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1、10申请公布号CN102321049A43申请公布日20120118CN102321049ACN102321049A21申请号201110195576422申请日20110713C07D295/18520060171申请人浙江大学地址310027浙江省杭州市西湖区浙大路38号申请人浙江新三和医药化工股份有限公司抚州三和医药化工有限公司72发明人陈英奇王晓钟戴立言程杰兵南云李永进74专利代理机构杭州求是专利事务所有限公司33200代理人韩介梅54发明名称N叔丁氧基羰基吡咯烷的制备方法57摘要本发明公开的N叔丁氧基羰基吡咯烷的制备方法，依次包括如下步骤以吡咯烷为原料，在有机碱催化下，于非质子溶剂中。
2、与三光气反应，得1吡咯烷羰酰氯，然后将1吡咯烷羰酰氯与叔丁醇钠在非质子溶剂中反应，得N叔丁氧基羰基吡咯烷。采用本发明制备N叔丁氧基羰基吡咯烷操作简单，产品纯度高，成本低。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页CN102321054A1/1页21N叔丁氧基羰基吡咯烷的制备方法，依次包括如下步骤第一步以吡咯烷为原料，在515反应温度和有机碱催化作用下，在非质子溶剂中与三光气反应，反应液经除盐、精馏得1吡咯烷羰酰氯，结构式如，所用有机碱催化剂与吡咯烷的摩尔比为1151，所用三光气与吡咯烷的摩尔比为04031；第二步1吡咯烷羰酰氯与叔丁醇钠在非质子溶剂中。
3、反应，控制反应温度在1525，反应液经水洗、干燥、精馏得N叔丁氧基羰基吡咯烷，结构式如（），所用叔丁醇钠与1吡咯烷羰酰氯的摩尔比为10151。2按权利要求1所述的N叔丁氧基羰基吡咯烷的制备方法，其特征在于第一步中所用催化剂为三乙胺、吡啶或吡咯烷。3按权利要求1所述的N叔丁氧基羰基吡咯烷的制备方法，其特征在于第一步和第二步中所用非质子溶剂为甲苯、苯、石油醚、异丙醚或二氯甲烷。权利要求书CN102321049ACN102321054A1/3页3N叔丁氧基羰基吡咯烷的制备方法技术领域0001本发明涉及有机合成基本原料N叔丁氧基羰基吡咯烷的制备方法。背景技术0002N叔丁氧基羰基吡咯烷主要用于有机合成。
4、，在正丁基锂等强碱作用下与其它试剂（如酮、醛、卤代物等）得到各种2位衍生物。其衍生物如抗癌药SWAINSONINE、溶菌性甘露糖苷酶抑制剂、抗疟药和潜在的抗癌药FEBRIFUGINE（ORGANICLETTERS,119,193519382009）；作用非常强的组胺H1受体拮抗剂CLEMASTINE1（ORGANICLETTERS,1210,222222252010）；具有开发前景的抗肿瘤、抗病毒药物HSP90抑制剂（JOURNALOFCOMBINATORIALCHEMISTRY,115,8608742009、WO2008053319）；AKT蛋白激霉抑制剂（WO2009089454）。000。
5、3其衍生物还用于阳离子聚合催化剂（JOURNALOFTHEAMERICANCHEMICALSOCIETY,13214,503050322010）；自由基引发光催化剂ADVSYNTHCATAL2008,350,22092214。0004N叔丁氧基羰基吡咯烷是合成杂环类化合物重要中间体，现有的合成方法有1TETRAHEDRONLETTERS,5046,62446246,2009，2LETTERSINORGANICCHEMISTRY,52,116119,2008，这些具有工业化优势的合成方法都是以吡咯烷为起始原料，在不同的溶剂中与二碳酸二叔丁酯作用得到N叔丁氧基羰基吡咯烷，虽然收率高，但由于二碳酸二。
6、叔丁酯价格较高，所以原料成本没有优势。另外还有一些合成方法如N叔丁氧基羰基吡咯加氢（CHEMISTRYLETTERS,4,4284292000）等并不具有工业化优势。发明内容0005本发明的目的是提供一种操作简单、产品纯度高、成本低的制备N叔丁氧基羰基吡咯烷的方法。0006本发明的N叔丁氧基羰基吡咯烷的制备方法，依次包括如下步骤第一步以吡咯烷为原料，在515反应温度和有机碱催化作用下，在非质子溶剂中与三光气反应，反应液经除盐、精馏得1吡咯烷羰酰氯，结构式如，所用有机碱催化剂与吡咯烷的摩尔比为1151，所用三光气与吡咯烷的摩尔比为04031；第二步1吡咯烷羰酰氯与叔丁醇钠在非质子溶剂中反应，控制。
7、反应温度在1525，说明书CN102321049ACN102321054A2/3页4反应液经水洗、干燥、精馏得N叔丁氧基羰基吡咯烷，结构式如（），所用叔丁醇钠与1吡咯烷羰酰氯的摩尔比为10151。0007本发明制备方法中第一步中所用的催化剂可以为三乙胺、吡啶或吡咯烷；第一步和第二步中所用的非质子溶剂可以为甲苯、苯、石油醚、异丙醚或二氯甲烷。0008本发明以吡咯烷为原料，在有机碱催化下，与三光气反应制得1吡咯烷羰酰氯，然后1吡咯烷羰酰氯与叔丁醇钠反应，反应液经水洗、干燥、精馏得N叔丁氧基羰基吡咯烷，本发明操作简单，原料易得，成本低，具有较强的竞争力，两步总收率达60以上，产品品质达到要求。具体实。
8、施方式0009实施例11000ML的三口瓶中投入甲苯400ML，三光气5400G0182MOL，搅拌溶解，然后保温在5滴加三乙胺6132G0606MOL的甲苯（50ML）混合液，加完后同温度下搅拌30分钟，再滴加吡咯烷4303G（0606MOL）的甲苯（50ML）混合液,加完后15保温反应3小时，反应结束后滤去固体，固体用50ML的甲苯洗涤，合并滤液和洗液，减压蒸出甲苯后，再高真空蒸馏得1吡咯烷羰酰氯5670G,含量985，收率为690。00101000ML的三口瓶中投入甲苯400ML、叔丁醇钠4036G（042MOL），搅拌保温在15，滴加1吡咯烷羰酰氯5610G042MOL的甲苯50ML溶。
9、液，控制反应温度在25，反应完毕，降温到5加入100ML水分层，有机相用水洗涤至PH7，然后有机相经干燥、减压蒸馏得N叔丁氧基羰基吡咯烷6248G，含量987,收率857。0011实施例21000ML的三口瓶中投入石油醚400ML，三光气600G0202MOL，搅拌溶解，然后保温在5滴加吡啶5992G0758MOL的石油醚（50ML）混合液，加完后同温度下搅拌30分钟，再滴加吡咯烷4303G（0606MOL）的石油醚（50ML）混合液,加完后10保温反应3小时，反应结束后滤去固体，固体用50ML的石油醚洗涤，合并滤液和洗液，蒸出石油醚后，再高真空蒸馏得1吡咯烷羰酰氯6188G,含量981，收率。
10、为750。00121000ML的三口瓶中投入苯400ML、叔丁醇钠4997G（052MOL），搅拌保温在15，滴加1吡咯烷羰酰氯5610G042MOL的苯50ML溶液，控制反应温度在20，反应完毕，降温到5加入100ML水分层，有机相用水洗涤至PH7，然后有机相经干燥、减压蒸馏得N叔丁氧基羰基吡咯烷6498G，985,收率890。0013实施例31000ML的三口瓶中投入二氯甲烷400ML，三光气7193G0242MOL，搅拌溶解，然后保温在5滴加吡咯烷6465G0909MOL的二氯甲烷（75ML）混合液，加完后同温度下搅拌30分钟，再滴加吡咯烷4303G（0606MOL）的二氯甲烷（50ML。
11、）混合液,加完后5保温反应3小时，反应结束后滤去固体，固体用50ML的二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗液，蒸出二氯甲烷后，再高真空蒸馏得1吡咯烷羰酰氯5887G,含量990，收率为720。00141000ML的三口瓶中投入异丙醚400ML、叔丁醇钠6054G（063MOL），搅拌保温说明书CN102321049ACN102321054A3/3页5在15，滴加1吡咯烷羰酰氯5610G042MOL的异丙醚50ML溶液，控制反应温度在15，反应完毕，降温到5加入100ML水分层，有机相用水洗涤至PH7，然后有机相经干燥、减压蒸馏得N叔丁氧基羰基吡咯烷6359G，含量984,收率870。说明书CN102321049A。