)洗脱1分钟，然后50∶50至80∶20的线性梯度5分钟，之后是80∶20等度洗脱3分钟；流速：2.0mL/分钟；检测波长λ＝230nM。提供保留时间。
方法A
7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例1)
将7-氯-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(570mg，3.34mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的溶液用PdCl2(PPh3)2(117mg，0.17mmol)和2-(三丁基锡烷基)呋喃(1.05mL，1mmol)处理，在80℃搅拌5小时，用EtOAc稀释，经由二氧化硅垫过滤，并真空浓缩。用乙醚研制残余物，分离出了本标题化合物，为黄色固体(438mg，65％)。
方法B
3-(2-氟苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例3)
在0℃，将7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(101mg，0.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液用NaH(20mg，60％，0.5mmol)处理，搅拌20分钟，然后用2-氟苄基溴(60μl，0.5mmol)处理。让该反应混合物温热至室温，搅拌1小时用水中止反应，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过色谱法纯化粗产物(EtOAc∶庚烷，1∶4-EtOAc∶庚烷，2∶1)，获得了N，N-二(2-氟苄基)-3-(2-氟苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例2)(28mg，11％)，为黄色固体，和本标题化合物(34mg，22％)，为黄色固体。
方法C
3-(3-氨基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例5)
在50℃，将7-(2-呋喃基)-3-(3-硝基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(152mg，0.45mmol)在EtOH(2mL)中的溶液用SnCl2(305mg，1.35mmol)在浓盐酸(0.7mL)中的溶液处理，搅拌2小时，冷却，用水稀释，碱化至pH 10(5-M，NaOH)，并过滤，获得了本标题化合物(127mg，92％)，为白色固体。
方法D
N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)苯基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰胺(实施例9)
将3-(3-氨基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(125mg，0.41mmol)在DMF(2mL)中的溶液用Et3N(85μL，0.61mmol)和1-甲基咪唑-4-磺酰氯(74mg，0.41mmol)处理，在室温搅拌过夜，倒入水内，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过色谱法纯化粗产物[SiO2；EtOAc∶MeOH(1∶10)]，获得了本标题化合物(26mg，14％)，为膏状固体。
方法E
5-氨基-N-苄基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲酰胺(实施例10)
将7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(202mg，1.0mmol)在DMF(3mL)中的溶液用异氰酸苄酯(123μL，1.0mmol)和催化量的DMAP处理，在室温搅拌过夜，用EtOAc稀释，并过滤，获得了本标题化合物(62mg，19％)，为桃色固体。
方法F
5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基乙酸乙酯(实施例14)
将7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(101mg，0.5mmol)在DMF(4mL)中的溶液用4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(5mg，0.04mmol)和溴乙酸乙酯(55μL，0.5mmo l)处理，在室温搅拌16小时，并通过色谱法直接纯化[SiO2；EtOAc∶庚烷(1∶2)]，获得了本标题化合物(50mg，35％)，为白色固体。
方法G
7-(2-呋喃基)-3-(3-羟基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例18)
在0℃，将7-(2-呋喃基)-3-(3-甲氧基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(119mg，0.37mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三溴化硼(1-M二氯甲烷溶液，8.8mL，8.8mmol)以3天的时间分批处理，真空浓缩，并通过过滤分离，获得了本标题化合物(114mg，100％)，为黄色固体。
方法H
6-(5-甲基-2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺
将6-氯-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(10g，60％纯度，32mmol)在THF(300mL)中的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)、5-甲基呋喃-2-硼酸(7.33g，0.058mo )和Pd(PPh3)4(1g，0.865mmol)处理，并在氩气氛下剧烈搅拌回流过夜。将该混合物冷却至室温，用EtOAc(400mL)和水(300mL)稀释，过滤以除去不溶物，用EtOAc(2×100mL)萃取滤液。将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，用二氯甲烷研制所得固体并过滤，获得了本标题化合物(6g，72％)，为黄色固体；
mp 196.3-196.9℃；IR vmax(Nujol)/cm-13442，3169，2930，1629，1463，1377，1027，and 790；NMRδH(400MHz，DMSO)7.40(2H，brs)，7.09(2H，br s)，6.87(1H，dd，J 0.5，3.2Hz)，6.26(2H，dd，J 1.0，3.3Hz)和2.28(3H，s).
方法I
6-(5-甲基-2-呋喃基)嘧啶-2，4，5-三胺
将6-(5-甲基-2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(6.6g，29.6mmol)和10％Pd/C(0.66g)在MeOH(100mL)中的悬浮液于40℃和氢气氛下加热3小时，冷却至室温，经由硅藻土过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物(5.8g，99％)，为灰白色固体；
IR vmax(DR)/cm-13333，2237，1634，1458，1237，1025，963and 828；NMR δH(400MHz，DMSO)6.77(1H，dd，J0.5，3.2Hz)，6.21-6.17(3H，m)，5.14(2H，s)，4.21(2H，s)，和2.35(3H，s).
方法J
7-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例19)
将6-(5-甲基-2-呋喃基)嘧啶-2，4，5-三胺(5.8g，30.1mmol)在二氧杂环己烷(116mL)中的溶液用亚硝酸异戊酯(4.1mL，30.5mmol)处理，在80℃加热3.5小时，冷却至室温，过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷(10mL)和庚烷(2×15mL)洗涤，然后用庚烷研制并过滤，获得了本标题化合物(4.7g，77％)，为沙状固体。
方法K
7-(1H-吡唑-3-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例21)
将7-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(120mg，0.361mmol)在MeOH(2mL)中的溶液用HCl(4-M的二氧杂环己烷溶液，1mL)处理，搅拌2小时，过滤并用乙醚洗涤所得固体，获得了本标题化合物(76mg，100％)，为黄色固体。
方法L
4-甲基苯磺酸(2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-4-基)酯
将2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-4(1H)-酮(1.00g，4.50mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液用三乙胺(0.941mL，6.75mmol)和对甲苯磺酰氯(944mg，4.95mmol)处理，搅拌1小时，用二氯甲烷(50mL)稀释，用2-M HCl(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(2∶1)]，获得了本标题化合物(410mg，24％)，为黄色固体；
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.95(2H，d，J8.5Hz)，7.59-7.57(1H，m)，7.39(2H，d，J 8.5Hz)，7.237.21(1H，m)，6.59-6.51(1H，m)，5.39(2H，br s)，2.48(3H，s)；
保留时间5.68分钟。
方法M
6-(2-呋喃基)-5-硝基-N4-(2-吡啶基甲基)嘧啶-2，4-二胺
将4-甲基苯磺酸(2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-4-基)酯(478mg，1.27mmol)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液用三乙胺(0.531mL，3.81mmol)和2-吡啶甲基胺(0.393mL，3.81mmol)处理，搅拌16小时，倒入水(100mL)中，将所得固体过滤，获得了本标题化合物(275mg，69％)，为黄色固体；
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.70-8.58(2H，m)，7.70-7.66(1H，m)，7.55-7.54(1H，m)，7.28(1H，d，J 8.0Hz)，7.24-7.20(1H，m)，7.07-7.06(1H，m)，6.54-6.52(1H，m)，5.26(2H，br s)和4.83(2H，d，J5.0Hz)；
保留时间1.44分钟。
方法N
7-(2-呋喃基)-3-(2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例24)
将6-(2-呋喃基)-5-硝基-N4-(2-吡啶基甲基)嘧啶-2，4-二胺(270mg，0.864mmol)和10％Pd/C(92mg，0.086mmol)在EtOH(30mL)和EtOAc(10mL)中的溶液于氢气氛下搅拌1小时，经由硅藻土过滤，并真空浓缩。将所得黄色油状物溶解在二氧杂环己烷(25mL)中，用亚硝酸异戊酯(0.109mL，0.815mmol)处理，在100℃搅拌6小时，冷却至室温，经由硅藻土过滤，真空浓缩，用乙醚研制，获得了本标题化合物(110mg，46％)，为黄色固体。
方法O
(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酸(实施例26)
将5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基乙酸乙酯(547mg，1.89mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用NaOH水溶液(2mL，2-M，4mmol)处理，回流10分钟，冷却，用盐酸水溶液(1-M)酸化，过滤并干燥，获得了本标题化合物(417mg，85％)，为白色固体。
方法P
(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(实施例31)
将(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)乙酸(140mg，0.5mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液用羰基二咪唑(81mg，0.5mmol)处理，在室温搅拌1小时，用3-氯苯胺(53μL，0.5mmol)处理，将该混合物在50℃加热16小时。将该反应混合物冷却，用水(3mL)稀释并过滤，获得了本标题化合物(94mg，48％)，为膏状固体。
方法Q
3-(2-氟苄基)-7-(2-噻唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例34)
在-78℃、氩气氛下，将噻唑(0.10mL，1.43mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液用n-BuLi(0.9mL，1.6-M的己烷溶液，1.43mmol)处理，搅拌30分钟，用ZnCl2溶液(1.8mL，1-M的Et2O溶液，1.80mmol)处理，并让其逐渐温热至室温。将该混合物用7-氯-3-(2-氟苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(200mg，0.714mmol)和Pd(PPh3)4(50mg)处理，回流2小时，并在饱和NH4Cl(20mL)与EtOAc(20mL)之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(1∶1)]，获得了本标题化合物(70mg，30％)，为膏状固体。
方法R
N-(2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-4-基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺
将6-(2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(500mg，2.26mmol)在吡啶(10mL)中的溶液用6-氯烟酰氯(438mg，2.49mmol)处理，在80℃搅拌16小时，冷却至室温，倒入水(100mL)中，用EtOAc(2×25mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(3∶2)]，获得了本标题化合物(430mg，82％)，为黄色固体；
NMR δH(400MHz，DMSO)11.14(1H，s)，8.86(1H，d，J2.5Hz)，8.27(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，7.93(1H，m)，7.77(2H，br s)，7.65(1H，d，J7.5Hz)，7.09(1H，d，J4.5Hz)，6.72-6.70(1H，m)；
保留时间2.41分钟。
方法T
6-氯-N-(7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[45-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-甲酰胺(实施例44)
将N-(2-氨基-6-(2-呋喃基)-5-硝基嘧啶-4-基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺(153mg，0.423mmol)和10％Pd/C(82mg，42.3μmol)在EtOH(20mL)和EtOAc(5mL)中的溶液于氢气氛下搅拌3小时，经由硅藻土过滤，真空浓缩，获得了N-(2，5-二氨基-6-(2-呋喃基)嘧啶-4-基)-6-氯吡啶-3-甲酰胺，为黄色油状物。在0℃向该产物在EtOH(5mL)和2-M HCl(5mL)内的溶液中滴加亚硝酸钠(87mg，1.27mmol)在水(2mL)中的冰冷溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时，用5-M NaOH中和，搅拌16小时，将所得固体过滤，获得了本标题化合物(40mg，28％)，为棕色固体。
方法U
6-氯-N4-(3-硝基苄基)嘧啶-2，4，5-三胺
将4，6-二氯嘧啶-2，5-二胺(700mg，3.91mmol)、3-硝基苄基胺盐酸盐(885mg，4.69mmol)和三乙胺(1.6mL，11.7mmol)在n-BuOH(20mL)中的混合物回流17小时，真空浓缩，将残余物在EtOAc(10mL)与H2O(5mL)之间分配。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得了本标题化合物，为橙色固体(906mg，76％)，其不用进一步纯化直接用于下一反应；
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.16(1H，s)，8.10(1H，d，J8.0Hz)，7.80(1H，d，J7.5Hz)，7.62(1H，t，J7.5Hz)，7.25(1H，t，J6.0Hz)，5.69(2H，s)，4.67(2H，d，J6.0Hz)和3.93(2H，brs).
方法V
3-氯甲基-N，N-二甲基苯甲酰胺
将3-(氯甲基)苯甲酰氯(426μL，3mmol)和Et3N(626μL，4.5mmol)在THF(5mL)中的溶液用二甲胺(1.5mL，2-M的THF溶液，3mmol)处理，在室温搅拌1小时，倒入水内，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得了本标题化合物(580mg，98％)，为无色油状物；
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.46-7.34(4H，m)，4.59(2H，s)，3.11(3H，s)和2.98(3H，s)；元素分析C12H12N6O2·0.2H2O的计算值C，49.38；H，4.28，N，28.79.实测值：C，49.25；H，4.09；N，28.47.
方法W
7-(2-呋喃基)-3-(2-甲氧基-5-硝基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例66)
在0℃，将7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(606mg，3mmol)在DMF(5mL)中的溶液用CsCO3(977mg，3mmol)处理，搅拌1小时，用2-甲氧基-5-硝基苄基溴(738mg，3mmol)处理，并在室温搅拌1小时。用水(10mL)稀释该反应混合物，过滤并通过色谱法纯化所得固体[SiO2；EtOAc∶庚烷(2∶1)]，获得了本标题化合物(279mg，25％)，为黄色固体。
方法X
3-(2-氟苄基)-7-(5-噁唑基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例69)
在-78℃、氩气氛下，将噁唑(138mg，2.0mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液用n-BuLi(1.25mL，1.6-M的己烷溶液，2.0mmol)处理，搅拌30分钟，用ZnCl2溶液(2.0mL，1-M的Et2O溶液，2.0mmol))处理，让其逐渐温热至室温。将该混合物用7-氯-3-(2-氟苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(280mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(100mg)处理，回流4小时，并在饱和NH4Cl溶液(10mL)与EtOAc(10mL)之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(1∶1)，然后仅用EtOAc]，获得了本标题化合物(6mg，2％)，为米色固体。
方法Y
3-(2-氟苄基)-7-(1H-三唑-4-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例80)
将7-氯-3-(2-氟苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(145mg，0.50mmol)、三丁基1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-三唑-5-基锡烷(336mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.05mmol)在DMF(2mL)中的混合物于80℃振摇17小时，然后通过色谱法直接纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(2∶1)]，获得了3-(2-氟苄基)-7-(1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-三唑-5-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺，为无色油状物。将所得产物溶解在MeOH(1mL)中，用HCl溶液(0.5mL，4-M的二氧杂环己烷溶液)处理，搅拌17小时，真空浓缩并用乙醚研制残余物，获得了本标题化合物(16mg，10％)，为灰白色固体。
方法Z
3-(4-羟基氨基-2-吡啶基甲基)-7-(5-甲基-2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例87)
将7-(5-甲基-2-呋喃基)-3-(4-硝基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(60mg，0.17mmol)在EtOH(40mL)、MeOH(20mL)和水(15mL)中的溶液用氯化铵(280mg，5.23mmol)和锌(138mg，2.05mmol)处理，搅拌1小时，经由硅藻土过滤，真空浓缩至约20mL，用盐水(20mL)稀释，用EtOAc(3×20mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得了本标题化合物(40mg，73％)，为黄色固体。
方法AA
3-(3-氨基甲基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例101)
将7-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(330mg，1mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液用NaH(40mg，60％油悬浮液，1mmol)处理，搅拌15分钟，用N-(3-(溴甲基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1mmol)处理，并搅拌1小时。将该混合物在EtOAc(20mL)与H2O(20mL)之间分配，将有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(1∶1)]。将所得黄色浆状物溶解在MeOH(3mL)中，用HCl(2mL，4-M的二氧杂环己烷溶液)处理，搅拌17小时，将所得固体过滤，获得了本标题化合物(258mg，80％)，为膏状固体。
方法AB
2-溴甲基-6-(甲氧基甲基)吡啶
在0℃，将6-甲氧基甲基-2-吡啶甲醇(860mg，5.64mmol)和三苯基膦(1.78g，6.77mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液分批用CBr4(2.80g，8.43mmol)处理，搅拌1小时，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(3∶1)]，获得了本标题化合物(1.20g，99％)，为无色油状物；
(1.20g，99％)as a colourless oíl；NMR δH(400MHz，CDCl3)7.71(1H，t，J 8.0Hz)，7.35(2H，d，J8.0Hz)，4.58(2H，s)和4.54(2H，s).
通过方法AB由合适的醇还合成了下列新化合物。
2-溴甲基-4-甲基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.43(1H，d，J 5.0Hz)，7.26-7.25(1H，m)，7.03(1H，d，J 5.0Hz)，4.51(2H，s)和2.36(3H，s).
2-溴甲基-6-乙基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.60(1H，t，J7.5Hz)，7.26(1H，d，J7.5Hz)，7.08(1H，d，J7.5Hz)，4.53(2H，s)，2.82(2H，q，J7.5Hz)和1.30(3H，t，J7.5Hz).
4-溴甲基-2-乙基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.51(1H，d，J5.0Hz)，7.17-7.16(1H，m)，7.13-7.11(1H，m)，4.37(2H，s)，2.84(2H，q，J7.5Hz)和1.32(3H，t，J7.5Hz).
(4-溴甲基-3，5-二氟苯基)碳酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)6.80(2H，m)，4.49(2H，s)和1.56(9H，s).
2-氟-5-碘苄基溴
NMR δH(400MHz，DMSO)7.94-7.91(1H，dd，J 2.5，7.5Hz)，7.76-7.71(1H，m)，7.12-7.06(1H，dd，J8.5，10.0Hz)和4.66-4.64(2H，s).
2-烯丙氧基甲基-6-溴甲基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.71(1H，t，J 7.5Hz)，7.40(1H，d，J 7.5Hz)，734(1H，d，J7.5Hz)，6.03-5.93(1H，m)，5.37-5.32(1H，m)，5.26-5.22(1H，m)，4.64(2H，s)，4.54(2H，s)和4.14-4.12(2H，m).
4-硝基-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲氧基苄基溴
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.99(1H，d，J2.0Hz)，7.84(1H，dd，J 8.4，2.0Hz)，7.49(1H，d，J 8.4Hz)，5.41(2H，s)，4.55(2H，s)，3.82(2H，m)，0.96(2H，m)和0.01(9H，s).
2-溴甲基-4，6-二异丙基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.12(1H，s)，6.93(1H，s)，4.52(2H，s)，3.03(1H，sept，J 7.0Hz)，2.87(1H，sept，J7.0Hz)，1.29(6H，d，J7.0Hz)和1.25(6H，d，J7.0Hz).
2-溴甲基-6-异丙基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.63-7.59(1H，m)，7.27-7.25(1H，m)，7.10-7.08(1H，m)，4.54(2H，s)，3.06(1H，sept，J7.0Hz)和1.30(6H，d，J7.0Hz).
2-溴甲基-6-乙烯基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.66(1H，t，J7.5Hz)，7.34-7.28(2H，m)，6.81(1H，dd，J10.5，17.5Hz)，6.22(1H，dd，J1.0，17.5Hz)，5.51(1H，dd，J1.0，10，5Hz)和4.55(2H，s).
2-溴甲基-5-乙基噻吩
NMR δH(400MHz，DMSO)6.85-6.82(1H，d，J 3.5Hz)，6.71-6.68(1H，d，J 3.5Hz)，4.59-4.55(2H，s)，2.81-2.75(2H，m)和1.25-1.20(3H，m).
2-溴甲基-6-正丙基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.59(1H，t，J7.5Hz)，7.26(1H，d，J7.5Hz)，7.06(1H，d，J7.5Hz)，4.53(2H，s)，2.76(2H，t，J7.5Hz)，1.74(2H，sext，J7.5Hz)和0.97(3H，t，J7.5Hz).
2-溴甲基-6-异丁氧基甲基吡啶
NMRδH(400MHz，CDCl3)7.71(1H，t，J 7.5Hz)，7.41(1H，d，J 7.5Hz)，7.33(1H，d，J7.5Hz)，4.62(2H，s)，4.53(2H，s)，3.33(2H，d，J6.5Hz)，1.91-2.01(1H，m)和0.96(6H，d，J6.5Hz).
5-溴甲基-2-异丙基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.54(1H，m)，7.65(1H，dd，J2.5，8.0Hz)，7.16(1H，d，J8.0Hz)，4.47(2H，s)，3.07(1H，sept，J7.0Hz)和1.30(6H，d，J7.0Hz).
2-溴甲基-6-异丙氧基甲基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.71-7.67(1H，m)，7.42-7.40(1H，m)，7.33-7.31(1H，m)，4.63(2H，s)，4.53(2H，s)，3.75(1H，sept，J6.0Hz)和1.25(6H，d，J6.0Hz).
方法AC
2-溴甲基-4-硝基吡啶
将2-甲基-4-硝基吡啶(1.79g，13.0mmol)在CCl4(30mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(2.31g，13.0mmol)和过氧化苯甲酰(420mg，1.30mmol)处理，在80℃搅拌16小时，冷却至室温，经由硅藻土过滤，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(15∶1)]，获得了本标题化合物(700mg，25％)，为无色油状物；
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.89(1H，d，J5.0Hz)，8.19(1H，d，J2.0Hz)，7.96(1H，dd，J 5.0，2.0Hz)and 4.66(2H，s).
通过使用方法AC溴化合适的芳基烷基化合物，还合成了下列新化合物。
2-溴甲基-6-甲基-4-硝基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.99-7.98(1H，m)，7.79(1H，d，J2.0Hz)，4.60(2H，s)和2.71(3H，s).
7-溴甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.57(1H，d，J 4.0Hz)，7.55(1H，dd，J 8.0，1.5Hz)，7.27(1H，d，J 7.5Hz)，7.19(1H，t，J 7.5Hz)，6.58(1H，d，J 3.5Hz)，5.24(2H，s)和1.68(9H，s).
5-溴甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.11(1H，br d，J 8.5Hz)，6.72(1H，d，J3.5Hz)，7.59(1H，d，J1.5Hz)，7.35(1H，dd，J8.5，1.5Hz)，6.54(1H，d，J4.0Hz)，4.64(2H，s)和1.67(9H，s).
7-溴甲基-5-氯吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.58(1H，d，J3.5Hz)，7.51(1H，d，J2.0Hz)，7.27(1H，m)，6.52(1H，d，J 3.5Hz)，5.15(2H，s)，和1.67(9H，s).
7-溴甲基-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.53(1H，d，J 4.0Hz)，7.32(1H，s)，7.09(1H，s)，6.49(1H，d，J3.5Hz)，5.21(2H，s)，2.41(3H，s)和1.66(9H，s).
5-溴甲基-7-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(CDCl3)7.65(1H，d，J 4.0Hz)，7.35(1H，d，J1.5Hz)，7.07(1H，dd，J13.0，1.5Hz)，6.56(1H，dd，J3.5，1.5Hz)，4.56(2H，s)和1.65(9H，s).
5-溴甲基-4-氯吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.03(1H，d，J8.5Hz)，7.63(1H，d，J 4.0Hz)，7.36(1H，d，8.5Hz)，6.71(1H，d，J3.5Hz)，4.75(2H，s)和1.67(9H，s).
7-溴-5-溴甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.57(1H，s)，7.56-7.52(2H，m)，6.54(1H，d，J3.5Hz)，4.56(2H，s)和1.66(9H，s).
5-溴甲基-6-氯吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.23(1H，br s)，7.60(1H，s)，7.58(1H，d，J3.5Hz)，6.51(1H，d，J4.5Hz)，4.71(2H，s)和1.67(9H，s).
5-溴甲基-6-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.88(1H，br d，J 11.0Hz)，7.57(1H，d，J4.0Hz)，7.54(1H，d，J7.0Hz)，6.52(1H，d，J4.5Hz)，4.64(2H，s)和1.67(9H，s).
2-溴甲基-5-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.12(1H，dd，J 9.0，4.5Hz)，7.15(1H，dd，J 8.5，2.5Hz)，7.04(1H，dt，J9.0，2.5Hz)，6.66(1H，s)，4.90(2H，s)和1.72(9H，s).
5-溴甲基-7-氯吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.56(1H，d，J 4.0Hz)，7.49(1H，d，J 2.0Hz)，7.37(1H，s)，6.54(1H，d，J3.5Hz)，4.56(2H，s)和1.65(9H，s).
2-(1-溴丙基)-5，6-二甲基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.39(1H，d，J 8.0Hz)，7.18(1H，d，J 8.0Hz)，4.93(1H，t，J7.5Hz)，2.49(3H，s)，2.27(3H，s)，2.29-2.24(2H，m)和1.02(3H，t，J 7.0Hz)；M/Z 228(M+H)+.
通过使用方法AC将2-(1-甲氧基丙基)-6-甲基吡啶溴化，合成了下列新化合物。
2-溴-1-(6-甲基吡啶-2-基)丙酮
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.91(1H，d，J7.5Hz)，7.74(1H，t，J7.5Hz)，7.35(1H，d，J7.5Hz)，6.13(1H，q，J7.0Hz)，2.62(3H，s)和1.89(3H，d，J7.0Hz).
方法AD
7-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
将7-甲基吲哚(1.18g，9mmol)在无水THE(50mL)中的搅拌溶液用NaH(360mg，60％油悬浮液，9mmol)处理，搅拌10分钟，用二碳酸二叔丁酯(2.3mL，9.3mmol)处理，搅拌1小时，用4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(催化量)处理，并搅拌1小时。将该混合物在EtOAc(50mL)与饱和NH4Cl溶液(30mL)之间分配，将有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(5∶1)]，获得了本标题化合物(2.35g，100％)，为橙色油状物；
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.51(1H，d，J 4.0Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.13(1H，t，J 7.5Hz)，7.08(1H，d，7.5Hz)，6.51(1H，d，J4.0Hz)，2.64(3H，s)和1.63(9H，s).
使用方法AD由合适的吲哚化合物合成了下列新化合物。
5-氯-7-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.52(1H，d，J4.0Hz)，7.35(1H，d，J2.0Hz)，7.07(1H，d，J1.5Hz)，6.46(1H，d，J3.5Hz)，2.61(3H，s)，和1.63(9H，s).
5，7-二甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(CDCl3)7.48(1H，d，J4.0Hz)7.16(1H，s)，6.92(1H，s)，6.44(1H，d，J 4.0Hz)，2.60(3H，s)2.38(3H，s)和1.62(9H，s).
7-氟-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(CDCl3)7.59(1H，d，J4.0Hz)，7.10(1H，s)，6.84(1H，d，J13.5Hz)，6.50-6.47(1H，m)，2.40(3H，s)和1.64(9H，s).
4-氯-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.92(1H，d，J8.0Hz)，7.57(1H，d，J 3.5Hz)，7.15(1H，d，J8.5Hz)，6.66(1H，d，J3.5Hz)，2.46(3H，s)和1.66(9H，s).
7-溴-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.47(1H，d，J3.5Hz)，7.35(1H，s)，7.26(1H，s)，6.44(1H，d，J4.0Hz)，2.38(3H，s)和1.64(9H，s).
6-氯-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.17(1H，br s)，7.53(1H，d，J3.5Hz)，7.38(1H，s)，6.46(1H，d，J3.0Hz)，2.44(3H，s)，1.67(9H，s).
6-氟-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.79(1H，br d，J10.5Hz)，7.51(1H，d，J 3.5Hz)，7.30(1H，d，J7.5Hz)，6.46(1H，d，J 3.5Hz)，2.34(3H，s)和1.66(9H，s).
5-氟-2-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.04(1H，dd，J 9.0，4.5Hz)，7.07(1H，dd J9.0，2.5Hz)，6.92(1H，dt，J9.5，3.0Hz)，6.27(1H，s)，2.58(3H，d，J1.5Hz)和1.67(9H，s).
7-氯-5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.50(1H，d，J3.5Hz)，7.22(1H，s)，7.14(1H，s)，6.46(1H，d，J4.0Hz)，2.38(3H，s)和1.64(9H，s).
使用方法AD由2，6-二氟-4-羟基苄基醇合成了下述新化合物。(3，5-二氟-4-羟基甲基苯基)碳酸叔丁酯
IR vmax(DR)/cm-13388，2983，1775，1605，1446，1396，1373，1289，1146，1072，967和882；NMR δH(400MHz，CDCl3)6.79(2H，m)，4.75(2H，d，J 6.5Hz)，1.84(1H，t，J 6.5Hz)和1.56(9H，s).
方法AE
2，6-二氟-4-羟基苄基醇
将3，5-二氟苯酚(25g，0.19mol)和KOH(85％，12.7g，0.19mol)的混合物用滴加水(50mL)处理，在60℃搅拌1小时，通过滴加甲醛溶液(37％，15.6mL，0.19mol)和水(50mL)来进行处理，在40℃搅拌过夜。将该混合物冷却，用6-M HCl酸化，过滤，用水洗涤所得固体，干燥，获得了本标题化合物(15g，49％)，为白色固体：
NMR δH(400MHz，DMSO)10.28(1H，s)，6.43(2H，m)，4.99(1H，t，J5.6Hz)和4.37(2H，d，J5.6Hz).
方法AF
7-(2-呋喃基)-3-(6-吲哚基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例152)
将6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(135mg，4.08mmol)和NaOMe(22mg，4.08mmol)在MeOH(10mL)中的混合物回流1小时，用NaOMe(110mg，20.4mmol)处理，再回流4小时，然后在室温搅拌17小时。将该混合物真空浓缩至一半体积，过滤所得沉淀，用水洗涤，获得了本标题化合物(90mg，96％)，为膏状固体。
方法AG
3-(2，6-二氟-4-甲氧基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例156)
在0℃，将3-(2，6-二氟-4-羟基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺盐酸盐(130mg，0.34mmol)在DMF(5mL)中的溶液用CsCO3(223mg，0.68mmol)处理，搅拌10分钟，用碘甲烷(21μL，0.34mmol)处理，并在室温搅拌30分钟。将该反应混合物用水(10mL)稀释，过滤，获得了本标题化合物(122mg，100％)，为白色固体。
方法AH
2-氟-5-碘苄基醇
将2-氟-5-碘苯甲醛(1.173g，4.692mmol)在异丙醇(25mL)中的溶液用硼氢化钠(0.379g，10.02mmol)处理，在室温搅拌18小时，倒入水(125mL)内，并用异丙基醚(2×25mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，获得了本标题化合物(1.187g，99％)，为浅黄色固体。
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.77(1H，m)，7.57(1H，m)，6.82(1H，t，J8.8Hz)，4.73(2H，d，J6.1Hz)，和1.79(1H，t，J6.1Hz).
方法AI
3-(叔丁氧基羰基氧基)-4-硝基苯甲酸
将3-羟基-4-硝基苯甲酸(1.83g，10mmol)在THF(10mL)中的溶液用Et3N(3.4mL，24mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.40mL，11mmol)处理，并在室温搅拌16小时。将该反应混合物倒入10％柠檬酸溶液(20mL)内，用EtOAc(2×10mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得了本标题化合物(2.36g，83％)，为膏状固体；
IR vmax(Nujol)/cm-12985，1772，1717and 1592；NMR δH(400MHz，DMSO)13.85(1H，s)，8.26(1H，d，J 8.5Hz)，8.04(1H，dd，J8.5，2.0Hz)，7.98(1H，d，J2.0Hz)和1.49(9H，s).
方法AJ
(5-溴甲基-2-硝基苯基)碳酸叔丁酯
在0℃，将3-(叔丁氧基羰基氧基)-4-硝基苯甲酸(2.26g，8mmol)和N-甲基吗啉(1.85mL，16.8mmol)在THF(20mL)中的溶液用氯甲酸异丁酯(1.09mL，8.4mmol)处理，并搅拌1小时。将该反应混合物加到NaBH4(605mg，16mmol)在MeOH(16mL)内的冷(-78℃)溶液中，并在室温搅拌1小时。将该反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠(10mL)和10％柠檬酸溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得了(5-羟基甲基-2-硝基苯基)碳酸叔丁酯(1.36g，86％)，为膏状固体。使用方法AB将该产物直接溴化，获得了本标题化合物(961mg，58％)，为黄色油状物：
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.09(1H，d，J 8.4Hz)，7.41(1H，dd，J 8.4，2.0Hz)，7.34(1H，d，J 2.0Hz)，4.47(2H，s)和1.58(9H，s).
方法AK
3-(3-硝基苄基)-7-(1H-吡唑-3-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺盐酸盐(实施例266)
将7-氯-3-(3-硝基苄基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(306mg，1mmol)、1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑-5-基硼酸(2mmol)、Pd(PPh3)4(100mg)和饱和碳酸氢钠(5mL)在THF(20mL)中的溶液回流2小时，用水(20mL)稀释，用EtOAc(2×20mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；CH2Cl2∶EtOAc(6∶1)]，获得了3-(3-硝基苄基)-7-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(156mg，34％)，为浅黄色浆状物。
将3-(3-硝基苄基)-7-(1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(156mg，0.34mmol)在MeOH(2mL)中的溶液用4-MHCl的二氧杂环己烷溶液(4mL)处理，在室温搅拌2小时，真空浓缩，用乙醚研制并过滤，获得了本标题化合物(110mg，97％)，为黄色固体。
方法AL
3-(6-乙酰氨基甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例177)
将7-(2-呋喃基)-3-(6-邻苯二甲酰亚氨基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(210mg，0.465mmol)在EtOH(50mL)中的悬浮液用乙二胺(62μl，0.929mmol)处理，在90℃搅拌3小时，将所得澄清的溶液冷却至室温，，并真空浓缩，获得了3-(6-氨基甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺。在0℃，将该产物在吡啶(10mL)中的溶液用乙酰氯(109ml，1.53mmol)处理，搅拌10分钟，倒入水(70mL)内，用EtOAc(3×20mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；EtOAc]，获得了本标题化合物(110mg，65％)，为米色固体。
方法AM
3-(6-烯丙氧基甲基-2-吡啶基甲基)-N，N-二烯丙基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例182)
在0℃，将7-(2-呋喃基)-3-(6-羟基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(120mg，0.377mmol)在DMF(5mL)中的溶液用氢化钠(30mg，0.743mmol)处理，搅拌15分钟，用烯丙基溴(96μl，1.11mmol)处理，在室温搅拌16小时，真空浓缩至约2mL，并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(3∶1)]，获得了本标题化合物(50mg，30％)，为黄色固体。
方法AN
6-烯丙氧基甲基-2-吡啶甲醇
在0℃，将2，6-吡啶二甲醇(5.0g，35.9mmol)在DMF(30mL)中的溶液用氢化钠(1.44g，35.9mmol)处理，搅拌30分钟，用烯丙基溴(3.42ml，39.5mmol)处理，在室温搅拌16小时，倒入水(150mL)内，用EtOAc(3×30mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(3∶1-1∶1)]，获得了本标题化合物(1.56g，24％)，为无色油状物：
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.69(1H，t，J7.5Hz)，7.37(1H，d，J7.5Hz)，7.13(1H，d，J 7.5Hz)，6.04-5.93(1H，m)，5.38-5.21(2H，m)，4.74(2H，d，J 5.0Hz)，4.65(2H，s)，4.15-4.09(2H，m)和3.76(1H，t，J 5.0Hz).
通过方法AN由合适的醇合成了下列新化合物：
2-(1-甲氧基丙基)-6-甲基吡啶
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.58(1H，t，J 8.0Hz)，7.18(1H，d，J8.0Hz)，7.04(1H，d，J8.0Hz)，4.17(1H，dd，J5.5，7.5Hz)，3.30(3H，s)，2.55(3H，s)，1.84-1.69(2H，m)和0.93(3H，t，J7.5Hz).
6-异丁氧基甲基吡啶-2-甲醇
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.69(1H，t，J 7.5Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.13(1H，d，J7.5Hz)，4.74(2H，s)，4.63(2H，s)，3.94(1H，br s)，3.33(2H，d，J6.5Hz)，1.91-2.01(1H，m)和0.96(6H，d，J6.5Hz).
6-异丙氧基甲基吡啶-2-甲醇
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.70-7.66(1H，m)，7.39(1H，d，J7.5Hz)，7.11(1H，d，J8.0Hz)，4.74(2H，s)，4.64(2H，s)，3.75(1H，sept，J 6.0Hz)和1.25(6H，d，J 6.0Hz).
方法AO
3-异丙基-4-硝基苄基溴
在-70℃，通过向4-硝基苄基溴(432mg，2mmol)在THF(5mL)内的溶液中滴加异丙基氯化镁(1mL，2-M的Et2O溶液，2mmol)处理，搅拌1小时，用DDQ(499mg，2.2mmol)处理，并在室温搅拌16小时。将该反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(2×10mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩并过滤。通过色谱法纯化所得固体[SiO2；EtOAc∶庚烷(1∶4)]，获得了本标题化合物(183mg，35％)，为浅黄色固体，其不用进一步纯化直接用于下一反应。
使用方法AO由4-硝基苄基溴合成了下述新化合物：
3-乙基-4-硝基苄基溴
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.87(1H，d，J 8.3Hz)，7.37(1H，s)，7.35(1H，d，J 8.3Hz)，4.47(2H，s)，2.92(2H，q，J7.5Hz)和1.30(3H，t，J7.5Hz).
方法AP
2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基4-硝基-2-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)苯甲酸
将2-羟基-4-硝基苯甲酸(1.83g，10mmol)在THF(20mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙基胺(3.92mL，22mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(3.46mL，20mmol)处理，搅拌16小时，然后通过色谱法直接纯化[SiO2；EtOAc∶庚烷(1∶4)]，获得了本标题化合物(5.82mg，定量产率)，为白色固体，其不用进一步纯化直接用于下一反应；
NMR δH(400MHz，CDCl3)8.09-8.07(1H，m)，7.87-7.85(2H，m)，5.50(2H，s)，5.35(2H，s)，3.78(4H，t，J8.5Hz)，1.00-0.8δ(4H，m)，0.00(9H，s)和0.03(9H，s).
方法AQ
2-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基-4-硝基苄基醇
在0℃，将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基4-硝基-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)苯甲酸(2.91mg，5mmol)在Et2O(10mL)中的溶液用LiAlH4(190mg，22mmol)处理，并搅拌30分钟。将该反应混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(2×10mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩，获得了本标题化合物(1.35g，91％)，为轻微不纯的无色油状物；
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.96-7.99(1H，m)，7.90(1H，dd，J8.5，2.0Hz)，7.55(1H，d，J 8.5Hz)，5.35(2H，s)，4.78(2H，s)，3.80-3.74(2H，m)，0.99-0.94(2H，m)和0.00(9H，s).
方法AR
4，6-二异丙基-2-吡啶甲醇
通过向2-吡啶甲醇(5.00g，45.8mmol)、浓硫酸(2.44ml，45.8mmol)、硫酸亚铁(II)七水合物(1.53g，5.50mmol)和异丙基碘(13.7ml，137mmol)在DMSO(150mL)内的溶液中滴加过氧化氢(27.5wt％水溶液，17.0mL，137mmol)来进行处理，用冰浴冷却以将内温保持在25-30℃。再加入一部分硫酸亚铁(II)七水合物(1.53g，5.50mmol)，用1小时让该混合物冷却至室温，倒入水(500mL)中，用5-MNaOH碱化至pH 9，用二氯甲烷(3×100mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(3∶2)]，获得了4，6-二异丙基-2-吡啶甲醇(500mg，6％)，为无色油状物；
NMR δH(400MHz，CDCl3)6.90(1H，s)，6.85(1H，s)，4.69(2H，br s)，4.35(1H，br s)，3.03(1H，sept，J7.0Hz)，2.87(1H，sept，J7.0Hz)，1.30(6H，d，J 7.0Hz)和1.25(6H，d，J7.0Hz)，
和6-异丙基-2-吡啶甲醇(900mg，13％)，为无色油状物。
通过方法AR由2-吡啶甲醇还合成了下述的新化合物：
6-正丙基-2-吡啶甲醇
NMR δH (400MHz，CDCl3)7.58(1H，t，J7.5Hz)，7.03(2H，t，J7.5Hz)，4.72(2H，s)，4.15(1H，br s)，2.77(2H，t，J7.5Hz)，1.77(2H，sept，J7.5Hz)和0.97(3H，t，J7.5Hz).
方法AS
5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-甲酸叔丁酯(实施例203)
在0℃，将7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(300mg，1.49mmol)在DMF(5mL)中的溶液用60％氢化钠的矿物油分散液(60mg，1.49mmol)处理，搅拌30分钟，用4-(溴甲基)苯基碳酸叔丁酯(471mg，1.64mmol)处理，在室温搅拌16小时，并通过色谱法纯化[SiO2；EtOAc∶庚烷(1∶2)]，获得了本标题化合物(55mg，12％)，为米色固体。
方法AT
2-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-1-苯基乙酮(实施例211)
将7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(101mg，0.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液用2-溴苯乙酮(100mg，0.5mmol)和三乙胺(105μL，0.75mmol)处理，在室温搅拌3天，用水(100mL)稀释并过滤。通过色谱法纯化所得固体[SiO2；己烷∶EtOAc，(3∶1-1∶1)]，获得了本标题化合物(20mg，13％)，为黄色固体。
方法AU
7-(2-呋喃基)-3-(6-羟基甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺盐酸盐(实施例213)
将6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)吡啶-2-甲醛(62mg，0.193mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用乙酸(5mL)、二甲胺(2-M的MeOH溶液，1.93mL，3.86mmol)和氰基硼氢化钠(242mg，3.86mmol)处理，搅拌16小时并真空浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)处理残余物，用EtOAc(3×10mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；EtOAc]，获得了游离碱，为黄色固体。将所得固体悬浮在MeOH(1mL)中，用HCl(4-M的二氧杂环己烷溶液，0.25mL)处理，搅拌10分钟，真空浓缩，用乙醚研制，获得了本标题化合物(22mg，29％)，为黄色固体。
方法AV
3-(6-氰基甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例220)
将3-(6-溴甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(200mg，0.517mmol)和氰化钠(51mg，1.03mmol)在DMF(5mL)中的溶液于60℃搅拌16小时，倒入水(40mL)中，用EtOAc(3×8mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(1∶1)]，获得了本标题化合物(50mg，26％)，为黄色固体。
方法AW
3-(4-羟基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例221)
在0℃，将7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(400mg，1.98mmol)在DMF(3mL)中的溶液用60％氢化钠的矿物油分散液(80mg，1.98mmol)处理，搅拌30分钟，用4-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)苄基溴(1.23g，3.96mmol)处理，在室温搅拌48小时，并通过色谱法纯化[SiO2；EtOAc∶庚烷(1∶2)]。将所得黄色固体溶解在MeOH∶DMF(1∶2)中，通过离子交换柱(Isolute SPE SCX-2)，真空浓缩，用水和乙醚洗涤，获得了本标题化合物(41mg，7％)，为浅黄色固体。
方法AX
N-(3-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)苯基)丙磺酰胺(实施例224)
在0℃，将7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(153mg，0.5mmol)在吡啶(2mL)中的溶液用丙磺酰氯(62μL，0.55mmol)处理，并在室温振摇16小时。将该混合物倒入水(50mL)中，用EtOAc(2×10mL)萃取，用10％柠檬酸(10mL)洗涤，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得了本标题化合物(111mg，54％)，为膏状固体。
方法AY
7-(2-呋喃基)-3-(6-(N-甲基氨基)甲基-2-吡啶基甲基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例226)
在0℃，将N-甲基-2，2，2-三氟乙酰胺(197mg，1.55mmol)在DMF(5mL)中的溶液用氢化钠(60％矿物油分散液；62mg，1.55mmol)处理，搅拌15分钟，用3-(6-溴甲基-2-吡啶基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(120mg，0.310mmol)处理，在50℃搅拌1小时，冷却至室温，倒入水(20mL)中，用EtOAc(3×10mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得了N-(6-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-2-吡啶基甲基)-N-甲基三氟乙酰胺。将该产物在MeOH(20mL)中的溶液用钠(71mg，3.10mmol)在MeOH(10mL)中的溶液处理，搅拌16小时，真空浓缩，用EtOAc(20mL)处理，经由硅藻土过滤，并真空浓缩。将所得固体悬浮在MeOH(2mL)中，用HCl(4-M的二氧杂环己烷溶液，1.0mL)处理，搅拌10分钟，真空浓缩，用乙醚研制，获得了本标题化合物(80mg，58％)，为黄色固体。
方法AZ
3-(1H-苯并三唑-5-基甲基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例158)
将5-甲基-1H-苯并三唑(666mg，5mmol)在THF(20mL)中的混合物用NaH(60％分散液，200mg，5mmol)处理，在室温搅拌10分钟，用二碳酸二叔丁酯(115mg，5mmol)处理，并搅拌过夜。将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)处理，用EtOAc(2×10mL)萃取，干燥(MgSO4)，经由二氧化硅塞过滤，真空浓缩，获得了5-甲基苯并三唑-1-甲酸叔丁酯(是与6-甲基区域异构体的混合物)(1.08g，92％)，为无色油状物。
将5-甲基-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯(是与6-甲基区域异构体的混合物)(1.08g，4.63mmol)、过氧化苯甲酰(112mg，0.46mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.76g，4.63mmol)在CCl4(25mL)中的溶液回流过夜，冷却，过滤，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(10∶1)]，获得了5-(溴甲基)-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯(666mg，46％)(是与6-溴甲基区域异构体的混合物)，为无色油状物。
将7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(404mg，2mmol)在DMP(4mL)中的溶液用NaH(60％分散液，80mg，2mmol)处理，在室温搅拌10分钟，用5-(溴甲基)-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯(是与6-溴甲基区域异构体的混合物)(624mg，2mmol)在DMF(2mL)中的溶液处理，并搅拌过夜。将该混合物真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2，异己烷∶EtOAc(2∶1)]，获得了5-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯(135mg，24％)(是与6-取代的区域异构体的混合物)，为白色固体。
将5-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基-1H-苯并三唑-1-甲酸叔丁酯(是与6-取代的区域异构体的混合物)(135mg，0.31mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液用40％二甲胺水溶液(0.176mL，1.56mmol)处理，回流25分钟，真空浓缩，用乙醚研制所得固体，过滤，用MeOH研制，过滤并干燥，获得了本标题化合物(31mg，30％)，为黄色固体。
方法BA
4-((5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基苯基氨基甲酸乙酯(实施例274)
在室温，通过向3-(4-氨基-3-甲基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(260mg，0.812mmol)在吡啶(5mL)内的悬浮液中滴加氯甲酸乙酯(0.155mL，1.62mmol)来进行处理，搅拌30分钟，倒入水(30mL)中，用EtOAc(2×10mL)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得了本标题化合物(318mg，100％)，为米色固体。
方法BB
N-(4-(5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基甲基)-2-甲基苯基)甲酰胺(实施例244)
将4-((5-氨基-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)甲基)-2-甲基苯基氨基甲酸乙酯(318mg，0.81mmol)和LiAlH4(62mg，1.62mmol)在无水THF(30mL)中的混合物回流过夜，冷却至室温，用13％NaOH水溶液(0.1mL)处理，然后用水(0.3mL)处理，搅拌30分钟，经由硅藻土过滤，并真空浓缩。用THF研制所得固体，过滤，获得了本标题化合物(20mg，7％)，为黄色固体。
方法BC
7-氟-5-甲基吲哚
将水合氯醛(7.3g，44mmol)、硫酸钠十水合物(52g，160mmol)和水(100mL)的溶液缓慢地加到2-氟-4-甲基苯胺(5.0g，40mmol)、羟基胺盐酸盐(11.1g，160mmol)和浓盐酸(3mL)在H2O(50mL)内的搅拌溶液中。将该反应混合物回流1小时，在室温搅拌5小时，过滤，并将所得固体从MeOH/H2O中结晶，获得了棕色晶体(1.53g)。然后在搅拌下将于70℃将所得产物以少量多次的方式加到浓硫酸(20mL)中，搅拌1小时，然后在快速搅拌下缓慢地加到冰/H2O(200mL)中，用EtOAc(2×25mL)萃取两次，将合并的有机相干燥(MgSO4)，并真空浓缩，获得了7-氟-5-甲基靛红(1.68g，24％)，为深红色树胶状物。
将7-氟-5-甲基靛红(1.68g，9.43mmol)在无水THF(50mL)中的溶液缓慢地加到LiAlH4(1.18g，31mmol)在无水THF(50mL)内的冰冷的搅拌着的悬浮液中，回流2小时，冷却至室温，然后依次用水(1.2mL)、15％NaOH(1.2mL)和H2O(3mL)处理。将该溶液经由硅藻土垫过滤，用THF充分洗涤滤饼，将深蓝色滤液真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(9∶1)]，获得了本标题化合物(480mg，41％)，为浅蓝色油状物；
NMR δH(CDCl3)8.19(1H，br s)，7.21-7.16(2H，m)，6.74(1H，d，J12.0Hz)，6.51-6.46(1H，m)和2.42(3H，s).
方法BE
3-(7-氟-5-吲哚基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例246)
将7-(2-呋喃基)-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(303mg，1.5mmol)在DMF(2mL)中的搅拌悬浮液用NaH(60％油分散液，60mg，1.5mmol)处理，搅拌10分钟，缓慢地用5-溴甲基-7-氟吲哚-1-甲酸叔丁酯(460mg，1.5mmol)在DMF(1mL)中的溶液处理，搅拌2小时，然后通过色谱法直接纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(2∶1)]，获得了BOC保护的产物(180mg，0.417mmol)，为浅绿色固体。将该产物溶解在MeOH(5mL)中，用甲醇钠(113mg，2mmol)处理，回流4小时，冷却至室温，用水稀释，过滤，获得了本标题化合物(118mg，81％)，为膏状固体。
方法BF
3-(3-(4-氟苄基氨基)苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(实施例252)
将3-(3-氨基苄基)-7-(2-呋喃基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶-5-胺(200mg，0.65mmol)和分子筛在THF(10mL)中的悬浮液用4-氟苯甲醛(0.04mL，0.37mmol)处理，在40℃加热3小时，冷却至室温，用三乙酰氧基硼氢化钠(400mg，1.89mmol)和乙酸(0.1mL)处理，并搅拌15分钟。通过加入饱和碳酸氢钠(5mL)来中止该反应，用EtOAc(2×5mL)萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过色谱法纯化[(SiO2；EtOAc∶庚烷(1∶2)]，获得了本标题化合物(60mg，44％)，为白色固体。
方法BG
2-(2-甲氧基乙基)-6-(三苯基甲氧基)甲基吡啶
在0℃，将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(2.79g，8.13mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液用滴加n-BuLi(1.6-M的己烷溶液，5.08mL，8.13mmol)处理，搅拌1小时，用6-(三苯基甲氧基)甲基吡啶-2-甲醛(1.54g，4.06mmol)在THF(15mL)中的溶液处理，让其温热至室温并保持过夜。用饱和NH4Cl溶液(5mL)处理该反应，用水(50mL)稀释，用EtOAc(2×50mL)萃取，将合并的有机相用异己烷(50mL)稀释，干燥(MgSO4)，经由二氧化硅过滤并真空浓缩，获得了2-(2-甲氧基乙烯基)-6-(三苯基甲氧基)甲基吡啶(1.58g)，为黄色油状物。将该烯烃粗产物和10％Pd/C(216mg，0.203mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液于氢气氛下搅拌16小时，经由硅藻土过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物(1.08g，65％)，为黄色油状物；
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.67-7.64(1H，m)，7.52-7.49(6H，m)，7.32-7.21(10H，m)，7.09-7.07(1H，m)，4.34(2H，s)，3.69(2H，t，J6.5Hz)，3.32(3H，s)和2.98(2H，t，J6.5Hz)；M/Z410(M+H)+.
方法BH
2-溴甲基-6-(2-甲氧基乙基)吡啶
将2-(2-甲氧基乙基)-6-(三苯基甲氧基)甲基吡啶(1.08g，2.64mmol)在4-MHCl的二氧杂环己烷溶液(10mL，40.0mmol)中的溶液搅拌4小时，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(15mL)与饱和碳酸氢钠溶液(15mL)之间分配，用二氯甲烷(10mL)萃取水相，将合并的有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，获得了6-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-甲醇。在0℃，将该产物在二氯甲烷(40mL)中的溶液用三苯基膦(830mg，3.16mmol)处理，然后用四溴化碳(1.31g，3.96mmol)分批处理，搅拌1小时，真空浓缩并通过色谱法纯化[SiO2；异己烷∶EtOAc(4∶1)]，获得了本标题化合物(303mg，50％)，为黄色油状物；
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.60(1H，t，J7.5Hz)，7.28(1H，d，J 7.5Hz)，7.13(1H，d，J 7.5Hz)，4.53(2H，s)，3.76(2H，t，J6.5Hz)，3.35(3H，s)和3.05(2H，t，J6.5Hz).
表2中提供了实施例1-274的实验数据。
使用下列条件进行HPLC：柱：Waters Xterra RP 18(50×4.6mm)；粒径5μM；流动相：MeOH：10mM NH4OAc水溶液(pH 7缓冲液)；梯度：50∶50等度洗脱1分钟，然后50∶50至80∶20的线性梯度5分钟，之后是80∶20等度洗脱3分钟；流速：2.0mL/分钟；检测波长λ＝230nM。表2提供了保留时间。
表2
腺苷受体结合
在hA2A受体的结合亲和力
在使用标准技术，通过确定腺苷A2A受体选择性放射配体[3H]-CGS21680置换来测定体外结合人腺苷A2A受体的分析中测试本发明化合物。结果总结在表3中。
表3
实施例 Ki(nM) 实施例3 3 实施例4 4 实施例5 3 实施例8 3 实施例11 2 实施例12 7 实施例13 2 实施例15 4 实施例41 2 实施例57 2 实施例78 3 实施例92 2 实施例107 2 实施例120 1 实施例149 1 实施例156 2 实施例169 2 实施例188 1 实施例202 1 实施例209 1 实施例221 2
实施例 Ki(nM) 实施例233 4 实施例255 4
体内评价可能的抗帕金森氏病活性
氟哌啶醇引起的低运动模型
以前已经证实，腺苷拮抗剂例如茶碱可逆转多巴胺拮抗剂例如氟哌啶醇在啮齿动物中的行为抑制作用(Mandhane S.N.等人，腺苷A2受体调节氟哌啶醇在大鼠中引起的僵住症.Eur.J.Pharmacol.1997，328，135-141)。该方法还被认为是筛选可能具有抗帕金森氏病作用的药物的有效方法。因此，新的腺苷拮抗剂阻断氟哌啶醇在小鼠中引起的运动活动不足的能力可用于评价体内和可能的抗帕金森氏病效力。
方法
使用得自TUCK，UK的雌性TO小鼠(25-30g)进行所有实验。将动物分组(每组8只)[笼子大小-40(宽)×40(长)×20(高)cm]在12小时/黑暗周期(在早晨8点开始光照)中于温度(20±2℃)和湿度(55±15％)控制的环境下饲养。让动物能自由获得食物和水，并在开始实验使用之前让它们熟悉环境至少7天。
药物
使用盐水将液体可注射的氟哌啶醇(得自Baker Norton，Harlow，Essex的1ml氟哌啶醇安瓿，分别含有氟哌啶醇BP 5mg，批号P424)稀释至0.02mg/ml的终浓度。测试化合物一般是作为在8％吐温中的水悬浮液制得的。将所有化合物以10ml/kg的体积腹膜内给药。
操作
在测试之前1.5小时，给小鼠施用0.2mg/kg氟哌啶醇-将基准运动活动减小至少50％的剂量。测试物质一般是在测试之前施用5-60分钟。然后将动物单独置于干净、透明的聚碳酸酯笼子[20(宽)×40(长)×20(高)cm，具有平坦的有孔的有机玻璃盖]。通过将笼子置于包含3×6光电池阵列的框架上来测定水平运动活动，其中所述光电池与将光束中断制成列表的计算机相连。让小鼠保持不受干扰以探测1小时，并且将在该期间的光束中断数目记录为运动活动，将其与对照动物的数据比较以确定统计学显著差异。
6-OHDA动物
帕金森氏病是进行性神经变性疾病，其特征是肌肉僵硬、震颤运动缺乏(运动机能减退)和姿势不稳定。以前已经确定，PD的初期不足是发射到皮层上的黑质中多巴胺能神经元损失所致，并且实际上在观察到症状之前有相当一部分纹状体多巴胺已丧失了(约80-85％)。纹状体多巴胺的丧失导致基底神经节-调节平滑肌以及协调运动的一系列神经核的异常活动(Blandini F.等人，谷氨酸和帕金森氏病.Mol.Neurobiol.1996，12，73-94)。在帕金森氏病中的神经化学缺陷可通过将多巴胺能神经毒素6-羟基多巴胺局部注射到包含细胞体或黑质纹状体神经元轴索纤维的脑区域内来再现。
通过仅在脑的一侧来单侧损伤黑质纹状体途径，可观察到运动抑制的行为不对称。虽然单侧损伤的动物仍然是活动的并且能够自己维持，但是在受损一侧上，余下的多巴胺敏感性神经元变得对刺激超级敏感。这可通过观察到的下述现象来证实：全身施用多巴胺激动剂例如阿朴吗啡之后，动物在与损伤一侧相对的方向上表现出显著转动。化合物在6-OHDA损伤的大鼠中引起对侧转动的能力已被证实是预测药物具有治疗帕金森氏病效力的敏感模型。
动物
使用得自Charles Riv6r的雄性Sprague-Dawley大鼠来进行所有实验。将动物分组(每组5只)在12小时光照/黑暗周期(在早晨8点开始光照)中于温度(20±2℃)和湿度(55±15％)控制的环境下饲养。让动物能自由获得食物和水，并在传递后开始实验使用之前让它们熟悉环境至少7天。
药物
抗坏血酸、去郁敏、6-OHDA和阿朴吗啡(Sigma-Aldrich，Poole，UK)。在手术之前，将6-OHDA新制成在0.2％抗坏血酸盐中的浓度为4mg/mL的溶液。将去郁敏溶解在温热的盐水中，并以1ml/kg的体积给药。将阿朴吗啡溶解在0.02％抗坏血酸盐中，并以2mL/kg的体积给药。将测试化合物悬浮在8％吐温中，并以2mL/kg的体积注射。
手术
手术之前15分钟，给动物腹膜内注射去甲肾上腺素能摄取抑制剂去郁敏(25mg/kg)以防止破坏发多巴胺神经元。然后将动物置于麻醉室中，并用氧气与异氟烷的混合物麻醉。一旦无意识，即将动物转移到立体定位框架上，在框架上通过口罩保持麻醉。将动物头部的顶端剃光，并用碘溶液灭菌。一旦变干，即沿着头皮的中线制做2cm长的切口，皮肤缩回并将其夹住以暴露出头颅。然后在注射点上面通过熟练技术钻一个小孔。为了损伤黑质纹状体途径，将注射套管缓慢地降至在右内侧前脑束上面距离前囱前后-3.2mm、内侧-1.5mm的位置，并到达硬脑膜下7.2mm深度处。降低套管2分钟之后，用4分钟以0.5μL/分钟的速度输注2μL 6-OHDA，最终的剂量为8μg。将套管保留5分钟以促进扩散，之后将其缓慢地抽出。用Ethicon W501 Mersilk将皮肤缝合，将动物从立体定位框架上取下来，并放回其饲养笼子中。在进行行为测试之前，让大鼠用2周的时间从手术中恢复。
装置
使用由Med Associates，San Diego，USA提供的八站转子流速计系统测定转动行为。每个站由不锈钢滚球(45cm直径×15cm高)构成，不锈钢滚球封闭在透明的有机玻璃盖中，有机玻璃盖沿着滚球的边缘延伸，并延伸至29cm的高度。为了评价转动，将大鼠置于连接在弹簧系绳上的布夹套中，所述弹簧系绳与在滚球上面的光学转子流速计连接，光学转子流速计评价作为部分(45°)或完全(360°)转动的向左或向右的运动。所有8个站都与将数据列表的计算机相连。
操作
为了降低药物测试期间的紧张，首先在连续4天的时间内让大鼠熟悉装置15分钟。在测试的当天，在测试之前30分钟，给大鼠腹膜内注射测试化合物。就在测定之前给大鼠皮下注射阈下剂量的阿朴吗啡，然后置于挽具上，并在1个小时的时间内记录转动次数。在这1个小时测试期间内完全对侧转动的总次数用作抗帕金森氏病药物效力的指标。