用于在手性酸催化剂存在下用过氧化物来不对称氧化有机化合物的方法.pdf

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1、10申请公布号CN104144911A43申请公布日20141112CN104144911A21申请号201380005110022申请日2013010812150663820120110EP12158469220120307EPC07C315/0220060171申请人科勒研究有限公司地址德国鲁尔河畔米尔海姆72发明人B利斯特I科里克廖赛虎74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人徐达54发明名称用于在手性酸催化剂存在下用过氧化物来不对称氧化有机化合物的方法57摘要本发明涉及方法，其用于在手性质子酸催化剂存在下用过氧化物化合物来不对称氧化亲核有机化合物，特别是不含金。

2、属的亲核有机化合物。在一种详细情况中，本发明涉及方法，其用于在手性亚氨基二磷酸盐/酯催化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性磺化氧化含硫化合物。在又一详细情况中，本发明涉及方法，其用于在手性磷酸催化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性磺化氧化含硫化合物。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014071086PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0501902013010887PCT国际申请的公布数据WO2013/104605EN2013071851INTCL权利要求书4页说明书20页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书20页10申请公布号CN。

3、104144911ACN104144911A1/4页21用于通过过氧化物化合物的亲电加成来不对称氧化亲核有机化合物的方法，其中在手性酸催化剂存在下将所述有机化合物与过氧化物化合物RPOOH反应，所述手性酸催化剂选自由下述组成的手性酸的组手性亚氨基二磷酸盐/酯，磷酸，磺酸，羧酸，二磺酰亚胺，三氟甲磺酰基磷酰胺，氧膦基磷酰胺及其衍生物，所述手性酸催化剂包含催化活性位点P,S,CONHRE,OH，其中RE具有吸电子基团的含义。2根据权利要求1的方法，其中待氧化的有机化合物选自XSRXN，RS1RS2CCHRS3RS4和RS1RS2CHCORS3，其中XS能够选自S，SE，P或N，RX可以在X上是相同。

4、或不同的和可以选自NRY2，SRY，ORY，OSIRY3，C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基，C2C20烯基或C2C20炔基，C3C8杂环烷基或C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基或杂取代基，在XS是S或SE的情况下N是2，而在XS是P或。

5、N的情况下N是3，RP，RY和RS1至RS4可以独立地选自C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基或杂取代基。3根据权利要求1至2中任一项的方法，其中所述有。

6、机化合物是硫醚RS1SRS2，其中RS1和RS2具有权利要求2中提供的含义。4根据权利要求1至3中任一项的方法，其中过氧化物RPOOH选自过氧化氢，脂族或芳族过氧化氢，脂族或芳族过氧羧酸，其具有C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃或C6至C20芳烃，任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基，杂芳基C1C6烷基，各烃是任选取代的，或其混合物。5根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述亚氨基二磷酸盐/酯催化剂具有通式I其中权利要求书CN104144911A2/4页3X和Y可。

7、以相互独立地是相同或不同的并且代表O，S，SE和NRN，Z1至Z4可以相互独立地是相同或不同的并且代表O，S和NRN，N代表0或1，W可以是能与亚氨基二磷酸盐/酯部分形成共价或离子键的取代基，R1至R4可以相互独立地是相同或不同的和可以各自是脂族，杂脂族，芳族或杂芳族基团，各自任选被一个或多个杂取代基、脂族、杂脂族、芳族或杂芳族基团进一步取代，其中分别地R1和R2与Z1和Z2形成环系而R3和R4与Z3和Z4形成环系，和RN可以选自氢，C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基，C2C20烯基或C2C20炔基，C3C8杂环烷基或C6至C20芳烃和部分。

8、芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基或杂取代基，包括其互变异构体和离子形式，及其衍生物。6根据权利要求5的方法，其中使用手性亚氨基二磷酸盐/酯，其中在式I中，Z1至Z4代表O，N是1，R1至R4，R，X和Y和W如前文所定义，其由式II代表7根据权利要求5或6的方法，其中使用手性亚氨基二磷酸盐/酯，其中至少一个部分。

9、是五至十元环结构而R1至R4、R、X和Y和W如前文所定义。8根据权利要求5至7的方法，其中使用手性亚氨基二磷酸盐/酯，其中在式I中，Z1至Z4代表O，N是1，X和Y代表O，R1至R4和W如前文所定义，其由式III代表9根据权利要求8的方法，其中，在所述式III中，R1至R4分别可以各自选自C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，任选具有。

10、一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6权利要求书CN104144911A3/4页4至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基或杂取代基，和W可以选自氢，OH，卤素，金属比如LI，NA，K，RB，CS，BE，MG，CA，SR，BASC，TI，V，CR，MN，FE，CO，NI，CU，ZN，Y，ZR，MO，RU，RH，PD，AG，W，RE，OS，IR，PT，AU，AL，PB，LA，SM，EU，YB，U，或阳离子有机基团，RW或取代的硅SIRIRIIRIII，其中RW，RI，RII和RIII可以是相同或不同的。

11、和各自代表氢，卤素，C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃及其部分芳烃氢化形式，比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，或杂取代基，包括其互变异构体和离子形式，及其衍生物。10根据权利要求8或9的方法，其中。

12、，在所述式III中，R1和R2和R3和R4分别各自形成环结构，其可以是相同或不同的和衍生自桥连的、任选二聚体的芳族结构比如任选经取代的联苯，BINOL，TADDOL，VAPOL，SPINOL，1,1联萘，1,1联蒽，1,1联菲，或所述芳族环结构的部分芳烃氢化形式比如8HBINOL，所述环系统各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以在各位置上是相同或不同的并且可以各自选自氢，杂取代基，C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂。

13、芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基或杂取代基，和W如前文所定义，包括其互变异构体和离子形式，及其衍生物。11根据权利要求5的方法，其中式I化合物可以由式IV代表其中在所述式IV中，取代基R可以在各位置上是相同或不同的并且可以是如权利要求1所定义的杂取代基或RN，和W具有如权利要求5所定义的含义。12根据权利要求5至11中任一项的方法，其中所述R1和R2。

14、或R3和R4形成的环权利要求书CN104144911A4/4页5结构中至少一种是手性的，优选具有C2对称轴。13根据权利要求5至11中任一项的方法，其中所述R1和R2或R3和R4分别形成的环结构是相同的。14根据权利要求5的方法，其中使用手性亚氨基二磷酸盐/酯，由下式IVA代表其中取代基R可以在各位置上是不同的或优选相同的并且可以如权利要求7中所定义，W如权利要求5所定义，包括其互变异构体和离子形式，及其衍生物。15根据权利要求5至14中任一项的方法，其中在手性亚氨基二磷酸盐/酯催化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性地氧化所述有机化合物，所述亚氨基二磷酸盐/酯具有上文定义的通式I。16根据权。

15、利要求5至15中任一项的方法，其中，在上式中W具有氢的含义。权利要求书CN104144911A1/20页6用于在手性酸催化剂存在下用过氧化物来不对称氧化有机化合物的方法0001本发明涉及一种方法，其用于在手性质子酸催化剂存在下用过氧化物化合物来不对称氧化亲核有机化合物，特别是不含金属的亲核有机化合物。所述方法区别于需要亲电有机化合物来在手性质子酸催化剂存在下与过氧化物化合物反应的已知反应ANGEWCHEMINTED2010,49,65896591；ANGEWCHEMINTED2008,47,81128115。本发明利用过氧化物化合物作为氧原子的直接亲电来源，而在现有技术中将过氧化物化合物用作亲。

16、核物质。0002在一种详细情况中，本发明涉及一种方法，其用于在手性亚氨基二磷酸盐/酯催化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性磺化氧化含硫化合物。在又一详细情况中，本发明涉及一种方法，其用于在手性磷酸催化剂存在下用过氧化物化合物来对映选择性磺化氧化含硫化合物。0003有机化合物的不对称氧化，尤其是包括将氧原子转移至底物的那些，是获得手性分子的高度有价值的转化方法。酶和许多人工催化剂均采用金属来促进这些类型的反应。0004除氧之外过氧化氢是最有吸引力的氧化剂，反应后产生的废料仅仅是水。其以每年百万吨的规模生产，并且以安全的水溶液形式广为传播。并不令人惊讶地，已进行大量努力来将H2O2用于有机化学中。

17、的氧化。在金属催化中，其用作终点氧化剂，而真实的氧化中间体是例如金属氧化物和金属过氧化物种类。0005手性亚砜在现代有机合成中广泛地用作中间体、辅剂和配体，并且它们也是许多生物学活性分子和药物比如奥美拉唑、艾美拉唑和莫达非尼的共同且可能未获正确评价的子结构RBENTLEY,CHEMSOCREV2005,34,609623；JLEGROS,JRDEHLI,CBOLM,ADVSYNTHCATAL2005,347,1931。在合成对映富集的亚砜例如拆分、底物或反应物控制的合成的方法中，硫化物的对映选择性催化氧化是最为有效的和直接的途径。由于用改性的SHARPLESS环氧化催化剂的首个催化系统在198。

18、4由KAGANPPITCHEN,EMNDESHMUKH,HBKAGAN,JAMCHEMSOC1984,106,81888193和MODENAFDIFURIA,GMODENA,RSERAGLIA,SYNTHESIS1984,325326报告，在过去三十年间已开发出数种硫化物的基于贵金属的对映选择性磺化氧化反应。0006然而，所述基于金属的系统通常受到某些局限比如金属污染、过度氧化、受限的底物范围等。虽然有机催化在过去十年间经历了爆炸性发展和扩展，与金属催化的显著进步相比，有机催化方法的开发仍处于婴儿期。0007在不含金属的方法中，高对映选择性已通过使用手性亚胺或氧杂氮丙啶鎓得以实现，但是这些转化。

19、需要化学计量的量的手性试剂并且相应的催化系统是相对更低效的。考虑到光学纯亚砜在合成化学和医学化学中的重要性，通用的、不含金属的和高度对映选择性的硫化物的催化磺化氧化反应是高度希望的。0008从而，发明人开发了用于硫化物比如硫醚的对映选择性氧化的新的和不含金属的方法。尽管，由于缺少位点或官能团来建立在有机催化剂与硫化物之间的有效相互作用，经由有机催化中最普遍的两种活化模型即共价或H成键活化非常难以活化简单硫醚，发明说明书CN104144911A2/20页7人已发现通过活化氧化剂提供有活力的途径，并且磺化氧化反应的不对称形式通过用手性质子酸比如联萘酚BINOL衍生的磷酸或亚氨基二磷酸盐/酯和与之组。

20、合的过氧化物化合物比如过氧化氢或烷基过氧化氢得以实现。0009发明人发现过氧化物部分能通过双官能手性质子酸经过形成2个氢键得以活化，如图1所示。00100011因此，本发明涉及一种方法，其用于在质子酸催化剂比如手性亚氨基二磷酸盐/酯或磷酸例如联萘酚衍生的磷酸存在下，通过用过氧化氢或烷基过氧化氢对映选择性地氧化含硫化合物来制备亚砜，如下述反应方案中所示00120013在较宽范围中，本发明涉及在具有下式I的手性亚氨基二磷酸盐/酯催化剂存在下，用过氧化物化合物ROOH来氧化化合物XSRXN，获得XSORXN包括RXNXSO和RXNXSO和RPOH，00140015XS能够选自S，SE，P或N，001。

21、6RX可以在X上是相同或不同的和可以选自NRY2，SRY，ORY，OSIRY3，C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基或杂取代基，0017在XS是S或。

22、SE的情况下N是2，而在XS是P或N的情况下N是3，0018RP和RY可以独立地选自C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个说明书CN104144911A3/20页8或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基。

23、C1C6烷基或杂取代基。0019原则上，XSRXN可以是任意S，SE，P或N化合物，其能够被氧化以产生SO，SEO，PO或NO化合物作为终产品或作为在反应中进一步反应的中间体。0020在最简单的形式中，过氧化物化合物是过氧化氢，但是脂族或芳族过氧化氢，脂族或芳族过氧羧酸或其混合物也是可以使用的。0021在又一实施方式中，本发明涉及一种方法，其用于将亚烷基化合物氧化为环氧化合物和任选地进一步将所述环氧化合物水解为羟基化合物，或取决于亚烷基单元上的取代基，水解为羟基羰基化合物。00220023在所述反应方案中，RS1至RS4可以具有前文为RX提供的含义。原则上，任意双键都能被氧化以产生环氧化物，作。

24、为终产品或作为在反应中进一步反应的中间体。0024在又一实施方式中，本发明涉及一种方法，其用于将氢羰基化合物氧化为羟基羰基化合物。00250026在所述反应方案中，RS1至RS3可以具有前文为RX提供的含义而RP可以具有前文提供的含义。原则上，任意氢羰基化合物都能被氧化以产生羟基羰基化合物，作为终产品或在反应中进一步反应的中间体。此外CORS3能用具有相邻于CH位点的可互变异构化的双键的又一吸电子基团替换，比如NO2，CN。0027在本发明方法的实施方式中，本发明利用具有通式I的手性亚氨基二磷酸盐/酯及其衍生物，其已描述于EP121506638，如下00280029其中0030X和Y可以相互独。

25、立地是相同或不同的并且代表O，S，SE和NRN，0031Z1至Z4可以相互独立地是相同或不同的并且代表O，S和NRN，0032N代表0或优选1，说明书CN104144911A4/20页90033W可以是能够与亚氨基二磷酸盐/酯部分形成共价或离子键的取代基，0034R1至R4可以相互独立地是相同或不同的和可以各自是脂族，杂脂族，芳族或杂芳族基团，各自任选被一个或多个杂取代基、脂族、杂脂族、芳族或杂芳族基团进一步取代，其中分别地R1和R2与Z1和Z2形成环系而R3和R4与Z3和Z4形成环系，和0035RN可以选自氢，C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C2。

26、0烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基或杂取代基，0036包括其互变异构体和离子形式，及其衍生物。0037在下文中，应理解的是上式I包含式IA或IB代表的其互变异构体形式00380039其中X，Y，Z1至Z4，N，W，R1至R4和RN。

27、具有如前文所定义的含义。在下文中，应理解的是下式II，III，IV和V中的任意种包含其各自由式IA或式IB所代表的互变异构体形式。0040在本申请中，措辞“亚氨基二磷酸盐/酯“应理解为包含其衍生物，其中亚氨基二磷酸盐/酯部分的氧原子中的一个或多个用S，SE，NRN替换，如前文所定义。0041在上式I和下文的衍生式中，应理解的是本发明手性亚氨基二磷酸盐/酯的任意互变异构体形式以及其包括任意阴离子形式的任意带电形式都包括在所述式的代表中。还应理解的是，即使基团R1至R4全部是非手性基团，亚氨基二磷酸盐/酯可以具有固有手性。0042在上式I中，R1至R4可以各自选自C1至C20直链，支化的链或环状脂。

28、族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基或杂取代基。0043在上式I中，W是能够与亚氨基二磷酸盐/酯部分形成共价或离子键的取代基比如氢，OH，卤素，金属比如LI，NA，K，RB，CS，BE，MG，CA，S。

29、R，BA，SC，TI，V，CR，MN，FE，CO，NI，CU，ZN，Y，ZR，MO，RU，RH，PD，AG，W，RE，OS，IR，PT，AU，AL，PB，LA，SM，EU，YB，U，或阳离子有机基团，如下文方案2中举例说明的，RW或取代的硅比如SIRIRIIRIII，其中RW，RI，RII和RIII可以是相同或不同的并且各自代表氢，卤素，C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，说明书CN104144911A5/20页10其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1。

30、C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基或杂取代基。0044措辞“其部分芳烃氢化形式“应理解为，在芳族结构包含多于一个芳族环比如至少一个芳族环的萘的情况下，剩余的一个芳族环可能被部分或完全氢化。0045阴离子形式可以被任意阳离子补充以形成离子对。0046在上式I的一种实施方式中，Z1至Z4代表O，N是1而其它定义是如上文对式I的定义，由式II代表00470048在所。

31、述式I和II中，部分0049可能分别是R1，R2，Z1，Z2和PY或R3，R4，Z3，Z4和PX的五至十元环结构。0050在式II化合物的一种实施方式中，X和Y代表O和其它定义是如上文对式I的定义，由式III代表00510052在所述式III中，R1和R2和R3和R4中至少一组可以形成衍生自桥连的芳族结构的环结构比如任选经取代的联苯，BINOL，TADDOL，VAPOL，SPINOL，1,1联萘，1,1联蒽，1,1联菲，以及部分芳烃氢化形式比如8HBINOL，所述环系统各自任选被选自下述的一个或多个取代基取代杂取代基，C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C。

32、1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被一个或多个杂取代基取代。在所述式III中，R1和R2或R3和R4形成的环结构可以是相同或不同的。0053具有式III且由发明人制备的所述化合物的实例如下所示0054说明书CN104144911A106/20页110055在又一实施方式中，式I化合物可以由式IV代表00560057在所述式IV中，取代基R可以在各位置上是相同或不同的和可以各代表氢，杂取代基，C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20。

33、烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基，各烃任选被选自下述的一个或多个基团取代C1至C20直链，支化的链或环状脂族烃，其任选具有一个或多个不饱和键，比如C1C20烷基、C2C20烯基或C2C20炔基、C3C8杂环烷基，或者C6至C20芳烃和部分芳烃氢化形式比如芳基、芳基C1C6烷基、杂芳基C1C6烷基或杂取代基。0058在所述式IV中，W如前文对式I所定义的。0059邻近ZP键环结构上的取代基比如OP键，优选是大型BULKY基团和可以选自对RN或杂取代基的定义。0060在本发明方法中，优选使用具有通式II，I。

34、II或IV的手性亚氨基二磷酸盐说明书CN104144911A117/20页12/酯。0061基本上，任意手性基团都可能用作本发明化合物的手性基团。如果在各情况下其它基团并非手性，则基团R1至R4是任意有机基团，其可以是饱和的或不饱和的、线性、环状或杂环、芳族和/或杂芳族。0062具有式IV和由发明人制备的所述化合物的实例如下所示00630064在有机合成中，特别是在合成药物活性的化合物中，手性化合物频繁地用作催化剂，以获得高对映体纯度或非对映体纯度的所希望产品。0065已发现根据本发明的化合物良好地适于用作对映选择性合成的催化剂。此处，在平衡离子导向的对映选择性催化中，它们充当手性质子酸或其缀。

35、合的碱充当手性阴离子。0066对于单独的取代基/基团的下述定义同样适用如下。0067根据本发明定义的杂取代基HETEROSUBSTITUENT能够选自OH，F，CL，BR，I，CN，NO2，SO3H，一卤代甲基，二卤代甲基，三卤代甲基，CFCF32，SF5，通过N原子结合的胺，O烷基烷氧基，O芳基，OSIRS3，SRS，SORS，SO2RS，COOH，CO2RS，通过C或N原子结合的酰胺，甲酰基，CORS，COOM，其中M可以是金属比如NA或K。RS3可以相互独立地是相同或不同的和可以各自是脂族，杂脂族，芳族或杂芳族基团，各自任选被一个或多个杂取代基、脂族、杂脂族、芳族或杂芳族基团进一步取代。。

36、0068包括烷基、烯基和炔基的脂族烃可以包含直链的、支化的和环状的烃。0069杂脂族是包括烷基、烯基和炔基的烃，其可以包含直链的、支化的和环状的烃，其中一个或多个碳原子用杂原子替代。0070在更详细的情况中，C1C20烷基能够是直链或支化的并且具有1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19或20个碳原子。烷基可能是C1C6烷基，尤其是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，类似地戊基，1、2或3甲基丙说明书CN104144911A128/20页13基，1,1、1,2或2,2二甲基丙基，1乙基丙基，己基，1、2、3或4甲基戊基，。

37、1,1、1,2、1,3、2,2、2,3或3,3二甲基丁基，1或2乙基丁基，1乙基1甲基丙基，1乙基2甲基丙基，1,1,2或1,2,2三甲基丙基。取代的烷基是三氟甲基，五氟乙基和1,1,1三氟乙基。0071环烷基可能是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。0072烯基可能是C2C20烯基。炔基可能是C2C20炔基。0073所述不饱和的烯基或炔基能够用于将本发明化合物连接至载体比如聚合物，以充当固定化的催化剂。0074卤素是F，CL，BR或I。0075烷氧基优选是C2C10烷氧基比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。0076具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的C3C8杂环烷基优选是2,3二氢。

38、2、3、4或5呋喃基，2,5二氢2、3、4或5呋喃基，四氢2或3呋喃基，1,3二氧杂环戊烷4基，四氢2或3噻吩基，2,3二氢1、2、3、4或5吡咯基，2,5二氢1、2、3、4或5吡咯基，1、2或3吡咯烷基，四氢1、2或4咪唑基，2,3二氢1、2、3、4或5吡唑基，四氢1、3或4吡唑基，1,4二氢1、2、3或4吡啶基，1,2,3,4四氢1、2、3、4、5或6吡啶基，1、2、3或4哌啶基，2、3或4吗啉基，四氢2、3或4吡喃基，1,4二噁烷基，1,3二噁烷2、4或5基，六氢1、3或4哒嗪基，六氢1、2、4或5嘧啶基，1、2或3哌嗪基，1,2,3,4四氢1、2、3、4、5、6、7或8喹啉基，1,2,。

39、3,4四氢1、2、3、4、5、6、7或8异喹啉基，2、3、5、6、7或83,4二氢2H苯并1,4噁嗪基。0077“任选取代的”意指对于烃上的各个氢未经取代的或一取代的，二取代的，三取代的，四取代的，五取代的，或甚至进一步取代的。0078芳基可能是苯基，萘基或联苯基。0079芳基烷基可能苄基。0080具有一个或多个选自N、O和S的杂原子的杂芳基优选是2或3呋喃基，2或3噻吩基，1、2或3吡咯基，1、2、4或5咪唑基，1、3、4或5吡唑基，2、4或5噁唑基，3、4或5异噁唑基，2、4或5噻唑基，3、4或5异噻唑基，2、3或4吡啶基，2、4、5或6嘧啶基，也优选1,2,3三唑1、4或5基，1,2,4。

40、三唑1、3或5基，1或5四唑基，1,2,3噁二唑4或5基，1,2,4噁二唑3或5基，1,3,4噻二唑2或5基，1,2,4噻二唑3或5基，1,2,3噻二唑4或5基，3或4哒嗪基，吡嗪基，1、2、3、4、5、6或7吲哚基，4或5异吲哚基，1、2、4或5苯并咪唑基，1、3、4、5、6或7苯并吡唑基，2、4、5、6或7苯并噁唑基，3、4、5、6或7苯并异噁唑基，2、4、5、6或7苯并噻唑基，2、4、5、6或7苯并异噻唑基，4、5、6或7苯并2,1,3噁二唑基，2、3、4、5、6、7或8喹啉基，1、3、4、5、6、7或8异喹啉基，3、4、5、6、7或8噌啉基，2、4、5、6、7或8喹唑啉基，5或6喹喔啉。

41、基，2、3、5、6、7或82H苯并1,4噁嗪基，也优选1,3苯并二氧杂环戊二烯5基，1,4苯并二噁烷6基，2,1,3苯并噻二唑4或5基或2,1,3苯并噁二唑5基。说明书CN104144911A139/20页140081在本发明的优选实施方式中，例如式IV所示，邻近OP键的R中的至少一个不是氢和可以选自甲基，乙基，异丙基，环己基，环戊基，苯基，2,4,6三异丙基苯基，2,4,6三乙基苯基，2,6二乙基苯基，2,6二乙基苯基，2异丙基苯基，5甲基2异丙基苯基，均三甲苯基，9菲基，9蒽基，二茂铁基，N全氟苯基乙酰胺，N4氯苯基乙酰胺，N萘1基乙酰胺，N二苯甲基乙酰胺，N2,6二异丙基苯基乙酰胺，1蒽。

42、基，碗烯CORANNULENE，卟啉，1萘基，2萘基，4联苯基，3,5三氟甲基苯基，2,6二甲基苯基，叔丁基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，甲基二苯基甲硅烷基，三均三甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，4硝基苯基和2,6甲基4丁基苯基，三氟甲基，未支化的线性和支化的C1C12全氟烷基，3,4,5三氟苯基，1,3二全氟丙2基苯基，1,3二全氟丁基苯基和/或五氟苯基以及氯化物，碘化物，氟化物，COOH，BOH2，B烷基2，BO烷基2，B频哪醇，BF3X其中XNA或K，OTF。其它基团优选是氢。0082根据本发明的化合物能够在本领域技术人员熟知的方法步骤中转化为有机盐，金属盐。

43、或金属复合物。在一种可能的实施方式中，将亚氨基二磷酸盐/酯与适当的金属盐，例如与适宜金属的碳酸盐反应。有机盐、金属盐和金属复合物的实例示于式V的下述方案10083方案1亚氨基二磷酸盐/酯V金属盐和金属复合物的一般实例。00840085在方案1中，任意金属或有机阳离子，例如叔铵离子，能够由M代表。尽管化合物在方案1中显示为盐，与金属的精确结构并不已知；它们还能够具有金属复合物的结构。因此，配制剂金属盐或金属复合物用于本发明意图。金属化合物并不受限于特别的金属化合物或复合物。适宜的金属化合物衍生自LI，NA，K，RB，CS，BE，MG，CA，SR，BA，SC，TI，V，CR，MN，FE，CO，NI。

44、，CU，ZN，Y，ZR，MO，RU，RH，PD，AG，W，RE，OS，IR，PT，AU，AL，PB，LA，SM，EU，YB，U。0086方案2可能阳离子MX的实例0087说明书CN104144911A1410/20页150088在本发明方法的其它实施方式中，本发明利用手性酸及其衍生物作为本领域已知的催化剂，比如公开下述的那些0089EP16239710090HOFFMANN,S,SEAYAD,AMLIST,BANGEWCHEMINTED44,7424742720050091XU,FETALJORGCHEM75,8677868020100092I,MLLER,SLIST,BJAMCHEMSOC1。

45、32,173701737320100093NAKASHIMA,DYAMAMOTO,HJAMCHEMSOC128,9626962720060094AKIYAMA,T,ITOH,J,YOKOTA,KFUCHIBE,KANGEWCHEMINTED43,1566156820040095URAGUCHI,DTERADA,MJAMCHEMSOC126,5356535720040096STORER,RI,CARRERA,DE,NI,YMACMILLAN,DWCJAMCHEMSOC128,848620060097ROWLAND,GBETALJAMCHEMSOC127,156961569720050098AKI。

46、YAMA,T,SAITOH,Y,MORITA,HFUCHIBE,KADVSYNTHCATAL347,1523152620050099MLLER,S,WEBBER,MJLIST,BJAMCHEMSOC,133,185341853720110100GARCAGARCA,P,LAY,F,GARCAGARCA,P,RABALAKOS,CLIST,BANGEWCHEMINTED48,4363436620090101VELLALATH,S,ILIST,BANGEWCHEMINTED49,9749975220100102本文待用于不对称氧化而不需要用活化剂比如偶联剂如碳二亚胺进行中间体活化反应的所述手性酸催。

47、化剂能够选自手性磷酸，磺酸，羧酸，二磺酰亚胺，三氟甲磺酰基磷酰胺，氧膦基磷酰胺及其衍生物，优选基于上文对式III举例说明的芳族结构比说明书CN104144911A1511/20页16如BINOL，TADDOL，VAPOL，SPINOL，及其部分芳烃氢化形式比如8HBINOL，和包含式P,S,CONHRE,OH代表的反应性位点其中RE具有吸电子基团的含义，示范性地展示如下01030104在所述式中，R能够具有上文对式IV及其优选实施方式中的R提供的含义。0105本发明过程通常在常规的有机溶剂中进行，比如烃溶剂比如己烷，戊烷，甲基环己烷，庚烷，异辛烷优选环己烷，卤化溶剂比如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷。

48、，氯苯，氟苯，优选四氯化碳，芳族溶剂比如苯，甲苯，取代的苯，二甲苯，醚比如四氢呋喃，甲基四氢呋喃，叔丁基甲基醚，二异丙基醚，二乙醚，二噁烷，酯比如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，或不负面影响反应的任意其它溶剂或其混合物。0106本发明方法能够在不负面影响反应的气氛下进行，优选在保护性气氛比如氮、氩中，或在空气中，优选在封闭容器中。0107过程温度通常为78至100，优选20至25。0108向反应混合物加入干燥剂比如MGSO4、NA2SO4，或分子筛以部分除去水不是必需的，但能够带来反应速率的有益效果，使得较低的催化剂载荷、减少的反应时间和可能的对映选择性增加成为可能。0109尽管各过氧化物可能一般地用于。

49、本发明氧化方法，可以通过选择过氧化物化合物来优化反应条件，尤其是关于反应速率和对映选择性。0110本发明通过下述实施例来进一步说明。0111实验部分0112在下述实施例中，在示范性催化剂比如对化合物5A和5B举例说明的亚氨基二磷酸盐/酯催化剂存在下，在有机溶剂比如己烷或CCL4中进行用过氧化氢氧化含硫化合物的说明书CN104144911A1612/20页17一般方法。催化剂的制备按照EP121506638详细说明的程序进行。01130114在加入MGSO4除去水的情况下，反应时间能够显著缩短至2小时，和需要仅105当量的过氧化氢条目3。环己烷和CCL4均能够用作溶剂，产生相同结果条目34。此外，催化剂载量能够降低至1MOL，而不损害对映选择性，但是需要更长的反应时间条目5。进一步降低催化剂载量至01MOL还能够通过955ER的高对映选择性条目6。01150116表二磷酰亚胺催化剂的试验。A0117条目酸TH转化率B磺酰基化合物BERC15A2490ND92825B2480ND9913D5B299ND9914D,E5B299ND9915D,F5B1099ND985156D,G5B7275ND9550118A01MMOL规模，2MOL酸，AQH2O2110当量，在环己烷2ML中，RT0119B通过GCMS确定，ND未检测。0。