1R,4R7氧代2氮杂双环222辛5烯及其衍生物.pdf

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1、10申请公布号CN104169279A43申请公布日20141126CN104169279A21申请号201380004353222申请日2013012361/741,79820120125USC07D451/04200601C07D495/10200601C07D491/10200601A61K31/4620060171申请人德莫科斯公司地址美国佛罗里达州72发明人罗伯特M莫里亚蒂74专利代理机构广州三环专利代理有限公司44202代理人温旭郝传鑫54发明名称1R,4R7氧代2氮杂双环222辛5烯及其衍生物57摘要本发明提供了新颖的1R,4R7氧代2氮杂双环222辛5烯及其衍生物，优选地以基本。

2、上对映异构富集的形式，与它们有关的中间体和它们的合成方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014061886PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0227972013012387PCT国际申请的公布数据WO2013/112622EN2013080151INTCL权利要求书4页说明书14页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书14页附图2页10申请公布号CN104169279ACN104169279A1/4页21一种式I或IA的化合物或其盐其中，R1选自氢、CO2R11、COR12、CR133和胺保护基；R11选自任选地被13个取代基。

3、取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C2C10杂芳基、C3C8环烷基和C3C8杂环基，R12和R13独立地选自氢，任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C2C10杂芳基、C3C8环烷基和C3C8杂环基，R2和R。

4、3独立地是氢、羟基、C1C6烷基、C2C6烯基和C2C6炔基、SR21或OR22，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被13个选自酮、卤代、C1C6烷氧基、氨基、羟基、氰基、硝基、NHCOCH3、N3和CO2H或其酯的取代基取代，前提条件是，R2和R3中至少一个、优选R2是非氢取代基，或R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成酮CO基、希夫碱NR24、式CR25R26的亚乙烯基部分，或形成56元环状缩酮或硫代缩酮，所述环状缩酮或硫代缩酮具有式每个R21独立地选自任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基。

5、、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C2C10杂芳基、C3C8环烷基和C3C8杂环基；每个R22独立地选自任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基和C2C6炔基；X在两种情况下是氧或硫；M是1、2、3或4；权利要求书CN104169279A2/4页3N是1或2；R23选自C1C6烷基和C6C10芳基；R24选自C6C10芳基和C2C10杂芳基；R25是氢、C1C6。

6、烷基、C2C6烯基和C2C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被13个取代基取代，所述取代基选自酮、C1C6烷氧基、氨基、羟基、氰基、硝基、NHCOCH3和CO2H或其酯；R26是氢或C1C6烷基；R4和R5独立地选自氢，卤代，任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基、乙烯基、乙炔基和CO2H或其酯，R6选自O、NH和NR61；R61选自氢和胺保护基；所述胺保护基选自CO2CME3、CO2BN、CO2烯丙基、FMOC芴基氧基甲基、COCF3、BNCH2P。

7、H、CHPH2和CPH3；其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被13个取代基取代，所述取代基选自C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯。2式II的根据权利要求1所述的化合物其中R1、R2和R3如在权利要求1中所定义。3根据权利要求2所述的化合物，其中R1是氢或CO2R11，且R11是C1C6烷基。4根据权利要求2所述的化合物，其中R1是CO2R11、COR12、CR133或另一种胺保护基，其中R11和R12如在上面权利要求1中所定义，R2是C1C6烷基。

8、、C2C6烯基或C2C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被13个选自酮、卤代、C1C6烷氧基、氨基、羟基、氰基、硝基、NHCOCH3、N3和CO2H或其酯的取代基取代，且Z3是羟基或氢。5式IIA的根据权利要求1所述的化合物权利要求书CN104169279A3/4页4其中R1、R25和R26如上面在式I中定义。6下式的化合物或其盐7根据权利要求5所述的化合物，其为R,R对映异构体。8根据权利要求7所述的化合物的分离的R,R对映异构体，其是实质上对映体过量EE。9一种用于制备式II的化合物或其盐的方法，其中R1选自氢、CO2R11、COR12、CR133和胺保护基；R11选自任选地被13个取。

9、代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C2C10杂芳基、C3C8环烷基和C3C8杂环基，R12和R13独立地选自氢，任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C2C10杂芳基、C3C8环烷基和C3C8杂环基，所述胺保护基选自。

10、CO2CME3、CO2BN、CO2烯丙基、FMOC芴基氧基甲基、COCF3、权利要求书CN104169279A4/4页5BNCH2PH、CHPH2和CPH3；R2和R3独立地选自SR21和OR22，或R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成酮CO基，或形成下式的56元环状缩酮或硫代缩酮每个R21独立地选自任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、N3、羟基、氨基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C2C10杂芳基、C3C8环烷基和C3C8杂环基；每个。

11、R22独立地选自任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基和C2C6炔基；X在两种情况下是O或S；M是1、2、3或4；N是1或2；R23选自C1C6烷基和C6C10芳基；其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被13个取代基取代，所述取代基选自C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯；。

12、所述方法包括使式IV的化合物或其盐与小于1摩尔当量的烯烃复分解试剂在一定条件下接触，以提供式II的化合物或其盐其中，R1、R2和R3如在上面式III中所定义。权利要求书CN104169279A1/14页61R,4R7氧代2氮杂双环222辛5烯及其衍生物技术领域0001本发明提供了1R,4R7氧代2氮杂双环222辛5烯以及它们的衍生物。这样的化合物可容易地转化成药学上重要的含有异奎宁环ISOQUINUCLIDENE部分的化合物。在一个实施方案中，本发明的7氧代2氮杂双环222辛5烯化合物是呈基本上对映异构富集的形式。本发明也提供了用于制备这样的7氧代2氮杂双环222辛5烯化合物的方法以及用于制备。

13、在所述方法中使用的新中间体的方法。背景技术0002许多药物化合物借鉴了天然产物的结构。具体地，修改天然产物的某些方面，以便增强有益性能和/或使有害性能最小化。天然产物的赋予一些或所有药物活性的部分被称作“药效团”。在自然界中发现的有效药效团的一个例子是在结构上复杂的手性异奎宁环部分，其具有核心结构00030004其中表示非氢取代基。该结构药理学上有活性的天然产物诸如伊波加IBOGA生物碱所共有的。0005合成化合物以包括异奎宁环部分特别是以基本上对映异构纯的形式是一项挑战性的任务。迄今为止，伊波加生物碱诸如伊波加因碱常规地从它的天然存在的前体之一诸如老刺木碱来制备。老刺木碱又得自植物，所述植物。

14、的供给是有限的，且其中供给的质量是不能预见的。0006合成包括在结构上复杂的异奎宁环部分的非天然化合物诸如用作药学活性剂的那些也是挑战性的。关于作为5HT3配体的非天然异奎宁环，参见，IRIEPA等人,BIOORGMEDCHEMLETT12,2002,189192。也参见GLICK,等人,美国专利号6,211,360，其公开了多种具有羧基取代的异奎宁环或该羧基取代的衍生物的复杂化合物。发明内容0007本文提供了具有1R,4R立体化学的新7氧代2氮杂双环222辛5烯及其衍生物，它们可以转化成实质上更复杂的具有异奎宁环部分的化合物。在一个实施方案中，以基本上对映异构纯的形式提供这些化合物以及它们的。

15、中间体，从而提供通向不同药理学上有活性的含有异奎宁环部分的产物的入口，如在例如5HT3配体中所见参见，说明书CN104169279A2/14页7IRIEPA等人,出处同上。0008本文还提供了用于制备7氧代2氮杂双环222辛5烯衍生物及其中间体优选地，以基本上对映异构富集的形式的方法。附图说明0009图1解释了化合物10在CDCL3中的1HNMR谱，00100011化合物100012所述化合物10是R,R7氧代2氮杂双环222辛5烯的N保护的5元环状缩酮。0013图2解释了化合物11在CDCL3中的1HNMR谱，00140015化合物110016所述化合物11是R,R7氧代2氮杂双环222辛5。

16、烯的5元环状缩酮。具体实施方式0017本发明涉及1R,4R7氧代2氮杂双环222辛5烯及其衍生物以及用于制备它们的方法。在更详细地描述本发明之前，定义以下术语。0018如在本文中和在所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。因而，例如，对“一种盐”的提及包括多种这样的盐。0019定义0020本文中使用的“烯基”表示具有210个碳原子和至少1个且至多3个碳碳双键的烃基。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、二甲基烯丙基等。0021本文中使用的“烷氧基”表示O烷基。0022本文中使用的“烷基”表示具有110个碳原子、更优选16个碳原子和更优选1。

17、4个碳原子的烃基。所述烷基可以含有直链或支链碳链。该术语的例子是诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正癸基等基团。0023本文中使用的“炔基”表示具有210个碳原子和至少1个且至多2个碳碳三键的烃基。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、二甲基炔丙基等。0024本文中使用的“氨基”表示NRXRY，其中每个RX和RY独立地是氢、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基和C3C8杂环基。说明书CN104169279A3/14页80025本文中使用的“芳基”表示具有单个环例如，苯基或多个稠合环例如，萘基或蒽基的614个碳原子的芳族碳环基团。

18、，所述稠合环可以是或不是芳族的例如，2苯并噁唑啉酮、2H1,4苯并噁嗪34H酮7基等，前提条件是，连接点是在芳族碳原子处。0026本文中使用的“CX”表示具有X个碳原子的基团，其中X是整数，例如，C4烷基表示具有4个碳原子的烷基。0027本文中使用的“环烷基”表示具有单个或多个稠合环的310个碳原子的环状烃基，所述稠合环可以是芳族的或含有杂原子，前提条件是，连接点是在环烷基碳原子处。环烷基包括、例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。环烷基环优选地是饱和的，尽管也预见到包括12个碳碳双键的环烷基环，前提条件是，所述环不是芳族的。0028本文中使用的“手性路易斯酸”表示这样的路易斯酸其与。

19、可以结合路易斯酸的手性化合物络合，例如，共价地结合。这样的路易斯酸包括钛IV和这样的其它金属的卤化物和烷醇盐。合适的手性化合物包括不同的二元醇和氨基醇，诸如联萘酚、TADDOL等，且是本领域众所周知的。0029本文中使用的术语“包含”或“包括”意图表示，组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其它要素。“基本上由组成”当用于限定组合物和方法时，应意味着排除对于所述目的的组合有任何基础重要性的其它要素。因此，基本上由本文所定义的要素组成的组合物不包括不会实质上影响要求保护的发明的基本和新颖特性的其它材料或步骤。“由组成”应意味着排除超过痕量元素的其它成分和重要的方法步骤。由这些过渡术语中的每一个限。

20、定的实施方案是在本发明的范围内。0030本文中使用的“EE”表示对映体过量，且表示为E1E2，其中E1和E2是2种对映异构体。例如，如果E1的百分比是95且E2的百分比是5，那么E1对映异构体以90的EE存在。按照技术人员众所周知的不同方法，诸如使用基于手性镧系元素的核磁共振位移试剂、用手性化合物诸如手性羟基酸、氨基酸等形成衍生物，确定对映异构体混合物中的对映异构体的EE。不同的物理测量法诸如圆二色性、旋光度等也可用于确定对映异构体的混合物的EE。0031本文中使用的CO2H“酯”表示CO2RE，其中RE选自C6C10芳基和任选地被13个C6C10芳基取代的C1C6烷基。0032本文中使用的“。

21、卤素”表示F、CL、BR或I。0033本文中使用的“杂芳基”表示具有110个碳原子且在环内具有14个选自氧、氮、硫的杂原子的芳族基团，其中所述杂芳基的氮和/或硫原子任选地被氧化例如，N氧化物、SO或SO2，前提条件是，所述环具有至少5个环原子且至多14个环原子或优选510个环原子。这样的杂芳基可以具有单个环例如，吡啶基或呋喃基或多个稠合环例如，吲嗪基或苯并噻吩基，其中所述稠合环可以是或不是芳族的和/或含有杂原子，前提条件是，连接点是通过芳族杂芳基的原子。杂芳基的例子包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基等。0034本文中使用的“杂环基”或杂环表示具有110个碳原子且在环内具有14个选自氧、。

22、氮、硫的杂原子的环烷基，其中所述杂芳基的氮和/或硫原子任选地被氧化例如，N氧化物、SO或SO2，前提条件是，所述环具有至少3个且至多14个环原子，或优选说明书CN104169279A4/14页9510个环原子。这样的杂环基可以具有单个环或多个稠合环，其中所述稠合环可以不含有杂原子和/或可以含有芳基或杂芳基部分，前提条件是，连接点是通过非芳族杂环基的原子。杂环基的例子包括吡咯烷基、哌啶基PIPERADINYL、哌嗪基等。杂环基环优选地是饱和的，尽管也预见到包括12个碳碳双键的杂环基环，前提条件是，所述环不是芳族的。0035本文中使用的“烯烃复分解试剂”表示，优选地以催化量用于如下面示意地显示的闭。

23、环烯烃复分解的众所周知的试剂00360037示例性的烯烃复分解试剂包括、但不限于，不同的商购可得的例如从SIGMAALDRICHGRUBBS氏催化剂，诸如00380039或它们的固定化形式，诸如00400041在某些实施方案中，商购可得的例如从STREMCHEMICALS,INC基于钼的SCHROCK氏催化剂，诸如0042说明书CN104169279A5/14页100043也可用作烯烃复分解试剂。0044本文中使用的“保护基”或“PG”表示这样的众所周知的官能团其当与官能团结合时，使得得到的受保护的官能团对要在化合物的其它部分上进行的反应和对应的反应条件是惰性的，且其在去保护条件下可以反应以再。

24、生原始的官能团。将保护基选择成与分子的其余部分相容。在一个实施方案中，所述保护基是保护NH或NH2部分的“胺保护基”，例如在这里描述的合成过程中。胺保护基的例子包括，例如，苄基、乙酰基、氧基乙酰基、碳酰氧基苄基CBZ、FMOC等。在另一个实施方案中，所述保护基是在这里描述的合成过程中保护羟基官能团的“羟基保护基”。羟基保护基的例子包括，例如，苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、烯丙基、三苯甲基、二烷基甲硅烷基醚诸如二甲基甲硅烷基醚、和三烷基甲硅烷基醚诸如三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚；酯诸如苯甲酰基、乙酰基、苯基乙酰基、甲酰基、单卤乙酰基、二卤乙酰基和三卤乙酰基诸如氯乙。

25、酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基；和碳酸酯诸如甲基、乙基、2,2,2三氯乙基、烯丙基和苄基。酮保护基的例子包括直链和环状缩酮和希夫碱。技术人员会明白，这些保护基中的一种或多种也可用作胺保护基。胺、羟基和酮保护基的其它例子参见标准的参考文献，诸如GREENE和WUTS,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS,第2版,1991,JOHNWILEYSONS,以及MCOMIEPROTECTIVEGROUPSINORGANICCHEMISTRY,1975,PLENUMPRESS。用于保护和去保护本文中公开的羟基、NH、NH2和酮基的方法可以在本领域中找到，且具体地参。

26、见GREENE和WUTS,出处同上，和其中引用的参考文献。0045本文中使用的“甲硅烷基”表示SIRZ3，其中每个RZ独立地是C1C6烷基或C6C10芳基。0046本文中使用的“基本上对映异构富集的”、“基本上对映异构纯的”和它们的语法等效词表示，在具有至少95EE、优选98EE或更优选99EE的对映异构体混合物中的对映异构体。0047本发明的化合物0048在一个方面，本发明提供了式I或IA的化合物或其盐00490050其中，0051R1选自氢、CO2R11、COR12、CR133和另一种胺保护基；0052R11选自任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8。

27、环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C2C10杂芳基、C3C8环烷基和说明书CN104169279A106/14页11C3C8杂环基；0053R12和R13独立地选自氢，任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C2C10杂芳基、C3C8环烷基和C3C8杂环基；0054R。

28、2和R3独立地选自氢、羟基、C1C6烷基、C2C6烯基和C2C6炔基、SR21和OR22，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被13个选自酮、卤代、C1C6烷氧基、氨基、羟基、氰基、硝基、NHCOCH3、N3和CO2H或其酯的取代基取代，前提条件是，R2和R3中至少一个、优选R2是非氢取代基，或0055R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成酮CO基、希夫碱NR24、式CR25R26的亚乙烯基部分，或形成56元环状缩酮或硫代缩酮，所述环状缩酮或硫代缩酮具有式00560057每个R21独立地选自任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C。

29、8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C2C10杂芳基、C3C8环烷基和C3C8杂环基；0058每个R22独立地选自任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯、C2C6烯基和C2C6炔基；0059其中X在两种情况下是氧或硫；0060M是1、2、3或4；0061N是1或2；0062R23选自C1C6烷基和C6C10芳基；0063R24选自C6C10芳基。

30、和C2C10杂芳基；0064R25是氢、C1C6烷基、C2C6烯基和C2C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被13个选自酮、C1C6烷氧基、氨基、羟基、氰基、硝基、NHCOCH3和CO2H或其酯的取代基取代；0065R26是氢或C1C6烷基；0066R4和R5独立地选自氢、卤代和任选地被13个取代基取代的C1C6烷基，所述取代基选自C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基、乙烯基、乙炔基和CO2H或其酯，0067R6选自O、NH和NR61；0068R61选自氢、SO2R62和胺保护基；0069R62选自任。

31、选地被25个卤代基团取代的C1C6烷基，和任选地被13个C1C6烷说明书CN104169279A117/14页12基和卤代基团取代的C6C10芳基；0070所述胺保护基选自CO2CME3、CO2BN、CO2烯丙基、FMOC芴基氧基甲基、COCF3、BNCH2PH、CHPH2和CPH3；且0071其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被13个取代基取代，所述取代基选自C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C6C10芳基、C3C8环烷基、C2C10杂芳基、C3C8杂环基、卤代、氨基、N3、羟基、C1C6烷氧基、甲硅烷基、硝基、氰基和CO2H或其酯。0072本文中使用的盐优选地表示无机酸或有。

32、机酸诸如羧酸或磺酸的盐，和/或表示碱、碱土金属和各种铵包括四烷基铵、吡啶鎓、咪唑鎓等盐。酸盐的非限制性例子包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、亚磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。0073本文中使用的本发明的化合物包括其互变异构体，包括但不限于酮烯醇、NHCONCOH和这样的其它互变异构体。0074在另一个实施方案中，所述化合物具有式II00750076其中R1、R2和R3如上面在式I中定义。0077就式II的化合物而言，在一个优选的实施方案中，CR2R3是受保护的酮，更优选环状缩酮或硫代缩酮。在这些实施方案内，在一个优选的实施方案中，R1是氢。0078在另一个实施方。

33、案中，所述化合物具有式II00790080其中R1是CO2R11、COR12、CR133或另一种胺保护基。在另一个实施方案中，R11和R12独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在另一个实施方案中，R2是C1C6烷基、C2C6烯基或C2C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被13个选自酮、说明书CN104169279A128/14页13卤代、C1C6烷氧基、氨基、羟基、氰基、硝基、NHCOCH3、N3和CO2H或其酯的取代基取代。在另一个实施方案中，R3是羟基。在另一个实施方案中，R3是氢。0081在另一个实施方案中，所述化合物具有式IIA00820083其中R1、R25和。

34、R26如上面在式I中定义。在另一个实施方案中，R1是CO2R11、COR12、CR133和另一种胺保护基。在另一个实施方案中，R11和R12独立地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在另一个实施方案中，R25是C1C6烷基、C2C6烯基和C2C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任选地被13个取代基取代，所述取代基选自酮、C1C6烷氧基、氨基、羟基、氰基、硝基、NHCOCH3和CO2H或其酯。在一个实施方案中，R26是氢。0084在另一个实施方案中，所述化合物具有式III00850086其中R1如在上面式I中所定义，且优选地是非氢取代基。在另一个实施方案中，就式III的化合物而言，R。

35、1是如本文中定义的CO2R11或另一种胺保护基，且R11是C1C6烷基。0087在另一个实施方案中，本发明提供了下式的化合物或其盐。00880089在另一个实施方案中，所述化合物是R,R对映异构体。在另一个实施方案中，所述说明书CN104169279A139/14页14化合物是实质上对映体过量EE。0090本发明的方法0091按照在本文中提供的新方法和技术人员众所周知的合成方法的明显修改在适当替换起始原料和试剂以后，和/或按照技术人员在阅读本公开内容以后会明白的方法，制备本发明的化合物。0092因此，使用在本文中描述和例证的一般方法和规程，可以从容易得到的起始原料制备本发明的化合物。最适反应条。

36、件可以随使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化规程来确定。0093另外，本领域技术人员会明白，可能需要常规保护基以防止某些官能团发生不希望的反应。各种官能团的合适保护基以及用于保护和去保护特定官能团的合适条件是本领域众所周知的。例如，众多保护基描述在TWGREENE和GMWUTS,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS,第三版,WILEY,NEWYORK,1999，和其中引用的参考文献。0094下述反应的起始原料是普遍已知的化合物，或者可以通过已知规程或其明显修改来制备。例如，许多起始原料可得自商业供应商，诸如ALDRICHC。

37、HEMICALCOMILWAUKEE,WIS,USA,BACHEMTORRANCE,CALIF,USA,EMKACHEMCE或SIGMASTLOUIS,MO,USA。其它起始原料可以通过在诸如以下标准参考教科书中描述的规程或其明显修改来制备FIESERANDFIESERSREAGENTSFORORGANICSYNTHESIS,第115卷JOHNWILEY和SONS,1991,RODDSCHEMISTRYOFCARBONCOMPOUNDS,第15卷和增刊ELSEVIERSCIENCEPUBLISHERS,1989,ORGANICREACTIONS,第140卷JOHNWILEY和SONS,1991。

38、,MARCHSADVANCEDORGANICCHEMISTRYJOHNWILEY和SONS,第4版,和LAROCKSCOMPREHENSIVEORGANICTRANSFORMATIONSVCHPUBLISHERSINC,1989。0095在一个方法方面，本发明提供了用于制备式II的化合物或其盐的方法00960097其中R1、R2和R3如在式I中或在本文的任意方面或实施方案中所定义，所述方法包括使式IV的化合物或其盐0098说明书CN104169279A1410/14页150099与0110摩尔当量、优选小于1摩尔当量的烯烃复分解试剂在一定条件下接触以提供式II的化合物或其盐。0100这样的条件。

39、包括使用合适的惰性溶剂，例如氯化溶剂诸如二氯甲烷，15至40的温度，和05H至1天的反应时间。优选地，所述反应进行足以提供大量产物的时间段，所述产物可以使用常规方法诸如薄层色谱法、1H核磁共振NMR光谱法等来确定。使用标准的纯化技术，诸如液相色谱法、结晶、沉淀和在减压下蒸馏，可以分离和任选地纯化产物，或者可以将产物不经进一步纯化地用于后续反应。0101在下面示意地显示了按照本发明的方法来合成本发明的化合物。01020103该方法的第一步使用D丝氨酸甲酯2作为手性元件，所述D丝氨酸甲酯在有碱存在下与三光气或另一种光气来源反应，并进一步与烯丙基化试剂和另一种碱优选氢化物反应，以提供R2氧代噁唑烷4。

40、甲酸甲酯3。优选地，所述反应在对反应物和试剂为惰性的溶剂中进行。也预见到固定化的树脂结合经由羧基部分的丝氨酸酯作为起始原料的用途，以减少在水性后处理过程中潜在的产物损失。N烯丙基化会将必需的烯烃之一3引入到分子中。0104第二种烯烃源自WEINREB酰胺规程以产生乙烯基酮5。因此，使用碱水溶液水解说明书CN104169279A1511/14页16化合物3，并将其转化成它的N甲氧基酰胺4。使化合物4与乙烯基阴离子等价物诸如乙烯基溴化镁在溶剂诸如乙醚或四氢呋喃中反应，优选地在5至10的温度，以提供化合物5。0105对5的第一个GRUBBS反应得到手性噁唑烷酮6。在有铜I盐诸如CUI存在下乙烯基溴化。

41、镁的共轭加成、酮基的保护、碱性噁唑烷环裂解、使用R1L其中L是离去基团，例如卤素或甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或这样的其它基团的烷基化或酰化，会提供化合物V。将化合物V选择性地氧化成醛以提供化合物VI。不同的本领域已知的氧化方法，包括吡啶鎓氯铬酸盐、SWERN氧化、N甲基吗啉N氧化物NMO和过钌酸盐，可用于选择性氧化。使用TEBBE氏试剂或维蒂希反应对化合物VI的烯化作用会产生1,5二乙烯基取代的哌啶IV。化合物IV的GRUBBS环化会产生化合物II。当R1是氢且CR2R3是0106时，0107得到的化合物化合物10的1HNMR显示在图1中。0108从式II的化合物合成式IIIA和IIIB的化合物，其。

42、中CR2R3是与例如烷基阴离子R2或与WITTIG试剂PH3PCR25R26反应以后的酮，所述反应是技术人员众所周知的。通过众所周知的反应，诸如通过脱水氢化，将其中R3是OH的化合物转化成其中R3是氢的化合物。关于其中CR2R3是CCR25R26的化合物，可以采用技术人员众所周知的催化氢化规程将它们氢化，使得所述氢化从或底面发生，并提供其中R3是氢的化合物。0109式II的化合物可以如下所示进一步详细说明01100111双键的环氧化和氮丙啶化方法是技术人员众所周知的，并且例如用过酸诸如过羧酸和例如使用对甲苯磺酰胺TSNH2和氧化剂进行。还通过多步方法来制备氮丙啶或受保护的氮丙啶诸如在本文中提供。

43、的那些首先形成孪位的氨基醇，保护胺，将醇转化成离去基团参见出处同上，将胺保护去保护并环化以形成氮丙啶，后者可以按照技术人员众所周知的方法来保护。0112更具体地，如在下面示意地解释的，将化合物6转化成化合物1说明书CN104169279A1612/14页1701130114乙烯基溴化镁的共轭加成、噁唑烷环裂解和酮基保护会提供化合物7。使用NMO和四丙基过钌酸铵氧化化合物7，以提供化合物8。8的烯化作用会产生1,5二乙烯基底物哌啶9。9的GRUBBS环化会产生光学活性的10，其为上述的1R,4R2氮杂双环2,2,2辛5烯7酮1的羰基和N保护的衍生物。化合物10的1HNMR提供在图1中。10的N保。

44、护基的去保护会提供化合物11，其NMR提供在图2中。10的羰基保护的去保护会提供化合物1。0115还利用下面示意地解释的第尔斯阿尔德反应来合成本文提供的异奎宁环化合物0116说明书CN104169279A1713/14页180117在有手性催化剂诸如手性路易斯酸催化剂存在下化合物VII其可容易得到和丙烯醛之间的第尔斯阿尔德反应会提供化合物VIII。在优选的实施方案中，以99EE得到化合物VIII。按照不同的众所周知的方法，将化合物VIII中的醛基氧化成羧酸并酯化以提供羧基酯诸如甲基酯。通过在有碱例如，本领域众所周知的受阻的酰胺和硅氮化物碱存在下与亚硝基苯反应，将化合物IX脱羧，以提供希夫碱X。。

45、将化合物X水解以提供化合物III。将化合物III方便地转化成如上所示的本发明的其它化合物。0118更具体地，如下面示意地解释地合成本发明的化合物化合物1501190120将N甲氧羰基1,2二氢吡啶用作起始原料。使用次氯酸盐和2甲基2丁烯将CHO基团氧化成CO2H基团。0121可替换地，使用如下面示意地解释地含有丙烯酰胺的手性助剂来合成化合物III01220123可用于该目的的不同手性助剂是本领域众所周知的，且仅仅为了例证显示了基于说明书CN104169279A1814/14页19樟脑的助剂。在优选的实施方案中，以99EE得到化合物XI。优选地，R1是如本文中定义的非氢取代基。0124更具体地，。

46、如下面示意地解释地，使用N甲氧羰基1,2二氢吡啶作为起始原料和TICL4作为路易斯酸催化剂，合成本发明的化合物化合物1501250126所述反应优选地在惰性溶剂中进行足以提供大量产物的时间段，所述产物可以使用常规方法诸如薄层色谱法、1H核磁共振NMR光谱法等来确定，技术人员在阅读本公开内容以后会明白所述惰性溶剂。使用标准的纯化技术，诸如液相色谱法、结晶、沉淀和在减压下蒸馏，可以分离和任选地纯化产物，或者可以将产物不经进一步纯化地用于后续反应。0127实用性0128本文中提供的化合物和方法可以用于合成药学上有活性的异奎宁环衍生物例如描述在美国专利号6,211,360中和用于合成可用作5HT3配体的非天然异奎宁环衍生物参见，IRIEPA等人,出处同上。说明书CN104169279A191/2页20图1说明书附图CN104169279A202/2页21图2说明书附图CN104169279A21。