用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成甾族激素的器官的癌症的制剂.pdf

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1、10申请公布号CN104125825A43申请公布日20141029CN104125825A21申请号201280059902122申请日20120926115899120111005FRA61K9/107200601A61K47/28200601G01N33/74200601C12Q1/68200601G01N33/574200601G01N33/4820060171申请人法国原子能和替代能源委员会地址法国巴黎72发明人J梅里安R布瓦加尔B塔维迪安I特谢尔诺古斯74专利代理机构北京润平知识产权代理有限公司11283代理人李婉婉金迪54发明名称用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成甾族激素的器官的。

2、癌症的制剂57摘要本发明涉及一种纳米乳液形式的治疗剂或诊断剂的制剂、其制备方法以及该制剂在治疗或诊断激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症上的应用。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014060586PCT国际申请的申请数据PCT/EP2012/0689442012092687PCT国际申请的公布数据WO2013/050280FR2013041151INTCL权利要求书3页说明书36页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书36页10申请公布号CN104125825ACN104125825A1/3页21一种纳米乳液形式的治疗剂或诊断剂的制剂，该制剂包。

3、含连续的水相和至少一种分散的油相，其中所述油相包含至少一种两亲性脂质，至少一种增溶脂质，至少一种以下式I的化合物RLNAI，其中N表示15的整数，特别是12的整数，优选为1，L表示单键或选自O、COO、OOC、CONR、NRCO、S、NRCONR”、OCOO的二价基团，其中R和R”独立地表示H或具有120个碳原子的直链或支链烷基，和R表示包含至少11个碳原子的直链或支链烷基，或表示包含至少11个碳原子的直链或支链烯基，和A表示甾族或甾醇基团，且所述水相包括至少一种助表面活性剂，所述助表面活性剂包含至少一种由烯化氧单元组成的链，基于所述分散的油相的重量，式I的化合物的比例小于3重量，所述分散的油。

4、相的重量包括助表面活性剂的重量。2根据权利要求1所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述油相包含至少一种用于治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗剂，或包含一种诊断剂。3根据权利要求1或2所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述基团A为具有以下式之一的基团权利要求书CN104125825A2/3页3其中一个或多个碳原子被权利要求1所定义的LR基团取代。4根据权利要求13中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，L表示O或COO，优选为COO。5根据权利要求14中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述分散的油相包含0053重量的式I的化合物。6根据权利要求15中任意一项所述的治。

5、疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述两亲性脂质为磷脂。7根据权利要求16中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述增溶脂质包含至少一种脂肪酸的甘油酯。8根据权利要求7所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述增溶脂质由饱和脂肪酸甘油酯的混合物组成，所述混合物包括至少10重量的C12脂肪酸，至少5重量的C14脂肪酸，至少5重量的C16脂肪酸，和至少5重量的C18脂肪酸。9根据权利要求18中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述油相还包括至少一种油。权利要求书CN104125825A3/3页410根据权利要求19中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述助表面活性剂包括至少一种由环氧乙烷。

6、或环氧乙烷和环氧丙烷单元组成的链。11根据权利要求110中任意一项所述的治疗剂的制剂，该制剂包含选自以下的用于治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗剂释放激素例如雌激素或黄体酮的促性腺激素的激动剂，芳香化酶的拮抗剂，例如福美坦、依西美坦、氨鲁米特、阿那曲唑、法倔唑、来曲唑、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮或米非司酮，抗雌激素，例如他莫昔芬或氟维司群，或者抗雄激素，例如醋酸阿比特龙或醋酸环丙孕酮。12根据权利要求110中任意一项所述的诊断剂的制剂，其中，所述诊断剂为亲脂荧光团，特别是选自吲哚菁绿、脂肪酸类似物和荧光基团官能化的磷脂、二烷基羰花青的两亲性衍生物例如1,1二十八烷基3,3,3,。

7、3四甲基茚并二羰花青高氯酸盐、衍生自鞘脂类、甾族化合物或脂多糖的荧光探头、花青的两亲性衍生物、若丹明、荧光素或香豆素和二苯基己三烯及其衍生物。13一种用于制备权利要求112中任意一项所述的纳米乳液形式的治疗剂或诊断剂的制剂的方法，所述制剂包含至少一种连续的水相和至少一种分散的油相，所述方法包括以下步骤I制备油相，所述油相包含至少一种增溶脂质、至少一种两亲性脂质、任选的至少一种治疗剂或诊断剂和至少一种式I的化合物；II制备水相，所述水相包含聚烷氧基化的助表面活性剂；III在用于形成纳米乳液的足够的剪切的作用下，在所述水相中分散所述油相；和IV回收因此形成的纳米乳液。14根据权利要求111中任意一。

8、项所述的治疗剂的制剂在治疗激素依赖性癌症特别是乳腺癌或前列腺癌，或者在治疗合成甾族激素的器官特别是卵巢和肾上腺的癌症上的应用。15根据权利要求110或12中任意一项所述的诊断剂的制剂在诊断激素依赖性癌症特别是乳腺癌或前列腺癌，或者在治疗合成甾族激素的器官特别是卵巢和肾上腺的癌症上的应用。权利要求书CN104125825A1/36页5用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成甾族激素的器官的癌症的制剂0001本发明涉及一种纳米乳液类型的制剂，该制剂的制备方法以及其在治疗或诊断激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症上的应用。现有技术0002纳米医学为由纳米技术和医学的结合所产生的新领域，且现在为用于开发。

9、有效的靶向治疗或新诊断方法最有希望的途径之一。0003为了该目的，国际申请WO2010/018223和WO2008/102065描述了纳米乳液形式的制剂，其包含连续的水相和至少一种分散的油相，其中0004所述油相包含0005至少一种治疗剂WO2010/018223或诊断剂WO2008/102065，0006至少一种两亲性液体，和0007至少一种增溶脂质，且0008水相包括至少一种助表面活性剂，所述助表面活性剂含有至少一种由烯氧化单元组成的链。0009这些制剂可用于递送亲脂的或两亲性的治疗剂或用于光学成像。0010此外，癌症为全世界死亡率的第二起因。在法国，估计在他/她的寿命期间，每三个人中有一。

10、人死于癌症。在最广泛的激素依赖性癌症中，其细胞增殖取决于激素的存在主要为雌激素对于乳腺癌和大多数雄激素对于前列腺癌。另一方面，用于合成甾族激素的器官例如卵巢或肾上腺也可受到癌症的影响，通常非常晚才能检测并且难以治疗。0011ALMEIDA等INTJNANOMEDICINE，5，2010，679686描述了包含胆甾醇油酸酯、硬脂酸盐或亚油酸盐、卵磷脂酰胆碱EGGPHOSPHOTIDYLCHOLINE和胆甾醇和三油精的纳米乳液。该文章教导了富含胆甾醇酯的纳米乳液可用作特别是用于靶向肿瘤的递送系统。这说明，该文章绝不是暗示与非激素依赖性癌症相比，所描述的纳米乳液可优先靶向激素依赖性癌症。此外，纳米乳。

11、液的分散相包含2531重量的胆甾醇基酯。现在，本申请的发明人已显示他们的纳米乳液特别是在国际申请WO2010/018223和WO2008/102065中所描述的不能使用这样比例的胆甾醇基酯制备。有必要开发用于诊断和治疗激素依赖性癌症和合成甾族激素的器官的癌症的新方法。0012技术问题0013为了该目的，本发明提供了一种制剂，该制剂优先靶向激素依赖性癌症和合成甾族激素的器官的癌症。因此，其可用于诊断或治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症。发明内容0014定义0015在本发明讨论的范围内，术语“纳米乳液”指具有至少两相通常为油相和水说明书CN104125825A2/36页6相的组合物，其中。

12、分散相的平均尺寸小于1微米，优选为10500NM，特别是20100NM，且最优选为20NM和70NM参见文章CSOLANS,PIZQUIERDO,JNOLLA,NAZEMAR和MJGARCIACELMA,CURROPINCOLLOIDIN，2005，10，102110。0016严格地讲，术语“液滴”包括液体油滴和来自水包油型乳液的固体颗粒二者，其中油相为固体。在后一种情况下，这通常还指定为固体乳液。0017在本申请的意义中，表述“分散的油相”也称为“分散相”或“油相”，指包含任选的油/增溶脂质/两亲性脂质/助表面活性剂任选接枝有关注的分子或接枝有诊断剂或治疗剂/式I的化合物/任选的治疗剂/任选。

13、的诊断剂的液滴。特别是计算式I的化合物相对于分散相的重量的质量比例，认为助表面活性剂属于分散相。分散相通常不含水相。0018在本发明讨论的范围内，术语“脂质”指定整个脂肪或含有存在于动物来源的脂肪和植物油中的脂肪酸的物质。这些为疏水或两亲性分子，其主要由碳、氢和氧组成，并且密度低于水。脂质在室温25下可为固态像蜡状物或为液体像油类。0019术语“磷脂”旨在具有磷酸酯基团的脂质，特别是磷酸甘油酯。最通常地，磷脂包括通过任选取代的磷酸酯基团形成的亲水末端和通过脂肪酸链形成的两个疏水末端。在磷脂中，特别提及磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。0020术语“卵磷脂”指定磷脂酰胆。

14、碱，即，由胆碱、磷酸酯、甘油和两个脂肪酸形成的脂质。其更广泛地涵盖由植物或动物来源的生物体提取的磷脂，在此情况下，它们大多数由磷脂酰胆碱组成。这些卵磷脂通常形成携带不同脂肪酸的卵磷脂的混合物。0021术语“脂肪酸”是指以指定具有至少4个碳原子的碳链的脂肪族羧酸。天然脂肪酸具有428个碳原子通常为偶数的碳链。对于1422个碳的长度的称为长链脂肪酸，如果多于22个碳的称为非常长链。0022术语“表面活性剂”指具有两亲性结构的化合物，该结构对于油/水和水/油类型的界面提供了特别的亲和力，这提供了降低界面自由能和稳定分散体系的可能性。0023术语“助表面活性剂”指除了表面活性剂以外的用作进一步降低界面。

15、能的表面活性剂。0024术语“烷基”指直链或支链的饱和脂肪族烃基。烷基优选为直链的。术语“烯基”指包含至少一个双键形式的不饱和的直链或支链优选直链的脂肪族烃基。0025在本申请的意义内，术语“甾族STEROIDIC”指通过在甾族化合物的一个环上的一个原子上损失氢的衍生自甾族化合物的基团。术语“甾醇STEROLIC”指通过在甾族化合物的一个环上的一个原子上损失氢的衍生自甾醇的基团。在本申请的意义内，甾族化合物和甾醇具有共同的IUPACINTERNATIONALUNIONOFPUREANDAPPLIEDCHEMISTRY定义PUREAPPLCHEM，第61卷，第10期，第17831822页，198。

16、9。甾族化合物为包含部分或完全氢化的环戊二烯并A菲甾烷环或者通过分裂一个或多个键或通过环的收缩或膨胀的衍生自后者的骨架的化合物。优选的甾族化合物为那些包含部分或完全氢化的环戊二烯并A菲甾烷环的化合物。甾醇为在C3位上含有羟基的甾族化合物。0026乳液0027根据第一个方面，本发明涉及一种纳米乳液形式的治疗或诊断的制剂，该制剂包含连续的水相和至少一种分散的油相，其中说明书CN104125825A3/36页70028所述油相包含0029至少一种两亲性脂质，0030至少一种增溶的脂质，0031至少一种以下的式I的化合物0032RLNAI，0033其中0034N表示15的整数，特别是12的整数，优选为。

17、1，0035L表示单键ASIMPLEBOND或选自O、COO、OOC、CONR、NRCO、S、NRCONR”、OCOO的二价基团，其中R和R”独立地表示H或具有120个碳原子的直链或支链烷基，和0036R表示包含至少11个碳原子的直链或支链烷基，或包含至少11个碳原子的直链或支链烯基，和0037A表示甾族或甾醇基团，0038所述水相包括至少一种助表面活性剂，该助表面活性剂包含至少一种由烯化氧单元组成的链。0039因此，该乳液为水包油型的乳液。其可为单一的或多重的，特别是通过在分散相中包括第二水相。优选地，其为单一的。0040式I的化合物0041所述乳液包含至少一种化合物，该化合物包含甾族或甾醇。

18、基团A，基团A通过至少一个基团L与包含至少11个碳原子的烃链基团R结合。0042在根据本发明的制剂中，式I的化合物作为治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的诊断剂或治疗剂是特别有用的。0043在一种实施方式中，基团A为具有下式之一的基团00440045说明书CN104125825A4/36页80046其中一个或多个碳原子被基团LR取代。0047在一种优选的实施方式中，所述基团A在C3位置被基团LR取代。更优选以下式III的化合物00480049当L为基团O或COO时，式III的化合物分别为胆甾醇醚或胆甾醇酯。0050式I的化合物包含N个基团LR。0051优选地，N表示1，即，式I的化合。

19、物包含被LR基团取代一次的甾族或甾醇基团。0052R表示包含至少11个碳原子，特别是1125个碳原子，优选为1119个碳原子的烷基或烯基。0053L表示单键或选自O、COO、OOC、CONR、NRCO、S、NRCONR”、OCOO的二价基团。优选地，L表示二价基团。R和R”独立地表示H或具有120个碳原子的直链或支链烷基，特别是H或甲基，优选为H。0054在一种优选的实施方式中，L表示O或COO。当L表示酯官能COO时，优选基团R与COO的碳原子结合，基团A与COO的氧原子结合。0055L优选表示COO。则所述化合物具有式IV0056RCOONAIV0057其中R、N和A如上定义。优选地，N表。

20、示1，化合物具有以下的式V0058RCOOAV0059实际上，所述酯官能可有利地代谢，这允许给予根据本发明的制剂至有机体中以说明书CN104125825A5/36页9消除式I的化合物，其中L表示COO。作为比较，其中L表示O的式I的化合物倾向于在所述有机体中累积。0060优选地，化合物具有以下的式VI00610062其中R如上定义。0063优选地，式IV、V或VI的化合物化学式中的L表示COO为饱和或不饱和脂肪酸酯，特别是选自以下酯类00640065说明书CN104125825A6/36页100066在其中L表示COO的式I的化合物中，更优选为胆甾醇硬脂酸酯和胆甾醇油酸酯。0067其中L表示O。

21、的式I的化合物中，优选为胆甾醇十六烷基醚。0068式I的化合物大多数多于50位于纳米乳液的分散油相中，少数小于50在连续水相中。在本申请中，如所描述的，认为式I的化合物属于分散相来计算分散相的质量百分数。0069式I的化合物市售可得，并且可以通过本领域技术人员已知的方法合成。例如，当L表示O或COO并且A表示胆甾醇基时，所述化合物可以通过胆甾醇的醚化或酯化制得。0070通常，在根据本发明的制剂中，式I的化合物的比例小于3重量，特别是0053重量，优选0325重量，基于纳米乳液的分散相的重量助表面活性剂的重量包括在分散相的重量中。更具体地，式I的化合物的质量在整个任选的油/增溶脂质/两亲性脂质/。

22、助表面活性剂任选接枝有关注的分子或接枝有诊断剂或治疗剂/式I的化合物/任选的治疗剂/任选的诊断剂的总质量的比率小于3。实际上，对于这些比例，液滴的尺寸通常更均匀，这允许治疗剂或诊断剂更均匀的释放。此外，对于较大比说明书CN104125825A107/36页11例，通常不可能制备纳米乳液。不旨在束缚于特定的理论，似乎超过3重量后，式I的化合物大多数在纳米乳液的分散油相中不溶解。0071在一种优选的实施方式中，根据本发明的制剂的油相还包含至少一种用于治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗剂或诊断剂除了式I的化合物以外。0072有利地，由于治疗剂或诊断剂包封在纳米乳液的液滴中，根据本发明。

23、的制剂保护给予制剂的身体免于所述药剂后者基本上位于激素依赖性癌症处或位于合成甾族激素的器官的癌症处，并且在身体的其他地方很少并且还保护所述药剂免于身体特别是通过避免其过早代谢。0073所述诊断剂可特别用于以下类型的成像0074正电子发射断层显像PET所述诊断剂可以为包含放射性核素例如18F、11C、金属阳离子68GA、64CU的螯合物的化合物，0075单光子发射计算断层显像SPECT所述诊断剂可以为包含放射性核素例如123I，或者99MTC或111IN的螯合物的化合物，0076磁共振成像MRI所述诊断剂可以为钆的螯合物，或者磁性纳米晶体，例如氧化铁、氧化镁或铁铂FEPT的纳米晶体，0077光学。

24、成像或X射线成像所述诊断剂可以为亲脂的荧光团或造影剂，例如含碘的分子如碘帕醇、泛影酸或金纳米颗粒。0078优选地，所述诊断剂为亲脂的荧光团，以提供实现光学成像的可能性。0079从与体内成像相容即，它们生物相容并且非毒性的时刻起，可使用的亲脂的荧光团的性质不是关键的。优选地，用作诊断剂的荧光团在可见光谱中和近红外线中吸收和发射，特别是在近红外线中。实际上，为了使激发光和由荧光团发射的光可以更好地穿过组织，应使用在近红外即，波长为640900NM吸收和发射的荧光团。0080作为亲脂的荧光团，可提及例如在INVITROGEN目录的第13章“脂质和膜的探头”中描述的化合物。更具体地，作为荧光团可以特别。

25、提及吲哚菁绿ICG、脂肪酸类似物和荧光基团官能化的磷脂，例如以商品名BODIPYR如BODIPYR665/676EX/EM销售的荧光产品；二烷基羰花青的两亲性衍生物例如L,R二十八烷基3,3,3,3四甲基茚并二羰花青DID高氯酸盐，例如以参考D307销售的；衍生自鞘脂类、甾族化合物或脂多糖的荧光探头，例如以商品名TR神经酰胺、FLC5乳糖基酰基神经酰胺、FLC5神经节苷脂、FL脑苷脂类销售的产品；花青类例如1,1二十八烷基3,3,3,3四甲基茚并二羰花青DID高氯酸盐、罗丹明、荧光素或香豆素例如十八烷基若丹明B、荧光素十八烷基酯和4十七烷基7羟基香豆素的两亲性衍生物；和二苯基己三烯DPH及其衍。

26、生物；全部这些产品由INVITROGEN公司销售。0081根据本发明的优选实施方式，所述荧光团为吲哚菁绿或L,R二十八烷基3,3,3,3四甲基茚并二羰花青高氯酸盐。0082用于治疗激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗剂特别选自0083促性腺激素释放素或GNRH，“促性腺激素释放激素”的缩写；或进一步为LHRH，“促黄体激素释放激素”的缩写的激动剂，例如雌激素或黄体酮，说明书CN104125825A118/36页120084芳香化酶的拮抗剂，例如福美坦、依西美坦、氨鲁米特、阿那曲唑、法倔唑、来曲唑、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮或米非司酮，和0085抗雌激素用于治疗乳腺癌，例如他莫昔芬或氟。

27、维司群；或者抗雄激素用于治疗前列腺癌，例如醋酸阿比特龙或醋酸环丙孕酮。0086当然，所述治疗剂可以以其活性形式或前药形式直接配制。0087此外，可以预期若干治疗剂和/或诊断剂可关联地在纳米乳液中共同配制。0088通常寻求使用最大浓度的治疗剂或诊断剂配制纳米乳液特别是当这些不是极易溶解的药剂时以限制体积和/或给予患者的持续时间。现在，已注意到在油相中增溶脂质的存在为掺入大量的药剂，甚至疏水性或两亲性的药剂提供了可能性。0089根据本发明的制剂最通常含有000130重量，优选为00120重量，更优选为0110重量的治疗剂或诊断剂。0090有利地，所述药剂以溶液的形式掺入到乳液中，并且随后分离溶剂，。

28、例如通过蒸发。所述溶液含有可以高达其溶解度限度的可变量的治疗剂或诊断剂。所述溶剂的选择取决于每一种治疗剂或诊断剂的溶解度。使用的溶剂例如可以为甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、己烷、环己烷、DMSO、DMF或甲苯。优选地，这些为挥发性溶剂，优选地，对于人类无毒性。0091根据本发明，所述纳米乳液的油相包括至少一种两亲性脂质和至少一种增溶脂质。0092为了形成稳定的纳米乳液，通常需要在组合物中包含至少一种两亲性脂质作为表面活性剂。所述表面活性剂的两亲性质确保油滴在水连续相中的稳定。0093两亲性脂质包括亲水部分和亲脂部分。它们通常选自其中的亲脂部分包含直链或支链、饱和或不饱和链的，具有830个碳原子的。

29、化合物。它们可以选自磷脂、胆甾醇、溶血性脂质、鞘磷脂、生育酚、糖脂、硬脂基胺、天然或合成起源的心磷脂；由通过醚或酯官能例如脱水山梨糖醇酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯和单月桂酸酯与亲水基团偶联的脂肪酸组成的分子以的名称由SIGMA销售；聚合的脂质；具有短聚环氧乙烷PEG链的脂质共轭物，例如以商品名由ICIAMERICAS,INC销售和以由UNIONCARBIDECORP销售的非离子表面活性剂；糖酯，例如蔗糖单桂酸酯和蔗糖二月桂酸酯、单棕榈酸酯和二棕榈酸酯、单硬脂酸酯和二硬脂酸酯；所述表面活性剂可以单独或作为混合物使用。0094磷脂为优选的两亲性脂质。0095卵磷脂为更优选的两亲性脂质。0096根据一。

30、个特定的实施方式，所有或部分的所述两亲性脂质可以具有反应性官能，例如马来酰亚胺、硫醇、胺、酯、羟基胺或醛基。反应性官能的存在允许在界面处官能化合物的标记。将反应的两亲性脂质掺入到在稳定所述分散相的界面处形成的层中，其中其例如可以与存在于水相中的反应性化合物偶联。0097通常，所述油相包括00199重量，优选为575重量，特别是1050，最特别是1030重量的两亲性脂质。0098两亲性脂质的量有利地有助于控制所得纳米乳液的分散相的尺寸。0099此外，根据本发明的乳液包含增溶脂质。该化合物具有增溶纳米乳液的油相中不易溶解的两亲性脂质的主要任务。说明书CN104125825A129/36页13010。

31、0增溶脂质为对两亲性脂质具有足够亲和力以允许其增溶的脂质。优选地，所述增溶脂质在室温下为固体。0101在所述两亲性脂质为磷脂的情况下，这些增溶脂质可以尤其是甘油的衍生物，特别是通过甘油与脂肪酸酯化得到的甘油酯。0102所用的增溶脂质有利地根据使用的两亲性脂质来选择。其通常具有接近的CLOSE化学结构，以确保寻求的增溶。其可以为油或蜡。优选地，所述增溶脂质在室温20下为固体，但是在身体温度37下为液体。0103优选的增溶脂质特别是对于磷脂质为脂肪酸尤其是饱和脂肪酸，特别是包括818个碳原子，更优选为1218个碳原子的饱和脂肪酸的甘油酯。有利地，其为不同甘油酯的混合物。0104优选地，这些混合物包。

32、括至少10重量的C12脂肪酸、至少5重量的C14脂肪酸、至少5重量的C16脂肪酸和至少5重量的C18脂肪酸的饱和脂肪酸的甘油酯。0105优选地，这些混合物包括020的C8脂肪酸、020重量的C10脂肪酸、1070重量的C12脂肪酸、530重量的C14脂肪酸、530重量的C16脂肪酸和530重量的C18脂肪酸的饱和脂肪酸的甘油酯。0106特别优选以商品名NC由GATTEFOSS销售且批准用于人类注射的在室温下为固体的半合成甘油酯的混合物。N型通过脂肪酸和甘油直接酯化而得到。这些为饱和C8C18脂肪酸的半合成甘油酯，为下表中显示的定性定量组合物。0107前述增溶脂质使得可能得到有利地稳定的纳米乳液。

33、形式的制剂。不旨在束缚于特定的理论，假定前述增溶脂质使得可能在具有无定形核的纳米乳液中得到液滴。从而得到的核具有高的内在粘度，但是不呈现结晶性。现在结晶由于其通常导致液滴聚集和/或在液滴的外部驱逐包封分子而对于纳米乳液的稳定性是有害的。这些物理性质促进了纳米乳液的物理稳定性和在治疗剂或诊断剂期间包封的稳定性。0108增溶脂质的量可以根据存在于油相的两亲性脂质的性质和量而广泛地变化。通常，所述油相包括199重量，优选为580重量，最特别是4075重量的增溶脂质。0109源自GATTEFOSS的NC的脂肪酸组合物0110链的长度重量C80109C100109C122550C1410249C1610。

34、249说明书CN104125825A1310/36页14C18102490111此外，所述油相可以包括一种或多种其它油。0112优选地，所用的油的亲水亲脂平衡值HLB小于8，更优为36。有利地，使用在形成乳液之前没有任何化学或物理改性的油。0113根据预期的应用，所述油可以选自生物相容的油，特别是天然来源植物或动物或合成来源的油。在这些油中，可以特别提及的是天然植物来源的油，其中尤其表现为大豆油、亚麻油、棕榈油、落花生油、橄榄油、葡萄籽油和葵花油；合成油中尤其表现为三甘油酯、二甘油酯和单甘油酯。这些油可以为第一表述的RSTEXPRESSIONS、精炼的或相互酯化的。0114优选的油为大豆油和亚。

35、麻油。0115通常地，如果存在，所述油以比例180重量，优选为550重量，最特别是1030重量的范围包含在油相中。0116所述油相还可以含有合适量的其它添加剂，例如着色剂、稳定剂、防腐剂或其它活性成分。0117用于所述乳液的分散相的油相可以通过将组分简单地混合而制备，如果需要，通过将它们加热直至整个组分熔融制备。0118根据本发明的纳米乳液的水相优选由水和/或缓冲液组成，所述缓冲液例如磷酸盐缓冲液，如磷酸盐缓冲盐水PBS或盐水溶液，特别是氯化钠溶液。0119所述油相和水相的比例是非常可变的。然而，最通常地，使用150，优选540，最特别是1030重量的油相以及5099，优选6095，最特别是7。

36、090重量的水相来制备纳米乳液。0120此外，所述水相任选包括其它成分，包括助表面活性剂。所述助表面活性剂允许纳米乳液的稳定。0121此外，所述助表面活性剂可在纳米乳液的预期应用中具有其它效果。0122可用于根据本发明的乳液的助表面活性剂优选为水溶性表面活性剂。因此，助表面活性剂位于连续的水相和分散相二者中。实际上，所述助表面活性剂的疏水部分插入到分散相的液滴中，而聚烷氧基化的链在连续的水相中。在本申请中，如所描述地，通过考虑所述助表面活性剂属于分散相来计算分散相的质量百分数。0123所述水溶性表面活性剂优选为烷氧基化的它们包含至少一种由烯化氧单元组成的链并优选包括至少一种由环氧乙烷单元或环氧。

37、乙烷和环氧丙烷PEO或PEG单元组成的链。优选地，链中单元的数量在2500之间变化。0124作为助表面活性剂的实例，可以特别提及聚乙二醇/磷脂酰乙醇胺PEGPE的共轭物化合物、脂肪酸和聚乙二醇醚以及以商品名例如35、58、78或98由ICIAMERICASINC销售的产品、脂肪酸和聚乙二醇酯例如以商品名由ICIAMERICASINC销售的产品例如45、52、53或59，及环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物以及以商品名由BASFAG销售的产品例如F68、F127、L64、L61、10R4、说明书CN104125825A1411/36页1517R2、17R4、25R2或25R4或以商品名由UNICHEM。

38、ACHEMIEBV销售的产品例如PE/F68、PE/L61或PE/L64。0125所述水相包括00150重量，优选为130重量，且最特别是420重量的助表面活性剂。0126根据优选的实施方式，所述纳米乳液的分散相在表面处接枝有关注的分子例如生物配体。这样的接枝允许对某些细胞或某些器官的特定识别。优选地，通过使关注的分子或它们的前体与两亲性化合物尤其是与助表面活性剂偶联来实现在表面处的接枝。随后纳米乳液包含接枝的助表面活性剂。在这种情况下，所述两亲性化合物起到允许关注的分子在表面被容纳的间隔剂的作用。0127所述关注的分子例如可以为0128生物靶向配体，例如抗体、多肽、糖、核酸适体、寡核苷酸或化。

39、合物如叶酸；0129隐身剂ASTEALTHAGENT加入用于对免疫系统提供隐匿性的实体，以提高其在有机体中的循环时间，并减缓其消除。0130例如，当所述生物配体为包含一个或多个半胱氨酸的多肽时，通过硫醇马来酰亚胺偶联可以确保与表面活性剂的烯化氧链的接枝。0131在一种实施方式中，所述诊断剂或治疗剂接枝在助表面活性剂上。通常通过在助表面活性剂和诊断剂或治疗剂之间的共价键确保接枝。使用该实施方式，可以强加所述诊断剂或治疗剂位于纳米乳液的液滴的表面、在连续相和分散相之间的界面处，当所述诊断剂具有短的半衰期持续时间例如，对于包含18F的诊断剂的半衰期为118分钟时，这一点明显有利。0132在一种实施方。

40、式中，所述纳米乳液的助表面活性剂为助表面活性剂的混合物，其包含接枝有诊断剂或治疗剂的助表面活性剂、接枝有关注的分子的助表面活性剂和任选的非接枝的助表面活性剂。0133根据一种实施方式，所述连续的水相还包括增稠剂，例如甘油、糖、寡糖或多糖、胶或蛋白质，优选为甘油。实际上，具有较高粘度的连续相的使用促进乳化，并因此允许超声处理时间的减少。0134有利地，所述水相包括050重量，优选130重量，最特别是520重量的增稠剂。0135当然，所述水相还可以含有合适量的其它添加剂，例如着色剂、稳定剂和防腐剂。0136乳液的用于连续相的水相可通过将不同的组分与所选的含水介质简单地混合而制备。0137有利地，根。

41、据本发明的制剂为稳定的其可以储存多于3个月而没有观察到任何降解。0138此外，分散相的ZETA电位的绝对值小于20MV，即，包括在20至20MV之间。液滴的ZETA电位的高绝对值具有在身体中累积的效果，除了在肾之外，特别是在肝、脾、肺中。现在，特别是对于成像应用，相反地，寻求隐身制剂，其在静脉内注射后具有长的等离子体寿命。0139制备方法说明书CN104125825A1512/36页160140所描述的纳米乳液可以容易地通过在剪切作用下分散合适量的油相和水相而制备。0141在根据本发明的方法的范围内，首先混合不同的油性组分、式I的化合物和任选的治疗剂或诊断剂，以制备用于乳液的分散相的油性预混物。

42、。制备方法通常包括以下步骤0142I制备油相，所述油相包含至少一种增溶脂质、至少一种两亲性脂质、任选的至少一种治疗剂或诊断剂和至少一种式I的化合物；0143II制备水相，所述水相包含聚烷氧基化的助表面活性剂；0144III在用于形成纳米乳液的足够的剪切的作用下，在水相中分散油相；和0145IV回收因此形成的纳米乳液。0146通过在合适的有机溶剂中将组分中的一种或全部混合物放在溶液中可以任选地促进混合。随后蒸发有机溶剂，以得到用于分散相的均匀油性预混物。0147此外，优选在整个成分为液体的温度下制备预混物步骤I。0148有利地，所述油相以液态在水相中分散。如果相中的一种在室温下凝固，优选将一种相。

43、或优选两相加热至高于或等于熔融温度的温度下进行混合。0149优选借助超声波仪或微流化仪实现在剪切的作用下的乳化。优选地，所述水相和油相随后以期望的比例引入到合适的圆柱形容器中，随后将超声波仪浸入介质中，并且开始以足够的时间以得到纳米乳液，最通常几分钟。0150随后得到均匀的纳米乳液，其中油滴的平均直径大于10NM且小于200NM，优选为2050NM。0151优选地，所述ZETA电位的绝对值小于20MV，即，包括在20MV至20MV之间。0152在其调节之前，可以将乳液稀释和/或灭菌，例如通过过滤或渗析。该步骤允许在制备乳液期间形成的可能的聚集物的除去。0153因此得到的乳液在稀释后，如果需要，。

44、是可以随时使用的。0154在其中的纳米乳液包含接枝的助表面活性剂的实施方式中，制备方法通常包括以下步骤0155I制备油相，所述油相包含至少一种增溶脂质、至少一种两亲性脂质、任选的至少一种治疗剂或诊断剂和至少一种式I的化合物；0156II制备水相，所述水相包含聚烷氧基化的助表面活性剂和能与待接枝的化合物关注的分子或诊断剂或治疗剂反应的官能；0157III在用于形成纳米乳液的足够的剪切的作用下于水相中分散油相；0158IV在允许可与助表面活性剂的待接枝的化合物反应的官能和待接枝的化0159V合物之间接枝的条件下，向纳米乳液中加入待接枝的化合物；0160VI回收因此形成的纳米乳液。0161因此，接枝。

45、通常在形成纳米乳液后进行，当所用的化学反应与乳液的胶体稳定性兼容时，这是可推荐的，尤其是在PH方面。优选地，所述接枝反应期间的PH为511。0162在另一种实施方式中，制备方法包括以下步骤0163I提供接枝有待接枝的化合物关注的分子或诊断剂或治疗剂的聚烷氧基化的助表面活性剂，说明书CN104125825A1613/36页170164II制备油相，所述油相包含至少一种增溶脂质、至少一种两亲性脂质、任选的至少一种治疗剂或诊断剂和至少一种式I的化合物；0165III制备水相，所述水相包含接枝有待接枝的化合物的聚烷氧基化的助表面活性剂；0166IV在用于形成纳米乳液的足够的剪切的作用下，在水相中分散油。

46、相；0167V回收因此形成的纳米乳液。0168通常在允许与助表面活性剂的待接枝的化合物反应的官能和待接枝的化合物之间接枝的条件下，通过使待接枝的化合物与包含可与待接枝的化合物反应的官能的助表面活性剂接触，得到接枝有待接枝的化合物的聚烷氧基化的助表面活性剂。0169应用0170当给予时，根据本发明的制剂优先靶向激素依赖性癌症特别是乳腺癌或前列腺癌症和合成甾族激素的器官特别是卵巢和肾上腺的癌症。激素依赖性癌症的特异性在于，其在肿瘤本身中合成其自己的甾族激素。0171不旨在束缚于特定的理论，由于分散相的液滴的尺寸，肿瘤的优先靶向无论它们的类型可以通过渗透性和保留效果解释增强的渗透性和保留EPR。EP。

47、R效果是指相对于正常组织，某些尺寸的分子具有此处指本发明的乳液的液滴在肿瘤组织中优先累积的性质。实际上，肿瘤组织在流入的血管处具有不规则性，使得相对于正常组织，某些尺寸的分子通常为脂质体、纳米颗粒或药物，此处为纳米乳液的液滴优先累积在肿瘤组织中。实际上，肿瘤细胞具有快速生长，并且必须尽可能快速地形成新血管，这使得它们提供有其生长所需的氧和营养物。由于快速合成，这些新血管具有异常形状和不规则的结构。由于细胞不再对准，它们呈现膜孔，通过该膜孔纳米颗粒能滑入并进入肿瘤的内部。此外，肿瘤组织具有低淋巴引流，这促进了纳米颗粒在组织内的保留MAEDAH，WUJ，SAWAT，MATSUMURAY，HORIK。

48、，JCONTROLRELEASE，65，271284，2000。0172此外，似乎根据本发明的制剂对甾族激素的合成区域具有强的亲和力，从而对于激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症具有强亲和力，对此，存活、生长和细胞增殖对于甾族激素的存在敏感优先对于乳腺癌的雌激素，优先对于前列腺癌的雄激素。首先，细胞通常包含许多脂质。因此，癌细胞利用根据本发明的制剂的两亲性和增溶脂质。此外，根据本发明的制剂的式I的化合物具有与合成甾族激素的身体所用的前体接近的结构。实际上，式I的化合物包含基团A，其骨架为甾族。因此，根据本发明的制剂提供了这些癌症的癌细胞它们增殖所需的前体。根据本发明的制剂的液滴优先被肿瘤的。

49、甾族激素的合成区域吸引。0173该理论可能提出制剂包含任何包括甾族骨架例如胆甾醇的化合物而不是式I的化合物将允许甾族器官的特异性靶向。情况不是这样的。式I的化合物的特定的结构是显著的，其包含甾族或甾醇基团和碳链。实际上，其中式I的化合物被胆甾醇代替的制剂不具有与根据本发明的制剂的激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症相同的稳定性和靶向性质，如在以下实施例3中提出的。0174由于根据本发明的制剂明确地靶向激素依赖性癌症例如乳腺癌或前列腺癌或合成甾族激素的器官特别是卵巢和肾上腺的癌症，其可用于0175治疗它们。说明书CN104125825A1714/36页180176用于治疗包括激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症的治疗剂，该治疗剂可以特定地释放在激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症处。0177诊断它们。0178包含诊断剂的根据本发明的制剂例如可以用于术前PEROPERATIVE成像，以在肿瘤的切除术期间辅助外科医生，因为其提供了区分癌症区域、可能的转移或前哨淋巴结的可能性。0179根据本发明的制剂可以直接使用，或适应于靶向应用，例如通过稀释，用于给予人类或动物的治疗剂或诊断剂。0180由于其可仅由批准用于人类。