用于在哺乳动物中终止心律失常的急性发作、恢复窦性心律、预防心律失常的复发和/或维持正常窦性心率的药物组合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103153310 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103153310 A *CN103153310A* (21)申请号 201180038093.1 (22)申请日 2011.08.02 12/805,460 2010.08.02 US A61K 31/497(2006.01) (71)申请人 成雷克斯公司 地址 美国俄亥俄州 (72)发明人 阿瑟M布朗 (74)专利代理机构 北京康信知识产权代理有限 责任公司 11240 代理人 李丙林 张英 (54) 发明名称 用于在哺乳动物中终止心律失常的急性发 作、 恢复窦性心律、 预防心律失常的复发和 。

2、/ 或维 持正常窦性心率的药物组合物 (57) 摘要 公开了用于在哺乳动物中预防或治疗急性和 / 或慢性心律失常， 包括终止心律失常的急性发 作、 恢复正常窦性心律、 预防心律失常的复发和 / 或维持正常窦性心率的药物组合物和方法， 所述 药物组合物包含 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙 基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯 基)甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪的组合。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.02.01 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2011/046241 2011.08.02 (87)PCT申。

3、请的公布数据 WO2012/018795 EN 2012.02.09 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书9页 (10)申请公布号 CN 103153310 A CN 103153310 A *CN103153310A* 1/1 页 2 1. 一种用于在哺乳动物中预防或治疗急性和 / 或慢性心律失常的药物组合物， 包含有 效量的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪的组合。。

4、 2. 根据权利要求 1 所述的药物组合物， 进一步包含至少一种药用赋形剂。 3. 根据权利要求 1 所述的药物组合物， 其中， 所述 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙 基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪构成所述组合物的 0.01% 至 1%， 而 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧 基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪构成所述组合物的 99% 至 9999%。 权 利 要 求 书 CN 103153310 A 2 1/9 页 3 用于在哺乳动物中终止心律失常的急性发作、 恢复窦性心 律、 预防心律失常的复发和 / 或维持正常窦性心率的药物 组合物 技术领域 0001 本发明涉及。

5、用于在哺乳动物例如人类中终止心律失常的急性发作， 如心房颤动或 心室颤动的药物组合物， 特别是包含 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和药用载体的药物组合物。本发明还涉及用于在哺乳动物如人类中维持窦性心律， 并 因此在该哺乳动物中预防心律失常发作的复发的药物组合物， 特别是包含 1-2-(4- 氟苯 基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和药用载体的药物组合物。 背景技术 0002 心房扑动和 / 或心房颤动 （AF） 是临床实践中最常见的持续性心律失常， 并且随着 人口老龄化其发病率可能会增加。目前， AF 每年影响超过 100 万美国人，。

6、 代表了所有承认 的心血管疾病的 5% 以上并且每年在美国导致超过 80,000 例的中风。虽然 AF 是很少致命 的心律失常， 但它是实质的病态的原因并且能够导致如充血性心脏衰竭的发展或血栓栓塞 的并发症。目前可用的 I 类和 III 类抗心律失常药物降低了 AF 的复发率， 但由于各种潜在 的不良影响， 包括心室致心律失常而导致使用受限。由于目前的治疗是不充分的并且伴有 副作用， 因此， 很清楚地需要开发新的治疗途径。 0003 心室颤动 （VP） 是与急性心肌梗死、 缺血性冠状动脉疾病、 和充血性心力衰竭相关 的最常见病因。与 AF 一样， 目前的治疗是不充分的， 有必要开发新的治疗途径。

7、。 0004 虽然现在市场上可获得各种抗心律失常药剂， 但尚未获得具有令人满意的 疗效和较高安全限度两者的药剂。例如， 根据 Vaughan-Williams 的分类方案 （被 E.Sandoe， E.Flensted-Jensen， K.Olesen 编辑的 “Classification of antiarrhythmic drugs,” Cardiac Arrhythmias;Sweden， Astra， Sodertalje， pp449-472（1981） ） ， I 类抗心 律失常药剂会导致动作电位的上行程的最大速度 （Vmax） 的选择性抑制， 其不足以防止心室 颤动， 因为它们。

8、缩短了心肌动作电位的波长， 从而有利于再进入。此外， 它们有安全方面的 问题， 即， 它们导致心肌收缩力降低并由于脉冲传导的抑制而有诱发心律失常的倾向。 由于 I 类拮抗剂比安慰剂对照的死亡率更高， 所以 CAST（冠状动脉抑制试验） 研究尽管取得了进 步但仍被终止。分别属于 II 类和 IV 类的 - 肾上腺素能受体阻滞剂和钙通道 （ICa） 拮抗 剂， 缺陷在于它们的作用不是被限制于某些类型的心律失常就是由于其在某些心血管疾病 患者中具有心脏抑药剂的特性而被禁忌。然而， 它们的安全性高于 I 类抗心律失常药剂。 0005 III 类抗心律失常药剂是引起动作电位持续时间 （APD） 选择性延。

9、长而没有显著抑 制最大上行程速度 （Vmax） 的药物。 因此， 它们延长了心肌动作电位的保留长度， 增加了不应 性， 从而拮抗再进入。可获得的此类药物的数量是有限的。实例诸如索他洛尔 （sotalol） 和 胺碘酮 （amiodarone） 已经显示出具有有趣的 III 类特性 （Singh B.N.， Vaughan Williams E.M.，“A third class of anti-arrhythmic action:effects on atrial and ventricular intracellular potentials and other pharmacologica。

10、l actions on cardiac muscle 说 明 书 CN 103153310 A 3 2/9 页 4 of MJ1999and AH3747” ， Br.J.Pharmacol39:675-689(1970)， and Singh B.N.， Vaughan Williams E.M.，“The effect of amiodarone,a new anti-anginal drug,on cardiac muscle” ， Br.J.Pharmacol39:657-667(1970)） ， 但这些不是选择性的 III 类药剂。 0006 索他洛尔还具有 II 类 （- 肾上腺。

11、素能阻滞） 作用， 其可能会导致心脏抑制且在某 些敏感的患者中被禁忌。 0007 胺碘酮也不是选择性 III 类抗心律失常药剂， 因为其具有多重电生理作用并且 由于副作用而受到严格限制。 （Nademanee， K.，“The Amiodarone Odyssey” ， J.Am.Coll Cardiol.20:1063-1065(1992)） 。预期此类药物对预防心室颤动有效。选择性 III 类药剂， 通过定义， 不被认为造成心肌抑制或如利用 I 类抗心律失常药剂所看到的由于对动作电位 的传导抑制引起的诱发心律失常。 0008 III 类药剂通过延长心肌动作电位持续时间 （APD） 增加了心。

12、肌的不应性。理论上， 通过增强向内电流 （即， Na+或 Ca2+电流 ； 在下文中分别为 INa和 ICa） 或通过减少向外复极化 钾 K+电流而实现心肌动作电位的延长。延迟的整流 （IK） K+电流是在动作电位平稳状态过 程中参与全部复极过程的主要向外电流， 而瞬时向外 （Ito） 和向内整流 （I KI） K+电流分别是 复极的快速初始和终止阶段的原因。细胞电生理研究已经证明， IK包括两个药理学和动力 学不同的 K+电流亚型， IKr（快速激活和去激活） 和 IKs（缓慢激活和去激活） 。 （Sanguinetti 和 Jurkiewicz，“Two components of car。

13、diac delayed rectifier K+current. Differential sensitivity to block by Class III anti-arrhythmic agent,” J Gen Physiol96:195-215(1990)） 。 IKr也是人类醚去走基因 （human ether-a-go-go gene）（hERG） 的产物。在细胞系中表达 hERGcDNA 导致产生与 IKr几乎相同的 hERG 电流 （Curran 等人，“A molecular basis for cardiac arrhythmia:hERG mutations caus。

14、e long QT syndrome,” Cell80(5):795-803(1995)） 。 0009 III 类 抗 心 律 失 常 药 剂 目 前 正 在 开 发 中， 包 括 d- 索 他 洛 尔、 多 菲 利 特 （UK-68,798） 、 阿莫兰特 （H234/09） 、 E-4031 和甲磺酰胺 -N-1 -6- 氰基 -1,2,3,4- 四 氢 -2- 萘 基 )-3,4- 二 氢 -4- 羟 基 螺 2H-l- 苯 并 吡 喃 -2,4- 哌 啶 -6 基 ， (+)-， 一 氯化物 (MK-499) 主要地， 如果不排他地， 阻滞 IKr。尽管胺碘酮是 IKs阻滞剂 （Ba。

15、lser J.R.Bennett,P.B.,Hondeghem,L.M.and Roden,D.M.“Suppression of time-dependent outward current in guinea pig ventricular myocytes:Actions of quinidine and amiodarone,” Circ.Res.69:519-529(1991)） ， 它也阻滞 INa和 ICa， 影响甲状腺功能， 作为 非特异性肾上腺素能阻滞剂， 作为磷脂酶的抑制剂， 并导致肺纤维化 （Nademanee,K.“The Amiodarone Odessey,“J. 。

16、Am.Coll.Cardiol.20:1063-1065(1992)） 。 0010 已经示出重入性激发 （reentrant excitation） （再入 （reentry） ） 是人类室上性 心律失常的显著的基本机制。 重入性激发需要在缓慢传导速度和足够短暂的不应期之间的 关键性平衡来允许引发并保持多个再入电路以同时共存并维持AF。 通过延长APD增加心肌 不应期， 可以预防和 / 或终止折返型心律失常。最具选择性地， 目前正在开发中的 III 类抗 心律失常药剂， 如 d- 索他洛尔和多非利特主要地， 如果不排他地， 阻滞在人类中在心房和 心室两者中发现的 IK的快速激活分量 IKr。。

17、 0011 由于这些 IKr阻滞剂均增加心房和心室的 APD 和不应性而不影响本身的传导， 理 论上它们代表了对治疗如 AF 和 VF 的心律失常潜在有用的药剂。这些药剂具有在慢速心率 说 明 书 CN 103153310 A 4 3/9 页 5 时增加致心律失常风险的倾向。例如， 尖端扭转型室性心动过速 （torsade de pointes） ， 一种特异类型的多相室性心动过速， 通常联合心电图 （electrocardigraphic） QT 间期的 过度延长， 因此称为 “获得性长 QT 综合征” ， 在使用这些化合物时可被观察到 （Roden,D. M.“Current Status。

18、 of Class III Antiarrhythmic Drug Therapy,” Am J. Cardiol， 72:44B-49B(1993)） 。慢速心率时出现的夸大的结果已被称为 “逆频率依赖” 并且与频率 不依赖或频率 - 依赖动作形成对照。 （Hondeghem,L.M.,“Development of Class III Antiarrhythmic Agents,” J. Cardiovasc.Cardiol20(Suppl.2):S17-S22） 。当 d- 索他洛 尔比安慰剂对照具有更高的死亡率时， 致心律失常的倾向导致 SWORD 试验的中止。 0012 延迟整流的慢。

19、速激活分量 （IKs） 潜在地克服了一些与室性心律失常相关的 IKr阻滞 剂的局限性。然而， 由于其慢速激活的动力学， 可能由于相对短的心房 APD 使 IKs在心房复 极中的作用受限。因此， 尽管 IKs阻滞剂在室性心律失常的情况下可以具有明显的优势， 但 是其影响室上性心动过速 （SVT） 的能力被认为是最小的。 0013 目前可获得的 III 类抗心律失常药剂的另一个重大缺陷或限制是在心动过缓 或慢速心率时或期间它们的影响增强或变得更明显， 并且这将增加它们致心律失常的可 能性。另一方面， 在心动过速或预期且最需要这些药剂或药物的条件期间， 它们几乎失 去它们的效果。这种在快速心率下效果。

20、的损失或减少被称为 “逆使用依赖” （Hondeghem and Snyders,“Class III antiarrhythmic agents have a lot of potential but a long way to go:Reduced effectiveness and dangers of reverse use dependen ce,” Circulation,81:686-690(1990);Sadanaga 等人，“Clinical evaluation of the use-dependent QRS prolongation and the reverse us。

21、e-dependent QT prolongation of class III anti-arrhythmic agents and their value in predicting efficacy,” Amer. Heart Journal126:114-121(1993)） ， 或 “逆速率依赖” （Bretano,“Rate dependence of class III actions in the heart,” Fundam.Clin.Pharmacol7:51-59(1993);Jurkiewi cz 和 Sanguinetti,“Rate-dependent prolon。

22、gation of cardiac action potentials by a methanesulfonanilide class III anti-arrhythmic agent:Specific block of rapidly activating delayed rectifier K+current by dofetilide,” Circ. Res.72:75-83(1993)） 。因此， 具有使用依赖性或速率依赖性分布的药剂， 与目前的 III 类 抗心律失常药剂所具有的相反， 不但应该提供增加的安全性而且应该提供增强的疗效。 0014 鉴于与目前的抗心律失常药剂相关的问题。

23、， 仍然需要在哺乳动物中有效治疗心律 失常， 包括终止心律失常的急性发作、 恢复正常的窦性心率、 防止心律失常的复发和 / 或维 持正常窦性心律。 0015 本文中引用的各个和每个参考文献由此通过引用将其全部内容并入本文中， 在适 当的情况下， 用于适当教导额外的或可替换的细节、 特征和 / 或技术背景。 发明内容 0016 因此， 本发明的一个目的在于提供用于在哺乳动物中预防或治疗急性和 / 或慢性 心律失常包括终止心律失常的急性发作、 恢复正常窦性心律、 防止心律失常的复发和 / 或 维持正常窦性心律的药物组合物和方法。本发明的其它目的、 特征和优点将在随后的优选 实施方式的详细描述中被提。

24、出， 并且部分地将从说明书中显而易见或可以通过实践本发明 说 明 书 CN 103153310 A 5 4/9 页 6 而获悉。 本发明的这些目的和优点将通过在书面描述及其权利要求书中特别指出的组合物 和方法而实现和获得。 0017 根据这些和其它目的， 本发明提供了一种药物组合物， 所述药物组合物包含 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 和 / 或药用盐和 / 或它们的溶 剂化物。此外， 药物组合物进一步包含 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙 基 ) 哌嗪和 / 或药用盐和 / 或它们的溶剂化物。 0018 在本发明的。

25、另一个实施方式中， 提供了一种用于在哺乳动物中治疗急性和 / 或慢性心律失常的方法， 所述方法包括给予有效量的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙 基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 和 / 或它们中一种或两种的药用盐和 / 或溶剂化物的组合 （组合物， combination） 。 0019 在本发明的又一个实施方式中， 提供了一种用于在哺乳动物中终止心律失常的急 性发作的方法， 所述方法包括给予有效量的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯 丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 。

26、氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 和 / 或它们中 一种或两种的药用盐和 / 或溶剂化物的组合。 0020 在本发明的又一个实施方式中， 提供了一种用于在哺乳动物中恢复正常窦性心律 的方法， 所述方法包括给予有效量的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 和 / 或它们中一种或 两种的药用盐和 / 或溶剂化物的组合。 0021 在本发明的又一个实施方式中， 提供了一种用于在哺乳动物中预防心律失常的复 发的方法， 所述方法包括给予有效量的1-2-(4-。

27、氟苯基)甲氧基乙基-4-(3-苯丙基) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 和 / 或它们中一种或 两种的药用盐和 / 或溶剂化物的组合。 0022 在本发明的又一个实施方式中， 提供了一种用于在以前经历过至少一次心律失常 发作的哺乳动物中维持正常窦性心律的方法， 所述方法包括给予有效量的 1-2-(4- 氟苯 基)甲氧基乙基-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-2-双(4-氟苯基)甲氧基乙基-4-(3-苯 丙基 ) 哌嗪、 和 / 或它们中一种或两种的药用盐和 / 或溶剂化物的组合。 0023 在 本 发 明 的 又 一 个 实 施 方 式 中，。

28、提 供 了 一 种 制 造 物 品 （article of manufacture） ， 所述制造物品包括一种包装 （package） ， 所述包装具有设置 （附着， deposit） 于其上的描述该包装的内容物 （content） 的标签并且具有设置于其中的以适当剂型的如上 所述的药物组合物。 具体实施方式 0024 如本文中使用的， 除非上下文清楚地指出其他方式， 否则单数形式 “一个” 、“一 种” 、 和 “该” 包括复数参考。 0025 如本文中使用的， 术语 “药用” 涉及那些化合物、 材料、 组合物、 和 / 或剂型 （dosage form） ， 其在合理的医学判断范围内适用于。

29、与人类和动物的组织接触和 / 或用于人类和动 物的消耗而没有过度毒性、 刺激、 过敏反应， 或与合理的效益 / 风险比相当的其他问题并发 症。 0026 如本文中使用的，“治疗有效量” 是指可有效减少、 消除、 治疗、 预防或控制本文所 说 明 书 CN 103153310 A 6 5/9 页 7 述的疾病和病症的症状的量。术语 “控制” 旨在是指下述所有过程， 其中可能减慢、 中断、 阻止或停止本文描述的疾病和病症的进展， 但不一定表示所有的疾病和病症症状的完全消 除， 并且旨在包括预防性治疗。 0027 如本文中使用的，“单位剂量” 是指能够给予受试者的单一剂量， 且其能够容易地 处理和包。

30、装， 仍保持包含伐诺司林或包含伐诺司林的药用组合物的物理和化学稳定的单位 剂量。本发明的优选实施方式是在哺乳动物如人类中预防和 / 或治疗急性和 / 或慢性心律 失常， 如心房颤动和心室颤动的方法。 0028 这些优选的实施方式包括药物组合物， 所述药物组合物包含 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 / 或其药用盐和 / 或其溶剂化物、 以及 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 / 或其药用盐和 / 或其溶剂化物的组 合。 0029 这些优选的实施方式还包括用于在哺乳动物中治疗急性和 / 或慢性心律失常的 方。

31、法， 所述方法包括给予有效量的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌 嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 和 / 或它们中一种或两 种的药用盐和 / 或溶剂化物的组合。 0030 这些优选的实施方式还包括用于在哺乳动物中终止心律失常的急性发作的方法， 所述方法包括给予有效量的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 和 / 或其药用盐和 / 或溶剂 化物的组合。 0031 这些优选的实施方式还。

32、包括用于在哺乳动物中恢复正常窦性心律的方法， 所述方 法包括给予有效量的1-2-(4-氟苯基)甲氧基乙基-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-2-双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 和 / 或其药用盐和 / 或溶剂化物的组 合。 0032 这些优选的实施方式还包括用于在哺乳动物中防止心律失常的复发的方法， 所 述方法包括给予有效量的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 和 / 或其药用盐和 / 或溶剂 化物的组合。 0033 这些优选的实施方式还。

33、包括用于在以前经历过至少一次心律失常发作的哺乳动 物中维持正常窦性心律的方法， 所述方法包括给予有效量的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌 嗪、 和 / 或其药用盐和 / 或溶剂化物的组合。 0034 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪具有下列化学结构 ： 0035 说 明 书 CN 103153310 A 7 6/9 页 8 0036 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪还被称为伐诺司林 （va。

34、noxerine） 并且具有下列化学结构 ： 0037 0038 伐诺司林的制造和 / 或一些制药用途描述于美国专利第 4,202,896 号、 美国专 利第 4,476,129 号、 美国专利第 4,874,765 号、 美国专利第 6,743,797 号和美国专利第 7,700,600号、 以及欧洲专利EP243,903和PCT国际申请WO91/01732中， 将其各自的全部内 容通过引用结合到本文中。 0039 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 / 或 1-2- 双 (4- 氟 苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪的药用盐和 /。

35、 或溶剂化物也可用于本发明的组 合物和方法中。 0040 可使用的药用盐包括， 但不限于， 由无毒的无机酸或有机酸形成的盐。例如， 药用 盐包括， 但不限于下述 ： 来源于无机酸， 如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 氨基磺酸、 磷酸、 硝酸等的盐 ； 来源于有机酸， 如乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 乙醇酸、 硬脂酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 抗坏 血酸、 双羟萘酸 （扑酸， pamoic） 、 马来酸、 羟基马来酸 （hydroxymaleic） 、 苯乙酸、 苯甲酸、 水 杨酸、 对氨基苯磺酸 （磺胺酸） 、 2- 乙酰氧基苯甲酸、 富马酸、 甲苯磺酸、 甲磺酸、 乙烷二磺酸、 草酸、 。

36、羟乙磺酸 （isethionic） 、 三氟乙酸等的盐 ； 和来源于氨基酸， 如谷氨酸或天冬氨酸的 盐。 0041 在本发明的组合物和方法中有用的药用盐可以通过常规化学方法由母体化合物 合成。通常地， 通过离子交换色谱法或通过使游离碱与化学计量的量的或与过量的所需的 成盐的无机酸或有机酸在合适的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来制备盐。 0042 当 在 本 发 明 的 方 法 中 使 用 时， 有 效 量 的 1-2-(4- 氟 苯 基 ) 甲 氧 基 乙 基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 或它们中一种或两种。

37、的药用盐和 / 或溶剂化物的组合可以通过能够将一种或多种药物活 性剂引入到所希望的作用部位的任何技术来给药， 包括， 但并不限于， 含服、 舌下、 鼻腔、 口 服、 局部、 直肠和胃肠外给药。 还可以通过使用以皮下植入剂或透皮贴剂的控释制剂来递送 化合物。 0043 合适剂量的1-2-(4-氟苯基)甲氧基乙基-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-2-双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪、 或它们中一种或两种的药用盐和 / 或溶 剂化物可以通过本领域技术人员根据这样的因素如治疗的特定心律失常 （如， 慢性或急性 的、 心房颤动或心室颤动等） 、 被治疗的哺乳动物的物种 （。

38、如， 人类） 、 被治疗的哺乳动物的体 格特征 （如， 性别、 体重、 年龄、 其它生理条件等） 和使用的特别的给药模式 （如， 口服、 胃肠外 等） 根据经验确定。 说 明 书 CN 103153310 A 8 7/9 页 9 0044 根据一些优选的实施方式， 本发明的药物组合物包含除了任何赋形剂或载体或其 它活性剂以外的从 0.01% 至 1% 的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌 嗪、 和从 99% 到 99.99% 的 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪的 组合。 0045 更优选地， 本发明的药物组合。

39、物包含含有从 0.05% 至 1% 的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲 氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪并且甚至更优选从 0.1% 至 1% 的 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲 氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪的组合。类似地， 本发明的药物组合物包含含有从 99% 到 99.95% 的 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪并且甚至更优选 从 99% 到 99.9% 的 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪的组合。 0046 在优选的实施方式中， 含有 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基。

40、 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪的组合通常构成药物 组合物重量的约 20-50%， 更优选约 25-40% 并且最优选约 30-35%。 0047 优选地， 本发明的组合物还包含 ： 稀释剂， 如乳糖一水合物 ； 粘合剂， 如微晶纤维 素 ； 崩解剂， 如交联羧甲基纤维素钠 ； 流动剂， 如胶体二氧化硅 ； 以及润滑剂， 如硬脂酸镁。 本领域技术人员考虑如下因素如特定的给药模式 （如口服、 舌下、 含服等） 、 活性成分的量 （如 50mg、 60mg、 80mg、 100mg、 150mg 等） 、 特定的患者。

41、 （如成人、 人类儿童等） 和给药方案 （如， 一天一次、 一天两次等） 凭经验可以确定每种赋形剂合适的量。 0048 在本发明的又一个实施方式中， 提供了一种制造物品， 所述制造物品包括一种包 装， 所述包装具有设置于其上的描述该包装的内容物的标签并且具有设置于其中的以适当 形式的一种或多种单位剂量的如上所述的药物组合物。 0049 对于口服给药， 合适的药物组合物可以被制备为片剂、 糖锭剂、 胶囊剂、 糖浆剂和 水或油悬浮液的形式。用于制备这些组合物的惰性成分在本领域中已知。例如， 可以根据 已知方法通过将活性化合物与惰性稀释剂如乳糖或磷酸钙在崩解剂如马铃薯淀粉或微晶 纤维素、 和润滑剂如。

42、硬脂酸镁或滑石存在的情况下混合， 然后将混合物压片来制备片剂。 0050 也可以以本领域中已知的方式配制片剂以便持续释放 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧 基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 / 或 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯 丙基 ) 哌嗪。如果需要， 这样的片剂也可以通过已知的方法， 例如通过使用邻苯二甲酸乙酸 纤维素， 来提供有肠溶包衣。适合的粘合剂或制粒剂为如明胶、 羧甲基纤维素钠、 甲基纤维 素、 聚乙烯基吡咯烷酮或淀粉胶。滑石、 胶体硅酸、 硬脂酸甘油油酯以及硬脂酸钙和硬脂酸 镁等可以用作抗粘附剂和滑动剂。 0051 也可以通过湿法制粒。

43、及随后的压缩来制备片剂。将含有 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧 基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和至少一种稀释剂、 以及可选的部分崩解剂的混合物， 在适当的设备中与粘合剂的水 溶液、 乙醇溶液或水 - 乙醇溶液一起制粒， 然后将颗粒 （granulate） 干燥。此后， 可以将其 它防腐剂、 表面作用剂 （surface acting） 、 分散剂、 崩解剂、 滑动剂和抗粘附添加剂混合到 干燥的颗粒中， 并且可将该混合物压缩为片剂或胶囊剂。 0052 也可以通过直接压缩包含活性成分与所需的添加剂的混合物。

44、来制备片剂。如果 需要， 可以通过使用在制药工业中通常使用的保护剂、 调味剂和染色剂如糖、 纤维素衍生 物 （甲基或乙基纤维素、 或羧甲基纤维素钠） 、 聚乙烯基吡咯烷酮、 磷酸钙、 碳酸钙、 食用染料 说 明 书 CN 103153310 A 9 8/9 页 10 （食用色素） 、 芳香剂、 氧化铁色素等将片剂转化为糖锭剂。 0053 为了制备胶囊剂或囊片 （caplets） ， 可以将 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙 基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪 和所需的添加剂的混合物填充到胶囊如硬或软明胶胶囊。

45、中。 也可以使用已知的方法来配制 胶囊剂和 / 或囊片的内容物从而产生活性化合物的持续释放。 0054 液体口服剂型可以是酏剂 （elixir） 、 悬浮液和 / 或糖浆剂， 其中化合物与无毒的 悬浮剂混合。液体口服剂型还包括一种或多种甜味剂、 调味剂、 防腐剂和 / 或它们的混合 物。 0055 对于直肠给药， 可以将合适的组合物制备为栓剂形式。 除了活性成分以外， 栓剂可 以包含药学实践中常用的栓剂物质， 如可可油、 甘油化明胶或高分子量的聚乙二醇。 0056 对于胃肠外给药， 可以将合适的组合物制备为可注射溶液或悬浮液的形式。对 于可注射溶液或悬浮液的制备， 可以将活性成分溶解在水性或非。

46、水性等渗无菌注射溶 液或悬浮液如乙二醇醚中， 或在可选地在增溶剂如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯 （polyoxyethylene sorbitan monolaurate） 、 单油酸酯或单硬脂酸酯的存在下进行溶解。 这些溶液或悬浮液可以从具有已提到的用于口服给药的制剂中的一种或多种载体或稀释 剂的无菌粉末或颗粒制备。可通过静脉内、 皮内、 肌内或皮下注射进行胃肠外给药。 0057 包含1-2-(4-氟苯基)甲氧基乙基-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-2-双(4-氟 苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪的组合物也可以进行鼻腔给药， 例如通过喷雾 剂、 气雾剂、 雾化溶液和 / 。

47、或粉末。也可以使用本领域已知的计量剂量的体系。 0058 可以将药物组合物以已知用于上述给药的药物形式， 如缓溶片剂、 口香糖、 含片 （troches） 、 锭剂 （lozenges） 、 软锭剂 （pastille） 、 凝胶剂、 糊剂、 漱口药、 漂洗和 / 或粉末， 给予口腔 （例如， 舌下） 。 0059 1-2-(4- 氟苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪和 1-2- 双 (4- 氟苯 基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪的组合还可以通过从外源， 如通过静脉输液或从 植入体内的化合物源连续输注来给药。 内源包括通过渗透连续释放一种或多种活性剂的植。

48、 入型贮存器 （植入型药盒， implanted reservoir） 和植入剂 （implants） ， 所述植入剂可以 是 （a） 液体， 诸如以待输注的一种或多种化合物的药用油例如以非常难溶于水的衍生物如 十二酸盐的悬浮液或溶液， 或 （b） 待输注的化合物的以植入载体如合成树脂或蜡状材料形 式的固体。载体可以是包含所有化合物的单个主体 （single body） 或各自包含待递送的化 合物的部分的一系列多个主体。活性剂的量应该使得在长时间范围内递送治疗有效量。 0060 此外， 1-2-(4-氟苯基)甲氧基乙基-4-(3-苯丙基)哌嗪和1-2-双(4-氟 苯基 ) 甲氧基 乙基 -4-(3- 苯丙基 ) 哌嗪的可注射溶液可包含各种添加剂， 如防腐剂， 如 苯甲醇、 甲基或丙基 -4- 羟基苯甲酸酯、 苯扎氯铵、 硼酸苯汞 （phenylmercury borate） 等 ； 以及抗氧化剂， 如抗坏血酸、 生育酚、 焦硫酸钠和可选的络合物形成剂， 如用于结合痕量金 属的乙二胺四乙酸盐， 以及用于调节 pH 值的缓冲剂和可选的局部麻醉剂， 。