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1、10申请公布号CN104098561A43申请公布日20141015CN104098561A21申请号201310123679922申请日20130410C07D471/0420060171申请人山东省药学科学院地址250101山东省济南市高新区新泺大街989号72发明人孙利民郑德强刘彩霞毋立华王长斌刘文涛王勤54发明名称一种适合工业化生产的制备高光学纯度盐酸莫西沙星的方法57摘要本发明提供一种适合工业化生产的制备高光学纯度盐酸莫西沙星的方法即以含025光学异构体的盐酸莫西沙星为原料,制备光学异构体含量998),产品收率高,工艺简单,反应条件温和易控制,后处理能耗低,适合工业化生产。附图说明0。
2、031图1消旋体盐酸莫西沙星HPLC图0032图2处理前盐酸莫西沙星HPLC图0033图3实施例1制备的盐酸莫西沙星HPLC图0034图4实施例2制备的盐酸莫西沙星HPLC图0035图5实施例3制备的盐酸莫西沙星HPLC图0036图6按照专利EP1992626制备的盐酸莫西沙星HPLC图0037具体实施方法0038应该理解,本领域技术人员基于此公开的内容,可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。他们应当都落在本申请的专利要求定义的专利保护范围内。此外,应该理解,此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的,而不应解释为本发明的限制。0039实施例1盐酸莫西沙星的制备004050。
3、L反应釜中,加入无水乙醇20L,加入盐酸莫西沙星2KG,搅拌的条件下,滴入氢氧化钠甲醇溶液(1L,NAOH1826G),室温搅拌05H,过滤,滤液用浓盐酸调PH1,室温搅拌1H,过滤,得盐酸莫西沙星192KG。0041收率9600042异构体含量0010043实施例2盐酸莫西沙星的制备004450L反应釜中,加入无水乙醇20L,加入盐酸莫西沙星2KG,搅拌的条件下,滴入三乙胺632ML,加热至60搅拌反应30分钟,冷至2025,过滤,滤液用浓盐酸调PH1,室温搅拌1H,过滤,得盐酸莫西沙星178KG。0045收率为890。0046异构体含量未检测到0047实施例3盐酸莫西沙星的制备004850。
4、L反应釜中,加入无水乙醇20L,加入盐酸莫西沙星2KG,搅拌的条件下,滴入浓氨水280ML,室温搅拌05H,过滤,滤液用浓盐酸调PH1,室温搅拌1H,过滤,得盐酸莫西沙星169KG。0049收率8450050异构体含量0010051对比实施例1专利EP1992626拆分方法0052750MLDMF溶液中加入50G莫西沙星,187GL酒石酸,7580下搅拌反应3小时,反应结束后冷却至2530搅拌1012小时。抽滤,固体用100MLDMF洗涤,75真空干燥,得酒石酸莫西沙星673G(9808)。0053将50G酒石酸莫西沙星加于250ML乙醇和250ML水溶液中,搅拌,2530下加入166ML浓盐。
5、酸,于该温度下搅拌反应1小时,抽滤,滤饼用100ML乙醇洗涤,5055真空干说明书CN104098561A5/5页7燥3小时,得盐酸莫西沙星3510G(883)。0054收率86610055异构体含量0050056分析方法0057取上述实施例1至3和对比实施例1中制得到的产品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ML中约含10MG的溶液,作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以硫酸铜L苯丙氨酸溶液(取硫酸铜1G与L苯丙氨酸132G,加水1000ML溶解后,用氢氧化钠试液调节PH至35)甲醇(7129)为流动相;流速为10ML/MIN;。
6、柱温为35,检测波长为293NM。取消旋盐酸莫西沙星对照品适量,加流动相适量溶解并稀释制成每1ML中约含02MG的溶液,取10L注入液相色谱仪,记录色谱图,右旋异构体、莫西沙星依次流出,分离度应符合要求。精密量取供试品溶液10L,注入液相色谱仪,记录色谱图,按归一化法计算。0058相应结果见下表0059处理前异构体含量处理后异构体含量收率()实施例11210019600实施例212108900实施例31210018450对比实施例11210058661说明书CN104098561A1/3页8图1图2说明书附图CN104098561A2/3页9图3图4说明书附图CN104098561A3/3页10图5图6说明书附图CN104098561A10。