一种适合工业化生产的制备高光学纯度盐酸莫西沙星的方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201310123679.9

申请日:

2013.04.10

公开号:

CN104098561A

公开日:

2014.10.15

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

授权|||著录事项变更IPC(主分类):C07D471/04变更事项:申请人变更前:山东省药学科学院变更后:山东省生物医药科学院变更事项:地址变更前:250101 山东省济南市高新区新泺大街989号变更后:250101 山东省济南市高新区新泺大街989号|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 471/04申请日:20130410|||公开

IPC分类号:

C07D471/04

主分类号:

C07D471/04

申请人:

山东省药学科学院

发明人:

孙利民; 郑德强; 刘彩霞; 毋立华; 王长斌; 刘文涛; 王勤

地址:

250101 山东省济南市高新区新泺大街989号

优先权:

专利代理机构:

代理人:

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内容摘要

本发明提供一种适合工业化生产的制备高光学纯度盐酸莫西沙星的方法:即以含0.2~5%光学异构体的盐酸莫西沙星为原料,制备光学异构体含量<0.01%的光学纯盐酸莫西沙星(式Ⅰ化合物)。本发明提供的新方法避免了常规手性试剂拆分的方法,利用其自身碱性强弱不同,通过酸碱中和的方法,即可获得高光学纯的盐酸莫西沙星,产品成本低,收率高,工艺简单,适合工业化生产。

权利要求书

1.  一种制备高光学纯度盐酸莫西沙星的方法,其特征在于:以含0.2~5%光学异构体的盐酸莫西沙星为原料,在有机溶剂中加入碱,将盐酸莫西沙星转变成莫西沙星碱基形式,过滤,滤除不容物,有机相中加入浓盐酸,过滤,得到高光学纯的盐酸莫西沙星。

2.
  如权利要求1所述的方法,其中有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈中的任意一种或多种的混合溶剂等。

3.
  如权利要求2所述的方法,其中有机溶剂为乙醇。

4.
  如权利要求3所述的方法,其中有机溶剂为无水乙醇。

5.
  如权利要求1所述的方法,其中其所述碱为氢氧化钠、三乙胺、氨水中的一种。

6.
  如权利要求1所述方法,盐酸莫西沙星和碱的摩尔分数比为1:(1-1.2)。

7.
  如权利要求1所述的方法,其中起始原料莫西沙星为盐酸盐形式。 

说明书

一种适合工业化生产的制备高光学纯度盐酸莫西沙星的方法
技术领域
本发明涉及一种用于提高医药工业中药物活性化合物盐酸莫西沙星光学纯度的制备方法。 
技术背景
盐酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride),化学名为1-环丙基-7-[(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基] -6-氟-8-甲氧-1,4-二氢- 4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐,其结构式如式(Ⅰ)。该药是新一代广谱氟喹诺酮药物,对革兰阳性和阴性病原体(包括厌氧菌、细胞内病原体及对β-内酰胺或大环内酯类抗菌药耐药的菌株)均具有广泛的抗菌活性。临床上用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。盐酸莫西沙星由德国Bayer公司研制,1999年9月首次在德国上市,同年12月通过美国FDA审批,批准上市,先后在英国、美国、墨西哥应用。中国于2002年由拜耳上市莫西沙星片剂,2004年上市莫西沙星氯化钠注射液。 

盐酸莫西沙星分子结构中有两个手性中心,是手性化合物,属于手性药物。 
大量研究和临床实践表明,手性药物的两种对映体常常具有不同的生物学活性和功能,限制手性药物混旋体生产,开发单一对映体药物,已成为各国医疗管理决策部门及制药行业的既定方针。因此必须严格控制异构体的含量,如何高效高选择性的制得单一异构体,是摆在我们面前巨大的挑战。 
文献报道的盐酸莫西沙星的合成主要是喹啉羧酸母核和手性侧链在保护或未保护的条件下缩合制备: 
专利EP1832587公开的盐酸莫西沙星的合成方法如下: 

专利WO2005012285、WO2008059223公开的盐酸莫西沙星的合成方法如下: 
     
盐酸莫西沙星手性由手性侧链((S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0] 壬烷)引入,上述报道的制备方法中手性侧链ee值为100%,无异构体。 (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷合成如下: 
     
(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷制备中需要经过手性拆分,拆分效果差,产物收率低。国内市场上销售的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷产品异构体含量为0.1~5%。异构体伴随反应带入到最终产品盐酸莫西沙星中。这样的产品无法达到药用标准。 
如要得到更高光学纯度的盐酸莫西沙星,只能对手性侧链或莫西沙星进行手性拆分。手性侧链是小分子饱和烷烃,与拆分试剂结合力弱,拆分效果差,产品收率低,因此随纯度提高,产品价格急剧增加。 
专利EP1992626分别用L-酒石酸、富马酸、 L-二对甲苯甲酰酒石酸在N′N-二甲基甲酰胺(DMF)中对含3~5%异构体的盐酸莫西沙星进行拆分,拆分效率如下表: 

拆分试剂 拆分前异构体含量 拆分后异构体含量 收率 L-酒石酸 3~5% 0.04% 90.2% 富马酸 3~5% 3~5% 89.2% L-二对甲苯甲酰酒石酸 3~5% 0.1% 81.9%

上述文献报道的制备盐酸莫西沙星的方法需要用手性拆分试剂进行拆分,该法存在产品成本高、需要手性拆分、DMF有机溶剂后处理麻烦等问题,制约盐酸莫西沙星工业化生产。 
发明内容
为了提高盐酸莫西沙星产品的光学纯度,降低生产成本,我们在盐酸莫西沙星制备研究过程中,研制出一种适合工业化生产的提高盐酸莫西沙星光学纯度的方法,本发明工艺简单、成本低、收率高、无需手性拆分试剂,产品光学纯度高。 
莫西沙星碱性与侧链8位氮原子孤电子对是否与喹啉环发生共轭相关,由于受空间位阻影响,(S,S)构型莫西沙星侧链8-氮原子孤电子对不能与喹啉环共轭,而(R,R)构型莫西沙星侧链8-氮原子孤电子对能与喹啉环共轭。通过共轭效应,使侧链8-氮原子电子云密度降低,而碱性增强。 

本发明所采用的技术方案是:将含0.2~5%异构体的盐酸莫西沙星在有机溶剂中,加入碱,通过酸碱置换原理,通过控制碱的用量,先将弱碱性的(S,S)构型盐酸莫西沙星转变成莫西沙星碱基形式溶解在有机溶剂中,而强碱性的(R,R)构型盐酸莫西沙星不反应,仍不溶于有机溶剂,过滤,滤除不溶物,滤液加浓盐酸,再转变成盐酸盐形式析出,制备得高光学纯盐酸莫西沙星。 
本发明提供一种制备高光学纯度盐酸莫西沙星的方法,其步骤如下: 
将含0.2~5%异构体的盐酸莫西沙星在有机溶剂中,加入碱,将其转变成莫西沙星碱基形式,使其在有机溶剂中溶解,过滤,滤除不溶的固体盐,滤液加浓盐酸,调pH值至1,搅拌析晶,制备得高光学纯盐酸莫西沙星。 
所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈中的任意一种或多种的混合溶剂等,优选乙醇,更优选无水乙醇。 
所述碱为有机碱或无机碱,特别优选的为氢氧化钠,三乙胺,氨水。 
所述溶解无机碱所用试剂为无水有机试剂。 
所述用于中和盐酸莫西沙星碱的摩尔分数比为1: 0.9~1:1.2,特别优选的比例为1:1。 
有益效果 
与现有技术相比,本发明的改进之处是不通过手性试剂拆分的方法,通过常规酸碱中和方法,制备高光学纯度的盐酸莫西沙星。本发明可以极大降低产品的生产成本:(1) (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷产品价格与异构体含量有关,异构体含量越低价格越昂贵,本发明使 用异构体含量高、低光学纯度手性侧链制备低光学纯度的盐酸莫西沙星为原料,价格便宜。(2)不用手性拆分,避免使用价格高昂的手性拆分试剂,使用常规的有机溶剂,便于回收重复利用。 
同时,本法制备的盐酸莫西沙星光学纯度高(ee%>99.8%),产品收率高,工艺简单,反应条件温和易控制,后处理能耗低,适合工业化生产。 
附图说明
图1 消旋体盐酸莫西沙星HPLC图 
图2 处理前盐酸莫西沙星HPLC图 
图3实施例1制备的盐酸莫西沙星HPLC图 
图4实施例2制备的盐酸莫西沙星HPLC图 
图5实施例3制备的盐酸莫西沙星HPLC图 
图6 按照专利EP1992626制备的盐酸莫西沙星HPLC图 
具体实施方法 
应该理解,本领域技术人员基于此公开的内容,可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。他们应当都落在本申请的专利要求定义的专利保护范围内。此外,应该理解,此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的,而不应解释为本发明的限制。 
实施例1:盐酸莫西沙星的制备 
50L反应釜中,加入无水乙醇20L,加入盐酸莫西沙星2kg,搅拌的条件下,滴入氢氧化钠甲醇溶液(1L,NaOH182.6g),室温搅拌0.5h,过滤,滤液用浓盐酸调pH≈1,室温搅拌1h,过滤,得盐酸莫西沙星1.92kg。 
收率:96.0% 
异构体含量:0.01% 
实施例2:盐酸莫西沙星的制备 
50L反应釜中,加入无水乙醇20L,加入盐酸莫西沙星2kg,搅拌的条件下,滴入三乙胺632mL,加热至60℃搅拌反应30分钟,冷至20~25℃,过滤,滤液用浓盐酸调pH≈1,室温搅拌1h,过滤,得盐酸莫西沙星1.78kg。 
收率为89.0%。 
异构体含量:未检测到 
实施例3:盐酸莫西沙星的制备 
50L反应釜中,加入无水乙醇20L,加入盐酸莫西沙星2kg,搅拌的条件下,滴入浓氨水 280mL,室温搅拌0.5h,过滤,滤液用浓盐酸调pH≈1,室温搅拌1h,过滤,得盐酸莫西沙星1.69kg。 
收率:84.5% 
异构体含量:0.01% 
对比实施例1:专利EP1992626拆分方法 
750mlDMF溶液中加入50g莫西沙星,18.7gL-(+)-酒石酸,75~80℃下搅拌反应3小时,反应结束后冷却至25~30℃搅拌10~12小时。抽滤,固体用100mlDMF洗涤,75℃真空干燥,得酒石酸莫西沙星67.3g(98.08%)。 
将50g酒石酸莫西沙星加于250ml乙醇和250ml水溶液中,搅拌,25~30℃下加入16.6ml浓盐酸,于该温度下搅拌反应1小时,抽滤,滤饼用100ml乙醇洗涤,50~55℃真空干燥3小时,得盐酸莫西沙星35.10g(88.3%)。 
收率:86.61% 
异构体含量:0.05% 
分析方法 
取上述实施例1至3和对比实施例1中制得到的产品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液,作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以硫酸铜L-苯丙氨酸溶液(取硫酸铜1g与L-苯丙氨酸1.32g,加水1000ml溶解后,用氢氧化钠试液调节pH至3.5)-甲醇(71:29)为流动相;流速为1.0ml/min;柱温为35℃,检测波长为293nm。取消旋盐酸莫西沙星对照品适量,加流动相适量溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液,取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,右旋异构体、莫西沙星依次流出,分离度应符合要求。精密量取供试品溶液10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,按归一化法计算。 
相应结果见下表 
 处理前异构体含量(%) 处理后异构体含量 收率(%) 实施例1 1.21 0.01 96.00 实施例2 1.21 0 89.00 实施例3 1.21 0.01 84.50 对比实施例1 1.21 0.05 86.61

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1、10申请公布号CN104098561A43申请公布日20141015CN104098561A21申请号201310123679922申请日20130410C07D471/0420060171申请人山东省药学科学院地址250101山东省济南市高新区新泺大街989号72发明人孙利民郑德强刘彩霞毋立华王长斌刘文涛王勤54发明名称一种适合工业化生产的制备高光学纯度盐酸莫西沙星的方法57摘要本发明提供一种适合工业化生产的制备高光学纯度盐酸莫西沙星的方法即以含025光学异构体的盐酸莫西沙星为原料,制备光学异构体含量998),产品收率高,工艺简单,反应条件温和易控制,后处理能耗低,适合工业化生产。附图说明0。

2、031图1消旋体盐酸莫西沙星HPLC图0032图2处理前盐酸莫西沙星HPLC图0033图3实施例1制备的盐酸莫西沙星HPLC图0034图4实施例2制备的盐酸莫西沙星HPLC图0035图5实施例3制备的盐酸莫西沙星HPLC图0036图6按照专利EP1992626制备的盐酸莫西沙星HPLC图0037具体实施方法0038应该理解,本领域技术人员基于此公开的内容,可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。他们应当都落在本申请的专利要求定义的专利保护范围内。此外,应该理解,此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的,而不应解释为本发明的限制。0039实施例1盐酸莫西沙星的制备004050。

3、L反应釜中,加入无水乙醇20L,加入盐酸莫西沙星2KG,搅拌的条件下,滴入氢氧化钠甲醇溶液(1L,NAOH1826G),室温搅拌05H,过滤,滤液用浓盐酸调PH1,室温搅拌1H,过滤,得盐酸莫西沙星192KG。0041收率9600042异构体含量0010043实施例2盐酸莫西沙星的制备004450L反应釜中,加入无水乙醇20L,加入盐酸莫西沙星2KG,搅拌的条件下,滴入三乙胺632ML,加热至60搅拌反应30分钟,冷至2025,过滤,滤液用浓盐酸调PH1,室温搅拌1H,过滤,得盐酸莫西沙星178KG。0045收率为890。0046异构体含量未检测到0047实施例3盐酸莫西沙星的制备004850。

4、L反应釜中,加入无水乙醇20L,加入盐酸莫西沙星2KG,搅拌的条件下,滴入浓氨水280ML,室温搅拌05H,过滤,滤液用浓盐酸调PH1,室温搅拌1H,过滤,得盐酸莫西沙星169KG。0049收率8450050异构体含量0010051对比实施例1专利EP1992626拆分方法0052750MLDMF溶液中加入50G莫西沙星,187GL酒石酸,7580下搅拌反应3小时,反应结束后冷却至2530搅拌1012小时。抽滤,固体用100MLDMF洗涤,75真空干燥,得酒石酸莫西沙星673G(9808)。0053将50G酒石酸莫西沙星加于250ML乙醇和250ML水溶液中,搅拌,2530下加入166ML浓盐。

5、酸,于该温度下搅拌反应1小时,抽滤,滤饼用100ML乙醇洗涤,5055真空干说明书CN104098561A5/5页7燥3小时,得盐酸莫西沙星3510G(883)。0054收率86610055异构体含量0050056分析方法0057取上述实施例1至3和对比实施例1中制得到的产品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ML中约含10MG的溶液,作为供试品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以硫酸铜L苯丙氨酸溶液(取硫酸铜1G与L苯丙氨酸132G,加水1000ML溶解后,用氢氧化钠试液调节PH至35)甲醇(7129)为流动相;流速为10ML/MIN;。

6、柱温为35,检测波长为293NM。取消旋盐酸莫西沙星对照品适量,加流动相适量溶解并稀释制成每1ML中约含02MG的溶液,取10L注入液相色谱仪,记录色谱图,右旋异构体、莫西沙星依次流出,分离度应符合要求。精密量取供试品溶液10L,注入液相色谱仪,记录色谱图,按归一化法计算。0058相应结果见下表0059处理前异构体含量处理后异构体含量收率()实施例11210019600实施例212108900实施例31210018450对比实施例11210058661说明书CN104098561A1/3页8图1图2说明书附图CN104098561A2/3页9图3图4说明书附图CN104098561A3/3页10图5图6说明书附图CN104098561A10。

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