苯基-噻吩型维生素D受体调节剂 【相关申请的交叉引用】
根据美国法典35，第119(e)部分的规定，本专利申请要求2002年5月29日申请的临时专利申请号60/384,151的优先权；其内容在此引入作为参考。
【发明背景】
维生素D3受体(VDR)是一种配体依赖性转录因子，其属于核激素受体的超家族。VDR蛋白质是427个氨基酸，其分子量约为50kDa。VDR配体，1α，25-二羟基维生素D3(维生素D的激素活性形式)，通过它与被称为维生素D受体(″VDR″)的核受体的相互作用，来调节它的作用。VDR配体，1α，25-二羟基维生素D3(1α，25(OH)2D3)作用于各式各样的、与钙稳态和磷酸盐稳态相关和不相关的组织和细胞。
1α，25-二羟基维生素D3(1α，25(OH)2D3)在各种体系中的活性表明其具有广泛的临床应用。但是，传统VDR配体的用途被其相关的毒性，即高钙血症(血清钙升高)所阻碍。目前，以Rocaltrol_销售的药剂1α，25(OH)2D3(Hoffmann-La Roche的产品)，给予进行慢性肾透析的肾衰竭患者，用以治疗低血钙和所引起的代谢性骨病。其它治疗剂，例如Calcipotriol_(1α，25(OH)2D3的合成类似物)表明：VDR上的结合亲和性从高钙血活性中的分离增加。
最近，对1α，25(OH)2D3进行化学修饰，已经获得了具有削弱的钙动员作用的类似物(R.Bouillon等人Endocrine Rev.1995，16，200-257)。目前，一种这样的类似物，Dovonex_药物(Bristol-Meyers Squibb Co.的产品)，在欧洲和美国作为局部治疗用于轻度的至中度的牛皮癣(K.Kragballe et.al.，Br.J.dermatol。1988，119，223-230)。
其它维生素D3模拟物描述在下面的刊物中，Vitamin D Analogs：Mechanism of Action of Therapeutic Applications，by Nagpal，S.；Lu，J.；Boehm，M.F.，Curr.Med.Chem.2001，8，1661-1679。
虽然这些VDR配体已经在有益作用和钙提高(钙血)作用之间实现了一定程度地分离，但是到目前为止，这种分离还不足以提供口服给药，以治疗病症例如骨质疏松症、癌症、白血病和严重的牛皮癣。
作为主要类型疾病的一个例子，其在没有高钙血症的情况下，可以受益于VDR调节的生物功效，是骨质疏松症。骨质疏松症是一种全身性的疾病，其特征在于骨量的减少和骨组织的微构造(microarchitectural)衰退，导致骨骼脆性和增加臀部、脊柱和腕部骨折的敏感性(世界卫生组织WHO 1994)。在美国、欧洲和日本，骨质疏松症患者估计为七千五百万人。
在过去的几年中，已经引入了若干抗吸收疗法。这些疗法包括双磷酸盐、激素替代疗法(HRT)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)和降钙素。这些疗法减少了骨吸收和骨形成，并且增加了骨密度。但是，这些疗法中的任何一种都不能增加真正的骨容量，也不能恢复失去的骨构造。
已经合成了具有减少钙血潜能的合成维生素D受体(VDR)配体。例如，模拟1α，25-二羟基维生素D3的一类二-苯基化合物描述在美国专利号6,218,430和论文；″Novel nonsecosteroidal vitamin D mimicsexert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than 1α，25-Dihydroxyvitamin D3″by Marcus F.Boehm，et.al.，Chemistry &Biology 1999.Vol 6，No.5，pgs.265-275中。
因此，仍然需要开发一种使用模拟1α，25-二羟基维生素D3的替代或改善药物的改善疗法，以刺激骨形成，恢复骨质量，以及治疗不会伴随高钙血症发生的其它疾病。
发明概述
已经发现具有式″(A)″核的新化合物，其可以作为有效的维生素D受体(VDR)调节剂：
其中，环原子对(Q1，Q2)中的一个是硫，另一个是碳，每个星号(″*″)表示一个取代点。具有VDR调节活性的本发明的化合物用式(I)表示
式I：
其中，变量R、R′、Q1、Q2、Rp、RT、LT、Lp、ZT和Zp如下文中定义。本发明人发现：本文描述的化合物显示出所希望的1,25(OH)2D3的细胞分化和抗增殖作用，并且具有减少的钙动员(钙血)作用。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含药物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药，在药物组合物中，式(I)的化合物可以单个存在，也可以结合上药学上可接受的载体和/或助剂。
本发明的另一个方面是适合制备式I化合物的新的化学中间体。
本发明的另一方面是本发明化合物的用途，用于治疗或预防对维生素D受体配体起反应的疾病状态。
本发明的另一方面是：通过给予有此需要的哺乳动物药物有效量的式I的化合物，来预防和治疗脓肿、痤疮、粘连、光化性角化病、脱发、阿尔茨海默氏病、自身免疫诱发的糖尿病、骨折愈合、乳腺癌、克罗恩氏病、结肠癌、I型糖尿病、宿主-移植物排斥、高钙血症、II型糖尿病、白血病、多发性硬化、皮脂分泌不足、软骨病、骨质疏松症、皮肤牢固度不足、皮肤水化作用不足、骨髓发育异常综合征、牛皮癣关节炎、前列腺癌、牛皮癣、肾病性骨营养不良、类风湿性关节炎、硬皮病、脂溢性皮炎、皮肤癌、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和皱纹。
本发明的另一方面是式I化合物的用途，用于治疗或预防由维生素D受体介导的疾病状态。
发明的详细说明
I.定义：
根据本发明以及如在本文所使用，除非另有明确地说明，下列术语被定义为具有下面的含义：
结构式：
是式I的子结构，并表示另一种噻吩子结构，即；
和
取决于当Q2是碳(Al)时，Q1是否是硫，或者当Q2是硫(A2)时，Q1是否是碳。
术语″链烯基″是指连结点为一个碳-碳双键的脂族基团，例如乙烯基、1-丙烯基和1-环己烯基。链烯基可以是直链、支链、环状或其组合，并且可以任选被取代。适宜的链烯基具有2-约20个碳原子。
术语″烷氧基″是指-OR，其中R是一种可以任选被取代的脂族或芳香族基团。烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和苯氧基。
术语″烷基″是指饱和的脂族基团，包括直链、支链、环状以及它们的任何组合。烷基可以进一步分为″伯″、″仲″和″叔″烷基。在伯烷基中，连接的碳原子被零个(甲基)或一个有机基团所取代。在仲烷基中，连接的碳原子被两个有机基团所取代。在叔烷基中，连接的碳原子被三个有机基团所取代。
术语″环烷基″包括有机基团例如环丙基(cyclopropanyl)、环丁基(cyclobutanyl)和环戊基。
术语″环烯基″包括有机基团例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语″末端羟基烷基″是一个选自3-甲基3-羟基戊基；3-乙基-3-羟基戊基；3-乙基-3-羟基-4-甲基戊基；3-乙基-3-羟基-4，4-二甲戊基；3-甲基-3-羟基-4，4-二甲戊基；1-羟基环烯基和1-羟基环烷基的基团。
术语″C1-C5氟烷基″是指含氟的烷基，并包括有机基团例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CH2CHF2和-CH2CH2F，其中-CF3是优选的。
术语″活性成分″是指(i)本发明式I、II、III、IV中任一个表示的任何化合物，(ii)本文阐述的所有实施例的产物，或(iii)在表1、2、3或4的任何一行中所确定的化合物；或者前述化合物的盐或前药衍生物。
缩写″Me″是指甲基。
缩写″Et″是指乙基。
缩写″iPr″是指1-甲基乙基。
缩写″tBu″是指1，1-二甲基乙基。
符号″-(CH2)2-相当于-CH2-CH2-。
在结构式中符号″*″表示一个手性中心(式″A″中除外，其中在式A中，*表示取代)。
在任何结构式中，一价符号″-O″是一个羟基(-OH)。
术语″3-甲基-3-羟基戊基″是指具有下面结构式的基团：
术语″3-甲基-3-羟基戊烯基″是指具有下面结构式的基团：
术语″3-甲基-3-羟基戊炔基″是指具有下面结构式的基团：
术语″3-乙基-3-羟基戊基″是指具有下面结构式的基团：
术语″3-乙基-3-羟基戊烯基″是指具有下面结构式的基团：
术语″3-乙基-3-羟基戊炔基″是指具有下面结构式的基团：
术语″3-乙基-3-羟基-4-甲基戊基″是指具有下面结构式的基团：
术语″3-乙基-3-羟基-4，4-二甲戊基″是指具有下面结构式的基团：
术语″3-甲基-3-羟基-4，4-二甲戊基″是指具有下面结构式的基团：
术语″1-羟基环烯基″是指选自1-羟基环戊烯基、1-羟基环己烯基、1-羟基环庚烯基或1-羟基环辛烯基的基团。
术语″羟基环烷基″是指具有下面通式结构的基团：
其中w是1-6的整数，羟基取代在任何环碳原子上。
术语″1-羟基环烷基″是指具有下面通式结构的基团：
1-羟基环烷基的例子是1-羟基环丙基、1-羟基环丁基、1-羟基环戊基、1-羟基环己基、1-羟基环庚基和1-羟基环辛基。
缩写″Me″是指甲基。
缩写″Et″是指乙基。
缩写″iPr″是指1-甲基乙基。
缩写″tBu″是指1，1-二甲基乙基。
缩写″3Me3OH-戊基″是指3-甲基-3-羟基戊基。
缩写″3Me3OH-戊烯基″是指3-甲基-3-羟基戊烯基。
缩写″3Me3OH-戊炔基″是指3-甲基-3-羟基戊炔基。
缩写″3Et3OH-戊基″是指3-乙基-3-羟基戊基。
缩写″3Et3OH-戊烯基″是指3-乙基-3-羟基戊烯基。
缩写″3Et3OH-戊炔基″是指3-乙基-3-羟基戊炔基。
缩写″3Et3OH4Me-戊基″是指3-乙基-3-羟基-4-甲基戊基。
缩写″3Et3OH44DiMe-戊基″是指3-乙基-3-羟基-4，4-二甲戊基。
缩写″3Me3OH44DiMe-戊基″是指3-甲基-3-羟基-4，4-二甲戊基。
术语″C1-C5烷基″是一种选自下面基团的烷基取代基：甲基；乙基；丙基；1-甲基乙基；1-甲基丙基；2-甲基丙基；1，1-二甲基乙基；1，1-二甲基丙基；1，2-二甲基丙基和2，2-二甲基丙基。优选的基团是2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基，其中1，1-二甲基乙基是最优选的。
符号″-(C1-C5烷基)2″，当被包括作为一个取代基的部分时，是指两个独立选择的C1-C5烷基，例如，通式：
-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)2
是描述包括下列的物质：
-(C1-C5烷基)-NH-(CH3)2或-(C1-C5烷基)-NH-(CH3)(C2H5)。
术语″酰胺″是指酸的衍生物，其中一个或多个羟基用氨基替换。氨基任选被一个或两个可以为脂族或芳香族的有机基团所取代。酰胺可以是环状的。术语″羧酰胺″是指羧酸的酰胺。术语″氨基羰基″是指连结点是羰基碳的羧酰胺基团。术语″酰氨基(acylamido)″是指连结点是氮原子的羧酰胺基团。
术语″胺″包括分别具有一个、两个或三个与氮原子相连的有机基团的伯、仲和叔胺。
符号″-C(O)-N-吡咯烷″是指具有下式的基团：
符号″-C(O)-N-吡咯烷-2-酮″是指具有下式的基团：
符号″-C(O)-C(O)-N-吡咯烷″是指具有下式的基团：
符号″-C(O)-C(O)-N-吡咯烷-2-酮″是指具有下式的基团：
符号″-CH2-C(O)-N-吡咯烷-2-酮是由下面结构式表示的有机基团：
交叉一条表示一条键的实线的虚线符号
表示该所标出的键与母体分子的式″(A)″的核相连，或者与连接母体分子核的二价连接基团相连。例如，基团；
与母体芳基-噻吩核相连，得到一种如下所示的本发明的化合物；
术语″(酸性基团)″是指一种有机基团，其作为能够进行氢键合的质子供体。(酸性基团)的示范性例子是选自以下的基团：
-C(O)OH，
-5-四唑基，
或
或者是上述酸的相应的盐(例如，Na、K、Ca或Mg)。
术语″哺乳动物″包括人。
术语″组合基团″是指下面各式所示的、式(I)中表示的连接基团-(L)-和Z取代基的侧基二元基团：
或
术语″酯″是指酸的羟基被醇化物基团代替的化合物。例如，羧酸酯是指羧酸的羟基被醇化物代替的羧酸酯。酯可以来源于含一个或多个羟基的任何酸：例如，碳酸、氨基甲酸、膦酸、磺酸和硼酸。术语″烷氧羰基″和″烷氧碳酰″是指连结点为羰基碳的羧酸酯基团。
术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘。
术语″取代的″表示所述的基团被一个或多个独立选择的常规有机取代基例如酰基、酰氧基、链烯基、烷氧基、烷基、氨基、氨羰基、芳基、羧基、卤素、羟基、氧杂、氧代、全卤代烷基、全卤代芳基、膦基、磷酰基(phosphinyl)、膦酰基、亚磺酰基、磺酰基、硫杂、硫代和其组合和其被保护的衍生物所取代。
术语″药学上可接受的盐″包括本发明的化合物与一种有机或无机酸或碱结合形成的本发明化合物的盐。在实践中，式I和II化合物的酸性单元与一种碱或多种碱相结合，式I和II化合物的碱性单元与一种酸或多种酸相结合，同时具有酸和碱两个官能度的式I和II的化合物单元与一种或多种酸、碱或其任何组合相结合。中性和盐形式在本发明的范围内。阳离子盐的例子是钠、铝、锌、钾、钙、镁和铵。
单词″脓肿″是一种经常与手术、菌髓或疾病有关的并发症，这些疾病使宿主倾向于形成脓肿，这些脓肿来源于囊细菌胸淋巴细胞、巨噬细胞等等。
单词″粘连″是指由于炎性过程引起的新纤维组织的配制，导致正常情况下分离的表面的不正常结合。
术语″组合基团″是指通过下面任何一个基团表示的式I中的基团
和
术语″尿烷″是指基团：
其中每个RU独立地是氢或C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。
术语″硫代尿烷″是指基团：
其中RU是氢或C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基。
在此使用的一些结构式省略了氢原子的描述。
例如，式：
被理解为与下式相当：
术语″尿烷型基团″是指尿烷或硫代尿烷基团。
定义IA：本发明化合物上的取代基侧基的极性和亲脂性规则：
本发明化合物的取代基Lp、LT、Zp和ZT侧基受(i)每个取代基的特性，以及(ii)每个取代基的极性或亲脂性制约。依照以下规则确定″极性″和″亲脂性″的出现：
规则：在式I、II、III、IV和V中通过下式表示的组合基团
可以都是亲脂性的，或者一个可以是亲脂性的而另一个是极性的；但是两个组合基团不可以都是极性的。如果组合基团的任何部分是极性的，那么″组合基团″本身被认为是极性的。例如，在基团
中，如果二价连接基团-(Lp)-是极性基团，-C(O)-NH-和Zp是亲脂性基团，-CH2-CH2-(叔丁基)；那么组合基团定义为″极性″。
定义IB：″极性的″和″亲脂性的″的定义
术语″亲脂性基团″是指任何连接基团
或
或任何疏水性的Z取代基
或
喜欢或被一种亲烃的、非水环境所吸引。在本发明的实践中，亲脂性连接基团是
一条键，
-(CH2)m-O-，
-(CH2)m-S-，或
其中m是0、1或2，并且每个R40独立地是氢、-CH3、-F、-CH2F、-CHF2和-CF3。所有其它示范性的连接基团都是极性的。
通常，所有的仅含烃子单元基团或仅含与醚或硫醚基团结合的烃子单元基团的连接基团都是亲脂性的。此外，这些基团的氟化衍生物被认为是亲脂性的。
在本发明的实践中，亲脂性的ZT或Zp基团一部分例子是
-O-CH2-C(O)-C1-C5烷基，
-O-CH2-CH(OH)-C1-C5烷基，
-O-CH2-C(CH3)(OH)-C1-C5烷基，
-O-CH2-CH(OCH3)-C1-C5烷基，
-O-CH(CH3)-C(O)-C1-C5烷基，
-O-CH(CH3)-CH(OH)-C1-C5烷基，
-O-CH2-C(O)-C(CH3)2-C1-C5烷基，
-O-CH2-CH(OH)-C(CH3)2-C1-C5烷基，
-O-CH2-C(O)-C1-C5烷基，
-O-CH2-CH(OH)-C1-C5烷基，
-O-CH2-CH(OCH3)-C1-C5烷基，
-CH2-CH2-C(O)-C1-C5烷基，
-CH2-CH2-CH(OH)-C1-C5烷基，
-CH2-CH2-CH(OCH3)-C1-C5烷基，
-CH2-C(O)-C1-C5烷基，
-CH2-CH(OH)-C1-C5烷基，
-CH2-C(CH3)(OH)-C1-C5烷基，
-CH(CH3)-C(O)-C1-C5烷基，
-CH(CH3)-CH(OH)-C1-C5烷基，
-CH(CH3)-C(CH3)(OH)-C1-C5烷基，
1-羟基环戊烯基，
1-羟基环己烯基，
1-羟基环庚烯基，
1-羟基环辛烯基，
1-羟基环丙基，
1-羟基环丁基，
1-羟基环戊基，
1-羟基环己基，
1-羟基环庚基，和
1-羟基环辛基。
反之，术语″极性基团″是指任何非亲脂性的连接基团
和
术语″极性基团″还指任何非亲脂性的Z取代基
和
在此使用的术语″极性的″泛指亲水性的化学取代基，喜欢或被吸引到含水环境中。极性连接基团的例子是选自以下的连接基团：
-(CH2)m-S(O)-，
-(CH2)m-S(O)2-，或
其中m是0、1或2，并且R40如前面所定义。
在本发明的实践中，示范性的极性ZT或Zp基团通过下列式子进行描述：
II.本发明的化合物：
本发明的化合物是由式I表示的维生素D受体调节剂或其药学上可接受的盐或前药衍生物：
其中：
R和R′独立地是C1-C5烷基、C1-C5氟烷基，或者R和R′一起形成取代或未取代的、饱和或不饱和的具有3-8个碳原子的碳环；
环原子Q1和Q2独立地选自碳或硫，条件是一个原子是硫，另一个原子是碳；
Rp和RT独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5氟烷基、-O-C1-C5烷基、-S-C1-C5烷基、-O-C1-C5氟烷基、-CN、-NO2、乙酰基、-S-C1-C5氟烷基、C2-C5链烯基、C3-C5环烷基和C3-C5环烯基；(Lp)和(LT)是二价连接基团，其独立地选自下列基团：
一条键，
-(CH2)m-O-，
-(CH2)m-S-，
-(CH2)m-S(O)-，
-(CH2)m-S(O)2-，
-(CH2)m-C≡C-，
-(CH2)m-C＝C-，
-SO2-NH-，
-SO2-O-，
-NH-S(O)-，
-CH2-S(O)-，
-O-S(O)-，
其中m是0、1或2，X1是氧或硫，并且每个R40独立地是氢或C1-C5烷基或C1-C5氟烷基；
Zp和ZT独立地选自：
-氢，
-苯基
-苄基，
-氟苯基
-(C1-C5烷基)，
-(C2-C5链烯基)，
-(C3-C5环烷基)，
-(C3-C5环烯基)，
-(C1-C5羟基烷基)，
-(C1-C5氟烷基)，
-(C1-C5烷基)-苯基，
-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5)烷基，
-(C1-C5烷基)-NH2，
-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，
-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，
-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，
-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，
-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，
-(C1-C5烷基)-5-四唑基，
-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，
-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，
-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，
-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，
-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，
-(C1-C5烷基)-N(C(O)(C1-C5烷基)CH2C(O)OH，
-(C1-C5烷基)-N(C(O)(C1-C5烷基)CH2C(O)-(C1-C5
烷基)，
-CH(OH)-(C1-C5烷基)
-CH(OH)-(C2-C5链烯基)，
-CH(OH)-(C3-C5环烷基)，
-CH(OH)-(C3-C5环烯基)，
-CH(OH)-(C1-C5羟基烷基)，
-CH(OH)-(C1-C5氟烷基)，
-CH(OH)-苯基
-CH(OH)-5-四唑基，
-CH(OH)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-C(O)-(C1-C5烷基)，
-C(O)-(C1-C5烷基)-C(O)OH，
-C(O)-(C1-C5烷基)-C(O)(O-C1-C5烷基)，
-C(O)-(C2-C5链烯基)，
-C(O)-(C3-C5环烷基)，
-C(O)-(C3-C5环烯基)，
-C(O)-(C1-C5羟基烷基)，
-C(O)-(C1-C5氟烷基)，
-C(O)-(C1-C5烷基)-苯基
-C(O)-O-(C1-C5烷基)，
-C(O)-O-(C2-C5链烯基)，
-C(O)-O-(C3-C5环烷基)，
-C(O)-O-(C3-C5环烯基)，
-C(O)-O-(C1-C5羟基烷基)，
-C(O)-O-(C1-C5氟烷基)，
-C(O)-O-(C1-C5烷基)-苯基，
-C(O)-NH2，
-C(O)-NH(OH)，
-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-C(O)-NH-(C2-C5链烯基)，
-C(O)-NH-(C3-C5环烷基)，
-C(O)-NH-(C3-C5环烯基)，
-C(O)-NH-(C1-C5氟烷基)，
-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-苯基，
-C(O)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，
-C(O)-NH-SO2-(C2-C5链烯基)，
-C(O)-NH-SO2-(C3-C5环烷基)，
-C(O)-NH-SO2-(C3-C5环烯基)，
-C(O)-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，
-C(O)-NH-S(O)-(C2-C5链烯基)，
-C(O)-NH-S(O)-(C3-C5环烷基)，
-C(O)-NH-S(O)-(C3-C5环烯基)，
-C(O)-NH-(C1-C5氟烷基)，
-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-苯基
-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-C(O)-NH-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，
-C(O)-NH-CH2-C(O)OH
-C(O)-NH-CH2-C(O)-(O-C1-C5烷基)，
-C(O)-N-(C1-C5烷基)(C(O)OH)，
-C(O)-N-(C1-C5烷基)(C(O)-(O-C1-C5烷基))，
-C(O)-NH-CH((CH2)(CO2H))(CO2H)，
-C(O)-NH-CH((CH2)(C(O)-(C1-C5烷基)))(C(O)-(O-C1-
C5烷基))，
-C(O)-NH-CH((CH2OH)(CO2H))，
-C(O)-NH-CH((CH2OH)(C(O)(O-C1-C5烷基))，
-C(O)-NH-C((C1-C5烷基)(C1-C5烷基))(CO2H)，
-C(O)-NH-C((C1-C5烷基)(C1-C5烷基))(C(O)-(O-C1-C5
烷基))，
-C(O)-NH-5-四唑基，
-C(O)-N-吡咯烷-2-酮，
-C(O)-N-吡咯烷，
-C(O)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-C(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，
-C(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，
-C(O)-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-C(O)-N-吡咯烷-2-(CO2H)，
-C(O)-N-吡咯烷-2-(C(O)-(O-C1-C5烷基))，
-C(O)-N-(C(O)-(C1-C5烷基))CH2)(CO2H)，
-C(O)-N-(C(O)-(C1-C5烷基))CH2)(C(O)-(O-C1-C5
烷基))，
-C(O)-N-(C1-C5烷基))CH2(CO2H)，
-C(O)-C(O)-OH，
-C(O)-C(O)-(C1-C5烷基)，
-C(O)-C(O)-(C2-C5链烯基)，
-C(O)-C(O)-(C3-C5环烷基)，
-C(O)-C(O)-(C3-C5环烯基1)，
-C(O)-C(O)-(C1-C5羟基烷基1)，
-C(O)-C(O)-(C1-C5氟烷基)，
-C(O)-C(O)-(C1-C5烷基)-苯基，
-C(O)-C(O)-NH2，
-C(O)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-C(O)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-C(O)-C(O)-5-四唑基，
-C(O)-C(O)-N-吡咯烷-2-酮，
-C(O)-C(O)-N-吡咯烷，
-C(O)-C(O)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-O-(C1-C5烷基)，
-O-(C2-C5链烯基)，
-O-(C3-C5环烷基)，
-O-(C3-C5环烯基)，
-O-(C1-C5羟基烷基)，
-O-(C1-C5氟烷基)，
-O-(C1-C5烷基)-苯基，
-O-(C1-C5烷基)-(O)-(C1-C5烷基)，
-O-(C1-C5烷基)NH2，
-O-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)2，
-O-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，
-O-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-O-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-O-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，
-O-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-5-四唑基，
-O-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，
-O-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，
-O-(C1-C5烷基)-NH2，
-O-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，
-O-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，
-O-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，
-O-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，
-O-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，
-O-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-O-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基，)
-O-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，
-O-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，
-O-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，
-O-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-O-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基，)
-O-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，
-O-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-O-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-O-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，
-O-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，
-O-(C1-C5烷基)-5-四唑基，
-O-CH2-CO2H，
-O-CH2-5-四唑基，
-O-(C1-C5烷基)，
-O-C(O)-NH2，
-O-C(O)-N-(CH3)2，
-O-C(S)-N-(CH3)2，
-O-C(O)-O-(C1-C5烷基)，
-O-(5-四唑基)，
-O-SO2-(C1-C5烷基，)
-O-SO2-NH2，
-O-SO2-NH-(C1-C5烷基)，
-O-SO2-N-(C1-C5烷基)2，
-O-S(O)-(C1-C5烷基，)
-O-S(O)-NH2，
-O-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-O-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-S-(C1-C5烷基)，
-S-(C2-C5链烯基)，
-S-(C3-C5环烷基)，
-S-(C3-C5环烯基)，
-S-(C1-C5氟烷基)，
-S-(C1-C5羟基烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-苯基，
-S-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，
-S-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-C(O)-O-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，
-S-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-S-(C1-C5烷基)NH2，
-S-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，
-S-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，
-S-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，
-S-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-S-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，
-S-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，
-S-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，
-S-(C1-C5烷基)-5-四唑基，
-S-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，
-S-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-S-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-S-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C2-C5链烯基)，
-SO2-(C3-C5环烷基)，
-SO2-(C3-C5环烯基)，
-SO2-(C1-C5羟基烷基)，
-SO2-(C1-C5氟烷基)，
-SO2-(C1-C5)-苯基，
-SO2-NH2，
-SO2-NH-(C1-C5烷基)，
-SO2-NH-CH2-C(O)OH，
-SO2-NH-CH2-C(O)(O-C1-C5烷基)，
-SO2-NH-(C1-C5烷基)-C(O)OH，
-SO2-NH-(C1-C5烷基)-C(O)(O-C1-C5烷基)，
-SO2-NHC(O)-(C3-C6环烷基)，
-SO2-NH-C(O)-(C1-C5烷基)，
-SO2-N-(C1-C5烷基)2，
-SO2-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)NH2，
-SO2-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，
-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，
-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-SO2-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，
-SO2-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，
-SO2-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-O-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，
-SO2-(C1-C5烷基)-5-四唑基，
-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，
-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，
-SO2-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，
-SO2-(C1-C5烷基)，
-SO2-(C2-C5链烯基)，
-SO2-(C3-C5环烷基)，
-SO2-(C3-C5环烯基)，
-SO2-(C1-C5羟基烷基)，
-SO2-(C1-C5氟烷基)，
-SO2-(C1-C5)-苯基，
-SO2-N＝CHN(C1-C5烷基)2，
-S(O)-NH2，
-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-S(O)-NH-CH2-C(O)OH
-S(O)-NH-(C1-C5烷基)-C(O)OH，
-S(O)-NH-CH2-C(O)(O-C1-C5烷基)，
-S(O)-NH-(C1-C5烷基)-C(O)(O-C1-C5烷基)，
-S(O)HC(O)-(C3-C6环烷基)，
-S(O)-NH-C(O)-(C1-C5烷基)，
-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-S(O)-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，
-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，
-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-S(O)-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，
-S(O)-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，
-S(O)-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，
-S(O)-(C1-C5烷基)-5-四唑基，
-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，
-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，
-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，
-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-S(O)-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，
-S(O)-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，
-S(O)-N＝CHN(C1-C5烷基)2，
-NHC(S)NH2，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)N-(C1-C5烷基)2，
-NHC(S)NH-(C2-C5链烯基)，
-NHC(S)NH-(C3-C5环烷基)，
-NHC(S)NH-(C3-C5环烯基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5氟烷基)，
-NHC(S)NH-C1-C5羟基烷基，
-NHC(S)NH-(C1-C5氟烷基)
-NHC(S)NH-苯基，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-(O-C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH2，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-(1-甲基吡咯烷-2-酮-
3-基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-5-四唑基，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-NH2，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-S(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-NHC(S)NH-(C1-C5烷基)-P(O)-(O-C1-C5烷基)2，
-NHC(O)NH2，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)，
-NHC(O)N-(C1-C5烷基)2，
-NHC(O)NH-(C2-C5链烯基)，
-NHC(O)NH-(C3-C5环烷基)，
-NHC(O)NH-(C3-C5环烯基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5羟基烷基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5氟烷基)，
-NHC(O)NH-苯基，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH2，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-O-(C1-C5烷基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH2，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH-(C1-C5烷基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-(C1-C5烷基)2，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH2，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-(C1-C5烷基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-NH-SO2-(C1-C5烷基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷-2-酮，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-N-吡咯烷，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-
(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-OH，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-C(O)-O-(C1-C5烷基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-5-四唑基，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-(C1-C5烷基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH2，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-NH-(C1-C5烷基)，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-SO2-N-(C1-C5烷基)2，
-NHC(O)NH-(C1-C5烷基)-P(O)-O-(C1-C5烷基)2，
-NH2，
-NH-(C1-C5烷基)，
-NH-CH2-C(O)OH，
-N-(C1-C5烷基)2，
-NH-C(O)-NH2，
-NH-C(O)-NH-(C1-C5烷基)，
-NH-C(O)-N-(C1-C5烷基)2，
-NH-C(O)-(C1-C5烷基)，
-NH-SO2-(C1-C5烷基)，
-NH-S(O)-(C1-C5烷基)，
-N(CH3)(OCH3)，
-N(OH)(CH3)，
-N-吡咯烷-2-酮，
-N-吡咯烷，
-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)，
1-羟基环戊烯基，
1-羟基环己烯基，
1-羟基环庚烯基，
1-羟基环辛烯基，
1-羟基环丙基，
1-羟基环丁基，
1-羟基环戊基，
1-羟基环己基，
1-羟基环庚基，
1-羟基环辛基，
-5-四唑基，
-羧基，
-OH，
-I，
-Br，
-Cl，
-F，
-CHO，
-NO2，
-CN，
磺酰胺，
亚磺酰胺，
尿烷型基团，以及
(酸性基团)；
条件是由下式所表示的式I的组合基团
和
两个都可以是亲脂性的，或者一个可以是亲脂性的而另一个是极性的；但是两个组合基团不可以都是极性的。
优选的本发明的化合物由式(II)表示或其药学上可接受的盐或前药衍生物：
其中；
R和R′独立地是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；
Rp和RT独立地选自氢、氟、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2Cl、甲氧基、乙氧基、乙烯基、甲基、乙基、丙基、环丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；
LT和Lp独立地选自下列的二价连接基团中的一个；
一条键，
-O-，
-S(O)-，
-S-，
-SO2-，
-CH2-，
-NH-，或
Zp选自
1-羟基环戊烯基，
1-羟基环己烯基，
1-羟基环庚烯基，
1-羟基环辛烯基，
1-羟基环丙基，
1-羟基环丁基，
1-羟基环戊基，
1-羟基环己基，
1-羟基环庚基，和
1-羟基环辛基。
ZT是一个由下面结构式之一表示的基团：
或
条件是由下式
和
表示的式I的组合基团两个都可以是亲脂性的，或者一个可以是亲脂性的而另一个是极性的；但是两个组合基团不可以都是极性的。
优选的本发明的化合物是由式III表示的那些或其药学上可接受的盐或前药衍生物：
其中，取代基R、R′、Rp、RT、Lp、LT、Zp和ZT如上文式II中所定义，条件是由下式
和
表示的式I的组合基团两个都可以是亲脂性的，或者一个可以是亲脂性的而另一个是极性的；但是两个组合基团不可以都是极性的。
优选的本发明的化合物也是由式IV表示的那些或其药学上可接受的盐或前药衍生物：
其中，取代基R、R′、Rp、RT、Lp、LT、Zp和ZT如上文式II中所定义，条件是由下式
和
表示的式I的组合基团两个都可以是亲脂性的，或者一个可以是亲脂性的而另一个是极性的；但是两个组合基团不可以都是极性的。
优选的本发明的化合物是由式V表示的那些或其药学上可接受的盐或前药衍生物：
其中，取代基R、R′、Rp、RT、Lp、LT、Zp和ZT如上文式II中所定义，条件是由下式
和
表示的式I的组合基团两个都可以是亲脂性的，或者一个可以是亲脂性的而另一个是极性的；但是两个组合基团不可以都是极性的。
式I、II、III、IV和V所代表的化合物的优选取代基：
式I-V的特别优选的化合物是其中二价连接基团，-(LT)-为一条键、-O-、或-CH2-的那些化合物。
式I-V的特别优选的化合物是其中R和R′都是乙基的那些化合物。
式I-V的特别优选的化合物是其中Rp和RT都是甲基的那些化合物。
式I-V的特别优选的盐形式是钾盐或钠盐。
特别优选的C1-C5烷基，其中Zp和/或ZT包含这种基团，是1，1-二甲基乙基。
在本发明治疗方法的实践中，使用的优选的化合物如下面结构式X1-X188中所示：
其它具体的化合物在下面的四个表中给出，这些具体化合物是本发明的优选实施方案并且优选在本发明的治疗方法中使用。在表格单元中引述化学物质的所有数字是下标，例如，在编号11的行中，WT栏的符号″CO2H″被理解为常规的化学命名法，--CO2H--。表格1、2、3和4中的每一行是单一化合物，它具有一个确定的″编号″(例如，″206″，″318A″)，定义在表上方所示结构式中的具体取代基，如下所示：
表1
编号 L1 Y WT 1 C(O) CH2 -CO2Me 2 CHOH CH2 -CO2Me 3 C(Me)OH CH2 -CO2Me 4 C(O) CH(Me) -CO2Me 5 CHOH CH(Me) -CO2Me 6 C(Me)OH CH(Me) -CO2Me 7 C(O) CH2 -CO2H 8 CHOH CH2 -CO2H 9 C(Me)OH CH2 -CO2H 10 C(O) CH(Me) -CO2H 11 CHOH CH(Me) -CO2H 12 C(Me)OH CH(Me) -CO2H 13 C(O) CH2 -C(O)NH2 14 CHOH CH2 -C(O)NH2 15 C(Me)OH CH2 -C(O)NH2 16 C(O) CH(Me) -C(O)NH2 17 CHOH CH(Me) -C(O)NH2
18 C(Me)OH CH(Me) -C(O)NH2 19 C(O) CH2 -C(O)NMe2 20 CHOH CH2 -C(O)NMe2 21 C(Me)OH CH2 -C(O)NMe2 22 C(O) CH(Me) -C(O)NMe2 23 CHOH CH(Me) -C(O)NMe2 24 C(Me)OH CH(Me) -C(O)NMe2 25 C(O) CH2 5-四唑基 26 CHOH CH2 5-四唑基 27 C(Me)OH CH2 5-四唑基 28 C(O) CH(Me) 5-四唑基 29 CHOH CH(Me) 5-四唑基 30 C(Me)OH CH(Me) 5-四唑基 31 C(O) CH2 -C(O)-NH-5-四唑基 32 CHOH CH2 -C(O)-NH-5-四唑基 33 C(Me)OH CH2 -C(O)-NH-5-四唑基 34 C(O) CH(Me) -C(O)-NH-5-四唑基 35 CHOH CH(Me) -C(O)-NH-5-四唑基 36 C(Me)OH CH(Me) -C(O)-NH-5-四唑基 37 C(O) CH2 -C(O)NHCH2SO2Me 38 CHOH CH2 -C(O)NHCH2SO2Me 39 C(Me)OH CH2 -C(O)NHCH2SO2Me 40 C(O) CH(Me) -C(O)NHCH2SO2Me 41 CHOH CH(Me) -C(O)NHCH2SO2Me 42 C(Me)OH CH(Me) -C(O)NHCH2SO2Me 43 C(O) CH2 -C(O)NHCH2CH2SO2Me 44 CHOH CH2 -C(O)NHCH2CH2SO2Me 45 C(Me)OH CH2 -C(O)NHCH2CH2SO2Me 46 C(O) CH(Me) -C(O)NHCH2CH2SO2Me 47 CHOH CH(Me) -C(O)NHCH2CH2SO2Me 48 C(Me)OH CH(Me) -C(O)NHCH2CH2SO2Me
49 C(O) CH2 -C(O)NHSO2Me 50 CHOH CH2 -C(O)NHSO2Me 51 C(Me)OH CH2 -C(O)NHSO2Me 52 C(O) CH(Me) -C(O)NHSO2Me 53 CHOH CH(Me) -C(O)NHSO2Me 54 C(Me)OH CH(Me) -C(O)NHSO2Me 55 C(O) CH2 -CH2-C(O)NHSO2Et 56 CHOH CH2 -CH2-C(O)NHSO2Et 57 C(Me)OH CH2 -CH2-C(O)NHSO2Et 58 C(O) CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2Et 59 CHOH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2Et 60 C(Me)OH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2Et 61 C(O) CH2 -CH2-C(O)NHSO2iPr 62 CHOH CH2 -CH2-C(O)NHSO2iPr 63 C(Me)OH CH2 -CH2-C(O)NHSO2iPr 64 C(O) CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2iPr 65 CHOH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2iPr 66 C(Me)OH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2iPr 67 C(O) CH2 -CH2-C(O)NHSO2tBu 68 CHOH CH2 -CH2-C(O)NHSO2tBu 69 C(Me)OH CH2 -CH2-C(O)NHSO2tBu 70 C(O) CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2tBu 71 CHOH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2tBu 72 C(Me)OH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2tBu 73 C(O) CH2 -CH2NHSO2Me 74 CHOH CH2 -CH2NHSO2Me 75 C(Me)OH CH2 -CH2NHSO2Me 76 C(O) CH(Me) -CH2NHSO2Me 77 CHOH CH(Me) -CH2NHSO2Me 78 C(Me)OH CH(Me) -CH2NHSO2Me 79 C(O) CH2 -CH2NHSO2Et
8O CHOH CH2 -CH2NHSO2Et 81 C(Me)OH CH2 -CH2NHSO2Et 82 C(O) CH(Me) -CH2NHSO2Et 83 CHOH CH(Me) -CH2NHSO2Et 84 C(Me)OH CH(Me) -CH2NHSO2Et 85 C(O) CH2 -CH2NHSO2iPr 86 CHOH CH2 -CH2NHSO2iPr 87 C(Me)OH CH2 -CH2NHSO2iPr 88 C(O) CH(Me) -CH2NHSO2iPr 89 CHOH CH(Me) -CH2NHSO2iPr 90 C(Me)OH CH(Me) -CH2NHSO2iPr 91 C(O) CH2 -CH2NHSO2tBu 92 CHOH CH2 -CH2NHSO2tBu 93 C(Me)OH CH2 -CH2NHSO2tBu 94 C(O) CH(Me) -CH2NHSO2tBu 95 CHOH CH(Me) -CH2NHSO2tBu 96 C(Me)OH CH(Me) -CH2NHSO2tBu 97 C(O) CH2 -CH2-N-吡咯烷-2-酮 98 CHOH CH2 -CH2-N-吡咯烷-2-酮 99 C(Me)OH CH2 -CH2-N-吡咯烷-2-酮 100 C(O) CH(Me) -CH2-N-吡咯烷-2-酮 101 CHOH CH(Me) -CH2-N-吡咯烷-2-酮 102 C(Me)OH CH(Me) -CH2-N-吡咯烷-2-酮 103 C(O) CH2 -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 104 CHOH CH2 -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 105 C(Me)OH CH2 -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 106 C(O) CH(Me) -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 107 CHOH CH(Me) -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 108 C(Me)OH CH(Me) -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 109 C(O) CH2 -CH2CO2Me 110 CHOH CH2 -CH2CO2Me
111 C(Me)OH CH2 -CH2CO2Me 112 C(O) CH(Me) -CH2CO2Me 113 CHOH CH(Me) -CH2CO2Me 114 C(Me)OH CH(Me) -CH2CO2Me 115 C(O) CH2 -CH2CO2H 116 CHOH CH2 -CH2CO2H 117 C(Me)OH CH2 -CH2CO2H 118 C(O) CH(Me) -CH2CO2H 119 CHOH CH(Me) -CH2CO2H 120 C(Me)OH CH(Me) -CH2CO2H 121 C(O) CH2 -CH2C(O)NH2 122 CHOH CH2 -CH2C(O)NH2 123 C(Me)OH CH2 -CH2C(O)NH2 124 C(O) CH(Me) -CH2C(O)NH2 125 CHOH CH(Me) -CH2C(O)NH2 126 C(Me)OH CH(Me) -CH2C(O)NH2 127 C(O) CH2 -CH2C(O)NMe2 128 CHOH CH2 -CH2C(O)NMe2 129 C(Me)OH CH2 -CH2C(O)NMe2 130 C(O) CH(Me) -CH2C(O)NMe2 131 CHOH CH(Me) -CH2C(O)NMe2 132 C(Me)OH CH(Me) -CH2C(O)NMe2 133 C(O) CH2 -CH2C(O)-N-吡咯烷 134 CHOH CH2 -CH2C(O)-N-吡咯烷 135 C(Me)OH CH2 -CH2C(O)-N-吡咯烷 136 C(O) CH(Me) -CH2C(O)-N-吡咯烷 137 CHOH CH(Me) -CH2C(O)-N-吡咯烷 138 C(Me)OH CH(Me) -CH2C(O)-N-吡咯烷 139 C(O) CH2 -CH2-5-四唑基 140 CHOH CH2 -CH2-5-四唑基 141 C(Me)OH CH2 -CH2-5-四唑基
142 C(O) CH(Me) -CH2-5-四唑基 143 CHOH CH(Me) -CH2-5-四唑基 144 C(Me)OH CH(Me) -CH2-5-四唑基 145 C(O) CH2 -C(O)C(O)OH 146 CHOH CH2 -C(O)C(O)OH 147 C(Me)OH CH2 -C(O)C(O)OH 148 C(O) CH(Me) -C(O)C(O)OH 149 CHOH CH(Me) -C(O)C(O)OH 150 C(Me)OH CH(Me) -C(O)C(O)OH 151 C(O) CH2 -CH(OH)C(O)OH 152 CHOH CH2 -CH(OH)C(O)OH 153 C(Me)OH CH2 -CH(OH)C(O)OH 154 C(O) CH(Me) -CH(OH)C(O)OH 155 CHOH CH(Me) -CH(OH)C(O)OH 156 C(Me)OH CH(Me) -CH(OH)C(O)OH 157 C(O) CH2 -C(O)C(O)NH2 158 CHOH CH2 -C(O)C(O)NH2 159 C(Me)OH CH2 -C(O)C(O)NH2 160 C(O) CH(Me) -C(O)C(O)NH2 161 CHOH CH(Me) -C(O)C(O)NH2 162 C(Me)OH CH(Me) -C(O)C(O)NH2 163 C(O) CH2 -CH(OH)C(O)NH2 164 CHOH CH2 -CH(OH)C(O)NH2 165 C(Me)OH CH2 -CH(OH)C(O)NH2 166 C(O) CH(Me) -CH(OH)C(O)NH2 167 CHOH CH(Me) -CH(OH)C(O)NH2 168 C(Me)OH CH(Me) -CH(OH)C(O)NH2 169 C(O) CH2 -C(O)C(O)NMe2 170 CHOH CH2 -C(O)C(O)NMe2 171 C(Me)OH CH2 -C(O)C(O)NMe2 172 C(O) CH(Me) -C(O)C(O)NMe2
173 CHOH CH(Me) -C(O)C(O)NMe2 174 C(Me)OH CH(Me) -C(O)C(O)NMe2 175 C(O) CH2 -CH(OH)C(O)NMe2 176 CHOH CH2 -CH(OH)C(O)NMe2 177 C(Me)OH CH2 -CH(OH)C(O)NMe2 178 C(O) CH(Me) -CH(OH)C(O)NMe2 179 CHOH CH(Me) -CH(OH)C(O)NMe2 180 C(Me)OH CH(Me) -CH(OH)C(O)NMe2 181 C(O) CH2 -CH2CH2CO2H 182 CHOH CH2 -CH2CH2CO2H 183 C(Me)OH CH2 -CH2CH2CO2H 184 C(O) CH(Me) -CH2CH2CO2H 185 CHOH CH(Me) -CH2CH2CO2H 186 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2CO2H 187 C(O) CH2 -CH2CH2C(O)NH2 188 CHOH CH2 -CH2CH2C(O)NH2 189 C(Me)OH CH2 -CH2CH2C(O)NH2 190 C(O) CH(Me) -CH2CH2C(O)NH2 191 CHOH CH(Me) -CH2CH2C(O)NH2 192 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2C(O)NH2 193 C(O) CH2 -CH2CH2C(O)NMe2 194 CHOH CH2 -CH2CH2C(O)NMe2 195 C(Me)OH CH2 -CH2CH2C(O)NMe2 196 C(O) CH(Me) -CH2CH2C(O)NMe2 197 CHOH CH(Me) -CH2CH2C(O)NMe2 198 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2C(O)NMe2 199 C(O) CH2 -CH2CH2-5-四唑基 200 CHOH CH2 -CH2CH2-5-四唑基 201 C(Me)OH CH2 -CH2CH2-5-四唑基 202 C(O) CH(Me) -CH2CH2-5-四唑基 203 CHOH CH(Me) -CH2CH2-5-四唑基
204 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2-5-四唑基 205 C(O) CH2 -CH2S(O)2Me 206 CHOH CH2 -CH2S(O)2Me 207 C(Me)OH CH2 -CH2S(O)2Me 208 C(O) CH(Me) -CH2S(O)2Me 209 CHOH CH(Me) -CH2S(O)2Me 210 C(Me)OH CH(Me) -CH2S(O)2Me 211 C(O) CH2 -CH2CH2S(O)2Me 212 CHOH CH2 -CH2CH2S(O)2Me 213 C(Me)OH CH2 -CH2CH2S(O)2Me 214 C(O) CH(Me) -CH2CH2S(O)2Me 215 CHOH CH(Me) -CH2CH2S(O)2Me 216 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2Me 217 C(O) CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Me 218 CHOH CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Me 219 C(Me)OH CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Me 220 C(O) CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Me 221 CHOH CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Me 222 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Me 223 C(O) CH2 -CH2S(O)2Et 224 CHOH CH2 -CH2S(O)2Et 225 C(Me)OH CH2 -CH2S(O)2Et 226 C(O) CH(Me) -CH2S(O)2Et 227 CHOH CH(Me) -CH2S(O)2Et 228 C(Me)OH CH(Me) -CH2S(O)2Et 229 C(O) CH2 -CH2CH2S(O)2Et 230 CHOH CH2 -CH2CH2S(O)2Et 231 C(Me)OH CH2 -CH2CH2S(O)2Et 232 C(O) CH(Me) -CH2CH2S(O)2Et 233 CHOH CH(Me) -CH2CH2S(O)2Et 234 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2Et
235 C(O) CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Et 236 CHOH CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Et 237 C(Me)OH CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Et 238 C(O) CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Et 239 CHOH CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Et 240 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Et 241 C(O) CH2 -CH2S(O)2iPr 242 CHOH CH2 -CH2S(O)2iPr 243 C(Me)OH CH2 -CH2S(O)2iPr 244 C(O) CH(Me) -CH2S(O)2iPr 245 CHOH CH(Me) -CH2S(O)2iPr 246 C(Me)OH CH(Me) -CH2S(O)2iPr 247 C(O) CH2 -CH2CH2S(O)2iPr 248 CHOH CH2 -CH2CH2S(O)2iPr 249 C(Me)OH CH2 -CH2CH2S(O)2iPr 250 C(O) CH(Me) -CH2CH2S(O)2iPr 251 CHOH CH(Me) -CH2CH2S(O)2iPr 252 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2iPr 253 C(O) CH2 -CH2S(O)2tBu 254 CHOH CH2 -CH2S(O)2tBu 255 C(Me)OH CH2 -CH2S(O)2tBu 256 C(O) CH(Me) -CH2S(O)2tBu 257 CHOH CH(Me) -CH2S(O)2tBu 258 C(Me)OH CH(Me) -CH2S(O)2tBu 259 C(O) CH2 -CH2CH2S(O)2tBu 260 CHOH CH2 -CH2CH2S(O)2tBu 261 C(Me)OH CH2 -CH2CH2S(O)2tBu 262 C(O) CH(Me) -CH2CH2S(O)2tBu 263 CHOH CH(Me) -CH2CH2S(O)2tBu 264 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2tBu 265 C(O) CH2 -CH2CH2S(O)2NH2
266 CHOH CH2 -CH2CH2S(O)2NH2 267 C(Me)OH CH2 -CH2CH2S(O)2NH2 268 C(O) CH(Me) -CH2CH2S(O)2NH2 269 CHOH CH(Me) -CH2CH2S(O)2NH2 270 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2NH2 271 C(O) CH2 -CH2CH2S(O)2NMe2 272 CHOH CH2 -CH2CH2S(O)2NMe2 273 C(Me)OH CH2 -CH2CH2S(O)2NMe2 274 C(O) CH(Me) -CH2CH2S(O)2NMe2 275 CHOH CH(Me) -CH2CH2S(O)2NMe2 276 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2NMe2 277 C(O) CH2 -C(O)CH2S(O)2Me 278 CHOH CH2 -C(O)CH2S(O)2Me 279 C(Me)OH CH2 -C(O)CH2S(O)2Me 280 C(O) CH(Me) -C(O)CH2S(O)2Me 281 CHOH CH(Me) -C(O)CH2S(O)2Me 282 C(Me)OH CH(Me) -C(O)CH2S(O)2Me 283 C(O) CH2 -C(O)CH2CH2S(O)2Me 284 CHOH CH2 -C(O)CH2CH2S(O)2Me 285 C(Me)OH CH2 -C(O)CH2CH2S(O)2Me 286 C(O) CH(Me) -C(O)CH2CH2S(O)2Me 287 CHOH CH(Me) -C(O)CH2CH2S(O)2Me 288 C(Me)OH CH(Me) -C(O)CH2CH2S(O)2Me 289 C(O) CH2 -CH2CH2CH2S(O)2NH2 290 CHOH CH2 -CH2CH2CH2S(O)2NH2 291 C(Me)OH CH2 -CH2CH2CH2S(O)2NH2 292 C(O) CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2NH2 293 CHOH CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2NH2 294 C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2NH2 295 C(O) CH2 -S(O)2Me 296 CHOH CH2 -S(O)2Me
297 C(Me)OH CH2 -S(O)2Me 298 C(O) CH(Me) -S(O)2Me 299 CHOH CH(Me) -S(O)2Me 300 C(Me)OH CH(Me) -S(O)2Me 301 C(O) CH2 -S(O)2Et 302 CHOH CH2 -S(O)2Et 303 C(Me)OH CH2 -S(O)2Et 304 C(O) CH(Me) -S(O)2Et 305 CHOH CH(Me) -S(O)2Et 306 C(Me)OH CH(Me) -S(O)2Et 307 C(O) CH2 -S(O)2iPr 308 CHOH CH2 -S(O)2iPr 309 C(Me)OH CH2 -S(O)2iPr 310 C(O) CH(Me) -S(O)2iPr 311 CHOH CH(Me) -S(O)2iPr 312 C(Me)OH CH(Me) -S(O)2iPr 313 C(O) CH2 -S(O)2tBu 314 CHOH CH2 -S(O)2tBu 315 C(Me)OH CH2 -S(O)2tBu 316 C(O) CH(Me) -S(O)2tBu 317 CHOH CH(Me) -S(O)2tBu 318 C(Me)OH CH(Me) -S(O)2tBu 319 C(O) CH2 -S(O)2NH2 320 CHOH CH2 -S(O)2NH2 321 C(Me)OH CH2 -S(O)2NH2 322 C(O) CH(Me) -S(O)2NH2 323 CHOH CH(Me) -S(O)2NH2 324 C(Me)OH CH(Me) -S(O)2NH2 325 C(O) CH2 -S(O)2NMe2 326 CHOH CH2 -S(O)2NMe2 327 C(Me)OH CH2 -S(O)2NMe2
328 C(O) CH(Me) -S(O)2NMe2 329 CHOH CH(Me) -S(O)2NMe2 330 C(Me)OH CH(Me) -S(O)2NMe2 331 C(O) CH2 -S(O)2CH2S(O)2Me 332 CHOH CH2 -S(O)2CH2S(O)2Me 333 C(Me)OH CH2 -S(O)2CH2S(O)2Me 334 C(O) CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2Me 335 CHOH CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2Me 336 C(Me)OH CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2Me 337 C(O) CH2 -S(O)2CH2S(O)2Et 338 CHOH CH2 -S(O)2CH2S(O)2Et 339 C(Me)OH CH2 -S(O)2CH2S(O)2Et 340 C(O) CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2Et 341 CHOH CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2Et 342 C(Me)OH CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2Et 343 C(O) CH2 -S(O)2CH2S(O)2iPr 344 CHOH CH2 -S(O)2CH2S(O)2iPr 345 C(Me)OH CH2 -S(O)2CH2S(O)2iPr 346 C(O) CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2iPr 347 CHOH CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2iPr 348 C(Me)OH CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2iPr 349 C(O) CH2 -S(O)2CH2S(O)2tBu 350 CHOH CH2 -S(O)2CH2S(O)2tBu 351 C(Me)OH CH2 -S(O)2CH2S(O)2tBu 352 C(O) CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2tBu 353 CHOH CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2tBu 354 C(Me)OH CH(Me) -S(O)2CH2S(O)2tBu 355 C(O) CH2 -C(O)NHCH2CO2H 356 CHOH CH2 -C(O)NHCH2CO2H 357 C(Me)OH CH2 -C(O)NHCH2CO2H 358 C(O) CH(Me) -C(O)NHCH2CO2H
359 CHOH CH(Me) -C(O)NHCH2CO2H 360 C(Me)OH CH(Me) -C(O)NHCH2CO2H 361 C(O) CH2 -SO2NHCH2CO2H 362 CHOH CH2 -SO2NHCH2CO2H 363 C(Me)OH CH2 -SO2NHCH2CO2H 364 C(O) CH(Me) -SO2NHCH2CO2H 365 CHOH CH(Me) -SO2NHCH2CO2H 366 C(Me)OH CH(Me) -SO2NHCH2CO2H 367 C(O) CH2 -CH2-S-Me 368 CHOH CH2 -CH2-S-Me 369 C(Me)OH CH2 -CH2-S-Me 370 C(O) CH(Me) -CH2-S-Me 371 CHOH CH(Me) -CH2-S-Me 372 C(Me)OH CH(Me) -CH2-S-Me
表2
编号 L1 Y Wp 1A C(O) CH2 -CO2Me 2A CHOH CH2 -CO2Me 3A C(Me)OH CH2 -CO2Me 4A C(O) CH(Me) -CO2Me 5A CHOH CH(Me) -CO2Me 6A C(Me)OH CH(Me) -CO2Me 7A C(O) CH2 -CO2H
8A CHOH CH2 -CO2H 9A C(Me)OH CH2 -CO2H 10A C(O) CH(Me) -CO2H 11A CHOH CH(Me) -CO2H 12A C(Me)OH CH(Me) -CO2H 13A C(O) CH2 -C(O)NH2 14A CHOH CH2 -C(O)NH2 15A C(Me)OH CH2 -C(O)NH2 16A C(O) CH(Me) -C(O)NH2 17A CHOH CH(Me) -C(O)NH2 18A C(Me)OH CH(Me) -C(O)NH2 19A C(O) CH2 -C(O)NMe2 20A CHOH CH2 -C(O)NMe2 21A C(Me)OH CH2 -C(O)NMe2 22A C(O) CH(Me) -C(O)NMe2 23A CHOH CH(Me) -C(O)NMe2 24A C(Me)OH CH(Me) -C(O)NMe2 25A C(O) CH2 5-四唑基 26A CHOH CH2 5-四唑基 27A C(Me)OH CH2 5-四唑基 28A C(O) CH(Me) 5-四唑基 29A CHOH CH(Me) 5-四唑基 30A C(Me)OH CH(Me) 5-四唑基 31A C(O) CH2 -C(O)-NH-5-四唑基 32A CHOH CH2 -C(O)-NH-5-四唑基 33A C(Me)OH CH2 -C(O)-NH-5-四唑基 34A C(O) CH(Me) -C(O)-NH-5-四唑基 35A CHOH CH(Me) -C(O)-NH-5-四唑基 36A C(Me)OH CH(Me) -C(O)-NH-5-四唑基 37A C(O) CH2 -C(O)NHCH2SO2Me 38A CHOH CH2 -C(O)NHCH2SO2Me
39A C(Me)OH CH2 -C(O)NHCH2SO2Me 40A C(O) CH(Me) -C(O)NHCH2SO2Me 41A CHOH CH(Me) -C(O)NHCH2SO2Me 42A C(Me)OH CH(Me) -C(O)NHCH2SO2Me 43A C(O) CH2 -C(O)NHCH2CH2SO2Me 44A CHOH CH2 -C(O)NHCH2CH2SO2Me 45A C(Me)OH CH2 -C(O)NHCH2CH2SO2Me 46A C(O) CH(Me) -C(O)NHCH2CH2SO2Me 47A CHOH CH(Me) -C(O)NHCH2CH2SO2Me 48A C(Me)OH CH(Me) -C(O)NHCH2CH2SO2Me 49A C(O) CH2 -C(O)NHSO2Me 50A CHOH CH2 -C(O)NHSO2Me 51A C(Me)OH CH2 -C(O)NHSO2Me 52A C(O) CH(Me) -C(O)NHSO2Me 53A CHOH CH(Me) -C(O)NHSO2Me 54A C(Me)OH CH(Me) -C(O)NHSO2Me 55A C(O) CH2 -CH2-C(O)NHSO2Et 56A CHOH CH2 -CH2-C(O)NHSO2Et 57A C(Me)OH CH2 -CH2-C(O)NHSO2Et 58A C(O) CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2Et 59A CHOH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2Et 60A C(Me)OH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2Et 61A C(O) CH2 -CH2-C(O)NHSO2iPr 62A CHOH CH2 -CH2-C(O)NHSO2iPr 63A C(Me)OH CH2 -CH2-C(O)NHSO2iPr 64A C(O) CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2iPr 65A CHOH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2iPr 66A C(Me)OH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2iPr 67A C(O) CH2 -CH2-C(O)NHSO2tBu 68A CHOH CH2 -CH2-C(O)NHSO2tBu 69A C(Me)OH CH2 -CH2-C(O)NHSO2tBu
70A C(O) CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2tBu 71A CHOH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2tBu 72A C(Me)OH CH(Me) -CH2-C(O)NHSO2tBu 73A C(O) CH2 -CH2NHSO2Me 74A CHOH CH2 -CH2NHSO2Me 75A C(Me)OH CH2 -CH2NHSO2Me 76A C(O) CH(Me) -CH2NHSO2Me 77A CHOH CH(Me) -CH2NHSO2Me 78A C(Me)OH CH(Me) -CH2NHSO2Me 79A C(O) CH2 -CH2NHSO2Et 80A CHOH CH2 -CH2NHSO2Et 81A C(Me)OH CH2 -CH2NHSO2Et 82A C(O) CH(Me) -CH2NHSO2Et 83A CHOH CH(Me) -CH2NHSO2Et 84A C(Me)OH CH(Me) -CH2NHSO2Et 85A C(O) CH2 -CH2NHSO2iPr 86A CHOH CH2 -CH2NHSO2iPr 87A C(Me)OH CH2 -CH2NHSO2iPr 88A C(O) CH(Me) -CH2NHSO2iPr 89A CHOH CH(Me) -CH2NHSO2iPr 90A C(Me)OH CH(Me) -CH2NHSO2iPr 91A C(O) CH2 -CH2NHSO2tBu 92A CHOH CH2 -CH2NHSO2tBu 93A C(Me)OH CH2 -CH2NHSO2tBu 94A C(O) CH(Me) -CH2NHSO2tBu 95A CHOH CH(Me) -CH2NHSO2tBu 96A C(Me)OH CH(Me) -CH2NHSO2tBu 97A C(O) CH2 -CH2-N-吡咯烷-2-酮 98A CHOH CH2 -CH2-N-吡咯烷-2-酮 99A C(Me)OH CH2 -CH2-N-吡咯烷-2-酮 100A C(O) CH(Me) -CH2-N-吡咯烷-2-酮
101A CHOH CH(Me) -CH2-N-吡咯烷-2-酮 102A C(Me)OH CH(Me) -CH2-N-吡咯烷-2-酮 103A C(O) CH2 -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 104A CHOH CH2 -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 105A C(Me)OH CH2 -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 106A C(O) CH(Me) -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 107A CHOH CH(Me) -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 108A C(Me)OH CH(Me) -CH2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基) 109A C(O) CH2 -CH2CO2Me 110A CHOH CH2 -CH2CO2Me 111A C(Me)OH CH2 -CH2CO2Me 112A C(O) CH(Me) -CH2CO2Me 113A CHOH CH(Me) -CH2CO2Me 114A C(Me)OH CH(Me) -CH2CO2Me 115A C(O) CH2 -CH2CO2H 116A CHOH CH2 -CH2CO2H 117A C(Me)OH CH2 -CH2CO2H 118A C(O) CH(Me) -CH2CO2H 119A CHOH CH(Me) -CH2CO2H 120A C(Me)OH CH(Me) -CH2CO2H 121A C(O) CH2 -CH2C(O)NH2 122A CHOH CH2 -CH2C(O)NH2 123A C(Me)OH CH2 -CH2C(O)NH2 124A C(O) CH(Me) -CH2C(O)NH2 125A CHOH CH(Me) -CH2C(O)NH2 126A C(Me)OH CH(Me) -CH2C(O)NH2 127A C(O) CH2 -CH2C(O)NMe2 128A CHOH CH2 -CH2C(O)NMe2 129A C(Me)OH CH2 -CH2C(O)NMe2 130A C(O) CH(Me) -CH2C(O)NMe2 131A CHOH CH(Me) -CH2C(O)NMe2
132A C(Me)OH CH(Me) -CH2C(O)NMe2133A C(O) CH2 -CH2C(O)-N-吡咯烷134A CHOH CH2 -CH2C(O)-N-吡咯烷135A C(Me)OH CH2 -CH2C(O)-N-吡咯烷136A C(O) CH(Me) -CH2C(O)-N-吡咯烷137A CHOH CH(Me) -CH2C(O)-N-吡咯烷138A C(Me)OH CH(Me) -CH2C(O)-N-吡咯烷139A C(O) CH2 -CH2-5-四唑基140A CHOH CH2 -CH2-5-四唑基141A C(Me)OH CH2 -CH2-5-四唑基142A C(O) CH(Me) -CH2-5-四唑基143A CHOH CH(Me) -CH2-5-四唑基144A C(Me)OH CH(Me) -CH2-5-四唑基145A C(O) CH2 -C(O)C(O)OH146A CHOH CH2 -C(O)C(O)OH147A C(Me)OH CH2 -C(O)C(O)OH148A C(O) CH(Me) -C(O)C(O)OH149A CHOH CH(Me) -C(O)C(O)OH15OA C(Me)OH CH(Me) -C(O)C(O)OH151A C(O) CH2 -CH(OH)C(O)OH152A CHOH CH2 -CH(OH)C(O)OH153A C(Me)OH CH2 -CH(OH)C(O)OH154A C(O) CH(Me) -CH(OH)C(O)OH155A CHOH CH(Me) -CH(OH)C(O)OH156A C(Me)OH CH(Me) -CH(OH)C(O)OH157A C(O) CH2 -C(O)C(O)NH2158A CHOH CH2 -C(O)C(O)NH2159A C(Me)OH CH2 -C(O)C(O)NH2160A C(O) CH(Me) -C(O)C(O)NH2161A CHOH CH(Me) -C(O)C(O)NH2162A C(Me)OH CH(Me) -C(O)C(O)NH2
163A C(O) CH2 -CH(OH)C(O)NH2 164A CHOH CH2 -CH(OH)C(O)NH2 165A C(Me)OH CH2 -CH(OH)C(O)NH2 166A C(O) CH(Me) -CH(OH)C(O)NH2 167A CHOH CH(Me) -CH(OH)C(O)NH2 168A C(Me)OH CH(Me) -CH(OH)C(O)NH2 169A C(O) CH2 -C(O)C(O)NMe2 170A CHOH CH2 -C(O)C(O)NMe2 171A C(Me)OH CH2 -C(O)C(O)NMe2 172A C(O) CH(Me) -C(O)C(O)NMe2 173A CHOH CH(Me) -C(O)C(O)NMe2 174A C(Me)OH CH(Me) -C(O)C(O)NMe2 175A C(O) CH2 -CH(OH)C(O)NMe2 176A CHOH CH2 -CH(OH)C(O)NMe2 177A C(Me)OH CH2 -CH(OH)C(O)NMe2 178A C(O) CH(Me) -CH(OH)C(O)NMe2 179A CHOH CH(Me) -CH(OH)C(O)NMe2 180A C(Me)OH CH(Me) -CH(OH)C(O)NMe2 181A C(O) CH2 -CH2CH2CO2H 182A CHOH CH2 -CH2CH2CO2H 183A C(Me)OH CH2 -CH2CH2CO2H 184A C(O) CH(Me) -CH2CH2CO2H 185A CHOH CH(Me) -CH2CH2CO2H 186A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2CO2H 187A C(O) CH2 -CH2CH2C(O)NH2 188A CHOH CH2 -CH2CH2C(O)NH2 189A C(Me)OH CH2 -CH2CH2C(O)NH2 190A C(O) CH(Me) -CH2CH2C(O)NH2 191A CHOH CH(Me) -CH2CH2C(O)NH2 192A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2C(O)NH2 193A C(O) CH2 -CH2CH2C(O)NMe2
194A CHOH CH2 -CH2CH2C(O)NMe2 195A C(Me)OH CH2 -CH2CH2C(O)NMe2 196A C(O) CH(Me) -CH2CH2C(O)NMe2 197A CHOH CH(Me) -CH2CH2C(O)NMe2 198A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2C(O)NMe2 199A C(O) CH2 -CH2CH2-5-四唑基 200A CHOH CH2 -CH2CH2-5-四唑基 201A C(Me)OH CH2 -CH2CH2-5-四唑基 202A C(O) CH(Me) -CH2CH2-5-四唑基 203A CHOH CH(Me) -CH2CH2-5-四唑基 204A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2-5-四唑基 205A C(O) CH2 -OCH2S(O)2Me 206A CHOH CH2 -OCH2S(O)2Me 207A C(Me)OH CH2 -OCH2S(O)2Me 208A C(O) CH(Me) -OCH2S(O)2Me 209A CHOH CH(Me) -OCH2S(O)2Me 210A C(Me)OH CH(Me) -OCH2S(O)2Me 211A C(O) CH2 -OCH2CH2S(O)2Me 212A CHOH CH2 -OCH2CH2S(O)2Me 213A C(Me)OH CH2 -OCH2CH2S(O)2Me 214A C(O) CH(Me) -OCH2CH2S(O)2Me 215A CHOH CH(Me) -OCH2CH2S(O)2Me 216A C(Me)OH CH(Me) -OCH2CH2S(O)2Me 217A C(O) CH2 -CH2S(O)2Me 218A CHOH CH2 -CH2S(O)2Me 219A C(Me)OH CH2 -CH2S(O)2Me 220A C(O) CH(Me) -CH2S(O)2Me 221A CHOH CH(Me) -CH2S(O)2Me 222A C(Me)OH CH(Me) -CH2S(O)2Me 223A C(O) CH2 -CH2CH2S(O)2Me 224A CHOH CH2 -CH2CH2S(O)2Me
225A C(Me)OH CH2 -CH2CH2S(O)2Me 226A C(O) CH(Me) -CH2CH2S(O)2Me 227A CHOH CH(Me) -CH2CH2S(O)2Me 228A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2Me 229A C(O) CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Me 230A CHOH CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Me 231A C(Me)OH CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Me 232A C(O) CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Me 233A CHOH CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Me 234A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Me 235A C(O) CH2 -OCH2S(O)2Et 236A CHOH CH2 -OCH2S(O)2Et 237A C(Me)OH CH2 -OCH2S(O)2Et 238A C(O) CH(Me) -OCH2S(O)2Et 239A CHOH CH(Me) -OCH2S(O)2Et 240A C(Me)OH CH(Me) -OCH2S(O)2Et 241A C(O) CH2 -OCH2CH2S(O)2Et 242A CHOH CH2 -OCH2CH2S(O)2Et 243A C(Me)OH CH2 -OCH2CH2S(O)2Et 244A C(O) CH(Me) -OCH2CH2S(O)2Et 245A CHOH CH(Me) -OCH2CH2S(O)2Et 246A C(Me)OH CH(Me) -OCH2CH2S(O)2Et 247A C(O) CH2 -CH2S(O)2Et 248A CHOH CH2 -CH2S(O)2Et 249A C(Me)OH CH2 -CH2S(O)2Et 250A C(O) CH(Me) -CH2S(O)2Et 251A CHOH CH(Me) -CH2S(O)2Et 252A C(Me)OH CH(Me) -CH2S(O)2Et 253A C(O) CH2 -CH2CH2S(O)2Et 254A CHOH CH2 -CH2CH2S(O)2Et 255A C(Me)OH CH2 -CH2CH2S(O)2Et
256A C(O) CH(Me) -CH2CH2S(O)2Et 257A CHOH CH(Me) -CH2CH2S(O)2Et 258A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2Et 259A C(O) CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Et 260A CHOH CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Et 261A C(Me)H CH2 -CH2CH2CH2S(O)2Et 262A C(O) CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Et 263A CHOH CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Et 264A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2CH2S(O)2Et 265A C(O) CH2 -OCH2S(O)2iPr 266A CHOH CH2 -OCH2S(O)2iPr 267A C(Me)OH CH2 -OCH2S(O)2iPr 268A C(O) CH(Me) -OCH2S(O)2iPr 269A CHOH CH(Me) -OCH2S(O)2iPT 270A C(Me)OH CH(Me) -OCH2S(O)2iPr 271A C(O) CH2 -CH2S(O)2iPr 272A CHOH CH2 -CH2S(O)2iPr 273A C(Me)OH CH2 -CH2S(O)2iPr 274A C(O) CH(Me) -CH2S(O)2iPr 275A CHOH CH(Me) -CH2S(O)2iPr 276A C(Me)OH CH(Me) -CH2S(O)2iPr 277A C(O) CH2 -CH2CH2S(O)2iPr 278A CHOH CH2 -CH2CH2S(O)2iPr 279A C(Me)OH CH2 -CH2CH2S(O)2iPr 280A C(O) CH(Me) -CH2CH2S(O)2iPr 281A CHOH CH(Me) -CH2CH2S(O)2iPr 282A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2iPr 283A C(O) CH2 -OCH2S(O)2tBu 284A CHOH CH2 -OCH2S(O)2tBu 285A C(Me)OH CH2 -OCH2S(O)2tBu 286A C(O) CH(Me) -OCH2S(O)2tBu
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318A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2NH2 319A C(O) CH2 -CH2CH2S(O)2NMe2 320A HCOH CH2 -CH2CH2S(O)2NMe2 321A C(Me)OH CH2 -CH2CH2S(O)2NMe2 322A C(O) CH(Me) -CH2CH2S(O)2NMe2 323A CHOH CH(Me) -CH2CH2S(O)2NMe2 324A C(Me)OH CH(Me) -CH2CH2S(O)2NMe2 325A C(O) CH2 -C(O)CH2S(O)2Me 326A CHOH CH2 -C(O)CH2S(O)2Me 327A C(Me)OH CH2 -C(O)CH2S(O)2Me 328A C(O) CH(Me) -C(O)CH2S(O)2Me 329A CHOH CH(Me) -C(O)CH2S(O)2Me 330A C(Me)OH CH(Me) -C(O)CH2S(O)2Me 331A C(O) CH2 -C(O)CH2CH2S(O)2Me 332A CHOH CH2 -C(O)CH2CH2S(O)2Me 333A C(Me)OH CH2 -C(O)CH2CH2S(O)2Me 334A C(O) CH(Me) -C(O)CH2CH2S(O)2Me 335A CHOH CH(Me) -C(O)CH2CH2S(O)2Me 336A C(Me)OH CH(Me) -C(O)CH2CH2S(O)2Me 337A C(O) CH2 -OCH2CH2S(O)2NH2 338A CHOH CH2 -OCH2CH2S(O)2NH2 339A C(Me)OH CH2 -OCH2CH2S(O)2NH2 340A C(O) CH(Me) -OCH2CH2S(O)2NH2 341A CHOH CH(Me) -OCH2CH2S(O)2NH2 342A C(Me)OH CH(Me) -OCH2CH2S(O)2NH2 343A C(O) CH2 -OCH2CH2S(O)2NMe2 344A CHOH CH2 -OCH2CH2S(O)2NMe2 345A C(Me)OH CH2 -OCH2CH2S(O)2NMe2 346A C(O) CH(Me) -OCH2CH2S(O)2NMe2 347A CHOH CH(Me) -OCH2CH2S(O)2NMe2 348A C(Me)OH CH(Me) -OCH2CH2S(O)2NMe2
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表3 编号 R3 WT 1B 3Me3OH-戊基 -CO2Me 2B 3Me3OH-戊烯基 -CO2Me 3B 3Me3OH-戊炔基 -CO2Me 4B 3Et3OH-戊基 -CO2Me 5B 3Et3OH-戊烯基 -CO2Me 6B 3Et3OH-戊炔基 -CO2Me 7B 3Me3OH-戊基 -CO2H 8B 3Me3OH-戊烯基 -CO2H 9B 3Me3OH-戊炔基 -CO2H 10B 3Et3OH-戊基 -CO2H 11B 3Et3OH-戊烯基 -CO2H 12B 3Et3OH-戊炔基 -CO2H 13B 3Me3OH-戊基 -C(O)NH2 14B 3Me3OH-戊烯基 -C(O)NH2 15B 3Me3OH-戊炔基 -C(O)NH2 16B 3Et3OH-戊基 -C(O)NH2 17B 3Et3OH-戊烯基 -C(O)NH2 18B 3Et3OH-戊炔基 -C(O)NH2 19B 3Me3OH-戊基 -C(O)NMe2 20B 3Me3OH-戊烯基 -C(O)NMe2 21B 3Me3OH-戊炔基 -C(O)NMe2 22B 3Et3OH-戊基 -C(O)NMe2 23B 3Et3OH-戊烯基 -C(O)NMe2 24B 3Et3OH-戊炔基 -C(O)NMe2 25B 3Me3OH-戊基 5-四唑基 26B 3Me3OH-戊烯基 5-四唑基 27B 3Me3OH-戊炔基 5-四唑基 28B 3Et3OH-戊基 5-四唑基 29B 3Et3OH-戊烯基 5-四唑基 30B 3Et3OH-戊炔基 5-四唑基 31B 3Me3OH-戊基 -C(O)-NH-5-四唑基 32B 3Me3OH-戊烯基 -C(O)-NH-5-四唑基 33B 3Me3OH-戊炔基 -C(O)-NH-5-四唑基 34B 3Et3OH-戊基 -C(O)-NH-5-四唑基 35B 3Et3OH-戊烯基 -C(O)-NH-5-四唑基 36B 3Et3OH-戊炔基 -C(O)-NH-5-四唑基 37B 3Me3OH-戊基 -C(O)NHCH2SO2Me 38B 3Me3OH-戊烯基 -C(O)NHCH2SO2Me 39B 3Me3OH-戊炔基 -C(O)NHCH2SO2Me 40B 3Et3OH-戊基 -C(O)NHCH2SO2Me 41B 3Et3OH-戊烯基 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表4 编号 R4 L1 Wr 1C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CO2Me 2C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CO2Me 3C 1-羟基环戊基 -C＝C- -CO2Me 4C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CO2Me 5C 1-羟基环己基 -C≡C- -CO2Me 6C 1-羟基环己基 -C＝C- -CO2Me 7C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CO2H 8C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CO2H 9C 1-羟基环戊基 -C＝C- -CO2H 10C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CO2H 11C 1-羟基环己基 -C≡C- -CO2H 12C 1-羟基环己基 -C＝C- -CO2H 13C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -C(O)NH2 14C 1-羟基环戊基 -C≡C- -C(O)NH2 15C 1-羟基环戊基 -C＝C- -C(O)NH2 16C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -C(O)NH2 17C 1-羟基环己基 -C≡C- -C(O)NH2 18C 1-羟基环己基 -C＝C- -C(O)NH2 19C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -C(O)NMe2 20C 1-羟基环戊基 -C≡C- -C(O)NMe2 21C 1-羟基环戊基 -C＝C- -C(O)NMe2 22C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -C(O)NMe2 23C 1-羟基环己基 -C≡C- -C(O)NMe2 24C 1-羟基环己基 -C＝C- -C(O)NMe2 25C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- 5-四唑基 26C 1-羟基环戊基 -C≡C- 5-四唑基 27C 1-羟基环戊基 -C＝C- 5-四唑基 28C 1-羟基环己基 -(CH2)2- 5-四唑基 29C 1-羟基环己基 -C≡C- 5-四唑基 30C 1-羟基环己基 -C＝C- 5-四唑基 31C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -C(O)-NH-5-四唑基 32C 1-羟基环戊基 -C≡C- -C(O)-NH-5-四唑基 33C 1-羟基环戊基 -C＝C- -C(O)-NH-5-四唑基 34C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -C(O)-NH-5-四唑基 35C 1-羟基环己基 -C≡C- -C(O)-NH-5-四唑基 36C 1-羟基环己基 -C＝C- 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1-羟基环己基 -C≡C- -CH2C(O)NH2126C 1-羟基环己基 -C＝C- -CH2C(O)NH2127C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CH2C(O)NMe2128C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CH2C(O)NMe2 129C 1-羟基环戊基 -C＝C- -CH2C(O)NMe2 130C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CH2C(O)NMe2 131C 1-羟基环己基 -C≡C- -CH2C(O)NMe2 132C 1-羟基环己基 -C＝C- -CH2C(O)NMe2 133C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CH2C(O)-N-吡咯烷 134C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CH2C(O)-N-吡咯烷 135C 1-羟基环戊基 -C＝C- -CH2C(O)-N-吡咯烷 136C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CH2C(O)-N-吡咯烷 137C 1-羟基环己基 -C≡C- -CH2C(O)-N-吡咯烷 138C 1-羟基环己基 -C＝C- -CH2C(O)-N-吡咯烷 139C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CH2-5-四唑基 140C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CH2-5-四唑基 141C 1-羟基环戊基 -C＝C- -CH2-5-四唑基 142C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CH2-5-四唑基 143C 1-羟基环己基 -C≡C- -CH2-5-四唑基 144C 1-羟基环己基 -C＝C- -CH2-5-四唑基 145C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -C(O)C(O)OH 146C 1-羟基环戊基 -C≡C- -C(O)C(O)OH 147C 1-羟基环戊基 -C＝C- -C(O)C(O)OH 148C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -C(O)C(O)OH 149C 1-羟基环己基 -C≡C- -C(O)C(O)OH 150C 1-羟基环己基 -C＝C- -C(O)C(O)OH 151C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CH(OH)C(O)OH 152C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CH(OH)C(O)OH 153C 1-羟基环戊基 -C＝C- -CH(OH)C(O)OH 154C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CH(OH)C(O)OH 155C 1-羟基环己基 -C≡C- -CH(OH)C(O)OH 156C 1-羟基环己基 -C＝C- -CH(OH)C(O)OH 157C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -C(O)C(O)NH2 158C 1-羟基环戊基 -C≡C- -C(O)C(O)NH2 159C 1-羟基环戊基 -C＝C- -C(O)C(O)NH2 160C 1-羟基环己基-(CH2)2- -C(O)C(O)NH2 161C 1-羟基环己基-C≡C- -C(O)C(O)NH2 162C 1-羟基环己基-C＝C- -C(O)C(O)NH2 163C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH(OH)C(O)NH2 164C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH(OH)C(O)NH2 165C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH(OH)C(O)NH2 166C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH(OH)C(O)NH2 167C 1-羟基环己基-C≡C- -CH(OH)C(O)NH2 168C 1-羟基环己基-C＝C- -CH(OH)C(O)NH2 169C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -C(O)C(O)NMe2 170C 1-羟基环戊基-C≡C- -C(O)C(O)NMe2 171C 1-羟基环戊基-C＝C- -C(O)C(O)NMe2 172C 1-羟基环己基-(CH2)2- -C(O)C(O)NMe2 173C 1-羟基环己基-C≡C- -C(O)C(O)NMe2 174C 1-羟基环己基-C＝C- -C(O)C(O)NMe2 175C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH(OH)C(O)NMe2 176C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH(OH)C(O)NMe2 177C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH(OH)C(O)NMe2 178C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH(OH)C(O)NMe2 179C 1-羟基环己基-C≡C- -CH(OH)C(O)NMe2 180C 1-羟基环己基-C＝C- -CH(OH)C(O)NMe2 181C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2CH2CO2H 182C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2CH2CO2H 183C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2CH2CO2H 184C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2CH2CO2H 185C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2CH2CO2H 186C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2CH2CO2H 187C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2CH2C(O)NH2 188C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2CH2C(O)NH2 189C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2CH2C(O)NH2 190C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2CH2C(O)NH2 191C 1-羟基环己基 -C≡C- -CH2CH2C(O)NH2 192C 1-羟基环己基 -C＝C- -CH2CH2C(O)NH2 193C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CH2CH2C(O)NMe2 194C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CH2CH2C(O)NMe2 195C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CH2CH2C(O)NMe2 196C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CH2CH2C(O)NMe2 197C 1-羟基环己基 -C≡C- -CH2CH2C(O)NMe2 198C 1-羟基环己基 -C＝C- -C2CH2C(O)NMe2 199C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CH2CH2-5-四唑基 200C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CH2CH2-5-四唑基 201C 1-羟基环戊基 -C＝C- -CH2CH2-5-四唑基 202C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CH2CH2-5-四唑基 203C 1-羟基环己基 -C≡C- -CH2CH2-5-四唑基 204C 1-羟基环己基 -C＝C- -CH2CH2-5-四唑基 205C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CH2S(O)2Me 206C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CH2S(O)2Me 207C 1-羟基环戊基 -C＝C- -CH2S(O)2Me 208C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CH2S(O)2Me 209C 1-羟基环己基 -C≡C- -CH2S(O)2Me 210C 1-羟基环己基 -C＝C- -CH2S(O)2Me 211C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CH2CH2S(O)2Me 212C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CH2CH2S(O)2Me 213C 1-羟基环戊基 -C＝C- -CH2CH2S(O)2Me 214C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CH2CH2S(O)2Me 215C 1-羟基环己基 -C≡C- -CH2CH2S(O)2Me 216C 1-羟基环己基 -C＝C- -CH2CH2S(O)2Me 217C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -CH2CH2CH2S(O)2Me 218C 1-羟基环戊基 -C≡C- -CH2CH2CH2S(O)2Me 219C 1-羟基环戊基 -C＝C- -CH2CH2CH2S(O)2Me 220C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -CH2CH2CH2S(O)2Me 221C 1-羟基环己基 -C≡C- -CH2CH2CH2S(O)2Me 222C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2CH2CH2S(O)2Me 223C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2S(O)2Et 224C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2S(O)2Et 225C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2S(O)2Et 226C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2S(O)2Et 227C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2S(O)2Et 228C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2S(O)2Et 229C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2CH2S(O)2Et 230C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2CH2S(O)2Et 231C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2CH2S(O)2Et 232C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2CH2S(O)2Et 233C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2CH2S(O)2Et 234C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2CH2S(O)2Et 235C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2CH2CH2S(O)2Et 236C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2CH2CH2S(O)2Et 237C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2CH2CH2S(O)2Et 238C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2CH2CH2S(O)2Et 239C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2CH2CH2S(O)2Et 240C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2CH2CH2S(O)2Et 241C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2S(O)2iPr 242C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2S(O)2iPr 243C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2S(O)2iPr 244C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2S(O)2iPr 245C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2S(O)2iPr 246C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2S(O)2iPr 247C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2CH2S(O)2iPr 248C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2CH2S(O)2iPr 249C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2CH2S(O)2iPr 250C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2CH2S(O)2iPr 251C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2CH2S(O)2iPr 252C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2CH2S(O)2iPr 253C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2S(O)2tBu 254C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2S(O)2tBu 255C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2S(O)2tBu 256C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2S(O)2tBu 257C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2S(O)2tBu 258C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2S(O)2tBu 259C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2CH2S(O)2tBu 260C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2CH2S(O)2tBu 261C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2CH2S(O)2tBu 262C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2CH2S(O)2tBu 263C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2CH2S(O)2tBu 264C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2CH2S(O)2tBu 265C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2CH2S(O)2NH2 266C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2CH2S(O)2NH2 267C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2CH2S(O)2NH2 268C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2CH2S(O)2NH2 269C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2CH2S(O)2NH2 270C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2CH2S(O)2NH2271C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2CH2S(O)2NMe2 272C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2CH2S(O)2NMe2 273C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2CH2S(O)2NMe2 274C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2CH2S(O)2NMe2 275C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2CH2S(O)2NMe2 276C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2CH2S(O)2NMe2 277C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -C(O)CH2S(O)2Me 278C 1-羟基环戊基-C≡C- -C(O)CH2S(O)2Me 279C 1-羟基环戊基-C＝C- -C(O)CH2S(O)2Me 280C 1-羟基环己基-(CH2)2- -C(O)CH2S(O)2Me 281C 1-羟基环己基-C≡C- -C(O)CH2S(O)2Me 282C 1-羟基环己基-C＝C- -C(O)CH2S(O)2Me 283C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -C(O)CH2CH2S(O)2Me 284C 1-羟基环戊基-C≡C- -C(O)CH2CH2S(O)2Me 285C 1-羟基环戊基-C＝C- -C(O)CH2CH2S(O)2Me 286C 1-羟基环己基-(CH2)2- -C(O)CH2CH2S(O)2Me 287C 1-羟基环己基-C≡C- -C(O)CH2CH2S(O)2Me 288C 1-羟基环己基-C＝C- -C(O)CH2CH2S(O)2Me 289C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2CH2CH2S(O)2NH2 290C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2CH2CH2S(O)2NH2 291C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2CH2CH2S(O)2NH2 292C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2CH2CH2S(O)2NH2 293C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2CH2CH2S(O)2NH2 294C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2CH2CH2S(O)2NH2 295C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -S(O)2Me 296C 1-羟基环戊基-C≡C- -S(O)2Me 297C 1-羟基环戊基-C＝C- -S(O)2Me 298C 1-羟基环己基-(CH2)2- -S(O)2Me 299C 1-羟基环己基-C≡C- -S(O)2Me 300C 1-羟基环己基-C＝C- -S(O)2Me 301C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -S(O)2Et 302C 1-羟基环戊基-C≡C- -S(O)2Et 303C 1-羟基环戊基-C＝C- -S(O)2Et 304C 1-羟基环己基-(CH2)2- -S(O)2Et 305C 1-羟基环己基-C≡C- -S(O)2Et 306C 1-羟基环己基-C＝C- -S(O)2Et 307C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -S(O)2iPr 308C 1-羟基环戊基-C≡C- -S(O)2iPr 309C 1-羟基环戊基-C＝C- -S(O)2iPr 310C 1-羟基环己基-(CH2)2- -S(O)2iPr 311C 1-羟基环己基-C≡C- -S(O)2iPr 312C 1-羟基环己基-C＝C- -S(O)2iPr 313C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -S(O)2tBu 314C 1-羟基环戊基-C≡C- -S(O)2tBu 315C 1-羟基环戊基 -C＝C- -S(O)2tBu 316C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -S(O)2tBu 317C 1-羟基环己基 -C≡C- -S(O)2tBu 318C 1-羟基环己基 -C＝C- -S(O)2tBu 319C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -S(O)2NH2 320C 1-羟基环戊基 -C≡C- -S(O)2NH2 321C 1-羟基环戊基 -C＝C- -S(O)2NH2 322C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -S(O)2NH2 323C 1-羟基环己基 -C≡C- -S(O)2NH2 324C 1-羟基环己基 -C＝C- -S(O)2NH2 325C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -S(O)2NMe2 326C 1-羟基环戊基 -C≡C- -S(O)2NMe2 327C 1-羟基环戊基 -C＝C- -S(O)2NMe2 328C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -S(O)2NMe2 329C 1-羟基环己基 -C≡C- -S(O)2NMe2 330C 1-羟基环己基 -C＝C- -S(O)2NMe2 331C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -S(O)2CH2S(O)2Me 332C 1-羟基环戊基 -C≡C- -S(O)2CH2S(O)2Me 333C 1-羟基环戊基 -C＝C- -S(O)2CH2S(O)2Me 334C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -S(O)2CH2S(O)2Me 335C 1-羟基环己基 -C≡C- -S(O)2CH2S(O)2Me 336C 1-羟基环己基 -C＝C- -S(O)2CH2S(O)2Me 337C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -S(O)2CH2S(O)2Et 338C 1-羟基环戊基 -C≡C- -S(O)2CH2S(O)2Et 339C 1-羟基环戊基 -C＝C- -S(O)2CH2S(O)2Et 340C 1-羟基环己基 -(CH2)2- -S(O)2CH2S(O)2Et 341C 1-羟基环己基 -C≡C- -S(O)2CH2S(O)2Et 342C 1-羟基环己基 -C＝C- -S(O)2CH2S(O)2Et 343C 1-羟基环戊基 -(CH2)2- -S(O)2CH2S(O)2iPr 344C 1-羟基环戊基 -C≡C- -S(O)2CH2S(O)2iPr 345C 1-羟基环戊基 -C＝C- -S(O)2CH2S(O)2iPr 346C 1-羟基环己基-(CH2)2- -S(O)2CH2S(O)2iPr 347C 1-羟基环己基-C≡C- -S(O)2CH2S(O)2iPr 348C 1-羟基环己基-C＝C- -S(O)2CH2S(O)2iPr 349C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -S(O)2CH2S(O)2tBu 350C 1-羟基环戊基-C≡C- -S(O)2CH2S(O)2tBu 351C 1-羟基环戊基-C＝C- -S(O)2CH2S(O)2tBu 352C 1-羟基环己基-(CH2)2- -S(O)2CH2S(O)2tBu 353C 1-羟基环己基-C≡C- -S(O)2CH2S(O)2tBu 354C 1-羟基环己基-C＝C- -S(O)2CH2S(O)2tBu 355C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -C(O)NHCH2CO2H 356C 1-羟基环戊基-C≡C- -C(O)NHCH2CO2H 357C 1-羟基环戊基-C＝C- -C(O)NHCH2CO2H 358C 1-羟基环己基-(CH2)2- -C(O)NHCH2CO2H 359C 1-羟基环己基-C≡C- -C(O)NHCH2CO2H 360C 1-羟基环己基-C＝C- -C(O)NHCH2CO2H 361C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -SO2NHCH2CO2H 362C 1-羟基环戊基-C≡C- -SO2NHCH2CO2H 363C 1-羟基环戊基-C＝C- -SO2NHCH2CO2H 364C 1-羟基环己基-(CH2)2- -SO2NHCH2CO2H 365C 1-羟基环己基-C≡C- -SO2NHCH2CO2H 366C 1-羟基环己基-C＝C- -SO2NHCH2CO2H 367C 1-羟基环戊基-(CH2)2- -CH2-S-Me 368C 1-羟基环戊基-C≡C- -CH2-S-Me 369C 1-羟基环戊基-C＝C- -CH2-S-Me 370C 1-羟基环己基-(CH2)2- -CH2-S-Me 371C 1-羟基环己基-C≡C- -CH2-S-Me 372C 1-羟基环己基-C＝C- -CH2-S-Me
本发明的特别优选的化学物质由结构式P101-P106和P200-P206所代表，其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药衍生物：
对于牛皮癣的治疗来说，优选的化合物是结构式P100-P106定义的那些，如下所示：
对于骨质疏松症的治疗来说，优选的化合物是结构式P101和P200-P206定义的那些，如下所示：
活性成分的盐构成本发明的另一方面。本领域熟练技术人员还将理解，化合物家族包括酸性和碱性成员，并且本发明包括它们的药学上可接受的盐。
在本发明的化合物具有酸性或碱性官能团的情况中，本发明的化合物可以形成各种盐，这些盐要比母体化合物具有更高的水溶性，并且在生理学上更适宜。代表性的药学上可接受的盐，包括但是不局限于，碱金属和碱土金属盐例如锂、钠、钾、铵、钙、镁、铝、锌等等。钠盐和钾盐是特别优选的。通过将游离酸与碱在溶液中进行处理，或者通过将酸加到离子交换树脂上，可以方便地由游离酸制备盐。例如，式I化合物上的羧酸取代基可以选作-CO2H，盐可以通过与合适的碱(例如，NaOH、KOH)反应制得，得到相应的钠盐或钾盐。
包括在药学上可接受的盐的定义内的是本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐，例如铵、季铵和胺阳离子，来源于足够碱度的含氮碱，与本发明的化合物一起形成盐(例如参见，S.M.Berge，etal.，″Pharmaceutical Salts″J.Phar.Sci.，66：1-19(1977))。此外，本发明化合物的碱性基团可以与适宜的有机或无机酸反应，生成盐例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、胆碱、棒酸盐、柠檬酸盐、氯化物、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二盐酸盐、二磷酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、乙二胺、氟化物、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰基阿散酸盐、hexylresorcinate、hydrabamine、溴化物、氯化物、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、malseate、苦杏仁酸盐、葡甲胺、甲磺酸盐、mesviate、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、procane、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、洒石酸盐、teoclate、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐和戊酸盐。
本发明的一些化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以旋光体的形式存在。同样地，当化合物含有链烯基或亚烯基基团时，化合物可能以顺式-和反式-异构的形式存在。R-和S-异构体和其混合物，包括外消旋混合物以及顺-和反-异构体的混合物，以及所有的互变异构体都在本发明考虑的范围内。额外的不对称碳原子可以存在于取代基例如烷基中。本发明包括所有这些异构体以及其混合物。如果需要特定的立体异构体，可以通过本领域公知的方法进行制备，通过使用含有不对称中心并且已经拆分的物质作为起始物质，进行立体有择反应，或者通过得到立体异构体的混合物的方法，随后通过已知的方法进行拆分。例如，可以使用手性柱，例如由Daicel Chemical Industries出售的那些手性柱，它们的商标为：
CHIRALPAK AD，CHIRALPAK AS，CHIRALPAK OD，CHIRALPAK OJ，
CHIRALPAK OA，CHIRALPAK OB，CHIRALPAK OC，CHIRALPAK OF，
CHIRALPAK OG，CHIRALPAK OK，和
CHIRALPAK CA-1，
通过另一种常规方法，外消旋混合物可以与一些其它化合物的单一对映体进行反应。这将使外消旋体转变为非对映体的混合物。这些非对映体，由于它们具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解度，因此可以通过常规方法例如结晶进行分离。
本发明还包括活性成分的混合物。
前药是本发明化合物的衍生物，其具有化学或代谢可分裂基团，并且通过溶剂解或在生理条件下转变为在体内是药学活性的本发明的化合物。本发明化合物的衍生物在其酸和碱衍生形式上都具有活性，但是酸衍生形式通常在哺乳动物生物体中可以提供溶解度、组织相容性或延迟释放等优点(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域专业人员公知的酸衍生物，例如，由母体酸性化合物与合适的醇反应制得的酯，或者是由母体酸化合物与合适的胺反应制得的酰胺。简单的脂族或芳香族酯是优选的前药，其中酯衍生自本发明化合物上的酸性基团。在一些情况中，希望制得双重酯类型的前药例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧)烷基酯。作为前药的特别优选的酯是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、吗啉代乙基和N，N-二乙基乙二醇酰氨基(diethylglycolamido)。
前药可以通过下面的方法进行制备：
式I的前药通过如下进行制备：将用处理，得到I的钠盐与和NaI的反应；用TFA处理；用MeI和K2CO3进行甲基化，例如得到一种组合基团
在式I中，典型地是
含本发明的新化合物的药物制剂：
本发明的药物制剂通过将治疗有效量的活性成分与药学上可接受的载体或稀释剂混合在一起进行制备。通过已知的方法，使用众所周知的和容易得到的组分，制备本发明的药物制剂。
在制备本发明的组合物的当中，通常将活性成分与载体混合，或者通过载体稀释，或者以胶囊、小药囊、纸袋或其它容器的形式封装在载体内。当载体作为一种稀释剂使用时，它可以是一种当作赋形剂的固体、半固体或液体物质，或者可以以片剂、丸剂、粉末、锭剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在一种液体介质中)或膏剂的形式存在，例如含有最高达10％重量的本发明的化合物。活性成分优选在给药前进行配制。
还可以通过含在一种透皮贴片中的合适制剂给予活性成分。或者，活性成分可以通过舌下给药给予患者。
药物制剂中可以使用本领域中已知的任何合适的载体。在这样的一种制剂中，载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体形式制剂包括粉末、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和封装材料。
口服给药的片剂可以含有合适的赋形剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙，以及崩解剂例如玉米、淀粉或藻酸，和/或粘合剂例如明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
在粉剂中，载体是一种精细粉碎的固体，其与精细粉碎的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例进行混合，并且将其压缩成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约1-约99重量百分比的活性成分。合适的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、低熔点的蜡和可可脂。
无菌液体形式制剂包括悬浮液、乳液、糖浆剂和酏剂。
可以将活性成分溶解或悬浮在药学上可接受的载体例如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物中。通常，可以将活性成分溶解在一种合适的有机溶剂例如含水丙二醇中。通过将精细粉碎的活性成分分散在含水淀粉、羧甲基纤维素钠盐溶液或合适的油中，可以制备其它的组合物。
治疗牛皮癣的药膏剂：
治疗牛皮癣优选通过局部施用一种以乳剂、油、乳液、糊剂或膏剂形式的制剂进行，这种制剂中含有治疗有效量的活性成分。局部治疗的制剂含有0.5-0.00005wt％，优选.05-0.0005wt％，最优选0.025-0.001的活性成分。
例如，在治疗和预防牛皮癣中，下面两个半固体的局部制剂用作VDR调节剂的赋形剂：
聚乙二醇膏剂USP(p.2495)
按如下方法制备聚乙二醇膏剂：
聚乙二醇3350 400g。
聚乙二醇400 600g。
补充到 1000g。
在水浴上将两个组分加热至65℃。将其冷却，接着搅拌，直到凝结为止。如果需要一种更结实的制剂，使用等量的聚乙二醇3350代替最高达100g的聚乙二醇400。
亲水性软膏USP(p.1216)
按如下方法制备亲水性软膏：
对羟基苯甲酸甲酯 0.25g。
对羟基苯甲酸丙酯 0.15g。
月桂基硫酸钠 10g。
丙二醇 120g。
硬脂醇 250g。
白矿脂 250g。
净化水 370g。
补充到约 1000g。
将硬脂醇和白矿脂在蒸汽浴上融化，然后将其温热至约75℃。加入预先溶解在水中的其它组分，温热至75℃，搅拌混合物，直到它凝结为止。
对于上述每一个制剂，在加热步骤期间，以软膏总重量的0.5-0.00005wt％，优选.05-0.0005wt％，最优选0.025-0.001wt％的数量加入活性成分。(Source：-United States Pharmacopoeia 24，United StatesPharmacopeial Convention，1999)
骨质疏松症的联合治疗：
骨质疏松症的常规疗法包括；(i)雌激素，(ii)雄激素，(iii)钙补充剂，(iv)维生素D代谢产物，(v)噻嗪类利尿剂，(vi)降钙素，(vii)双膦酸酯，(viii)SERMS和(ix)氟化物(参见，Harrison′s Principles of InternalMedicine，13th edition，1994，published by McGraw Hill Publ.，ISBN0-07-032370-4，pgs.2172-77；其内容在此引入本文作为参考。)。这些常规疗法中的任何一个或其组合可以与使用在此教导的活性成分的治疗方法联合在一起。例如，在治疗骨质疏松症的方法中，本发明的维生素D受体调节剂化合物可以单独给药，或者与一种常规疗法同时给药。或者，可以将该活性成分与常规药物一起结合配制在一种制剂中，用于治疗骨质疏松症，例如在下面进一步阐述的：
一种治疗骨质疏松症的制剂，包含：
组分(A1)：
活性成分，
组分(B1)：
一种或多种治疗骨质疏松症的常规辅助药剂，选自：
a.雌激素，
b.雄激素，
c.钙补充剂，
d.维生素D代谢产物，
e.噻嗪类利尿剂，
f.降钙素，
g.双膦酸酯，
h.SERMS，和
i.氟化物。
组分(C1)：
任选地，一种载体或稀释剂。
所使用的典型制剂是那些，其中在这些制剂中，(A1)∶(B1)的重量比在10∶1-1∶1000之间，优选在1∶1-1∶100之间。
牛皮癣的联合治疗：
牛皮癣的常规疗法包括局部糖皮质激素、水杨酸、粗煤焦油、紫外光和氨甲喋呤(参见，Harrison′s Principles of Internal Medicine，13thedition，1994，published by McGraw Hill Publ.，ISBN0-07-032370-4，pgs.2172-77)。这些常规疗法中的任何一个或其组合可以与使用在此教导的活性成分的治疗方法联合在一起。例如，在治疗骨质疏松症的方法中，本发明的维生素D受体调节剂化合物可以单独局部给药，或者与一种常规疗法同时给药。或者，可以将该活性成分与常规治疗剂一起结合配制在一种局部施用的制剂中，用于治疗骨质疏松症，例在下面进一步阐述的：
一种治疗骨质疏松症的制剂，包含：
组分(A2)：
活性成分；
组分(B2)：
一种或多种治疗牛皮癣的常规辅助药剂，选自：
a.局部糖皮质激素，
b.水杨酸，或
c.粗煤焦油。
组分(C2)：
任选地，一种载体或稀释剂。
所使用的典型制剂是那些，其中在这些制剂中，(A2)∶(B2)的重量比在1∶10-1∶100000之间，优选在1∶100-1∶10000之间。
本发明化合物的用法：
使用活性成分进行治疗能够获得好处的一般疾病状态包括，但是不局限于：
钙调节异常为特征的疾病状态
细胞增殖异常为特征的疾病状态
免疫反应异常为特征的疾病状态
皮肤病症异常为特征的疾病状态
神经变性病症为特征的疾病状态
炎症为特征的疾病状态
维生素D敏感为特征的疾病状态
过度增殖性疾病为特征的疾病状态
使用活性成分进行治疗能够获得好处的具体疾病状态包括，但是不局限于：
脓肿
痤疮
粘连
光化性角化病
脱发
阿尔茨海默氏病
在零重量中的骨保持
骨折愈合
乳腺癌
皮肤癌
克罗恩氏病
结肠癌
I型糖尿病
宿主-移植物排斥
高钙血症
II型糖尿病
白血病
多发性硬化
骨髓发育异常综合征
皮脂分泌不足
软骨病
骨质疏松症
皮肤坚固度不足
皮肤水化不足
牛皮癣关节炎
前列腺癌
牛皮癣
肾病性骨营养不良
类风湿性关节炎
硬皮病
系统性红斑狼疮
溃疡性结肠炎
皱纹
特别优选的是，通过给予哺乳动物(包括人)一种治疗有效量的活性成分，用于治疗牛皮癣和骨质疏松症。″治疗有效量″是指预防、除去或显著减少哺乳动物包括人体中疾病状态的有害作用所需的本发明化合物的数量。
当然，依据本发明，活性成分给予的具体剂量，以获得治疗或预防作用，将视围绕病情的具体情况而定，这些具体情况例如包括所给予的化合物、给药途径和所治疗的病症。典型地，日剂量含有约0.0001mg/kg/天-约50mg/kg/天体重之间的药物有效量的本发明的活性化合物。优选地，本发明化合物的剂量在0.0001-5mg/kg/天体重之间。
优选地，活性成分或含活性成分的药物制剂以单位剂型的形式给予哺乳动物。单位剂型可以是一颗胶囊或一片药片本身，或者是胶囊或片剂的任何合适的数目。根据所涉及的具体疗法，在组合物的单位剂量中的活性成分的数量可以在约0.0001-约1000毫克或更多之间进行改变或调节。可以理解，随患者年龄和病情的不同，有必要对剂量做一些常规的变化。本发明的化合物可以通过各种途径给予，包括口服、气雾剂、直肠、经皮、舌下、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。剂量还取决于给药途径。
【具体实施方式】
实施例
一般的实验条件：
除非另有说明，初始物质/中间体都是刚刚在前面实验中得到的化合物。
除非另有说明，所有反应都是在氮气/氩气氛中，在一个搅拌反应器中和在室温下进行的。
除非另有说明，有机层都是在MgSO4/Na2SO4中干燥，其被定为为与干燥剂一起搅拌溶液5-15分钟，滤掉干燥剂后，得到的一种无水滤液。
对于类似的多步反应步骤，收率以最后的步骤计算或者以所给出的整个多步反应计算。
溶液在25-75℃的范围内在减压下进行″浓缩″的。在真空中-25-75℃的真空中；0.05-1mm。
除非另有说明，″残余物进行色谱分离″定义为用中等的氮气压力将残余物进行硅胶柱层析(快速色谱法)，或者使用中压的色谱体系，采用的硅胶与粗产物的比例约为10-100之间。
薄层层析使用带UV的硅胶板和/或合适的染色溶液进行。
核磁共振光谱由300或400mHz光谱仪获得。
NMR-表示与指定结构一致的NMR光谱。
HRMS-高分辨率质谱
ES-MS-电喷射质谱
缩写：
Aq-水溶液
d-天
eq-当量
h-小时
m-分钟
satd-饱和的
disp-分散体
quant-定量的
rt-保留时间(两个都是小写字母，尽可能不与RT混淆)
RT-室温
化学定义：
BBr3-三溴化硼
BF3-OEt2-醚合三氟化硼
BnBr-苄基溴
CH2Cl2-二氯甲烷
CH3CN-乙腈
CO-一氧化碳
Dess-Martin试剂-1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮
DIBA1H-二异丁基氢化铝
DMAP-4-(二甲氨基)吡啶
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲亚砜
DPPB-1，4-二(二苯基膦基)丁烷
DPPF-二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁
EDCI-3-乙基-1-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐
Et3N-三乙胺
EtMgBr-溴化乙基镁
EtOAc-乙酸乙酯
EtOH-乙醇
H2NCH2CO2Me-甘氨酸甲酯
Hept-庚烷
Hex-己烷类
HN(OMe)Me-N-甲基-O-甲基羟胺
HNMe2-二甲胺
HATU-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HOAT-7-氮杂-1-羟基苯并三唑
HOBT-1-羟基苯并三唑
K2CO3-碳酸钾
KOH-氢氧化钾
LAH-氢化铝锂
LiHMDS-六甲基二硅氮烷锂盐
mCPBA-m-氯过苯甲酸
MeI-甲基碘
MeOH-甲醇
NaBH4-硼氢化钠
MgSO4-硫酸镁
NaH-氢化钠
NaHCO3-碳酸氢钠
NaI-碘化钠
Na2SO4-硫酸钠
NH4Cl-氯化铵
NMO-4-甲基吗啉N-氧化物
NMP-N-甲基吡咯烷-2-酮
Na-S-R3-烷基硫醇钠
PBr3-三溴化磷
Pd(DPPF)-[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯
Pd(OAc)2-乙酸钯(II)
Pd(TPP)4-四-三苯膦钯
Pd-C-钯/炭
(PhO)2P(O)N3-二苯基磷酰叠氮化物
pTSA-对甲苯磺酸
Pyr-吡啶
Red-Al-二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠
R2MgBr-烷基溴化镁
R3MgBr-烷基溴化镁
R5MgBr-烷基溴化镁
R2S(O)2NH2-烷基磺酰胺
TBAF-四丁基氟化铵
TBSCl-叔丁基二甲基甲硅烷基氯
tBuC(O)CH2Br-1-溴代频哪酮
Tf2O-三氟甲磺酸酐
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
TPAP-四丙基过镣酸铵
Zn(OTf)2-三氟甲磺酸锌。
实施例1
3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-溴甲苯。
在0℃下，向2-羟基-5-溴甲苯(48.63g，260mmol)、DMF(260ml)、咪唑(18.58g，273mmol)的混合物中分批加入叔丁基二甲基甲硅烷氯(41.15g，273mol)。搅拌30m后，反应温热至室温，接着搅拌16h。将反应混合物倒入冰/水(1.25L)中，接着用Et2O萃取。有机层用水(2×100ml)、1N的NaOH(2×5ml)、水、盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，色谱分离(hex)，与甲苯一起共沸蒸馏，得到标题化合物，是一种油(75.7g，97％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.21(s，6H)，0.99(s，9H)，2.15(s，3H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(dd，J＝6.8，8.3Hz，1H)，7.37(s，1H).
EI-MS：300，302
B.3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]戊-3-醇。
在氮气下，将镁屑(6g，248mmol)剧烈搅拌18h。向镁屑中加入THF(600ml)和I2(100mg，0.39mmol)。接着向其中滴加在THF(500ml)中的2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-溴甲苯(60g，200mmol)，同时，通过油浴将反应逐渐加热至70℃。2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-溴甲苯/THF加入一半后，将混合物加热到90℃，加热2.5h。将混合物冷却至RT，然后再冷却至0℃。向此混合物中加入3-戊酮(21.2ml，200mmol)，温热至RT，然后加热至50℃，加热3h。冷却后，反应用Et2O和水稀释，用1N的HCl熄灭至pH7。将混合物进行分配，有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，色谱分离(1.25kg硅胶，40％的CH2Cl2/Hex至70％的CH2Cl2/Hex；rf：0.3)，得到标题化合物，是一种油(44.3g，72％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.20(s，6H)，0.64(t，J＝7.8Hz，6H)，1.00(s，9H)，1.67(m，4H)，2.15 9s，3H)，4.38(s，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H).
EI-MS：308.37
C.3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
在-78℃下，向3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]戊-3-醇(44g，142mmol)和3-甲基噻吩(83ml，854mmol)的混合物中加入BF3-Et2O(180ml，1.42mol)。搅拌45m后，反应放在一个0℃的浴槽中，将其温热至RT，接着搅拌6h。将反应倒入到Et2O/水中，并用5N的HCl洗涤。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，色谱分离(1.5公斤SiO2，70％的CHCl3/hex)，得到标题化合物(37g，95％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.63(t，J＝7.3Hz，3H)，2.01(m，4H) 2.08(s，3H)，2.16(s，3H)，6.67(m，2H)，6.88(m，2H)，6.93(d，J＝1.9Hz，1H)，9.10(s，1H).
高分辨率EI-MS：274.1389；计算值C17H22OS：274.1391。
D.3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(7.1g，25.9mmol)和DMF(60ml)的混合物中加入60％的NaHdisp(1.1g，28.5mmol)，接着搅拌15m。向反应中加入苄基溴(3.4ml，28.5mmol)，温热至RT，接着搅拌过夜。反应在真空中浓缩，并在Et2O/1N的HCl之间进行分配。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，色谱分离(20％的CHCl3/hex-30％的CHCl3/hex)，得到标题化合物(8.7g，92％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，1.95-2.07(m，4H)，2.13(s，6H)，5.05(s，2H)，6.65(d，J＝1.5Hz，1H)，6.86(m，2H)，7.01(m，2H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.44(d，J＝6.8Hz，2H).
高分辨率EI-MS：364.1878；计算值C24H28OS：364.1861。
E.3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
在-78℃下，向3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(7.7g，21mmol)和THF(50ml)的混合物中加入1.6M正丁基锂/hex(1.6ml，25.3mmol)，接着温热至0℃，温热2m。将反应冷却到-78℃，加入氯甲酸甲酯(1.7ml，25mmol)，接着在2h内，温热到RT。向反应中加入Et2O，用1N的HCl熄灭，接着进行分配。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，色谱分离(10％的EtOAc/hex)，得到标题化合物(4.8g，54％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，2.02-2.07(m，4H)，2.14(s，3H)，2.40(s，3H)，3.69(s，3H)，5.06(s，2H)，6.82(s，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(m，2H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38(t，J＝7.3Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H).
高分辨率ES-MS：423.2011；计算值C26H30O3S+H：423.1994。
F.3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
将3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(290mg，0.686mmol)、10％Pd/C(1.6g，1.5mmol)、EtOH(3ml)和EtOAc(3ml)的混合物在大气压下氢化过夜。反应通过硅藻土过滤，用EtOH/EtOAc洗涤，浓缩，色谱分离(CH2Cl2-10％的EtOAc/CH2Cl2)，得到标题化合物(220mg，定量的)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，1.98-2.07(m，4H)，2.05(s，3H)，2.39(s，3H)，3.69(s，3h)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.86(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，9.15(s，1H).
高分辨率ES-MS：333.1528；计算值C19H24O3S+H：333.1524。
G.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(210mg，0.63mmol)和DMF(2ml)的混合物中加入60％NaH disp(25mg，0.63mmol)，接着温热至RT。将反应冷却到0℃，加入3，3-二甲基-1-溴代-2-丁酮(85ul，0.63mmol)，温热到RT，搅拌过夜。将混合物进行浓缩，并在Et2O/1N的HCl之间进行分配。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，色谱分离(10％的EtOAc/hex-20％的EtOAc/hex)，得到标题化合物(230mg，85％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，1.15(s，9H)，2.01-2.08(m，4H)，2.14(s，3H)，2.40(s，3H)，3.69(s，3H)，5.08(s，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H).
高分辨率ES-MS：453.2072；计算值C25H34O4S+Na：453.2076。
实施例2
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制备。
在0℃下，向3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(215mg，0.5mmol)和MeOH(2ml)的混合物中加入NaBH4(28mg，0.75mmol)，接着温热至RT。将反应进行浓缩，并在Et2O/1N的HCl之间进行分配。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(220mg，定量的)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.90(s，9H)，1.99-2.08(m，4H)，2.11(s，3H)，2.40(s，3H)，3.44(m，1H)，3.69(s，3H)，3.75(dd，J＝7.3，10.2Hz，1H)，4.03(dd，J＝3.4，10.2Hz，1H)，4.79(d，J＝5.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H).
高分辨率ES-MS：450.2674；计算值C25H36O4S+NH4：450.2678。
实施例3
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制备。
向3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(200mg，0.46mmol)、EtOH(1.5ml)和水(0.5ml)的混合物中加入KOH(200mg，3.56mmol)。反应加热到70℃，加热4h。将混合物进行浓缩，在1∶1的Et2O∶EtOAc和1N的HCl之间进行分配。有机层用1N的HCl洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(200mg，定量的)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.90(s，9H)，1.97-2.09(m，4H)，2.11(s，3H)，2.37(s，3h)，3.44(m，1H)，3.74(dd，J＝7.3，10.2Hz，1H)，4.01(dd，J＝3.4，10.2Hz，1H)，4.78(d，J＝5.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，12.58(br s，1H).
高分辨率ES-MS：436.2518；计算值C25H36O4S+NH4：436.2521。
实施例4
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(二甲基氨基羰基)-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制备。
在0℃下，向3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(175mg，0.42mmol)和Et3N(61ul，0.44mmol)的混合物中加入(PhO)2P(O)N3(92ul，0.43mmol)。反应温热至RT，接着搅拌30m。冷却至0℃后，向反应中加入DMAP(56mg，0.46mmol)和2M的HNMe2/THF(0.46ml，0.92mmol)。混合物温热至RT，接着搅拌2h。将反应进行浓缩，并在Et2O/1N的HCl之间进行分配。有机层用1N的HCl洗涤，Na2SO4干燥，色谱分离(CH2Cl2-15％的EtOAc/CH2Cl2)，得到标题化合物(110mg，59％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，1.96-2.06(m，4H)，2.09(s，3H)，2.11(s，3H)，2.90(s，6H)，3.44(m，1H)，3.73(dd，J＝7.3，10.2Hz，1H)，4.01(dd，J＝3.4，10.2Hz，1H)，4.79(br s，1H)，6.65(s，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(m，2H).
高分辨率ES-MS：446.2738；计算值元素分析C26H39NO3S+H：446.2729。
实施例5：
3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.2-(3-羟基-3-戊基)噻吩。
在0℃下，向搅拌下的噻吩-2-甲酸乙酯(3.12g，20.0mmol)在乙醚(100ml)中的混合物中加入1M的溴化乙基镁(60ml，60mmol)。将反应温热至RT，接着搅拌3d。将反应在Et2O和1N的NaHCO3之间进行分配。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(3.4g，99％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.98(1H，d，4.2Hz)，6.95(1H，m)，6.85(1H，d，3.0Hz)，1.86(4H，q，7.5Hz)，0.86(6H，t，7.5Hz).
B.5-(3-羟基-3-戊基)噻吩-2-甲酸。
在-78℃下，向2-(3-羟基-3-戊基)噻吩(0.34g，2.0mmol)在THF(2ml)中的混合物中加入1.6M的在Hex中的正丁基锂(2.75ml，4.4mmol)。将混合物温热至RT，加入粉碎的干冰(CO2)。1h后，将混合物在乙醚和1N的NaHCO3之间进行分配。水层用醚洗涤，用浓HCl酸化，接着用醚萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.236g，53％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.75(1H，d，3.0Hz)，6.87(1H，d，3.0Hz)，1.86(4H，q，5.7Hz)，0.86(6H，t，5.7Hz).
C.5-(E/Z-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯
向5-(3-羟基-3-戊基)噻吩-2-甲酸(0.236g，1.05mmol)和甲醇(15ml)的混合物中鼓入HCl气体数分钟。混合物在回流下加热2h，然后在真空下进行浓缩。残余物在Et2O和1N的NaHCO3之间进行分配。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(0.106g，62％)。
D.3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
向5-(E/Z-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.106g，0.65mmol)和在几滴二氯甲烷中的邻甲酚(0.282g，2.61mmol)的混合物中加入BF3醚合物(37mg，0.26mmol)。将混合物搅拌过夜，接着在Et2O和1N的NaHCO3之间进行分配。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，蒸出过量的邻甲酚(73℃/0.10mm)。将残余物进行色谱分离(7.5％-10％的EtOAc/hex)，得到标题化合物(0.104g，50％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.62(1H，d，3.0Hz)，6.96(1H，s)，6.94(1H，d，6.0Hz)，6.78(1H，d，3.0Hz)，6.65(1H，d，6.0Hz)，4.60(1H，s)，3.82(3H，s)，2.19(3H，s)，2.10(4H，q，5.7Hz)，0.69(6H，t，5.7Hz).
LC/MS：319.2(M+1).
E.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向搅拌下的60％的分散NaH(15.7mg，0.39mmol，hex洗涤)的混合物中加入在DMF(2.0ml)中的3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(100mg，0.31mmol)。将1-氯代频哪酮(46mg，0.34mmol)与KI晶体一起加入到所得混合物中。将反应温热至RT，接着搅拌过夜。混合物在Et2O和1N的NaHCO3之间进行分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，色谱分离(在4g硅胶上，5％的EtOAc/hex)，得到标题化合物(0.114g，87％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.62(1H，d，3.0Hz)，6.99(1H，s)，6.97(1H，d，6.0Hz)，6.77(1H，d，3.0Hz)，6.50(1H，d，6.0Hz)，4.83(2H，s)，3.82(3H，s)，2.24(3H，s)，2.10(4H，q，5.7Hz)，1.24(9H，s)，0.68(6H，t，5.7Hz).
LC/MS：417.3(M+1).
F.3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(28mg，0.067mmol)和95％EtOH(1ml)的混合物中加入NaBH4(3.8mg，0.1mmol)。搅拌过夜后，向反应中加入丙酮(几滴)，接着在CH2Cl2和1N的NaHCO3之间进行分配。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(23mg，82％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.62(1H，d，2.7Hz)，7.02(1H，d，6.0Hz)，6.98(1H，s)，6.78(1H，d，2.6Hz)，6.71(1H，d，6.0Hz)，4.06(1H，d，8.2Hz)，3.86(1H，d，8.4Hz)，3.82(3H，s)，3.70(1H，d，8.2Hz)，2.18(3H，s)，2.10(4H，q，6.0Hz)，1.00(9H，s)，0.69(6H，t，5.8Hz).
LC/MS：418.2(M+).
实施例6A和实施例6B：
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的对映体的制备。
用ChiralPak AD柱对外消旋的3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(1.4g，3.25mmol)的混合物进行色谱分离，得到对映体1，实施例6A(666 mg，48％)和对映体2，实施例6B(686mg，49％)。
对映体1，实施例6A
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝5.8m
1NMR(300MHz，DMSO-d6)相当于实施例2。
高分辨率ES-MS：455.2231；计算值C25H36O4S+Na：455.2232
对映体2，实施例6B
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝9.8m
1NMR(300MHz，DMSO-d6)相当于实施例2。
高分辨率ES-MS：433.2427；计算值C25H36O4S+H：433.2413。
实施例7：
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的对映体1的制备。
使用类似于实施例3的方法，由3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(实施例6A)的对映体1得到标题化合物，为白色泡沫状固体(440mg，定量的)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)相当于实施例3。
高分辨率ES-MS：441.2073；计算值C24H34O4S+Na：441.2076。
实施例8：
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的对映体2的制备。
使用类似于实施例3的方法，由3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的对映体2(实施例6B)得到标题化合物，为白色泡沫状固体(440mg，定量的)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)相当于实施例3。
高分辨率ES-MS：441.2074；计算值C24H34O4S+Na：441.2076。
实施例9：
3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺酰基甲基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(羟甲基)噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(1.55g，3.66mmol)和THF(15ml)的混合物中加入LAH(417mg，11mmol)，接着温热至RT。将反应加热至45℃过夜，然后再冷却至0℃。混合物用饱和Na2SO4熄灭，用Et2O稀释，MgSO4干燥，过滤。浓缩后，残余物进行色谱分离(CHCl3)，得到标题化合物(1.1g，76％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，1.96-2.05(m，4H)，2.06(s，3H)，2.15(s，3H)，4.43(s，2H)，5.06(m，3H)，6.55(s，1H)，6.89(d，J＝9.3Hz，1H)，7.26(br s，2H)，7.31(m，1H)，7.37(m，2H)，7.44(d，J＝7.8Hz，2H).
高分辨率ES-MS：377.1950；计算值C25H30O2S+H-H2O：377.1939。
B.3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基巯基(mercaptyl)甲基)噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(羟甲基)噻吩-2-基]戊烷(450mg，1.1mmol)和Et2O(3ml)的混合物中加入PBr3(113ul，1.2mmol)，接着搅拌1h。反应用稀释Et2O，用水(1×5ml)、盐水(1×5ml)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。将所得固体溶于DMF中，冷却至0℃，加入NaSMe(330mg，4.8mmol)，将其温热至RT。搅拌2h后，将反应进行浓缩，接着进行色谱分离(5％的EtOAc/hex)，得到标题化合物(280mg，60％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.94-2.05(m，4H)，1.97(s，3H)，2.07(s，3H)，2.15(s，3H)，3.75(s，2H)，5.06(s，2H)，6.56(s，1H)，6.90(d，J＝9.3Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.31(m，1H)，7.38(m，2H)，7.44(d，J＝6.8Hz，2H).
高分辨率ES-MS：425.1964；计算值C26H32OS2+H：425.1973。
C.3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基巯基甲基)噻吩-2-基]戊烷(260mg，0.611mmol)和CHCl3(3ml)的混合物中加入50％的m-CPBA(465mg，1.35mmol)，接着搅拌1.5h。反应用CHCl3稀释，用饱和Na2CO3洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，色谱分离(CHCl3-5％的EtOAc/CHCl3)，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(250mg，90％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，1.99-2.07(m，4H)，2.14(s，3H)，2.15(s，3H)，2.90(s，3H)，4.53(s，2H)，5.06(s，2H)，6.67(s，1H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.03(m，2H)，7.31(m，1H)，7.38(m，2H)，7.44(d，J＝7.3Hz，2H).
高分辨率ES-MS：474.2126；计算值C26H32O3S2+NH4：474.2137。
D.3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例1F的方法，由3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)噻吩-2-基]戊烷得到标题化合物，为白色泡沫状固体(160mg，81％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.94-2.03(m，4H)，2.06(s，3H)，2.14(s，3H)，2.89(s，3H)，4.52(s，2H)，6.65(m，2H)，6.85(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝2.0Hz，1H)，9.09(s，1H).
高分辨率ES-MS：384.1648；计算值C19H26O3S2+NH4：384.1667。
E.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺酰基甲基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例1G的方法，由3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(甲基磺酰基甲基)噻吩-2-基]戊烷得到标题化合物(160mg，84％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，1.16(s，9H)，2.00-2.08(m，4H)，2.14(s，3H)，2.15(s，3H)，2.90(s，3H)，4.53(s，2H)，5.07(s，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(s，1H).
高分辨率ES-MS：482.2397；计算值C25H26O4S2+NH4：482.2399。
实施例10：
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺酰基甲基-4-甲基噻吩2-基]戊烷的制备。
使用类似于实施例2的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺酰基甲基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷得到标题化合物，为白色泡沫状固体(440mg，定量的)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.92(s，9H)，1.97-2.08(m，4H)，2.12(s，3H)，2.14(s，3H)，2.89(s，3H)，3.45(m，1H)，3.76(dd，J＝7.3，9.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝2.9，9.8Hz，1H)，452(s，2H)，4.78(d，J＝5.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(m，2H).
高分辨率ES-MS：484.2553；计算值C25H38O4S2+NH4：484.2555。
实施例11A和11B
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺酰基甲基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷对映体的制备。
用Chiralcel AD柱，对3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲基磺酰基甲基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的外消旋混合物进行色谱分离，得到对映体1，实施例11A(205mg，约50％)和对映体2，实施例11B(150mg，38％)。
对映体1，实施例11A
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的hept；1ml/m(流速)；rt＝9.86m；260nm。
1NMR相当于实施例10。
高分辨率ES-MS：489.2127；计算值C25H38O4S2+Na：489.2109.
对映体2，实施例11B
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的hept；1ml/m(流速)；rt＝12.64m；260nm。
1NMR相当于实施例10。
高分辨率ES-MS：489.2132；计算值C25H38O4S2+Na：489.2109.
实施例12
3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(实施例1)的另一种制备。
A.4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯。
向3-甲基-4-羟基苯甲酸(342g，2.24mol)在MeOH(3.5L)中的混合物中鼓入HCl(g)达5m。反应混合物在RT下搅拌12h。将反应进行浓缩，得到标题化合物(372g，定量的)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.82(1H，s)，7.78(1H，dd，)，6.80(1H，d)，3.86(3H，s)，2.22(3H，s).
B.3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊3-醇]。
在0℃下，在3h内，向4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(373g，2.24mol)在THF(6L)中的混合物中加入3.0M的EtMgBr/Et2O(2.3L，6.93mol)。将混合物温热至40℃2h，然后冷却至0℃。缓慢地加入饱和的NaHCO3，直到气体停止放出为止，反应在EtOAc/水之间进行分配。有机层用盐水、水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2中，Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(440g，定量的)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.06(1H，s)，7.02(1H，dd)，6.78(1H，d)，4.60(1H，s)，2.24(3H，s)，1.80(4H，m)，0.77(6H，t).
C.3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷.
在-78℃下，向3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊-3-醇](415g，2.13mol)、3-甲基噻吩(627g，6.39mol)和CH2Cl2(6L)的混合物中加入BF3-Et2O(1.81kg，12.8mol)，保持温度在-75℃以下。在3h内，将反应温热至RT，然后冷却至0℃。缓慢地加入饱和的NaHCO3，直到气体停止放出为止，混合物用水进行分配。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，色谱分离(EtOAc/hex)，得到标题化合物(425g，73％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.63(t，J＝7.3Hz，3H)，2.01(m，4H)，2.08(s，3H)，2.16(s，3H)，6.67(m，2H)，6.88(m，2H)，6.93(d，J＝1.9Hz，1H)，9.10(s，1H).
高分辨率EI-MS：274.1389；计算值C17H22OS：274.1391。
D.3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(5.00g，187.2mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.75g，18.2mmol)在CH2Cl2(100ml)中的混合物中加入咪唑(1.24g，18.2mmol)。反应在RT下搅拌24h。混合物用Hex(100ml)稀释，过滤，浓缩。将浓缩物悬浮在Hex(100ml)中，过滤，浓缩，得到标题化合物，是一种油(6.91g，98％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.05(1H，d，2.0Hz)，6.97(1H，d，9.0Hz)，6.72(1H，d，1.1Hz)，6.68(1H，d，8.3Hz)，6.62(1H，d，1.3Hz)，2.23(3H，s)，2.20(3H，s)，2.10(4H，m)，1.03(9H，s)，0.72(6H，t，7.3Hz)，0.23(6H，s).
E.3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
在-78℃下，向3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(6.75g，17.4mmol)和THF(100ml)的混合物中加入2.5M的正丁基锂/Hex(7.64ml，19.1mmol)。将混合物搅拌25m，然后在15m内温热至0℃。将反应冷却到-78℃，加入氯甲酸甲酯(1.48ml，19.1mmol)，接着温热到RT过夜。向反应中加入水(25ml)。将混合物进行浓缩，并用CH2Cl2/水进行分配。将有机层进行浓缩，得到标题化合物(7.8g，定量的)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：6.99(1H，d，2.0Hz)，6.94(1H，dd，2.3，8.5Hz)，6.67(1H，d，8.5Hz)，6.62(1H，s)，3.77(3H，s)，2.49(3H，s)，2.17(3H，s)，2.09(4H，m)，1.01(9H，s)，0.70(6H，t，7.3Hz)，0.22(6H，s).
F.3′-[4-羟基-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，在20m内，向3′-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(130g，292mmol)和THF(1L)的混合物中加入1.0M的TBAF/THF(292ml，292mmol)。反应温热至RT，接着搅拌1d。将混合物进行浓缩，并用CH2Cl2/水进行分配。将有机层进行浓缩，色谱分离(EtOAc/Hex)，得到标题化合物(40.2g，41％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：6.97(1H，s)，6.95(1H，d，7.5Hz)，6.69(1H，d，8.2Hz)，6.61(1H，s)，4.95(1H，br s)，3.80(3H，s)，2.47(3H，s)，2.21(3H，s)，2.08(4H，m)，0.91(3H，s)，0.70(6H，t，7.3Hz).
G.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-羟基-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(14.5g，43.6mmol)、丙酮(200ml)和K2CO3(12.1g，87.2mmol)的混合物中加入3，3-二甲基-1-氯-2-丁酮(5.73ml，43.6mmol)。将混合物搅拌过夜，回流9h，然后冷却至RT过夜。将反应过滤并浓缩，得到标题化合物(18.8g，定量的)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：6.99(2H，m)，6.60(1H，s)，6.51(1H，d，8.5Hz)，4.84(2H，s)，3.79(3H，s)，2.47(3H，s)，2.25(3H，s)，2.08(4H，m)，1.25(9H，s)， 0.70(6H，t，7Hz).
实施例13
3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制备。
H.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-苄氧基-3-甲基苯基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(苄氧基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基-5-(羟甲基)噻吩-2-基]戊烷(900mg，2.3mmol)和Et2O(7ml)的混合物中加入PBr3(240ul，2.5mmol)，接着搅拌1.5h。反应用Et2O稀释，用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。将所得残余物溶于THF(4ml)中，然后冷却至-78℃，得到溴化物/THF溶液。在一个分离瓶中装入1M的LiHMDS(4.6ml，4.6mmol)，冷却至-78℃，接着加入频哪酮(570ul，4.6mmol)。将反应搅拌1.5h，温热至-50℃，然后转移(通过注射器)至-78℃的溴化物/THF溶液中。反应用冷水浴温热至RT。搅拌15m后，反应用Et2O稀释，接着用1N的HCl洗涤。有机层用Na2SO4干燥，色谱分离(30％的CHCl3/Hex-80％的CHCl3/Hex)，得到标题化合物(900mg，82％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，1.00(s，9H)，1.93-2.04(m，4H)，2.15(s，3H)，2.71(m，2H)，2.80(m，2H)，5.08(s，2H)，6.55(s，1H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(m，2H)，7.34(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H).
高分辨率ES-MS：477.2830；计算值C31H40O2S+H：477.2827.
I.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷。
使用类似于实施例1F的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-苄氧基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(600mg，97％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.59(t，J＝7.3Hz，6H)，0.99(s，9H)，1.91-1.98(m，4H)，2.03(s，3H)，2.04(s，3H)，2.71(m，2H)，2.75(m，2H)，6.49(s，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，9.04(s，1H).
高分辨率ES-MS：409.2167；计算值C24H34O2S+Na：409.2177.
J.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基巯基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷。
使用类似于实施例1D的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷和甲基巯基甲基氯得到标题化合物(440mg，73％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.93-2.01(m，4H)，2.04(s，3H)，2.11(s，3H)，2.17(s，3H)，2.71(m，2H)，2.76(m，2H)，5.23(s，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(m，2H).
高分辨率ES-MS：469.2230；计算值C26H38O2S2+Na：469.2211.
K.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷。
使用类似于实施例9C的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基巯基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(140mg，33％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.99(s，9H)，1.95-2.02(m，4H)，2.04(s，3H)，2.17(s，3H)，2.71(m，2H)，2.76(m，2H)，3.04(s，3H)，5.24(s，2H)，6.53(s，1H)，7.01(m，3H).
高分辨率ES-MS：501.2129；计算值C26H38O4S2+Na：501.2109.
实施例14
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制备。
使用类似于实施例2的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(100mg，定量的)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.11-1.38(m，1H)，1.56-1.63(m，1H)，1.94-2.01(m，4H)，2.04(s，3H)，2.18(s，3H)，2.52-2.60(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，2.94-2.97(m，1H)，3.04(s，3H)，4.38(d，J＝5.9，1H)，5.25(s，2H)，6.53(s，1H)，7.01(m，3H).
高分辨率ES-MS：503.2268；计算值C26H40O4S2+Na：503.2266.
实施例15A和15B
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷对映体的制备。
使用Chiralcel OD柱，对外消旋的3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的混合物进行色谱分离，得到对映体1实施例3A(54mg，43％)和对映体2，实施例3B(55mg，44％).
对映体1，实施例3A]
HPLC：Chiralcel OD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝8.9m；225nm.
1NMR相当于实施例Yee-2.
高分辨率ES-MS：503.2269；计算值C26H40O4S2+Na：503.2266.
对映体2，实施例3B
HPLC：Chiralcel OD(4.6×250mm)；)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝11.3m；225nm。
1NMR相当于实施例2.
高分辨率ES-MS：503.2280；计算值C26H40O4S2+Na：503.2266.
实施例16
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基亚磺酰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制备。
在0℃下，向3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基巯基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷(725mg，1.67mmol)和CHCl3(7ml)的混合物中加入50％m-CPBA(1.3g，3.77mmol)。在1h内，将搅拌下的反应温热至RT。向所得悬浮液中再加入CHCl3(7mL)，接着搅拌1h。混合物用CHCl3稀释，并用饱和的Na2CO3溶液进行洗涤。将有机层进行浓缩，然后进行色谱分离(CHCl3-50％的EtOAc/CHCl3，TLC Rf：0.05)，得到标题化合物(175mg，23％)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.95-2.01(m，4H)，2.04(s，3H)，2.15(s，3H)，2.58(m，1H)，2.61(s，3H)，2.79(m，1H)，3.04(m，1H)，4.38(m，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，5.20(d，J＝10.7Hz，1H)，6.53(s，1H)，7.02(m，3H).
高分辨率ES-MS：465.2483；计算值C26H40O3S2+H：465.2497.
实施例17
3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制备。
使用类似于实施例1D的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(425mg，65％)。
TLC：CHCl3；Rf＝0.4.
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.93-2.15(m，4H)，2.05(s，3H)，2.24(s，3H)，2.72(m，2H)，2.77(m，2H)，3.40(s，3H)，6.57(s，1H)，7.11(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19(m，2H).
高分辨率ES-MS：487.1940；计算值C25H36O4S2+Na：487.1940.
实施例18
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制备。
使用类似于实施例2的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(300mg，96％)。
TLC：5％EtOAc/CHCl3；Rf＝0.35.
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.35(m，1H)，1.62(m，1H)，1.95-2.12(m，4H)，2.04(s，3H)，2.25(s，3H)，2.60(m，1H)，2.81(m，1H)，2.98(m，1H)，3.42(s，3H)，4.37(d，J＝6.2Hz，1H)，6.59(s，1H)，7.13(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，7.22(m，2H).
高分辨率ES-MS：484.2539；计算值C25H38O4S2+NH4：484.2555.
实施例19A和19B
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷对映体的制备。
用Chiralcel AD柱，对外消旋的3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷的混合物进行色谱分离，得到对映体1，实施例19A(108mg，43％)和对映体2，实施例19B(109mg，44％)。
对映体1，实施例19A
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；10％的IPA/庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.85m；250nm。
1NMR相当于实施例18。
高分辨率ES-MS：489.2106；计算值C25H38O4S2+Na：489.2109.
对映体2，实施例19B。
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；10％的IPA/庚烷；1ml/m(流速)；rt＝8.00m；250nm。
1NMR相当于实施例18。
高分辨率ES-MS：489.2112；计算值C25H38O4S2+Na：489.2109.
实施例20
3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷的制备。
A.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(三氟甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷。
在0℃下，向3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷(2.7g，7.0mmol)和吡啶(8ml)的混合物中加入Tf2O(1.3ml，7.7mmol)。将反应温热至RT，接着搅拌过夜。反应用Et2O稀释，用1N的HCl和盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。将残余物进行色谱分离(30/hex)，得到标题化合物(2.9g，80％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.97(s，9H)，1.95-2.11(m，4H)，2.04(s，3H)，2.28(s，3H)，2.70(m，2H)，2.77(m，2H)，6.59(s，1H)，7.19(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H).
高分辨率ES-MS：519.1838；计算值C25H33F3O4S2+H：519.1851.
B.3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷。
在110℃下，在CO压力(1000psi)下，将3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(三氟甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷(2.65g，5.1mmol)、DPPF(554mg，1.0mmol)、Pd(OAc)2(120mg，0.51mmol)、DMF(10ml)、MeOH(2.1ml)和Et3N(2.1ml，15.3mmol)的混合物在一个高压釜中进行加热。48h后，将反应冷却至RT，接着用Et2O稀释。混合物用5N的HCl、水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。将残余物进行色谱分离(10％的EtOAc/hex)，得到标题化合物(1.86g，85％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.96-2.12(m，4H)，2.04(s，3H)，2.47(s，3H)，2.71(m，2H)，2.78(m，2H)，3.79(s，3H)，6.56(s，1H)，7.15(m，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H).
高分辨率ES-MS：446.2741；计算值C26H36O3S+NH4：446.2729.
实施例21
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷的制备。
使用类似于实施例2的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(785mg，98％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.35(m，1H)，1.54(m，1H)，1.98-2.13(m，4H)，2.04(s，3H)，2.48(s，3H)，2.56(m，1H)，2.79(m，1H)，2.95(m，1H)，3.79(s，3H)，4.37(br s，d，1H)，6.57(s，1H)，7.17(m，2H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H).
高分辨率ES-MS：431.2630；计算值C26H38O3S+H：431.2620.
实施例22
3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的制备。
使用类似于实施例3的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(800mg，92％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.98(s，9H)，1.96-2.11(m，4H)，2.04(s，3H)，2.47(s，3H)，2.71(m，2H)，2.77(m，2H)，6.56(s，1H)，7.11(m，2H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，12.64(s，1H).
高分辨率ES-MS：415.2297；计算值C25H34O3S+H：415.2307.
实施例23
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷的制备。
使用类似于实施例3的方法，由3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-甲氧羰基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(700mg，99％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.36(m，1H)，1.58(m，1H)，1.96-2.11(m，4H)，2.04(s，3H)，2.48(s，3H)，2.55(m，1H)，2.60(m，1H)，4.37(d，J＝6.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，7.17(m，2H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，12.65(br s，1H).
高分辨率ES-MS：439.2322；计算值C25H36O3S+Na：439.2283.
实施例24
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的制备。
向DMAP(256mg，2.1mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(123mg，1.01mmol)、EDCI(193mg，1.01mmol)和CH2Cl2(4ml)的混合物中加入3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羧基-3-甲基苯基]戊烷(350mg，0.84mmol)。向反应中加入CH2Cl2(2ml)和DMF(1ml)。混合物搅拌16h，然后浓缩。残余物用Et2O稀释，用1N的HCl(3X)、盐水洗涤，Na2SO4干燥。将有机溶液进行浓缩，然后进行色谱分离(20％的EtOAc/CHCl3-50％的EtOAc/CHCl3)，得到标题化合物(320mg，78％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.35(m，1H)，1.57(m，1H)，1.98-2.12(m，4H)，2.32(s，3H)，2.53-2.61(m，1H)，2.77-2.84(m，1H)，2.95(m，1H)，3.65(s，3H)，3.94(d，J＝5.9Hz，2H)，4.39(br s，1H)，6.56(s，1H)，7.11(m，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，8.62(t，J＝5.9Hz，1H).
ES-MS：488.2(M+H).
实施例25A和25B
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷对映体的制备。
用Chiralcel AD柱，对3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的外消旋混合物进行色谱分离，得到对映体1，实施例25A(110mg，37％)和对映体2，实施例25B(102mg，34％)。
对映体1，实施例25A
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；10％的IPA/庚烷；1ml/m(流速)；rt＝16.90m；240nm。
1NMR相当于实施例24。
高分辨率ES-MS：488.2812；计算值C28H41NO4S+H：488.2835.
对映体2，实施例25B。
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；10％的IPA/庚烷；1ml/m(流速)；rt＝20.00m；240nm。
1NMR相当于实施例24。
高分辨率ES-MS：488.2831；计算值C28H41NO4S+H：488.2835.
实施例26
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的异构体1的制备。
使用类似于实施例3的方法，但是在50℃下反应进行，由3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷(实施例13A)的异构体1得到标题化合物(95mg，98％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.34(m，1H)，1.58(m，1H)，1.97-2.12(m，4H)，2.04(s，3H)，2.32(s，3H)，2.57(m，1H)，2.80(m，1H)，2.95(m，1H)，3.84(d，J＝6.3Hz，1H)，4.38(br s，1H)，6.56(s，1H)，7.10(m，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，8.48(t，J＝6.3Hz，1H)，12.47(br s，1H).
高分辨率ES-MS：474.2689；计算值C27H39NO4S+H：474.2678.
实施例27
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的异构体2的制备。
除在60℃下使用LiOH之外，使用类似于实施例3的方法，由3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲基氨基羰基)-3-甲基苯基]戊烷的异构体2得到标题化合物(79mg，94％)。
1NMR相当于实施例26。
高分辨率ES-MS：474.2672；计算值C27H39NO4S+H：474.2678.
实施例28
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的制备。
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(三氟甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷。
使用类似于实施例8A的方法，由3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷的异构体1得到标题化合物(1.1g，64％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.35(m，1H)，1.59(m，1H)，1.97-2.12(m，4H)，2.04(s，3H)，2.29(s，3H)，2.58(m，1H)，2.80(m，1H)，2.94(m，1H)，4.38(br s，1H)，6.59(s，1H)，7.21(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H).
高分辨率EI-MS：520.1927；计算值C25H35F3O4S2：520.1929.
A.3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷。
在0℃下，向3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(三氟甲基磺酰氧基)-3-甲基苯基]戊烷(1.08g，2.07mmol)、Pd(Dppf)2Cl2(170mg，0.207mmol)、LiCl(350mg，8.3mmol)和THF(1ml)的混合物中加入0.5M的2-(乙氧羰基)乙基溴化锌/THF(12.4ml，6.21mmol)。反应加热到60℃，加热1h，然后用氮气流浓缩(至约8ml的体积)。反应在氮气下再加热15h。冷却后，反应用Et2O稀释，用2.5N的HCl熄灭，用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。将残余物进行色谱分离(70％的CHCl3/hex-100％的CHCl3)，得到标题化合物(550mg，56％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.33(m，1H)，1.58(m，1H)，1.93-2.19(m，4H)，2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.51-2.59(m，3H)，2.75-2.83(m，3H)，2.95(m，1H)，4.02(q，J＝7.3Hz，2H)，4.38(brs，1H)，6.53(s，1H)，6.98(m，3H).
高分辨率ES-MS：495.2926；计算值C29H44O3S+Na：495.2909.
实施例29
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(2-羧基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的制备。
使用类似于实施例3的方法，但是在RT反应45m，由3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(450mg，95％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.34(m，1H)，1.59(m，1H)，1.97-2.19(m，4H)，2.04(s，3H)，2.21(s，3H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，2.54(m，1H)，2.74(t，J＝8.3Hz，2H)，2.79(m，1H)，2.96(m，1H)，4.38(br s，1H)，6.53(s，1H)，6.99(m，3H)，12.09(br s，1H).
ES-MS：445.3(M+H).
实施例30A和30B
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(2-羧基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体的制备。
用Chiralcel AD柱，对3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(2-羧基乙基)-3-甲基苯基]戊烷的外消旋混合物进行色谱分离，得到对映体1，实施例30A(108mg，43％)和对映体2，实施例30B(109mg，44％)。
对映体1，实施例30A
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；0.1％的TFA在5％的
EtOH/hept中；1ml/m(流速)；rt＝8.20m；210nm。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.35(m，1H)，1.61(m，1H)，1.97-2.10(m，4H)，2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47(m，2H)，2.56(m，1H)，2.77(m，3H)，2.95(m，1H)，4.37(d，J＝6.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.02(m，3H)，12.12(br s，1H).
高分辨率ES-MS：462.3054；计算值C27H40NO3S+NH4：462.3042.
对映体2，实施例30B。
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；0.1％的TFA在5％的EtOH/hept中；1ml/m(流速)；rt＝10.09m；210nm。
1NMR相当于实施例29。
高分辨率ES-MS：462.3057；计算值C27H40NO3S+NH4：462.3042.
实施例31
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制备。
A.3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷。
使用类似于实施例2的方法，由3′-[5-(3-氧代-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(4.6g，98％)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.61(t，J＝7.3Hz，6H)，0.78(s，9H)，1.35(m，1H)，1.57(m，1H)，1.87-2.11(m，4H)，2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.58(m，1H)，2.96(dd，J＝6.2，9.1Hz，1H)，4.36(d，J＝6.2Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，9.03(s，1H).
高分辨率ES-MS：389.2502；计算值C24H36O2S+H：389.2514.
B.3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷。
使用类似于实施例1D的方法，由3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊烷与NaH和氯乙酸甲酯反应得到标题化合物(1.85g，92％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.78(s，9H)，1.35(m，1H)，1.58(m，1H)，1.92-2.02(m，4H)，2.04(s，3H)，2.14(s，3H)，2.55(m，1H)，2.78(m，1H)，2.95(m，1H)，3.69(s，3H)，4.38(br s，1H)，4.78(s，2H)，6.53(s，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(m，2H).
高分辨率ES-MS：461.2738；计算值C27H40O4S+H：461.2726.
实施例32
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的制备。
使用类似于实施例3的方法，由3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(甲氧基羰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷得到标题化合物(1.4g，80％)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.78(s，9H)，1.59(m，1H)，1.61(m，1H)，1.90-2.07(m，4H)，2.04(s，3H)，2.14(s，3H)，2.58(m，1H)，2.78(m，1H)，2.96(m，1H)，4.37(d，J＝6.2Hz，1H)，4.64(s，2H)，6.53(s，1H)，6.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.00(m，2H)，12.92(br s，1H).
高分辨率ES-MS：469.2392；计算值C26H38O4S+Na：469.2389.
实施例33A和33B
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的对映体的制备。
用Chiralcel OJ柱，对3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的外消旋混合物进行色谱分离，得到对映体1，实施例33A(600mg，46％)和对映体2，实施例33B(600mg，46％)。
对映体1，实施例33A
HPLC：Chiralcel OJ(4.6×250mm)；0.1％的TFA在(2％的MeOH和5％的EtOH在hept中)；0.6ml/m(流速)；rt＝7.10m；240nm。
1NMR相当于实施例32。
高分辨率ES-MS：469.2393；计算值C26H38O4S+Na：469.2389.
对映体2，实施例33B。
HPLC：Chiralcel OJ(4.6×250mm)；0.1％的TFA在(2％的MeOH和5％的EtOH在hept中)中；0.6ml/m(流速)；rt＝10.50m；240nm。
1NMR相当于实施例32。
高分辨率ES-MS：469.2385；计算值C26H38O4S+Na：469.2389.
实施例34
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(四唑-5-基-氨基羰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的异构体1的制备。
使用类似于实施例24的方法和从Et2O/hex中结晶，由3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷(实施例33A)的对映体1和5-氨基四唑得到标题化合物，是一种白色固体(45mg，20％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.62(t，J＝7.3Hz，6H)，0.77(s，9H)，1.33(m，1H)，1.57(m，1H)，1.92-2.00(m，4H)，2.04(s，3H)，2.19(s，3H)，2.56(m，1H)，2.78(m，1H)，2.95(m，1H)，4.38(d，J＝6.3Hz，1H)，4.86(s，2H)，6.52(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(m，2H)，12.21(br s，1H)，15.97(br s，1H).
高分辨率ES-MS：536.2677；计算值C27H39O3N5S+Na：536.2671.
实施例35
3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(四唑-5-基-氨基羰基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷的异构体2的制备。
使用类似于实施例24的方法以及从Et2O/hex中结晶，由3′-[5-(3-羟基-4，4-二甲戊基)-4-甲基噻吩-2-基]-3′-[4-(羧基甲氧基)-3-甲基苯基]戊烷(实施例33B)的异构体2和5-氨基四唑得到标题化合物，是一种白色固体(70mg，32％)。
1NMR相当于实施例34。
高分辨率ES-MS：536.2690；计算值C27H39O3N5S+Na：536.2671.
补充，外消旋的3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(四唑-5-基-氨基羰基)-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的制备。
实施例36
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(四唑-5-基-氨基羰基)-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的异构体1的制备。
使用类似于实施例24的方法以及从CH2Cl2中结晶，由3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的对映体1(实施例7)和5-氨基四唑得到标题化合物，是一种白色固体(335mg，77％)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.67(t，J＝7.3Hz，6H)，0.93(s，9H)，2.00-2.15(m，4H)，2.13(s，3H)，2.46(s，3H)，3.46(m，1H)，3.77(dd，J＝7.3，9.9Hz，1H)，4.04(dd，J＝2.9，10.2Hz，1H)，4.80(d，J＝5.5Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.04(m，2H)，11.80(s，1H)，15.92(br s，1H).
高分辨率ES-MS：486.2556；计算值C25H35O3N5S+H：486.2539.
实施例37
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(四唑-5-基-氨基羰基)-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的异构体2的制备。
使用类似于实施例24的方法以及从CH2Cl2中结晶，由3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷的对映体2(实施例8)和5-氨基四唑得到标题化合物，是一种白色固体(335mg，77％)。
1NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.67(t，J＝7.3Hz，6H)，0.93(s，9H)，2.00-2.15(m，4H)，2.13(s，3H)，2.46(s，3H)，3.46(m，1H)，3.77(dd，J＝7.3，9.9Hz，1H)，4.04(dd，J＝2.9，10.2Hz，1H)，4.80(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.04(m，2H)，11.80(s，1H)，15.92(br s，1H).
高分辨率ES-MS：486.2545；计算值C25H35O3N5S+H：486.2539.
实施例38
5-[1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基苯基]丙基]-3-甲基噻吩-2-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)酰胺的制备。
向5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸(0.6344g，1.52mmol)和CH2Cl2(10ml)的混合物中加入Et3N(0.85ml，6.07mmol)，接着加入2-氨基乙基甲基砜的盐酸盐(0.2416g，1.52mmol)、EDCI(0.320g，1.67mmol)和HOBT(0.226g，1.67mmol)。将所得溶液在RT下搅拌过夜，用CH2Cl2(30mL)稀释，用1.0M的HCl(3×20mL)、盐水(20mL)洗涤，在MgSO4中干燥，浓缩。将残余物用色谱(5％的EtOAc/Hex)进行提纯，得到标题化合物(0.4042g，0.77mmol，51％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.3Hz，6H)，1.03(s，9H)，2.09(q，J＝7.3Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.42(d，J＝3.0Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.98(s，3H)，3.32(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71(dt，J＝8.9，2.9Hz，1H)，3.84-3.94(m，3H)，4.10(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，6.44(t，J＝5.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝1.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C27H42NO5S2(M+H)+：524.8；实测值：524.2.
实施例39和实施例40
5-[1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基苯基]丙基]-3-甲基噻吩-2-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)酰胺对映体的制备。
对映体1
对映体2
将5-[1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基苯基]丙基]-3-甲基噻吩-2-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)酰胺(247mg)的外消旋混合物进行色谱分离(CHIRALPAK AD柱，40％的i-PrOH/Hept)，得到对映体1，实施例39(100mg，40％)和对映体2，实施例40(80mg，32％)。
实施例39，对映体1：
rt＝6.0m
NMR& LC/MS：与实施例38的外消旋物质相同。
实施例40，对映体2：
rt＝10.2m
NMR& LC/MS：与实施例38的外消旋物质相同。
实施例41
5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-石碳酸(2-甲磺酰基-乙基]-酰胺的制备。
向5-[1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基苯基]丙基]-3-甲基噻吩-2-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)酰胺，实施例38(0.1096g，0.21mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中加入NMO(37mg，0.31mmol)和TPAP(3.7mg，0.01mmol)。所得溶液在RT下搅拌5m，然后它通过硅胶柱过滤，接着用过量EtOAc洗涤。浓缩溶剂，得到标题化合物(62mg，0.12mmol，57％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.70(t，J＝8.0Hz，6H)，1.27(s，9H)，1.99(m，4H)，2.18(s，3H)，2.38(s，3H)，2.90(s，3H)，3.24(t，J＝6.0Hz，2H)，3.82(m，2H)，6.36(t，J＝5.8Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.85-6.95(m，2H).
LC/MS(m/z)：522.1(M+H)+.
实施例42
5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的制备。
使用与实施例38相似的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸(0.34g，0.81mmol)和N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(0.087g，0.89mmol)制得标题化合物(0.2083g，0.45mmol，56％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.65(t，J＝7.4Hz，6H)，0.95(s，9H)，2.07(q，J＝7.4Hz，4H)，2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，3.25(s，3H)，3.57(dd，J＝7.8，2.9Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.82(dd，J＝9.7，7.8Hz，1H)，4.07(dd，J＝9.7，2.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H).LC/MS(m/z)：
计算值C26H40NO4S(M+H)+：462.2；实测值：462.2.
实施例43和实施例44
5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的对映体的制备。
对映体1
对映体2
将5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(92mg)的外消旋混合物进行色谱分离(CHIRALPAK AD柱，40％的i-PrOH/Hept)，得到对映体1，实施例43(42mg，46％)和对映体2，实施例44(34.5mg，38％)。
实施例43，对映体1：
rt＝4.4m
NMR& LC/MS：与实施例42的外消旋物质相同。
实施例44，对映体2：
rt＝7.3m
NMR& LC/MS：与实施例42的外消旋物质相同。
实施例45
5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的制备。
使用与实施例41相似的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(实施例42)(110mg，0.245mmol)得到标题化合物(107.9mg，98％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝6.4Hz，6H)，1.27(s，9H)，2.09(q，J＝6.4Hz，4H)，2.27(s，3H)，2.48(s，3H)，3.30(s，3H)，3.67(s，3H)，4.85(s，2H)，6.52(d，J＝8.6Hz，1H)，6.57(s，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02(s，1H).LC/MS(m/z)：计算值C26H38NO4S(M+H)+：460.2；实测值：460.2.
实施例46
2-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸甲酯的制备。
使用与实施例38相似的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸(0.4307g，1.03mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(0.129g，1.03mmol)制得标题化合物(0.2535g，50％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝6.8Hz，6H)，1.03(s，9H)，2.09(q，J＝6.8Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.44(d，J＝2.5Hz，1H)，2.48(s，3H)，3.72(dt，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.87(t，J＝8.8Hz，1H)，4.11(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，4.17(d，J＝5.4Hz，2H)，6.20(s，1H)，6.61(s，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.04(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H).
LC/MS(m/z)：490.2(M+H)+.
实施例47
2-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的制备。
将2-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例46)(0.24g，0.49mmol)溶于THF(5ml)中，用H2O(1mL)和LiOH(59mg，2.46mmol)处理，然后将所得混合物在RT下搅拌过夜。溶液用H2O(10mL)稀释，使用1M的HCl，将pH值调节到约3-4，用EtOAc(2×40mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.233g，0.49mmol，99％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.75(t，J＝7.4Hz，6H)，1.05(s，9H)，2.17(q，J＝7.4Hz，4H)，2.23(8，3H)，2.48(s，3H)，3.66(dd，J＝7.8 2.9Hz，1H)，3.91(dd，J＝9.6，7.8Hz，1H)，4.01(s，2H)，4.16(dd，J＝9.6，2.9Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.11(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C26H38NO5S(M+H)+：476.2；实测值：476.2.
实施例48和实施例49
2-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸对映体的制备。
对映体1
对映体2
将2-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸，实施例47(130mg)的外消旋混合物进行色谱分离(CHIRALPAK AD柱，20％的i-PrOH/Hept，0.2％的TFA)，得到对映体1，实施例48(47.9mg，37％)和对映体2，实施例49(39mg，30％)。
实施例48，对映体1：
rt＝6.5m
NMR& LC/MS：与实施例47的外消旋物质相同。
实施例49，对映体2：
rt＝15.2m
NMR& LC/MS：与实施例47的外消旋物质相同。
实施例50
2-[5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的制备。
将2-[5-{1-乙基-1-{4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸(实施例47)(99mg，0.21mmol)溶于CH2Cl2(4ml)中，用Dess-Martin试剂(97mg，0.23mmol)处理。将所得混合物在RT下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc(25mL)稀释，用10％的Na2SO3(2×20mL)与0.1M的HCl(20mL)一起进行洗涤；用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过快速色谱法进行提纯，用含0.5％HOAc的15％的CH3OH/EtOAc洗脱，得到标题化合物(56.2mg，0.11mmol，53％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.75(t，J＝7.2Hz，6H)，1.29(s，9H)，2.19(q，J＝7.2Hz，4H)，2.25(s，3H)，2.47(s，3H)，4.02(s，2H)，5.05(s，2H)，6.66(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(s，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.96(bs，1H).LC/MS(m/z)：计算值C26H36NO5S(M+H)+：474.2；实测值：474.2.
实施例51
(5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的制备。
A.2-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯。
在回流温度下，将4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯酚(10.66g，38.9mmol)与溴乙酸甲酯(4.4mL，46.7mmol)和K2CO3(10.70g，77.81mmol)在丙酮(100ml)中反应过夜。将反应冷却至RT，过滤，接着用Et2O洗涤，然后浓缩。将粗产物用色谱进行提纯，得到标题化合物(12.15g，35.1mmol，90％)。
1H NMR(CD3Cl3)，δ0.70(t，J＝7.2Hz，6H)，2.04-2.12(m，4H)，2.21(s，3H)，2.26(s，3H)，3.81(s，3H)，4.63(s，2H)，6.57-6.61(m，2H)，6.69-6.71(m，1H)，7.02-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C20H27O3S(M+H)+：347.5；实测值：347.1.
B.3-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基甲基}-戊-3-醇。
将{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}乙酸甲酯(5.52g，15.95mmol)溶于THF(50mL)中。溶液冷却至0℃，接着用溴化乙基镁(3.0M，13.3mL)以滴加的方式进行处理。反应在0℃下搅拌10m，接着回流3h。将反应冷却至0℃，用饱和NH4Cl(50mL)熄灭，然后加入1.0M的HCl(30mL)。用EtOAc(2×100mL)萃取，干燥并浓缩。将粗产物用色谱进行提纯，得到标题化合物(5.22g，13.96mmol，87％)。
1H NMR(CD3Cl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.62-1.73(m，4H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，6H)，3.81(s，2H)，6.59-6.61(m，1H)，6.69-6.74(m，2H)，7.02-7.08(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C23H35O2S(M+H)+：375.6；实测值：375.3.
C.5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯。
将3-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基甲基}-戊-3-醇，实施例51B(0.50g，1.34mmol)溶于THF(10mL)中。溶液冷却至0℃，用正丁基锂(1.6M，1.8mL，2.95mmol)处理。溶液在0℃下搅拌20分钟，接着加入氯甲酸甲酯(113μL，1.47mmol)。反应在0℃下搅拌10分钟，然后在RT下搅拌20m，接着用饱和NH4Cl(5mL)熄灭。溶液用H2O(10mL)稀释，用0.1M的HCl(10ml)处理，接着用EtOAc(3×15mL)萃取，干燥并浓缩。将粗产物用色谱进行提纯，得到标题化合物(0.24g，0.56mmol，41％)。
1H NMR(CD3Cl3)，δ0.71(t，J＝7.1Hz，6H)，0.95(t，J＝7.9Hz，6H)，1.64-1.72(m，4H)，2.11(q，J＝7.1Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.49(s，3H)，3.81(s，3H)，6.61(s，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-7.01(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C25H40NO4S(M+NH4)+：450.3；实测值：450.3.
D.5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸。
使用类似于实施例47的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(0.23g，0.53mmol)得到标题化合物(0.20g，0.48mmol，91％)。
1H NMR(CD3Cl3)，δ0.72(t，J＝7.6Hz，6H)，0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.64-1.72(m，4H)，2.11(q，J＝7.6Hz，4H)，2.22(s，3H)，2.49(s，3H)，3.82(s，3H)，6.62(s，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C24H33O4S(M-H)+：417.6；实测值：417.2.
实施例52
2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸甲酯的制备。
使用类似于实施例38的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸(实施例51)(0.3g，0.72mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐以及作为反应溶剂的DMF(2mL)，得到标题化合物(0.34g，0.69mmol，97％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.1Hz，6H)，0.95(t，J＝7.1Hz，6H)，1.63-1.72(m，4H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.48(s，3H)，3.78(s，3H)， 3.81(s，3H)，4.15(d，J＝5.2Hz，2H)，6.20(t，J＝5.2Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-7.01(m，1H)，7.01-7.06(m，1H).LC/MS(m/z)：计算值C27H38NO5S(M-H)-：488.7；实测值：488.5.
实施例53
2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的制备。
将2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-乙基-2-羟基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例52)(0.34g，0.69mmol)溶于MeOH(2mL)中，用H2O(0.5mL)和NaOH(0.14g，3.47mmol)处理，将所得混合物加热回流两个小时，然后冷却至环境温度并搅拌过夜。溶液用H2O(10mL)稀释，使用1M的HCl，将pH值调节到约3-4，用EtOAc(40mL)萃取。EtOAc层用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.244g，0.51mmol，74％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.72(t，J＝7.4Hz，6H)，0.94(t，J＝7.4Hz，6H)，1.64-1.74(m，4H)，2.03-2.20(m，4H)，2.18(s，3H)，2.44(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97-3.99(m，2H)，6.71(s，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.88-7.94(t，J＝5.7Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C26H36NO5S(M-H)-：475.6；
实测值：474.3
实施例54
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基)-3-甲基-噻吩-2-羰基)氨基]丙酸甲酯的差向异构体2的制备。
L-差向异构体-2
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体2(实施例8)(0.50g，1.2mmol)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.18g，1.3mmol)，得到本标题化合物(0.44g，0.87mmol，73％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.2Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.47(d，J＝7.2Hz，3H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，3.71(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.88(t，J＝8.6Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，4.67-4.75(m，1H)，6.26(d，J＝7.1Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97-7.06(m，2H).
LC/MS(m/z)：计算值C28H42NO5S(M+H)+：504.7；实测值：504.4.
实施例55
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸的差向异构体2的制备。
L-差向异构体2
使用类似于实施例53的方法，由L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向异构体2(0.42g，1.0mmol)得到标题化合物(0.37g，0.76mmol，73％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.51(d，J＝7.7Hz，3H)，2.04-2.14(m，4H)，2.20(s，3H)，2.47(s，3H)，3.72(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，3.87(t，J＝8.7，1H)，4.10(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，4.64-4.72(m，1H)，6.22(d，J＝7.4，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：
计算值C27H40NO5S(M+H)+：490.7；实测值：490.4.
实施例56
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向异构体2的制备。
D-差向异构体2
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体2(实施例8)(0.40g，0.96mmol)和D-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.15g，1.05mmol)，得到标题化合物(0.48g，0.95mmol，71％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.47(d，J＝7.0Hz，3H)，2.04-2.15(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，3.71(d，J＝8.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.87(t，J＝9.2，1H)4.10(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，4.66-4.76(m，1H)，6.26(d，J＝7.6，1H)，6.60(s，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98-7.07(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C28H42NO5S(M+H)+：504.7；实测值：504.4.
实施例57
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸的差向异构体2的制备。
D-差向异构体2
使用类似于实施例53的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向异构体2(0.34g，0.68mmol)，得到标题化合物(0.33g，0.66mmol，79％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.52(d，J＝7.1Hz，3H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，3.71(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，3.88(t，J＝8.8，1H)，4.10(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，4.64-4.73(m，1H)，6.21(d，J＝6.9，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C27H40NO5S(M+H)+：490.7；实测值：490.2.
实施例58
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸二甲酯的制备。
L-差向异构体2
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体2(实施例8)(0.4g，0.96mmol)和L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(0.21g，1.05mmol)，得到本标题化合物(0.42g，0.758mmol，78％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.7Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.20(s，3H)，2.47(s，3H)，2.93(dd，J＝17.2，4.5Hz，1H)，3.10(dd，J＝17.2，4.3Hz，1H)，3.69-3.73(m，4H)，3.78(s，3H)，3.87(t，J＝9.1，1H)，4.10(dd，J＝9.1，2.6，1H)，4.96-5.01(m，1H)，6.58(s，1H)，6.72(d，J＝7.7，1H)，6.78(d，J＝7.8，1H)，7.00(d，J＝1.7，1H)，7.04(dd，J＝2.7，8.5，1H).LC/MS(m/z)：计算值C30H44NO7S(M+H)+：562.7；
实测值：562.4.
实施例59
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸的差向异构体2的制备。
L-差向异构体2
使用类似于实施例53的方法，由L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]琥珀酸二甲酯，得到标题化合物(0.29g，0.54mmol，78％)。
1HNMR(CDCl3)，δ0.70(t，J＝7.4Hz，6H)，1.01(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.19(s，3H)，2.45(s，3H)，2.89-3.01(m，1H)，3.09-3.19(m，1H)，3.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87(t，J＝8.8Hz，1H)，4.09(d，J＝8.2Hz，1H)，4.98-5.05(m，1H)，6.60(s，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.30-7.60(bs，2H).LC/MS(m/z)：计算值C28H40NO7S(M+H)+：534.7；实测值：534.4.
实施例60
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸二甲酯的差向异构体2的制备。
D-差向异构体2
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体2(实施例8)(0.4g，0.96mmol)和D-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(0.21g，1.05mmol)，得到标题化合物(0.42g，0.75mmol，78％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，2.94(dd，J＝17.0，4.6Hz，1H)，3.10(dd，J＝17.0，4.6Hz，1H)，3.69-3.74(m，4H)，3.78(s，3H)，3.87(t，J＝9.1Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.1，3.0Hz，1H)，4.96-5.02(m，1H)，6.59(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C30H44NO7S(M+H)+：562.7；实测值：562.4.
实施例61：
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸的差向异构体2的制备。
D-差向异构体2
使用与实施例53相似的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-琥珀酸二甲酯的差向异构体2(0.40g，0.71mmol)，得到标题化合物(0.30g，0.56mmol，79％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.70(t，J＝7.4Hz，6H)，1.01(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.19(s，3H)，2.45(s，3H)，2.89-3.01(m，1H)，3.09-3.19(m，1H)，3.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87(t，J＝8.8Hz，1H)，4.09(d，J＝8.2Hz，1H)，4.98-5.05(m，1H)，6.60(s，1H)，6.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.30-7.60(bs，2H).LC/MS(m/z)：计算值C28H40NO7S(M+H)+：534.7；实测值：534.4.
实施例62：
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸甲酯的差向异构体2的制备。
L-差向异构体2
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体2(实施例8)(0.4g，0.96mmol)和L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.16g，1.05mmol)，得到标题化合物(0.41g，0.79mmol，82％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.7Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.49(s，3H)，3.71(dd，J＝8.6，2.6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.87(t，J＝8.7Hz，1H)，4.01(d，J＝3.5Hz，2H)，4.09(dd，J＝5.0，2.7Hz，1H)，4.77-4.81(m，1H)，6.61(s，1H)，6.65(d，J＝6.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.9Hz，1H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C28H42NO6S(M+H)+：520.7；实测值：520.2.
实施例63：
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸的差向异构体2的制备。
L-差向异构体2
使用类似于实施例53的方法，由L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-羟基-丙酸甲酯的差向异构体2(0.40g，0.77mmol)，得到标题化合物(0.33g，0.66mmol，85％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.69(t，J＝7.2Hz，6H)，1.01(s，9H)，2.00-2.14(m，4H)，2.18(s，3H)，2.44(s，3H)，3.50(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，3.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.88(t，J＝8.6Hz，1H)，4.02(d，J＝9.2Hz，1H)，4.06-4.12(m，1H)，4.62-4.71(m，1H)，5.53(bs，2H)，6.60(s，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(d，J＝6.6Hz，1H)，6.95-7.05(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C27H40NO6S(M+H)+：506.7；
实测值：506.2.
实施例64：
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向异构体1的制备。
L-差向异构体1
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体1(实施例1)(0.50g，1.19mmol)和L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.18g，1.31mmol)，得到标题化合物(0.3g，0.60mmol，50％)。1H NMR和LC/MS：与实施例56相同(D-差向异构体-2)。
实施例65：
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸的差向异构体1的制备。
L-差向异构体1
使用类似于实施例53的方法，由L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向异构体1(0.3g，0.60mmol)，得到标题化合物(0.27g，0.55mmol，93％)。1H NMR和LC/MS：与实施例57相同(D-差向异构体-2)。
实施例66
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向异构体1的制备。
D-差向异构体1
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体1(实施例7)(0.5g，1.19mmol)和D-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.18g，1.31mmol)，得到标题化合物(0.4g，0.79mmol，66％)。1H NMR和LC/MS：与实施例54的2133006相同(L-差向异构体-2)。
实施例67
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸的差向异构体1的制备。
D-差向异构体1
使用类似于实施例53的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯的差向异构体1(0.4g，0.79mmol)，得到标题化合物(0.33g，0.67mmol，85％)。1H NMR和LC/MS：与实施例55相同(L-差向异构体-2)。
实施例68：
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸甲酯的差向异构体1的制备。
L-差向异构体1
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体1(实施例7)(0.20g，048mmol)和L-异亮氨酸甲酯盐酸盐(0.095g，0.53mmol)，得到标题化合物(0.20g，0.37mmol，76％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，0.91-0.98(m，6H)，1.02(s，9H)，1.16-1.29(m，1H)，1.43-1.55(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.02-2.16(m，4H)，2.21(s，3H)，2.49(s，3H)，3.71(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.87(t，J＝8.7Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.74(dd，J＝8.4，4.9Hz，1H)，6.21(d，J＝8.4，1H)，6.59(s，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C31H48NO5S(M+H)+：546.8；实测值：546.2.
实施例69
L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸的差向异构体1的制备。
L-差向异构体1
使用类似于实施例53的方法，由L-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基-戊酸甲酯的差向异构体1(0.2g，0.37mmol)得到标题化合物(0.16g，0.30mmol，84％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，0.94-1.02(m，6H)，1.03(s，9H)，1.21-1.32(m，1H)，1.48-1.62(m，1H)，1.98-2.16(m，5H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，3.72(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，3.88(t，J＝8.5Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.73(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.18(d，J＝8.7，1H)，6.60(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C30H46NO5S(M+H)+：531.8；实测值：532.1.
实施例70
2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的对映体1的制备。
对映体1
使用与实施例52相似的方法，5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体1(实施例7)(0.2g，0.48mmol)和2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(0.018g，0.53mmol)，得到标题化合物(0.20g，0.39mmol，71％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.69(t，J＝7.0Hz，6H)，1.01(s，9H)，1.60(s，6H)，2.02-2.13(m，4H)，2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，3.70(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.86(t，J＝8.7，1H)，4.09(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.59(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C29H44NO5S(M+H)+：518.7；实测值：518.2.
实施例71
2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸的对映体1的制备。
对映体1
使用类似于实施例53的方法，由2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的对映体1(0.20g，0.39mmol)得到标题化合物(0.17g，0.34mmol，84％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.65(s，6H)，2.03-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，3.71(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，3.87(t，J＝8.6，1H)，4.09(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，6.11(s，1H)，6.63(s，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C28H42NO5S(M+H)+：504.7；实测值：504.2.
实施例72
L-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的差向异构体1的制备。
L-差向异构体1
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体1(实施例7)(0.20g，0.4778mmol)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.09g，0.53mmol)，得到标题化合物(0.14g，0.26mmol，56％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.69(t，J＝7.4Hz，3H)，0.70(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00(s，9H)，1.85-2.14(m，7H)，2.19(s，3H)，2.21-2.36(m，4H)，3.60-3.78(m，6H)，3.86(t，J＝9.3，1H)，4.09(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，，4.53-4.65(m，1H)，6.53(s，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C30H44NO5S(M+H)+：530.8；实测值：530.2.
实施例73
L-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸的差向异构体1的制备。
L-对映体1
使用类似于实施例53的方法，由L-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯的差向异构体1(0.20g，0.39mmol)得到标题化合物(0.17g，0.34mmol，84％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.91-2.15(m，8H)，2.20(s，3H)，2.36(s，3H)，2.42(bs，1H)，3.63-3.76(m，3H)，3.87(t，J＝9.2，1H)，4.09(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.68-4.75(m，1H)，6.60(s，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C29H42NO5S(M+H)+：516.7；实测值：516.2.
实施例74
L-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的差向异构体2的制备。
L-差向异构体2
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体2(实施例8)(0.50g，1.19mmol)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.22g，1.3mmol)，得到标题化合物(0.31g，0.59mmol，49％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.70(t，J＝7.1Hz，3H)，0.71(t，J＝7.5Hz，1H)，1.02(s，9H)，1.87-2.15(m，7H)，2.20(s，3H)，2.22-2.38(m，4H)，3.60-3.78(m，6H)，3.87(t，J＝9.3，1H)，4.09(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，4.53-4.65(m，1H)，6.54(s，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C30H44NO5S(M+H)+：530.8；实测值：530.2.
实施例75
L-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸的差向异构体2的制备。
L-差向异构体2
使用与实施例53相似的方法，由2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的差向异构体2(0.31g，0.59mmol)，得到标题化合物(0.29g，0.56mmol，97％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.5Hz，6H)，1.02(s，9H)，1.92-2.15(m，8H)，2.20(s，3H)，2.36(s，3H)，2.41(bs，1H)，3.63-3.76(m，3H)，3.90(t，J＝8.9，1H)，4.10(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，4.68-4.75(m，1H)，6.60(s，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C29H42NO5S(M+H)+：516.7；实测值：516.3.
实施例76
2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的对映体2的制备。
对映体2
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的对映体2(实施例8)(0.5g，1.19mmol)和2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(0.2g，1.31mmol)，得到标题化合物(0.44g，0.85mmol，71％)。1H NMR和LC/MS：与实施例70相同(对映体-1)。
实施例77
2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸的对映体的制备。
对映体2
使用与实施例53相似的方法，由2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的对映体2(0.44g，0.85mmol)，得到标题化合物(0.35g，0.69mmol，81％)。1H NMR和LC/MS：与实施例71相同(对映体-1)。
实施例78
D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的制备
D-外消旋的
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羧酸的外消旋混合物(0.6g，1.39mmol)和D-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.28g，1.53mmol)，得到标题化合物(0.54g，1.02mmol，73％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.70(t，J＝7.1Hz，3H)，0.71(t，J＝7.5Hz，3H)1.02(s，9H)，1.88-2.16(m，7H)，2.20(s，3H)，2.22-2.38(m，4H)，3.61-3.79(m，6H)，3.87(t，J＝8.8，1H)，4.09(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，4.56-4.65(m，1H)，6.54(s，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C30H44NO5S(M+H)+：530.8；实测值：530.2.
实施例79和80
D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的差向异构体的制备。
D-差向异构体1
D-差向异构体2
将D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的外消旋混合物(0.54g)进行色谱分离(CHIRALPAK AD柱，40％i-PrOH/Hept)，得到差向异构体1，实施例79(0.244g，45％)和差向异构体2，实施例80(0.283g，52％).
实施例79，差向异构体1rt＝10.2m
NMR&LC/MS：与实施例78的2158904相同(L-差向异构体-2)。
实施例80，差向异构体2rt＝18.1m
NMR& LC/MS：与实施例78相同(L-差向异构体-1)。
实施例81
D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸的差向异构体1的制备。
D-差向异构体1
使用类似于实施例53的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的差向异构体1(实施例79)(0.24g，0.46mmol)，得到标题化合物(0.15g，0.29mmol，63％)。1H NMR和LC/MS：与实施例75相同(L-对映体-2)。
实施例82
D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸的差向异构体2的制备。
D-对映体2
使用类似于实施例53的方法，由D-1-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的差向异构体-2(实施例80)(0.28g，0.53mmol)得到标题化合物(0.22g，0.43mmol，79％)。1H NMR和LC/MS：与实施例73相同(L-差向异构体-1)。
实施例83
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸甲酯的制备
D-外消旋的
使用类似于实施例52的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的外消旋混合物(实施例3)(0.60g，1.39mmol)和D-缬氨酸甲酯盐酸盐(0.29g，1.53mmol)，得到标题化合物(0.54g，1.02mmol，73％)。
LC/MS(m/z)：计算值C30H46NO5S(M+H)+：532.8；实测值：532.2.
实施例84和85
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸甲酯的差向异构体的制备。
D-差向异构体1
D-差向异构体2
将D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸甲酯的外消旋混合物(实施例83)(0.54g)进行色谱分离(CHIRALPAK AD柱，40％i-PrOH/Hept)，得到差向异构体1，实施例84(0.36g，48％)和差向异构体2，实施例85(0.33g，45％)。
实施例84，差向异构体1
rt＝6.8m
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.2Hz，6H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝7.1H，3H)，1.02(s，9H)，2.04-2.15(m，4H)，2.18(s，3H)，2.20-2.21(m，2H)，2.47(s，3H)，3.71(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.88(t，J＝8.8Hz，1H)，4.11(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.69(dd，J＝8.4，4.9Hz，1H)，6.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C30H46NO5S(M+H)+：532.8；实测值：532.2.
实施例85，差向异构体2
rt＝10.6m
1H NMR和LC/MS：与实施例33相同(D-对映体-1)。
实施例86：
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸的差向异构体1的制备
D-差向异构体1
使用类似于实施例53的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的差向异构体1(实施例84)(0.28g，0.53mmol)，得到标题化合物(0.22g，0.43mmol，79％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.03(s，9H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.25-2.35(m，1H)，2.47(s，3H)，3.72(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，3.88(t，J＝9.2Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.69(dd，J＝8.0，4.4Hz，1H)，6.19(d，J＝8.0Hz)，6.60(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H).LC/MS(m/z)：计算值C29H44NO5S(M+H)+：518.7；实测值：518.2.
实施例87
D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-3-甲基丁酸的差向异构体2的制备。
D-差向异构体2
使用与实施例53相似的方法，由D-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯的差向异构体2(实施例85)(0.33g，0.62mmol)，得到标题化合物(0.23g，0.44mmol，79％)。1H NMR和LC/MS：与实施例86相当(D-差向异构体-1)。
实施例88
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制备。
使用类似于实施例3的方法，由3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.23g，0.55mmol)和5N的氢氧化钠(220ul，1.1mmol)，得到标题化合物(0.18g，81％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.68(1H，d，4.0Hz)，7.03(1H，d，8.2Hz)，6.98(1H，s)，6.79(1H，d，4.0Hz)，6.72(1H，d，8.2Hz)，4.09(1H，d，9.3Hz)，3.85(1H，t，9.3Hz)，3.73(1H，d，9.3Hz)，2.19(3H，s)，2.13(4H，q，7.0Hz)，1.02(9H，s)，0.71(6H，t，7.0Hz).
ES/MS：403.2(M+1)422.2(M+NH4).
实施例89和90
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的对映体的制备。
将外消旋的3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(166mg)的混合物用ChiralPak AD柱(10％的IPA/hept-15％的IPA/hept)进行色谱分离，得到对映体1(63mg)，实施例89和对映体2(67mg)，实施例90。
对映体1，实施例89
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝4.9m；225nm。
对映体2，实施例90
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.9m；225nm。
实施例91
3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.3′-[4-(羟基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。
将5-(E/Z-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(实施例5C)(0.21g，1.0mmol)、邻-异丙基苯酚(1.09g，4.0mmol)和BF3-醚合物(58mg，0.2mmol)进行反应，接着如实施例5D所述那样进行提纯，得到标题化合物(0.28g，81％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.62(1H，d，4.0Hz)，7.05(1H，s)，6.90(1H，d，8.8Hz)，6.78(1H，d，4.0Hz)，6.63(1H，d，8.8Hz)，4.58(1H，s)，3.83(3H，s)，3.15(1H，m)，2.11(4H，q，7.2Hz)，1.21(6H，d，6.8Hz)，0.71(6H，t，7.4Hz).
ES/MS：347.2(M+1).
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
将3′-[4-(羟基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷(0.18g，0.52mmol)、氢化钠60％(23mg，0.56mmol)和1-氯代频哪酮(71mg，0.52mmol)用催化量的碘化钾(7mg，0.04mmol)进行反应，接着如实施例5E所述那样进行提纯，得到标题化合物(0.13g，56％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.61(1H，d，4.0Hz)，7.08(1H，s)，6.93(1H，d，6.0Hz)，6.77(1H，d，4.0Hz)，6.52(1H，d，6.0Hz)，4.84(2H，s)，3.83(3H，s)，3.38(1H，m)，2.11(4H，q，7.2Hz)，1.26(9H，s)，1.19(6H，d，7.2Hz)，0.71(6H，t，7.4Hz).
ES/MS：445.2(M+H)462.2(M+NH4).
实施例92
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
A.3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
将3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷1(16mg，0.26mmol)和硼氢化钠(9.8mg，0.26mmol)在甲醇中进行反应，接着如实施例5F所述那样进行提纯，得到标题化合物(93mg，80％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.63(1H，d，4.0Hz)，7.08(1H，s)，6.99(1H，d，9.0Hz)，6.78(1H，d，4.0Hz)，6.74(1H，d，9.0Hz)，4.09(1H，d，8.2Hz)，3.85(1H，t，8.2Hz)，3.83(3H，s)，3.72(1H，d，8.2Hz)，3.25(1H，m)，2.40(1H，s)，2.12(4H，q，7.2Hz)，1.17(6H，d，6.8Hz)，1.02(9H，s)，0.71(6H，t，7.2Hz).
ES/MS：447.2(M+1).
B.3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例3的方法，将3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-(1-甲基乙基)苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(93mg，0.21mmol)和5N氢氧化钠(1mL，5mmol)进行反应，提纯，得到标题化合物(66mg，73％)。
H-NMR(ppm，CDCl3)：7.69(1H，d，4.0Hz)，7.08(1H，s)，6.99(1H，d，6.0Hz)，6.80(1H，d，4.0Hz)，6.74(1H，d，6.0Hz)，4.08(1H，d，8.0Hz)，3.84(1H，t，8.0Hz)，3.73(1H，d，8.0Hz)，3.25(1H，m)，2.13(4H，q，6.8Hz)，1.17(6H，d，6.0Hz)，1.02(9H，s)，0.72(6H，t，7.0Hz).
ES/MS：431.2(M-1)450.2(M+NH4).
实施例93
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.3′-(4-羟基-3-正丙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
在氮气中，向邻丙基苯酚(1.09g，8.0mol)和5-(z/e-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.21g，1.0mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中加入BF3-醚合物(56mg，0.2mol)，接着搅拌16h。混合物在饱和NaHCO3和乙醚之间进行分配。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。通过在70℃/0.04mm下的真空蒸馏，从残余物中除去过量的苯酚。将残余物进行色谱分离(4％的EtOAc/hex)，得到标题化合物，为油状物(0.27g，78％)。
NMR(CDCl3)：7.62(d，1H，J＝3.6Hz)；6.96(s，1H)；6.94(d，1H，J＝7.3Hz)；6.77(d，1H，J＝3.6Hz)；6.66(d，1H，J＝8.0Hz)；4.61(s，1H)；3.83(s，3H)；2.55(t，2H，J＝7.3Hz)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.60(m，2H)；0.93(t，3H，J＝7.3Hz)；0.71(t，6H，J＝7.2Hz).FAB/MS：347M+1.
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例91B的方法，由3′-(4-羟基-3-正丙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.27g，0.78mmol)得到油状物形式的标题化合物(0.21g，60％)。
NMR(CDCl3)：7.61(d，1H，J＝4.4Hz)；6.97(s，1H)；6.95(d，1H，J＝7.3Hz)；6.77(d，1H，J＝4.4Hz)；6.50(d，1H，J＝7.3Hz)；4.83(s，2H)；3.83，(s，3H)；2.61(t，2H，J＝7.3Hz)；2.10(q，4H，J＝7.3Hz)；1.59(m，2H)；1.26(s，9H)；0.90(t，3H，7.3Hz)；0.70(t，6H，7.3Hz).
FAB-MS：444.3分子离子。
C.3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.199g，0.45mmol)和MeOH(5ml)的混合物中分批加入NaBH4(17mg，0.45mmol)。在室温下搅拌4.5h后，将反应浓缩，接着在饱和NaHCO3和乙醚之间进行分配。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到油状物形式的标题化合物(0.18，90％)。
NMR(CDCl3)：7.62(d，1H，J＝3.6Hz)；7.02(1H，d，J＝7.5Hz)；6.98(s，1H)；6.78(d，1H，3.6Hz)；6.73(d，1H，7.5Hz)；4.08(1H，d，J＝9.0)；3.85(t，1H，J＝9.0)；3.83(s，3H)；3.71(d，1H，J＝9.0Hz)；2.55(t，2H，7.5Hz)；2.40(s，1H)；2.12(q，4H，J＝7.6Hz)；1.55(m，2H)；1.02(s，9H)；0.90(t，3H，J＝7.6Hz)；0.71(t，6H，J＝7.2Hz).
LC/MS：447.2M+1.
D.3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
将3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.18g，0.4mmol)、甲醇(3ml)和5N的NaOH(161uL，0.8mmol)的混合物加热到50℃，加热16h。反应混合物进行浓缩，将残余物溶于水(4mL)中。将浓HCl加入到该溶液中，过滤，用水洗涤，空气干燥，得到标题化合物(0.16g，92％)。
NMR(CDCl3)：7.69(d，1H，J＝4.0Hz)；7.02(d，1H，J＝7.5Hz)；6.98(s，1H)；6.79(d，1H，J＝4.0Hz)；6.75(d，1H，J＝7.5Hz)；5.29(s，1H)；4.08(d，1H，J＝9.0)；3.85(t，1H，J＝9.0Hz)；3.70(d，1H，J＝9.0Hz)；2.55(t，2H，J＝7.5Hz)；2.13(q，4H，J＝7.2Hz)；1.55(m，1H)；1.02(s，9H)；0.90(t，3H，H＝7.4Hz)；0.72(t，6H，J＝7.4Hz).
LC/MS：413.2M-1.
实施例94和95
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的对映体的制备。
将外消旋的3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(200mg)的混合物在ChiralPak AD柱上用IPA/庚烷进行色谱分离。对映体1在4g硅胶上，在38分钟内，从0％的EtOAc/Hex到50％的EtOAc/Hex，以12ml/分钟的速度进一步进行色谱分离，得到纯的对映体1(66mg)，实施例94。对映体2在4g硅胶上由ChiralPak，在38分钟内，从0％的EtOAc/Hex到50％的EtOAc/Hex，以12ml/分钟的速度，进一步进行色谱分离，得到纯的对映体2(66mg)，实施例95。
对映体1，实施例94
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.22m；225nm。
对映体2，实施例95
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝9.0m；225nm。
实施例96
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-异丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.3′-(4-羟基-3-异丙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例93A的方法，由邻-异丙基苯酚(1.09g，8mol)和5-(E/Z-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.21g，1.0mol)得到一种油状物形式的标题化合物(0.28g，81％)。
NMR(CDCl3)：7.62(d，1H，J＝4.0Hz)；7.05(s，1H)；6.90(d，1H，J＝8.4Hz)；6.78(d，1H，J＝4.0Hz)；6.63(d，1H，J＝8.8Hz)；4.58(s，1H)；3.83(s，3H)；3.15(m，1H)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.21(d，6H，J＝6.1Hz)；0.71(t，6H，J＝7.4Hz).
LC/MS：347.2M+1.
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-异丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例91B的方法，由3′-(4-羟基-3-异丙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.28g，0.81mmol)得到油状物形式的标题化合物(0.13g，56％)。
NMR(CDCl3)：7.61(d，1H，J＝4.4Hz)；7.09(s，1H)；6.94(d，1H，J＝8.4Hz)；6.77(d，1H，J＝4.4Hz)；6.53(d，1H，J＝8.4Hz)；4.84(s，2H)；3.83，(s，3H)；3.38(m，2H)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.26(s，9H)；1.19(d，6H，J＝7.2Hz)；0.70(t，6H，7.2Hz).
FAB-MS：444.3分子离子。
LC/MS：445.2M+1和462.2M+NH4.
C.3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-异丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例2的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-异丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷得到标题化合物，为一种油状物(0.09g，80％)。
NMR(CDCl3)：7.62(d，1H，J＝3.6Hz)；7.08(s，1H)；6.99(1H，d，J＝8.8Hz)；6.78(d，1H，3.6Hz)；6.73(d，1H，8.8Hz)；4.08(1H，d，J＝8.8)；3.85(t，1H，J＝8.8)；3.83(s，3H)；3.71(d，1H，J＝8.8Hz)；3.28(m，1H)；2.12(q，4H，J＝7.2Hz)；1.17(d，6H，J＝6.8Hz)；1.02(s，9H)；0.71(t，6H，J＝7.2Hz).
LC/MS：447.2M+1.
D.3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-异丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例3的方法，由3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-异丙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.93g，0.21mmol)和5N的氢氧化钠水溶液(1mL，5mmol)得到标题化合物，是一种油状物(66mg，73％)。
NMR(CDCl3)：7.69(d，1H，J＝3.6Hz)；7.08(s，1H)；6.98(d，1H，J＝8.1Hz)；6.79(d，1H，J＝3.6Hz)；6.74(d，1H，J＝8.1Hz)；4.08(d，1H，J＝7.4)；3.85(t，1H，J＝7.4Hz)；3.72(d，1H，J＝7.4Hz)；3.25(m，1H)；2.13(q，4H，J＝6.8Hz)；1.17(d，6H，J＝6.0Hz)；1.02(s，9H)；0.72(t，6H，J＝6.8Hz).
LC/MS：450.2M+NH4.
实施例97和实施例98
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-异丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的对映体的制备。
将外消旋的3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-异丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(22mg)的混合物在ChiralPak AD柱上用IPA/庚烷进行色谱分离，得到对映体1(8mg)，实施例97和对映体2(7mg)，实施例98。
对映体1，实施例97
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt
对映体2，实施例98
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.53m；225nm。
实施例99
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.3′-(4-羟基-3-乙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例93A的方法，由邻-乙基苯酚(0.98g，8.0mol) 和5-(E/Z-2-戊烯-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.21g，1.0mol)得到一种油状物形式的标题化合物(0.26g，78％)。
NMR(CDCl3)：7.62(d，1H，J＝4.0Hz)；6.98(s，1H)；6.94(d，1H，J＝7.2Hz)；6.78(d，1H，J＝4.0Hz)；6.66(d，1H，J＝7.2Hz)；4.60(s，1H)；3.83(s，3H)；2.59(q，2H，J＝7.7Hz)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.19(t，3H，J＝7.6Hz)；0.71(t，6H，J＝7.2Hz).
FAB/MS：333M+1.
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例91B的方法，由3′-(4-羟基-3-乙基苯基)-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.26g，0.78mmol)得到油状物形式的标题化合物(0.24g，71％)。
NMR(CDCl3)：7.61(d，1H，J＝3.6Hz)；7.02(s，1H)；6.96(d，1H，J＝7.3Hz)；6.77(d，1H，J＝3.6Hz)；6.52(d，1H，J＝7.3Hz)；4.83(s，2H)；3.83，(s，3H)；2.66(q，2H，J＝7.3Hz)；2.12(q，4H，J＝7.6Hz)；1.21(s，9H)；1.18(t，3H，7.3Hz)；0.70(t，6H，7.6Hz).
LC/MS：431.2M+1.
C.3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例2的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷(0.22g，0.5mmol)得到标题化合物，为一种油状物(0.16g，75％).
NMR(CDCl3)：7.62(d，1H，J＝3.2Hz)；7.01(1H，d，J＝7.4Hz)；7.00(s，1H)；6.78(d，1H，3.2Hz)；6.73(d，1H，7.4Hz)；4.08(1H，d，J＝8.1)；3.85(t，1H，J＝8.1)；3.83(s，3H)；3.70(d，1H，J＝8.1Hz)；2.60(t，2H，7.6Hz)；2.40(s，1H)；2.12(q，4H，J＝7.2Hz)；1.49(t，3H，J＝7.2Hz)；1.02(s，9H)；0.71(t，6H，J＝7.2Hz).
LC/MS显示433.2M+1.
D.3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例3的方法，由3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-噻吩-2-基]戊烷、甲醇和5N的NaOH在50℃下反应16h，得到标题化合物(0.15g，94％)。
NMR(DMSO-D6)：7.53(d，1H，J＝3.6Hz)；7.01(d，1H，J＝8.8Hz)；7.00(s，1H)；6.90(d，1H，J＝3.6Hz)；6.85(d，1H，J＝8.8Hz)；4.04(d，1H，J＝9.4)；3.86(t，1H，J＝9.4Hz)；3.44(d，1H，J＝9.4Hz)；2.56(m，2H)；2.09(m，4H)；1.08(t，3H，J＝8.0Hz)；0.93(s，9H)；0.65(t，6H，J＝7.4Hz).
LC/MS：417.2M-1.
实施例100和实施例101
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的对映体的制备。
将外消旋的3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(140mg)的混合物在ChiralPak AD柱上用IPA/庚烷进行色谱分离，得到对映体1(59mg)，实施例100和对映体2(51mg)，实施例101。
对映体1，实施例100
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝4.42m；225nm。
对映体2，实施例101
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；15％的IPA/85％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.61m；225nm。
实施例103
3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊-3-醇。
在氮气下，向4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(21.8g，0.13mol)和200mlTHF的混合物中加入1M的溴化乙基镁/THF(432ml，0.43mol)。混合物搅拌60h，然后用饱和NaHCO3熄灭。混合物用醚研磨5次，合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到27g(99％)标题化合物。
NMR(CDCl3)：7.12(s，1H)；7.03(d，1H，8.0Hz)；6.72(d，1H，J＝8.0Hz)；4.69(s，1H)；2.26(s，3H)；1.80(m，4H)；0.79(t，6H，7.4Hz).
ES/MS：193(M-1).
B.3′-[4-羟基-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
向噻吩(6mL)和3′-[4-羟基-3-甲基苯基]戊-3-醇(0.92g，5mmol)的混合物中加入醚合三氟化硼(100ul，0.8mmol)。混合物搅拌96h，然后在乙醚和饱和NaHCO3之间进行分配。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。残余物进行色谱分离(12g的二氧化硅，Hex-8％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物0.53g(41％)。
[ES/MS 259.1(M-1)]。
C.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用类似于实施例91B的方法，由3′-[4-羟基-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(0.53g，2.2mmol)得到标题化合物，是一种油状物(0.47g，64％)。
NMR(CDCl3)：7.14(d，1H，J＝6.3Hz)；7.03(s，1H)；6.98(d，1H，J＝9.0Hz)；6.90(m，1H)，6.79(d，1H，J＝6.3Hz)，6.52(d，1H，J＝9.0Hz)，4.83(s，2H)；2.26(s，3H)；2.09(m，4H)；1.24(s，9H)，0.68(t，6H，7.0Hz).
ES/MS：359.2(M+1)376.2(M+NH4).
D.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
向3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(0.47g，1.3mmol)和乙醚(15mL)的混合物中加入3M的碘化甲基镁/THF(1.3mL，3.9mmol)。搅拌2h后，混合物用饱和NaHCO3熄灭，用乙醚研磨5次。合并的有机层用水、盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(0.6g，99％)。
NMR(CDCl3)：7.13(d，1H，J＝5.0Hz)；7.02(s，1H)；7.03(d，1H，J＝8.4Hz)；6.90(m，1H)，6.80(d，1H，J＝5.0Hz)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.83(d，1H，J＝8.8Hz)；2.27(s，1H)；2.21(s，3H)；2.11(m，4H)；1.32(s，3H)；1.05(s，9H)，0.70(t，6H，7.2Hz).
ES-MS：375.2(M+1)357.2(M-H2O).
E.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
在0℃下，向3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(0.6g，1.3mmol)和环己烷(20mL)和醚(2mL)的混合物中加入1.4M的仲丁基锂/环己烷(2.85mL，3.2mmol)。混合物温热至RT，鼓入过量CO2气体。2h后，将混合物在饱和NaHCO3和乙醚之间进行分配。水相用浓的高氯酸酸化，接着萃取到乙醚中。有机相用水、盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。将残余物进行色谱分离(2％的EtOAc/Hex-50％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(0.3g，44％)。
NMR(CDCl3)：7.69(d，1H，J＝3.6Hz)；6.99(s，1H)；7.03(d，1H，J＝8.4Hz)；6.80(d，1H，J＝3.6Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.83(d，1H，J＝8.8Hz)；2.22(s，3H)；2.13(q，4H，J＝7.2Hz)；1.33(s，3H)；1.04(s，9H)，0.72(t，6H，7.2Hz).
ES-MS：417.3(M-1)436.3(M+NH4).
实施例104和实施例105
3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的对映体的制备。
将外消旋的3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(约290mg)的混合物在ChiralPak AD柱上用IPA/庚烷进行色谱分离，得到对映体1(125mg，43)，实施例104和对映体2(140mg，48％)，实施例105。
对映体1，实施例104
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；20％的IPA/80％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.09m；225nm。
对映体2，实施例105
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；20％的IPA/80％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝8.00m；225nm。
实施例106
3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(羧甲基氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1的制备。
A.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基羰基-甲氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷。
向3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1和DMSO(1ml)的混合物中加入EDCI(55mg，0.29mmol)、0.5M的HOAT(523uL，0.26mmol)、甲基氨基乙酸盐酸盐(33mg，0.26mmol)和三乙胺(136uL，1mmol)。混合物在RT下搅拌72h，在乙醚和饱和NaHCO3之间进行分配。有机层用水、2M的HCl、水、饱和NaHCO3洗涤，然后Na2SO4干燥，浓缩。将残余物进行色谱分离(Hex至30％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(60mg，51％)。
NMR(CDCl3)：7.40(d，1H，J＝3.6Hz)；7.04(d，1H，J＝8.8Hz)；6.98(s，1H)；6.77(d，1H，J＝3.6Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；6.53(m，1H)；4.18(d，1H，J＝4.8Hz)；4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.84(d，1H，J＝8.8Hz)；3.78(s，3H)；2.21(s，3H)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.33(s，3H)；1.04(s，9H)，0.70(t，6H，7.2Hz).
ES-MS：490.4(M+1)488.4(M-1).
B.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(羧甲基-氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷，对映体1。
向3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基羰基-甲氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1(60mg，0.12mmol)和50％甲醇/水(0.5mL)的混合物中加入氢氧化锂(6mg，0.24mmol)。混合物加热至40℃，加热1h，然后浓缩。将残余物加到冰中，用浓HCl(pH约1)进行酸化。将悬浮液过滤，用水洗涤，空气干燥，得到固体形式的标题化合物(50mg，86％)。
NMR(CDCl3)：7.45(d，1H，J＝4.0Hz)；7.04(d，1H，J＝8.4Hz)；6.97(s，1H)；6.79(d，1H，J＝4.0Hz)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；6.59(m，1H)；4.17(s，1H)；4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.83(d，1H，J＝8.8Hz)；3.02(m，1H)；2.20(s，3H)；2.11(q，4H，J＝7.2Hz)；1.33(s，3H)；1.01(s，9H)，0.70(t，6H，7.2Hz).
ES/MS：476.3(M+1)474.3(M-1).
实施例107
3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.3′-[4-羟基-3-乙基苯基]戊-3-醇。
使用类似于实施例103A的方法，由4-羟基-3-乙基苯甲酸甲酯(7.7g，43mmol)得到标题化合物，是一种油状物(9.2g，99％)。
NMR(CDCl3)：7.13(s，1H)；7.04(d，1H，8.0Hz)；6.71(d，1H，J＝8.0Hz)；4.65(s，1H)；2.64(q，2H.J＝7.2Hz)；1.81(m，4H)；1.23(m，3H)；0.77(t，6H，7.2Hz).
ES/MS：207.1(M-1).
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]戊-3-醇。
使用类似于实施例91B的方法，由3′-[4-羟基-3-乙基苯基]戊-3-醇(9.2g，43mmol)得到标题化合物(11.9g，91％)。
NMR(CDCl3)：7.14(s，1H)；7.10(d，1H，J＝8.0Hz)；6.58(d，1H，J＝8.0Hz)；4.85(s，2H)；2.71(q，2H，J＝7.6Hz)；1.80(m，4H)；1.25(s，9H)；1.23(t，3H，J＝7.6Hz)；0.76(t，6H，7.2Hz).
ES/MS：289.1(M+H-H2O).
C.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用类似于实施例103B的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]戊-3-醇(10.9g，36mmol)得到标题化合物(6.1g，46％)。
NMR(CDCl3)：7.14(d，1H，J＝1.2Hz)；7.06(s，1H)；6.96(d，1H，J＝8.4Hz)；6.90(t，1H，J＝5.2Hz)；6.80(d，1H，J＝1.2Hz)；6.52(d，1H，J＝8.4Hz)；4.83(s，2H)；2.67(q，2H，J＝7.2Hz)；2.10(q，4H，J＝7.4)；1.25(s，9H)；1.20(t，3H，J＝7.2Hz)；0.70(t，6H，7.4Hz).
ES/MS：373.2(M+1)390.2(M+NH4).
D.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用类似于实施例103D的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(3.7g，10mmol)，在经过硅胶色谱后，得到标题化合物(1.8g，46％)。
NMR(CDCl3)：7.15(d，1H，J＝6.3Hz)；7.04(s，1H)；7.03(d，1H，基础的)；6.90(t，1H，J＝5.2Hz)；6.81(m，1H)；6.53(d，1H，J＝8.4Hz)；4.00(d，1H，J＝8.4Hz)；3.84(d，1H，J＝8.4Hz)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；2.11(q，4H，J＝7.6)；1.33(s，3H)；1.16(t，3H，J＝7.6Hz)；1.04(s，9H)；0.71(t，6H，7.6Hz).
ESMS：371.2(M-H2O+1)389.2(M+1).
E.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例103E的方法，由3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(1.45g，3.7mmol)得到标题化合物(0.75g，46％)。
NMR(CDCl3)：7.70(d，1H，J＝3.6Hz)；7.02(s，1H)；7.03(d，1H，基础的)；6.80(d，1H，J＝3.6Hz)；6.73(d，1H，J＝8.4Hz)；4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.85(d，1H，J＝8.8Hz)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；2.14(q，4H，J＝7.2)；1.33(s，3H)；1.17(t，3H，J＝7.6Hz)；1.04(s，9H)；0.72(t，6H，7.2Hz).
ES/MS：431.5(M-1).
实施例108和实施例109
3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的对映体的制备。
对映体1
对映体2
将外消旋的3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(0.93g)的混合物进行色谱分离(ChiralPak AD柱；5％的乙醇/95％的Hept)，得到对映体1(453mg)，实施例108和对映体2(438mg)，实施例109。
对映体1，实施例108
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；5％的IPA/95％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝10.2m；225nm。
对映体2，实施例109
HPLC：Chiral Pak AD(4.6×250mm)；5％IPA/95％庚烷；1ml/m(流速)；rt＝13.0m；225nm。
实施例110
d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1的制备。
A.d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1。
使用类似于实施例106A的方法，由3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1(310mg，0.71mmol)和d-丙氨酸甲酯HCl，得到标题化合物(173mg，47％)。
NMR(CDCl3)：7.39(d，1H，J＝4.0Hz)；7.01(s，1H)；7.02(d，1H，基础的)；6.78(d，1H，J＝4.0Hz)；6.64(d，1H，J＝8.0Hz)；6.38(d，1H，J＝6.5Hz)；4.74(m，1H)；4.00(d，1H，J＝7.2Hz)；3.85(d，1H，J＝7.2Hz)；3.77(s，3H)；2.62(q，2H，J＝7.6Hz)；2.22(s，1H)；2.11(q，4H，J＝7.6)；1.48(d，3H，J＝7.2Hz)；1.33(s，3H)；1.17(t，3H，J＝7.6Hz)；1.04(s，9H)；0.71(t，6H，7.2Hz).
B.d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙基氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1。
使用类似于实施例106B的方法，由3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-乙基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1(173mg，0.33mmol)得到固体形式的标题化合物(147mg，87％)。
NMR(CDCl3)：7.43(d，1H，J＝3.6Hz)；7.01(s，1H)；7.02(d，1H，基础的)；6.79(d，1H，J＝3.6Hz)；6.73(d，1H，J＝8.0Hz)；6.35(d，1H，J＝8.0Hz)；4.70(m，1H)；4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.84(d，1H，J＝8.8Hz)；2.61(q，2H，J＝7.6Hz)；2.10(q，4H，J＝7.2)；1.52(d，3H，J＝7.6Hz)；1.32(s，3H)；1.15(t，3H，J＝7.6Hz)；1.03(s，9H)；0.70(t，6H，7.2Hz).
ES/MS：504.2(M+1)502.3(M-1).
实施例111
3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.3′-[4-羟基-3-正丙基苯基]戊-3-醇。
使用类似于实施例103A的方法，由4-羟基-3-正丙基苯甲酸乙酯(5.0，24mmol)得到油状物形式的标题化合物(5.7g，99％)。
NMR(CDCl3)：7.09(s，1H)；7.04(d，1H，8.4Hz)；6.71(d，1H，J＝8.4Hz)；4.62(s，1H)；3.75(m，1H)；2.59(t，2H.J＝7.4Hz)；1.80(m，4H)；1.64(m，2H)；0.94(t，3H，J＝7.4Hz)；0.76(t，6H，7.6Hz).
ES/MS：205.1(M+H-H2O).
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]戊-3-醇。
使用类似于实施例91B的方法，由3′-[4-羟基-3-正丙基苯基]戊-3-醇(5.7g，24mmol)得到标题化合物(7.1g，93％)。
NMR(CDCl3)：7.11(s，1H)；7.09(d，1H，J＝8.0Hz)；6.57(d，1H， J＝8.0Hz)；4.84(s，2H)；2.66(t，2H.J＝7.6Hz)；1.80(m，4H)；1.65(m，2H)；1.26(s，9H)；0.95(t，3H，J＝7.2Hz)；0.76(t，6H，7.4Hz).
ES/MS：303.1(M-H2O+1).
C.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用类似于实施例103B的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]戊-3-醇(7.1g，22mmol)，经硅胶色谱后，得到标题化合物(4.0g，47％)。
NMR(CDCl3)：7.12(d，1H，J＝1.2Hz)；7.03(s，1H)；6.97(d，1H，J＝8.0Hz)；6.90(t，1H，J＝5.2Hz)；6.80(d，1H，J＝1.2Hz)；6.51(d，1H，J＝8.0Hz)；4.82(s，2H)；2.62(t，2H，J＝7.8Hz)；2.09(q，4H，J＝7.6)；1.59(m，2H)；1.25(s，9H)；0.90(m，3H)；0.71(t，6H，7.6Hz).
ES/MS：387.2(M+1)404.2(M+NH4).
D.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用类似于实施例103D的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(1.3g，3.4mmol)得到标题化合物(1.2g，86％)。
NMR(CDCl3)：7.13(d，1H，J＝6.0Hz)；7.03(s，1H)；7.04(d，1H，基础的)；6.90(t，1H，J＝5.2Hz)；6.8(d，1H，J＝6.0Hz)；6.73(d，1H，J＝8.4Hz)；3.99(d，1H，J＝8.4Hz)；3.84(d，1H，J＝8.4Hz)；2.57(q，2H，J＝7.6Hz)；2.32(s，1H)；2.11(q，4H，J＝7.6)；1.56(m，2H)；1.32(s，3H)；1.04(s，9H)；0.90(t，3H，J＝7.4Hz)；0.71(t，6H，7.6Hz).
ES/MS：403.2(M+1).
E.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例103E的方法，由3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(1.2g，2.9mmol)得到标题化合物(0.53g，41％)。
NMR(CDCl3)：7.70(d，1H，J＝3.6Hz)；7.03(d，1H，J＝8.0Hz)；6.98(s，1H)；6.80(d，1H，J＝3.6Hz)；6.74(d，1H，J＝8.0Hz)；4.00(d，1H，J＝8.8Hz)；3.84(d，1H，J＝8.8Hz)；2.57(t，2H，J＝8.0Hz)；2.13(q，4H，J＝7.0)；1.57(m，2H)；1.33(s，3H)；1.05(s，9H)；0.92(t，3H，J＝7.2Hz)；0.72(t，6H，7.0Hz).
ES/MS：445.5(M-1).
实施例114
d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1的制备。
A.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的对映体。
对映体1
对映体2
将3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(0.265g)的外消旋混合物进行色谱分离(ChiralPak AD柱；0.1％的在IPA中的TFA/庚烷)，得到对映体1(130mg，TFA夹杂的，约49％)，实施例112和对映体2(105mg；TFA夹杂的，约40％)，
实施例113。
对映体1，实施例112
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；20％的IPA/80％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝5.3m；225nm。
对映体2，实施例113
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；20％的IPA/80％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.7m；225nm。
B.d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1。
使用类似于实施例106A的方法，由3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1(130mg，0.3mmol)和d-丙氨酸甲酯HCl，得到标题化合物(49mg，32％)。
NMR(CDCl3)：7.39(d，1H，J＝3.6Hz)；6.99(s，1H)；7.02(d，1H，J＝8.4Hz)；6.76(d，1H，J＝3.6Hz)；6.73(d，1H，J＝8.4Hz)；6.38(d，1H，J＝7.0Hz)；4.73(m，1H)；4.00(d，1H，J＝7.6Hz)；3.85(d，1H，J＝7.6Hz)；3.77(s，3H)；2.55(t，2H，J＝8.0Hz)；2.21(s，1H)；2.11(q，4H，J＝7.2)；1.56(m，2H)；1.47(d，3H，J＝6.8Hz)；1.33(s，3H)；1.03(s，9H)；0.91(t，3H，J＝7.6Hz)；0.71(t，6H，7.4Hz).
ES/MS：532.2(M+1)530.3(M-1).
C.d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙基氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1。
使用类似于实施例106B的方法，由3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-正丙基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体1(48mg，0.1mmol)得到固体形式的标题化合物(38mg，81％)。
NMR(CDCl3)：7.43(d，1H，J＝4.0Hz)；6.97(s，1H)；7.02(d，1H，J＝8.4Hz)；6.79(d，1H，J＝4.0Hz)；6.73(d，1H，J＝8.4Hz)；6.28(d，1H，J＝7.0Hz)；4.70(m，1H)；3.99(d，1H，J＝8.8Hz)；3.84(d，1H，J＝8.8Hz)；2.56(t，2H，J＝7.8Hz)；2.11(q，4H，J＝8.0)；1.56(m，2H)；1.53(d，3H，J＝7.6Hz)；1.33(s，3H)；1.04(s，9H)；0.91(t，3H，J＝7.8Hz)；0.71(t，6H，8.0Hz).
ES/MS：518.2(M+1)516.2(M-1).
实施例115
d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的制备。
A.3′-[4-羟基-3-甲氧基苯基]戊-3-醇。
使用类似于实施例103A的方法，4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7.3，40mmol)得到一种油状物形式的标题化合物(7.7g，91％)。
NMR(CDCl3)：6.96(s，1H)；6.86(d，1H，8.4Hz)；6.98(d，1H，J＝8.4Hz)；5.51(s，1H)；3.90(s，3H)；1.81(m，4H)；0.78(t，6H，7.6Hz).
ES/MS：193.0(M+H-H2O).
B.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]戊-3-醇。
使用类似于实施例91B的方法，由3′-[4-羟基-3-甲氧基苯基]戊-3-醇(7.7g，36mmol)得到标题化合物(10g，89％)。
MR(CDCl3)：6.97(s，1H)；6.78(d，1H，J＝8.4Hz)；6.66(d，1H，J＝8.4Hz)；4.93(s，2H)；3.88(s，3H)；1.80(m，4H)；1.23(s，9H)；0.76(t，6H，.7.2Hz).
ES/MS：291.1(M+H-H2O).
C.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用类似于实施例103B的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]戊-3-醇(4.9g，16mmol)得到标题化合物(1.5g，25％)。
NMR(CDCl3)：7.13(d，1H，J＝5.2Hz)；6.89(t，1H，J＝4.2Hz)；6.80(d，1H，J＝4.8Hz)；6.76(m，2H)；6.60(d，1H，J＝9.2Hz)；4.91(s，2H)；3.78(s，3H)；2.10(q，4H，J＝7.2)；1.28(s，9H)；0.70(t，6H，7.2Hz).
ES-MS：375.2(M+1)393.2(M+NH4).
D.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷。
使用类似于实施例103D的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(1.5g，4mmol)得到标题化合物(1.4g，89％)。
NMR(CDCl3)：7.13(d，1H，J＝5.0Hz)；6.90(t，1H，J＝8.4Hz)8.81(m，3H)；6.76(s，1H)；3.98(d，1H，J＝8.8Hz)；3.90(d，1H，J＝8.8Hz)；3.75(s，3H)；2.76(s，1H)；2.11(q，4H，J＝7.2)；1.85(m，1H)；1.31(s，3H)；1.02(s，9H)；0.70(t，6H，7.2Hz).
ES/MS：373.2(M+H-H2O).
E.3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例103E的方法，由3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-(噻吩-2-基)戊烷(1.4g，3.5mmol)得到标题化合物(1.2g，77％)。
NMR(CDCl3)：7.70(d，1H，J＝3.6Hz)；6.81(m，3H)；6.72(d，1H，J＝3.6Hz)；3.99(d，1H，J＝9.2Hz)；3.91(d，1H，J＝9.2Hz)；3.76(s，3H)；2.13(q，4H，J＝7.2)；1.32(s，3H)；1.02(s，9H)；0.73(t，6H，7.2Hz).
ES/MS：433.2(M-1).
F.d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例106A的方法，由3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-羧基-噻吩-2-基]戊烷(600mg，1.4mmol)和d-丙氨酸甲酯HCl，得到标题化合物(206mg，28％)。
NMR(CDCl3)：7.39(d，1H，J＝3.6Hz)；6.81(s，2H)；6.77(d，1H，J＝3.6Hz)；6.72(s，1H)；6.40(d，1H，J＝7.6Hz)；4.75(m，1H)；3.99(d，1H，J＝7.6Hz)；3.90(d，1H，J＝7.6Hz)；3.77(s，3H)；3.75(s，3H)；2.72(s，1H)；2.11(q，4H，J＝7.2)；1.48(d，3H，J＝7.6Hz)；1.31(s，3H)；1.02(s，9H)；0.71(t，6H，7.2Hz).
ES/MS：520.2(M+1)518.2(M-1).
G.d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷。
使用类似于实施例106B的方法，由d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(甲氧羰基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷(140mg，0.3mmol)得到固体形式的标题化合物(134mg，98％)。
NMR(CDCl3)：7.44(d，1H，J＝4.0Hz)；6.80(m，3H)；6.71(s，1H)；6.38(d，1H，J＝7.0Hz)；4.70(m，1H)；3.99(d，1H，J＝9.2Hz)；3.91(d，1H，J＝9.2Hz)；2.11(q，4H，J＝7.4)；1.54(d，3H，J＝6.8Hz)；1.32(s，3H)；1.02(s，9H)；0.72(t，6H，7.4Hz).
ES/MS：504.2(M-1).
实施例116和117
d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的对映体的制备。
对映体1
对映体2
将d-3′-[4-(2-羟基-2，3，3-三甲基丁氧基)-3-甲氧基苯基]-3′-[5-(羧基-1-乙氨基)羰基-噻吩-2-基]戊烷的外消旋混合物(0.133g)进行色谱分离(ChiralPakAD柱；0.1％在IPA中的TFA/Hept)，得到对映体1(72mg，定量的)，实施例116和对映体2(78mg，定量的)，实施例117。
对映体1，实施例116
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝5.1m；225nm。
对映体2，实施例117
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝6.2m；225nm。
实施例118
N-甲基-2-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸的制备。
A.5-[1-乙基-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸。
使用类似于实施例47的方法，由5-[1-乙基-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(实施例1F)(6.68g，20.12mmol)得到标题化合物(6.30g，19.81mmol，90％)。
1HNMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝6.9Hz，6H)，2.11(q，J＝6.9Hz，4H)，2.23(s，3H)，2.48(s，3H)，6.61(s，1H).6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94-7.00(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C18H22O3S：318.1；实测值：318.1.
B.N-甲基-2-{5-[1-乙基-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-羰基}-甲氨基)-乙酸甲酯。
使用类似于实施例38的方法，由[1-乙基-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲酸(1.90g，5.96mmol)和肌氨酸甲酯盐酸盐(0.89g，6.55mmol)，得到标题化合物(1.99g，4.94mmol，83％)。
1H NMR(CDCl3)，d 0.70(t，J＝7.1Hz，6H)，2.01-2.09(m，4H)，2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，3.10(s，3H)，3.74(s，3H)，4.20(bs，2H)，6.52(s，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90-7.01(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C22H30NO4S(M+H)+：404.2；实测值：404.2.
C.N-甲基-2-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯
使用类似于实施例1G的方法，由2-({5-[1-乙基-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-羰基}-甲氨基)-乙酸甲酯(1.99g，4.94mmol)得到标题化合物(1.14g，2.28mmol，46％)。
1H NMR(CDCl3)，d0.70(t，J＝7.4Hz，6H)，1.27(s，9H)，2.00-2.14(m，4H)，2.24(s，3H)，2.26(s，3H)，3.01(s，3H)，3.75(s，3H)，4.16-4.24(bs，2H)，4.84(s，2H)，6.49-6.53(m，2H)，6.90-7.03(m，2H).LC/MS(m/z)；计算值C28H40NO5S(M+H)+：502.7；实测值：502.2.
D.N-甲基-2-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸
向2-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯(0.16g，0.32mmol)和THF(2mL)的混合物中加入H2O(2ml)和1.0M的NaOH(0.35ml，0.35mmol)。反应在RT搅拌过夜，用0.1M的HCl酸化至pH3-4，用EtOAc(2×30mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物(0.14g，90％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.2Hz，6H)，1.27(s，9H)，2.02-2.10(m，4H)，2.24(s，3H)，2.26(s，3H)，3.12(s，3H)，4.21(bs，2H)，4.86(s，2H)，6.49-6.55(m，2H)，6.96-7.03(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C27H38NO5S(M+H)+：488.7；实测值：488.2.
实施例119
N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯的制备。
使用类似于实施例2的方法，由N-甲基-2-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯(0.96g，1.92mmol)得到标题化合物(0.75g，1.49mmol，78％)。
1H NMR(CDCl3)，d 0.71(t，J＝7.0Hz，6H)，1.03(s，9H)，2.04-2.14(m，4H)，2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，3.09(s，3H)，3.71(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.87(t，J＝8.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，4.20(bs，2H)，6.52(s，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00-7.07(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C28H42NO5S(M+H)+：504.7；实测值：504.2.
实施例120和121
N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯的对映体的制备
对映体1
对映体2
将N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯(740mg)的外消旋混合物进行色谱分离(CHIRALPAK AD柱，40％i-PrOH/Hept)，得到标题化合物的对映体1(实施例120)(205mg，28％)和标题化合物的对映体2(实施例121)(179mg，24％)。
对映体1，实施例120：
rt＝7.1m
NMR& LC/MS：与实施例119的外消旋物质相同。
对映体2，实施例121：
rt＝22.8m
NMR& LC/MS：与实施例119的外消旋物质相同。
实施例122
N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸的对映体1的制备。
对映体1
使用类似于实施例47的方法，由N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯的对映体1(200mg)，得到标题化合物(189mg，97％)。
1H NMR(CDCl3)，d0.71(t，J＝7.2Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.01-2.13(m，4H)，2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，3.12(s，3H)，3.72(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，3.88(t，J＝8.9Hz，1H)，4.12(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，4.21(s，2H)，6.53(s，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C27H40NO5S(M+H)+：490.7；实测值：490.3.
实施例123
N-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸的对映体2的制备。
对映体2
使用类似于实施例47的方法，由N-甲基-2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-甲氨基]-乙酸甲酯的对映体2(172mg，0.34mmol)，得到标题化合物(168.8mg，98％)。1H NMR和LC/MS(m/z)：与实施例122相同。
实施例124
2-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基-甲氧基)乙酸的制备。
A.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯。
向5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(实施例2)(1.15g，2.66mmol)、咪唑(0.27g，4.00mmol)和DMF(15mL)的混合物中加入TBSCl(0.54g，2.80mmol)。反应搅拌24h。反应用Et2O(120mL)稀释，并用0.1M的HCl(3×40ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，接着进行浓缩。将所得残余物进行色谱分离，得到标题化合物(0.94g，64％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.01(s，3H)，0.06(s，3H)，0.65(t，J＝7.4Hz，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，2.00-2.14(m，4H)，2.14(s，3H)，2.43(s，3H)，3.67(dd，J＝5.8，3.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.85(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96-7.03(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C31H51O4SSi(M+H)+：547.9；实测值：547.2.
B.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基(silanyloxy))-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基-甲醇。
向0℃下的5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(0.94g，1.71mmol)和THF(50ml)的溶液中加入LAH(71mg，1.89mmol)。混合物搅拌10m，温热至RT，接着搅拌2h。反应用H2O(70ul)、15％的NaOH(70uL)和H2O(210uL)熄灭，接着用EtOAc(50mL)稀释。混合物通过硅藻土过滤，浓缩，得到标题化合物(0.89g，1.72mmol，100％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.07(s，3H)，0.12(s，3H)，0.72(t，J＝7.4Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.98(s，9H)，2.01-2.14(m，4H)，2.19(s，3H)，2.21(s，3H)，3.68(dd，J＝5.3，3.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.0，5.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.0，3.4Hz，1H)，4.67(s，2H)，6.54(s，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C30H50O3SSi M+：518.9；实测值：518.0.
C.2-[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲氧基]-乙酸甲酯。
向0℃下的5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基-甲醇(0.96g，1.85mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入60％的NaH(81mg，2.0mmol)，并搅拌20m。向混合物中加入溴乙酸甲酯(0.21ml，2.22mmol)，温热至RT，接着搅拌过夜。反应用饱和NH4Cl(10ml)熄灭，用H2O(10mL)稀释，接着用EtOAc(2×20mL)进行萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，接着进行浓缩。将所得残余物进行色谱分离，得到标题化合物(0.33g，0.57mmol，31％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.06(s，3H)，0.12(s，3H)，0.70(t，J＝7.3Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.97(s，9H)，2.01-2.10(m，4H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，3.67(dd，J＝5.8，3.4Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.85(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.8，3.4Hz，1H)，4.09(s，2H)，4.64(s，2H)，6.53(s，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-7.06(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C33H58NO5SSi(M+NH4)+：608.9；实测值：608.3.
D.2-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基-甲氧基)-乙酸。
将2-[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲氧基]-乙酸甲酯(0.33g，0.57mmol)、1.0M TBAF/THF(0.62ml，0.62mmol)和THF(4ml)的溶液回流3h。混合物通过硅胶过滤，用EtOAc洗涤，然后浓缩。使用类似于实施例47的方法对所得残余物进行水解，得到标题化合物(0.13g，0.28mmol)，总收率为49％。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝7.4Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.01-2.10(m，4H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，2.21(bs，2H)，3.72(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，3.87(t，J＝8.8Hz，1H)，4.08-4.12(m，2H)，4.16(s，1H)，4.66(s，1H)，5.24(s，1H)，6.54(d，J＝3.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01-7.08(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C26H37O5S(M-H)-：461.7；实测值：461.2.
实施例125
1-{4-[1-乙基-1-(5-羟甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇的制备。
将1-{4-[1-乙基-1-(5-羟甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇，实施例B(71.5mg，0.14mmol)在THF(3ml)中的溶液用1.0M的TBAF(0.15ml，0.15mmol)处理。反应回流14h，用EtOAc(20mL)稀释、用H2O(10mL)洗涤，MgSO4干燥，浓缩。将所得残余物进行色谱分离，得到标题化合物(41.1mg，0.10mmol，71％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.71(t，J＝6.8Hz，6H)，1.02(s，9H)，2.02-2.11(m，4H)，2.19(s，3H)，2.21(s，3H)，2.44(d，J＝2.9Hz，1H)，3.71(dt，J＝8.9，2.4Hz，1H)，3.87(t，J＝8.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，4.66(d，J＝5.4Hz，2H)，6.53(s，1H)，6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02-7.08(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C24H36NaO3S(M+Na)+：427.6；实测值：427.2.
实施例126和127
1-{4-[1-乙基-1-(5-羟甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇的对映体的制备。
对映体1
对映体2
将1-{4-[1-乙基-1-(5-羟甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇(37.5mg)的外消旋混合物进行色谱分离(CHIRALPAK AD柱，40％的i-PrOH/Hept)，得到标题化合物的对映体1，实施例126(3.6mg，10％)和标题化合物的对映体2，实施例127(2.8mg，7％)。
实施例126，对映体1
rt＝5.3m
NMR& LC/MS：与实施例125的外消旋物质相同。
实施例127，对映体2
rt＝8.5m
NMR& LC/MS：与实施例125的外消旋物质相同。
实施例128
2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]乙酸的对映体1的钠盐的制备。
对映体1
将2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的对映体1(实施例48)(597mg，1.26mmol)在CH3OH(5ml)的溶液用0.5M的NaOCH3(2.7ml，1.4mmol)处理，接着搅拌5m。将混合物浓缩，得到标题化合物(626mg，1.26mmol，100％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.75(t，J＝7.1Hz，6H)，1.05(s，9H)，2.10-2.20(m，4H)，2.23(s，3H)，2.50(s，3H)，3.66(dd，J＝7.9，3.0Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.90-3.95(m，1H)，4.16(d.d，J＝10.1，3.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02-7.12(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C26H38NO5S(M+H)+：476.2；实测值：476.2
实施例129
[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的对映体2的钠盐的制备。
对映体2
使用与实施例128相似的方法，由2-[(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的对映体2(实施例49)(0.69g，1.15mmol)，得到标题化合物(0.69g，1.15mmol，100％)。1H NMR和LC/MS：与实施例128相同。
实施例130
2-[N-乙酰基-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸的制备。
A.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲醛的制备。
使用类似于实施例41的方法，由1-{4-[1-乙基-1-(5-羟甲基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇(实施例124B)(0.88g，1.69mmol)，得到标题化合物(0.77g，1.49mmol，88％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.07(s，3H)，0.12(s，3H)，0.72(t，J＝7.4Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.98(s，9H)，2.12(q，J＝7.4Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.50(s，3H)，3.68(dd，J＝5.4，3.5Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.9，5.4Hz，1H)，3.98(dd，J＝9.9，3.5Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95-7.03(m，2H)，9.92(s，1H).LC/MS(m/z)：计算值C30H49O3SSi(M+H)+：517.9；实测值：517.2
B.2-{[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯。
在RT下，将5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲醛(2.11g，4.09mm)和甘氨酸甲酯盐酸盐(0.56g，4.50mmol)和Et3N(0.74mL，5.3mmol)的混合物用Ti(Oi-Pr)4(1.6mL，5.3mmol)处理1h。用CH3OH(20mL)稀释，用NaB(CN)H3(282mg，4.5mmol)处理。反应搅拌过夜。然后，用H2O(3mL)熄灭，在RT搅拌1h，通过硅胶过滤，用EtOAc(100mL)洗涤，浓缩。色谱提纯，得到标题化合物(1.54g，2.61mmol，64％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.06(s，3H)，0.12(s，3H)，0.70(t，J＝6.9Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.97(s，9H)，2.02-2.10(m，4H)，2.13(s，3H)，2.20(s，3H)，3.45(s，2H)，3.67(dd，J＝5.4，3.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.82-3.87(m，3H)，3.98(dd，J＝9.6，3.4H2，1H)，6.49(s，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C33H55NO4SSi(M)+：589.9；实测值：589.0.
C.2-{[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯。
使用类似于实施例41的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)3-甲基-噻吩-2-甲醛(附加实施例Lu-13-A)(2.11g，4.09mm)和甘氨酸甲酯盐酸盐(0.56g，4.50mmol)，得到标题化合物(1.54g，2.61mmol，64％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.06(s，3H)，0.12(s，3H)，0.70(t，J＝6.9Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.97(s，9H)，2.02-2.10(m，4H)，2.13(s，3H)，2.20(s，3H)，3.45(s，2H)，3.67(dd，J＝5.4，3.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.82-3.87(m，3H)，3.98(dd，J＝9.6，3.4Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C33H55NO4SSi(M)+：589.9；实测值：589.0.
D.2-{N-乙酰基-[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯。
向0℃下的2-{[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-乙酸甲酯(1.54g，2.61mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.20mL，2.88mmol)。将反应在RT下搅拌1h，用CH2Cl2(100mL)稀释，用1.0M的HCl(2×30mL)、水(25mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。将所得残余物进行色谱分离，得到标题化合物(1.32g，2.09mmol，80％)。
1H NMR(CDCl3)，δ0.06(s，3H)，0.12(s，3H)，0.69(t，J＝7.1Hz，6H)，0.91(s，9H)，0.97(s，9H)，2.00-2.05(m，4H)，2.06(s，3H)，2.07(s，1.11H)，2.10(s，1.89H)，2.21(s，1.89H)，2.24(s，1.11H)，3.66-3.71(m，4H)，3.83-3.89(m，1H)，3.95(s，0.74H)，3.96-4.01(m，1H)，4.04(1.26H)，4.60(1.26H)，4.68(0.74H)，6.49(s，0.37H)，6.51(s，0.63H)，6.65-6.69(m，1H)，6.97-7.03(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C35H58NO5SSi(M+H)+：632.4；实测值：632.3.
E.2-[N-乙酰基-(5-1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸。
使用类似于实施例124D的方法，由2-{N-乙酰基-[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-醋酸甲酯(1.32g，2.09mmol)，得到标题化合物(0.95g，1.83mmol，88％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.72(t，J＝7.3Hz，3H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H)，1.05(s，9H)，2.03(s，3H)，2.05-2.14(m，4H)，2.16(s，1.5H)，2.18(s，1.5H)，2.22(s，1.5H)，2.24(s，1.5H)，3.66(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，3.91(dd，J＝10.1，7.6Hz，1H)，3.98(s，1H)，4.03(s，1H)，4.16(dd，J＝10.1，2.7Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.71(s，1H)，6.59(s，0.5H)，6.63(s，0.5H)，6.80(d，J＝3.1Hz，0.5H)，6.82(d，J＝2.7Hz，0.5H)，7.01-7.10(m，2H).LC/MS(m/z)：计算值C28H40NO5SSi(M-H)-：502.7；
实测值：502.2.
实施例131和132
2-[N-乙酰基-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸的对映体的制备。
对映体1
对映体2
将2-[N-乙酰基-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙酸(560mg)的外消旋混合物进行色谱分离(CHIRALPAK AD，0.1％的TFA在i-PrOH/MeOH/Hept中(20/5/75))，得到级分-1(338mg，rt＝6.4m)，和级分-2，(343mg，rt＝13.7m)。将级分-1进行色谱分离，得到低Rf成分(TLC：(EtOAc/CH3OH/HOAc，85/15/0.5；Rf＝0.5)。将该低Rf成分溶于CH3OH(5mL)中，用0.5M的NaOCH3(1.2mL，0.59mmol)处理，接着在RT下搅拌10m。将反应浓缩，然后在1.0M的HCl(2ml)/H2O(10ml)/EtOAc(3×15ml)之间进行分配。有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物的对映体1(实施例131)(153.7mg，27％)。
如级分-1所述那样，对级分-2进行手性拆分，得到标题化合物的对映体2(实施例132)(149.9mg，27％)。
实施例131，对映体1CHIRALPAK AD，0.1％的TFA在i-PrOH/MeOH/Hept中(20/5/75)；rt＝6.4m。
NMR& LC/MS：与实施例130的外消旋物质相同。
实施例132，对映体2CHIRALPAK AD，0.1％的TFA在i-PrOH/MeOH/Hept中(20/5/75)；rt＝13.7m。
NMR& LC/MS：与实施例130的外消旋物质相同。
实施例133
2-[N-乙酰基-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基-甲基)-氨基]-乙酸的制备。
使用类似于实施例50的方法，由2-[N-乙酰基-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基-甲基)-氨基]乙酸，实施例130(0.35g，0.70mmol)和Dess-Martin试剂(0.33g，0.77mmol)，得到标题化合物(0.11g，0.22mmol，31％)。
1H NMR(CD3OD)，δ0.72(t，J＝7.6Hz，3H)，0.73(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(s，9H)，2.04-2.14(m，7H)，2.16(s，1.5H)，2.18(s，1.5H)，2.25(s，3H)，3.97(s，1H)，4.01(s，1H)，4.68(s，1H)，4.71(s，1H)，5.03(s，1H)，5.04(s，1H)，6.59(s，1H)，6.66-6.67(m，1H)，7.00-7.08(m，2H).
LC/MS(m/z)：计算值C28H38NO5SSi(M-H)-：500.7；实测值：500.3.δ
实施例134
(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的制备。
A.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-酮。
将3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(4.4g，16.4mmol)、1-氯-3，3-二甲基-丁-2-酮(2.37ml，18.1mmol)和K2CO3(3.39g，24.6mmol)在丙酮(40ml)中的混合物回流过夜。冷却后，将反应过滤，浓缩，然后在EtOAc和1N的HCl之间进行分配。有机相用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(6.2g，定量的)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.05(d，1H，J＝1.2Hz)，7.02(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，6.70(s，1H)，6.60(d，1H，J＝1.2Hz)，6.52(d，1H，J＝8.8Hz)，4.84(s，2H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，2.09(q，4H)，1.27(s，9H)，0.70(t，6H).
B.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇
在0℃下，向搅拌下的1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-酮(5.2g，14mmol)在THF/MeOH(40mL/10mL)中的溶液中加入NaBH4(528mg，14mmol)，温热至RT，接着搅拌1h。将反应浓缩，残余物在EtOAc和0.2N的HCl之间进行分配。有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物(5.4g，定量的)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.05(s，2H)，6.73(s，1H)，6.70(s，1H)，6.60(s，1H)，4.09(dd，1H，J＝8.1，2.4Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.1，8.9Hz)，3.70(dd，1H，J＝8.9，2.4Hz)，2.20(s，6H)，2.07(q，4H)，1.01(s，9H)，0.70(t，6H)；
ES-MS：375(M+1).
C.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3，3-二甲基丁烷。
在-78℃下，向1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇(7.5g，20mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入2，6-二甲基吡啶(5.8ml，50mmol)，接着加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(6.0ml，26mmol)。在RT下搅拌2h后，反应用二氯甲烷稀释，依次用1N的HCl、饱和NaHCO3进行洗涤。有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到标题产物(9.5g，97％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.02，7.06(m，2H)，6.61，6.71(m，3H)，3.98(dd，1H，J＝3.5，9.9Hz)，3.84(dd，1H，J＝5.8，9.9Hz)，3.66(dd，1H，J＝3.5，5.8Hz)，2.20(s，3H)，2.19(s，3H)，2.08(q，4H)，0.96(s，9H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)，0.10(s，3H)，0.05(s，3H).
D.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯。
在0℃下，向1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3，3-二甲基丁烷(3.9g，8mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入正丁基锂(6ml，9.6mmol，1.6M/Hex)。1h后，混合物通过套管转移到在-78℃下的SO2Cl2(0.65ml，8mmol)在戊烷(30ml)中的溶液中。混合物在RT下搅拌2h，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中，无需进一提纯，就直接用于下一步反应中。
E.[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺]-乙酸甲酯。
在0℃下，将5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯(步骤D)(4ml，1.5mmol)的等分部分加入到甘氨酸甲酯盐酸盐(565mg，4.5mmol)和Et3N(0.94ml，6.75mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中。在RT下搅拌过夜，浓缩，接着在EtOAc和1N的HCl之间进行分配。将有机层进行浓缩，然后进行色谱分离(Hex至20％的EtOAc/Hex)，得到标题产物(380mg，40％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.01(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(d，1H，J＝8.3Hz)，6.59(s，1H)，5.10(t，1H)，3.98(dd，1H，J＝3.5，9.9Hz)，3.84，3.88(m，3H)，3.65，3.69(m，4H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)，2.09(q，4H)，0.97(s，9H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)，0.11(s，3H)，0.05(s，3H)；
ES-MS：640(M+1).
F.(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯。
在0℃下，向[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺]-乙酸甲酯(380mg，0.59mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入氢氟化物溶液(3ml，48％在水中)。在RT下搅拌2h后，将反应浓缩，接着在EtOAc和1N的HCl之间进行分配。有机层依次用1N的HCl和盐水洗涤。将有机层进行浓缩，然后进行色谱分离(Hex至25％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(250mg，82％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.02(dd，1H，J＝2.5，8.3Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.73(d，1H，J＝8.3Hz)，6.58(s，1H)，5.12(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.5，8.6Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.6，8.8Hz)，3.84(d，2H，J＝5.3Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，3.66(s，3H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)，2.07(q，4H)，1.02(s，9H)，0.69(t，6H)；
HRMS：计算值C26H43N2O6S2(M+18)，543.2563，实测值，543.2550.
实施例135和实施例136
(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的对映体的制备。
将(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的外消旋混合物(750mg)在ChiralpakAD柱上进行色谱分离，得到对映体1，实施例135(400mg，53％)和对映体2，实施例136(320mg，43％)。
HPLC：ChiralPak AD(4.6×150mm)；35％的庚烷，65％的EtOH；
流速：0.6ml/m；UV：260nm
对映体1，实施例135：rt＝4.5m；
1H NMR(CDCl3)：相当于实施例134
对映体2，相当于实施例136：rt＝5.6m。
1H NMR(CDCl3)：相当于实施例134。
实施例137
(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的制备。
向(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯(210mg，0.4mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液中加入2N的LiOH/H2O溶液(10ml)，接着在RT下搅拌过夜。将反应进行浓缩，并在EtOAc/1N的HCl之间进行分配。将有机层进行浓缩，得到标题化合物(180mg，88％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.01(dd，1H，J＝2.5，8.3Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.73(d，1H，J＝8.3Hz)，6.60(s，1H)，5.16(t，1H)，4.12(dd，1H，J＝2.9，9.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.3Hz)，3.86(d，2H，J＝5.5Hz)，3.72(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)，2.05(q，4H)，1.01(s，9H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C25H38NO6S2(M+1)，512.2146，实测值，512.2141.
实施例138
(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的对映体的制备。
使用类似于实施例136的方法，由(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的对映体1(390mg，0.74mmol)(实施例135)，得到标题化合物(250mg，66％)。
1H NMR(CDCl3)：相当于实施例134；
ES-MS：512(M+1)。
实施例139
(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的制备。
A.[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺]-乙酸叔丁基酯。
使用类似于实施例134E的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯和2-氨基醋酸叔丁基酯(787mg，6mmol)，得到标题化合物(670mg，20％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.01(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.68(d，1H，J＝8.8Hz)，6.57(s，1H)，5.09(t，1H)，3.98(dd，1H，J＝3.5，9.8Hz)，3.86(dd，1H，J＝5.9，9.8Hz)，3.71(d，2H，J＝5.4Hz)，3.67(dd，1H，J＝3.5，5.9Hz)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08(q，4H)，1.40(s，9H)，0.97(s，9H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)，0.11(s，3H)，0.05(s，3H).
B.(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸叔丁基酯。
在RT下，将[5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺]-乙酸叔丁基酯(667mg，1mmol)和四正丁基氟化铵(6ml，1M在THF中)的混合物搅拌3d。用EtOAc稀释，接着用NH4Cl洗涤。将有机层进行浓缩，然后进行色谱分离(Hex至15％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(360mg，63％)。
ES-MS：568(M+1)。
C.(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸叔丁基酯。
将(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸叔丁基酯(360mg，0.63mmol)、吡啶鎓重铬酸盐(179mg，0.48mmol)和Ac2O(66μL，0.7mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物回流3h。将反应进行浓缩，然后进行色谱分离(Hex至15％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(330mg，92％)；
1H NMR(CDCl3)：δ6.96，7.23(m，2H)，6.56(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，6.57(s，1H)，5.08(t，1H)，4.85(s，2H)，3.71(d，2H，J＝5.4Hz)，2.40(s，3H)，2.26(s，3H)，2.07(q，4H)，1.40(s，9H)，1.26(s，9H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C29H47N2O6S2(M+18)，583.2876，实测值，583.2876.
D.(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸。
在RT下，将(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸叔丁基酯(320mg，0.57mmol)在4N的HCl/二噁烷(10ml)中的溶液搅拌过夜。将反应进行浓缩，然后进行色谱分离(Hex至0.5％的AcOH在50％的EtOAc/Hex中)，得到标题化合物(250mg，87％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.01(d，1H，J＝2.5Hz)，6.92(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，6.62(s，1H)，6.45(d，1H，J＝8.8Hz)，5.10(t，1H)，4.91(s，2H)，3.86(d，2H，J＝5.4Hz)，2.41(s，3H)，2.25(s，3H)，2.04(q，4H)，1.25(s，9H)，0.71(t，6H)；
HRMS：计算值C25H39N2O6S2(M+18)，527.2250，实测值，527.2245.
实施例140
3-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸乙酯的制备。
使用与实施例134E和实施例134F相似的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯(实施例134D)的等分部分和3-氨基-丙酸乙酯盐酸盐，得到标题化合物(19％总收率)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.02(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，6.98(d，1H，J＝2.0Hz)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(s，1H)，5.26(t，1H)，4.14(q，2H)，4.10(dd，1H，J＝2.9，8.9Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.8，8.9Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，3.25(m，2H)，2.50(t，2H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H)，2.06(q，4H)，1.02(s，9H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C28H44NO6S2(M+1)，554.2610，实测值，554.2590.
实施例141
3-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸的制备。
使用一种类似于实施例137所述的方法，由3-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸乙酯，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.02(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.3Hz)，6.60(s，1H)，5.50(t，1H)，4.13(d，1H)，4.12(dd，1H，J＝2.0，8.9Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，8.9Hz)，3.72(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，3.26(m，2H)，2.55(t，2H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H)，2.06(q，4H)，1.02(s，9H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C26H40NO6S2(M+1)，526.2297，实测值，526.2275.
实施例142和实施例143
3-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸的对映体的制备。
将3-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸(200mg)的外消旋混合物在ChiralpakAD柱上进行色谱分离，得到对映体1，实施例142(79mg，40％)和对映体2，实施例143(79mg，40％)。
HPLC：ChiralPak AD(4.6×250mm)；0.1％的TFA在15％的EtOH/85％的Hept中，流速：1.0ml/m；UV：260nm
对映体1：rt＝12m；
1H NMR(CDCl3)：相当于实施例141；
ES-MS：526(M+1)
对映体2：rt＝21m；
1H NMR(CDCl3)：相当于实施例141；
ES-MS：526(M+1)。
实施例144
3-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸的制备。
使用一种类似于实施例139A到实施例139D所述的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯和2-氨基醋酸叔丁基酯和3-氨基-丙酸叔丁酯盐酸盐，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ6.99(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，5.61(t，1H)，4.87(s，2H)，3.26(m，2H)，2.55(t，2H)，2.39(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(q，4H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H)；
ES-MS：524(M+1).
实施例145
3-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰基)-甲基-胺]-丙酸的制备。
A.3-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰基)-甲基-胺]-丙酸叔丁基酯。
向3-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸叔丁基酯(实施例143C)(400mg，0.69mmol)和THF(15ml)的混合物中加入PPh3(272mg，1.04mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(163μL，1.04mmol)和甲醇(42μL，1.04mmol)。反应在RT下搅拌过夜，浓缩，色谱分离(Hex-20％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(240mg，59％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.99(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，6.57(s，1H)，6.52(d，1H，J＝8.4Hz)，4.85(s，2H)，3.37(t，2H)，2.81(s，3H)，2.51(t，2H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.06(q，4H)，1.44(s，9H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H).
B.3-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰基)-甲基-胺]-丙酸。
使用类似于实施例139D的方法，由3-[(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰基)-甲基-胺]-丙酸叔丁基酯制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ6.99(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，4.87(s，2H)，3.41(t，2H)，2.84(s，3H)，2.63(t，2H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.06(q，4H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H).
HRMS：计算值C27H40NO6S2，538.2297，实测值，538.2296.
实施例146
2-(R)-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸。
按照类似于实施例139所述的方法，由2-(R)-氨基-丙酸叔丁酯盐酸盐制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ6.96(d，1H，J＝2.5Hz)，6.97(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，6.61(s，1H)，6.44(d，1H，J＝8.5Hz)，5.26(d，1H，J＝8.3Hz)，4.92(s，2H)，4.11(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(q，4H)，1.42(d，3H，J＝7.4Hz)，1.25(s，9H)，0.69(t，6H)；
ES-MS：524(M+1).
实施例147
2-(R)-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-硫代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸。
将2-(R)-(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸(125mg，0.2mmol)和Lawesson试剂(236mg，0.5mmol)在二氯乙烷(7ml)中的混合物回流3d。将溶剂进行浓缩，然后进行色谱分离(0.1％的乙酸在50％的EtOAc/Hex中)，得到标题化合物(67mg，52％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.97(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，5.19(d，1H，J＝8.8Hz)，4.86(s，2H)，4.14(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06(m，4H)，1.38(d，3H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H)；
HRMS：计算值C26H38NO5S3，540.1912，实测值，540.1908.
实施例148
2-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-2-甲基-丙酸甲酯的制备。
使用类似于实施例134D至实施例134F所述的方法，由2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐得到标题化合物(20％的总收率)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.03(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝2.3Hz)，6.72(d，1H，J＝8.8Hz)，6.53(s，1H)，5.42(s，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.6，9.2Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.69(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，3.67(s，3H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.06(q，4H)，1.48(s，6H)，1.02(s，9H)，0.69(t，6H)；
HRMS：计算值C28H44NO6S2(M+1)，554.2610，实测值，554.2610.
实施例149
2-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-苯甲酸的制备。
使用类似于实施例134D至实施例134F以及实施例137所述的方法，由2-氨基-苯甲酸甲酯得到标题化合物(8％的总收率)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ10.54(s，1H)，8.03(d，1H，J＝7.9Hz)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(t，1H，＝7.9Hz)，7.09(t，1H，J＝7.7Hz)，6.93(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，6.86(s，1H)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，6.48(s，1H)，4.14-4.07(m，1H)，3.89(t，1H，J＝9.0Hz)，3.72(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，2.04-1.93(m，4H)，1.02(s，9H)，0.60(t，6H，J＝7.3Hz).
高分辨.EI-MS：574.2305；计算值C30H39NO6S2+H：574.2297
实施例150
2-(R)-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸甲酯的差向异构体1的制备。
A.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇的对映体1。
在40m期间内，向(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂戊烷(oxazaborolidine)(0.1ml，0.1mmol，1M在甲苯中)、硼烷-N，N-二甲基苯胺络合物(0.18ml，1mmol)在THF(5ml)中的混合物中加入1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-酮(372mg，1mmol)在THF(5ml)中的溶液。将反应在RT下搅拌2h，加入MeOH(2ml)，接着加入1N的盐酸。混合物用EtOAc萃取，将有机相浓缩，然后进行色谱分离(Hex至25％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(305mg，82％)。
HPLC：ChiralPakAD(0.46×25cm)；20％的2-丙醇，80％的庚烷；流速：1.0ml/m；UV：225nm；
对映体1：91％ee；rt：4.03m。
1H NMR(CDCl3)：相当于实施例134B。
B.2-(R)-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸甲酯的差向异构体1
使用类似于实施例134C至实施例134F中所述的方法，用1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇的对映体1和2-(R)-氨基-丙酸甲酯盐酸盐，得到标题化合物(27％的总收率)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，6.56(s，1H)，5.26(d，1H，J＝8.8Hz)，4.10-4.03(m，2H)，3.86(t，1H，J＝9.0Hz)，3.71(dd，1H，J＝8.8，2.2Hz)，3.59(s，3H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.11-2.03(m，4H)，1.38(d，3H，J＝7.0Hz)，1.01(s，9H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
高分辨.EI-MS：540.24556；计算值C27H41NO6S2+H：540.2454
实施例151
2-(R)-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸的差向异构体1的制备。
使用一种类似于实施例137的方法，由2-(R)-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-丙酸甲酯的差向异构体1(实施例150)，得到标题化合物(98％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-6.98(m，1H)，6.96(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(s，1H)，5.29(d，1H，J＝8.8Hz)，4.14-4.07(m，2H)，3.88(t，1H，J＝9.0Hz)，3.74-3.69(m，1H)，2.38(s，3H)，2.19(s，3H)，2.12-2.01(m，4H)，1.41(d，3H，J＝7.0Hz)，1.01(s，9H)，0.69(t，6H，J＝7.3Hz).
高分辨.EI-MS：526.2284；计算值C26H39NO6S2+H：526.2297
实施例152
(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的对映体1的制备。
使用类似于实施例150A的方法，由1-[4-(1-乙基-1-噻吩-2-基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到标题化合物(18％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝4.0Hz)，7.02(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，6.98(s，1H)，6.74(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，5.11(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.6，9.2Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.85(d，2H，J＝4.8Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，3.66(s，3H)，2.19(s，3H)，2.07(m，4H)，1.01(s，9H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C25H41N2O6S2(M+18)，529.2406，实测值，529.2413.
实施例153
(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的对映体1的制备。
使用一种类似于实施例137的方法，由(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的对映体1，得到标题化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，1H，J＝4.0Hz)，7.0(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(s，1H)，6.78(d，1H，J＝4.0Hz)，6.74(d，1H，J＝8.4Hz)，5.11(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.5，9.2Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.85(d，2H，J＝4.4Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，2.19(s，3H)，2.07(m，4H)，1.01(s，9H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C24H39N2O6S2(M+18)，515.2249，实测值，515.2267.
实施例154
(5-{1-乙基-1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的对映体1的制备。
使用类似于实施例150A的方法，由1-[2-乙基-4-(1-乙基-1-噻吩-2-基-丙基)-苯氧基]-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到标题化合物(34％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝3.5Hz)，7.02(d，1H，J＝8.3Hz)，7.00(s，1H)，6.76(d，1H，J＝3.5Hz)，6.75(d，1H，J＝8.3Hz)，5.06(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.6，9.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.3Hz)，3.85(d，2H，J＝5.8Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，3.67(s，3H)，2.60(q，2H)，2.06(q，4H)，1.14(t，3H)，1.01(s，9H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C26H40NO6S2(M+1)，526.2297，实测值，526.2285.
实施例155
(5-{1-乙基-1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的对映体1的制备。
使用类似于实施例137的方法，由(5-{1-乙基-1-[3-乙基-4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的对映体1，得到该标题化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(d，1H，J＝4.0Hz)，6.98，7.01(m，2H)，6.74，6.79(m，2H)，5.11(t，1H)，4.13(dd，1H，J＝3.0，9.4Hz)，3.90(dd，1H，J＝8.9，9.4Hz)，3.86(d，2H，J＝5.3Hz)，3.73(dd，1H，J＝3.0，8.9Hz)，2.60(q，2H)，2.09(m，4H)，1.16(t，3H)，1.03(s，9H)，0.72(t，6H)；
HRMS：计算值C25H41N2O6S2(M+18)，529.2406，实测值，529.2397.
实施例156
(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-丙基苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的对映体1的制备。
使用类似于实施例150的方法，由1-[4-(1-乙基-1-噻吩-2-基-丙基)-2-丙基苯氧基]-3，3-二甲基-丁-2-酮，得到该标题化合物(25％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝4.0Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.00(d，1H，J＝1.8Hz)，6.77(d，1H，J＝4.0Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，5.05(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.85(d，2H，J＝5.2Hz)，3.71(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，3.67(s，3H)，2.55(t，2H)，2.06(q，4H)，1.56(m，2H)，1.02(s，9H)，0.89(t，3H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C27H45N2O6S2(M+18)，557.2719，实测值，557.2698.
实施例157
(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-丙基苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的制备。
使用类似于实施例137的方法，由(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-丙基苯基]-丙基}-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯，得到该标题化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(d，1H，J＝4.0Hz)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(s，1H)，6.78(d，1H，J＝4.0Hz)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，5.09(t，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.4，9.4Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.4Hz)，3.86(d，2H，J＝5.3Hz)，3.72(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，2.55(t，2H)，2.07(m，4H)，1.56(m，2H)，1.01(s，9H)，0.89(t，3H)，0.71(t，6H)；
HRMS：计算值C26H43N2O6S2(M+18)，543.2563，实测值，543.2541.
实施例158
5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙酰胺的制备
A.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺
使用类似于实施例134E的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰氯和NH4OH得到该标题化合物(39％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.02(dd，1H，J＝2.9，8.6Hz)，6.96(d，1H，J＝2.2Hz)，6.68(d，1H，J＝8.6Hz)，6.60(s，1H)，4.83(s，2H)，3.98(dd，1H，J＝3.3，9.9Hz)，3.85(dd，1H，J＝5.5，9.9Hz)，3.67(dd，1H，J＝3.3，5.5Hz)，2.43(s，3H)，2.20(s，3H)，2.06(q，4H)，0.96(s，9H)，0.89(s，9H)，0.70(t，6H)，0.11(s，3H)，0.05(s，3H).
B.5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙酰胺。
在RT下，将5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺(227mg，0.4mmol)、EDCI(92mg，0.48mmol)、乙酸(27μL，0.48mmol)和DMAP(50mg)在二氯甲烷(10ml)中的混合物搅拌过夜。反应用二氯甲烷稀释，然后用1N的HCl洗涤。将有机相进行浓缩，然后进行色谱分离(Hex至20％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(240mg，98％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.02(d 1H，J＝8.8Hz)，6.96(s，1H)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(s，1H)，3.98(dd，1H，J＝3.4，9.8Hz)，3.85(dd，1H，J＝5.8，9.8Hz)，3.67(dd，1H，J＝3.4，5.8Hz)，2.43(s，3H)，2.20(s，3H)，2.13 9s，3H)，2.06(q，4H)，0.96(s，9H)，0.89(s，9H)，0.70(t，6H)，0.11(s，3H)，0.05(s，3H)；
ES-MS：610(M+1).
C.5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙酰胺。
使用类似于实施例-TWM-1F的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙胺得到该标题化合物(240mg，62％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，6.99(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.58(s，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.4，9.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.3Hz)，3.72(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，2.46(s，3H)，2.21(s，3H)，2.13(s，3H)，2.07(m，4H)，1.02(s，9H)，0.70(t，6H).
HRMS：计算值C25H38NO5S2(M+1)，496.2191，实测值，496.2188.
实施例159
5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸丙酰胺的制备。
使用类似于实施例158B和实施例158C的方法，由5-(1-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3，3-二甲基-丁氧基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-硫酰胺和丙酸得到该标题化合物(66％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(d，1H，J＝8.3Hz)，6.56(s，1H)，4.10(dd，1H，J＝3.0，9.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝8.8，9.3Hz)，3.71(dd，1H，J＝3.0，8.8Hz)，2.47(s，3H)，2.33(q，2H)，2.19(s，3H)，2.07(m，4H)，1.08(t，3H)，1.02(s，9H)，0.68(t，6H)；
HRMS；计算值C26H40NO5S2(M+1)，510.2348，实测值，510.2359.
实施例160
5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙酰胺的制备。
使用类似于实施例138C的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸乙酰胺得到该标题化合物(84％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，6.91，6.99(m，2H)，6.57(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.5Hz)，4.86(s，2H)，2.46(s，3H)，2.26(s，3H)，2.13(s，3H)，2.07(m，4H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H).
HRMS：计算值C25H36NO5S2(M+1)，494.2035，实测值，494.2040.
实施例161
5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亚甲基酰胺的制备。
A.5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺。
向0℃下的叔丁基-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-二甲基-硅烷(28.37g，72.99mmol)在THF(360ml)中的溶液中滴加正丁基锂(47.90ml，76.64mmol，1.6M在Hex中)，接着在0℃下搅拌30m。将反应混合物用导管插入到-78℃的磺酰氯(11.73ml，145.98mmol)在戊烷(360ml)中的溶液中，反应温热至RT 2h。将反应混合物浓缩，残余物溶于丙酮(100ml)，然后加入到0℃下的丙酮(1L)和浓NH4OH(150ml)的混合物中，接着在0℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，残余物在EtOAc(700ml)和饱和NH4Cl水溶液(200ml)之间进行分配。有机层用MgSO4干燥，浓缩，色谱分离(330g的SiO2，50％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(5.34g，16％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，1H，J＝2.2Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，6.66(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(s，1H)，4.90(s，2H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)，2.09-2.04(m，4H)，1.00(s，9H)，0.69(t，6H，J＝7.3Hz)，0.21(s，6H).
B.5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亚甲基酰胺。
向5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺(5.34g，11.42mmol)在THF(200ml)中的溶液中加入二甲基甲酰胺二甲基乙酰胺(1.52ml，11.42mmol)，然后搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(500mL)稀释，接着用0.2N的HCl(100ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，浓缩，色谱分离(120g的SiO2，50％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(6.0g，定量的)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，6.98(d，1H，J＝2.2Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.4，2.6Hz)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(s，1H)，3.12(s，3H)，3.05(s，3H)，2.41(s，3H)，2.16(s，3H)，2.09-1.99(m，4H)，1.00(s，9H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz)，0.20(s，6H).
C.5-[1-乙基-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亚甲基酰胺
向0℃的5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亚甲基酰胺(6.1g，11.68mmol)在THF(150ml)中的溶液中滴加氟化四丁基铵(15.62ml，15.62mmol，1.0M在THF中)，然后温热至RT 1h。反应用饱和NH4Cl水溶液(100mL)熄灭，然后用Et2O(2×200mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，浓缩，色谱分离(120g的SiO2，50％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(4.63g，97％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，6.97(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(s，1H)，4.84(s，1H)，3.12(s，3H)，3.04(s，3H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，2.08-2.01(m，4H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
D.5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亚甲基酰胺。
向5-[1-乙基-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亚甲基酰胺(5.1g，12.48mmol)在2-丁酮(50ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.59g，18.72mmol)和氯代频哪酮(3.28ml，24.91mmol)。将反应回流过夜，过滤并浓缩。将残余物在EtOAc(400mL)和0.2N的HCl(100ml)之间进行分配。有机层用盐水(100ml)洗涤，MgSO4干燥浓缩，色谱分离(120g的二氧化硅，50％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(6.11g，97％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.01(s，1H)，6.98(d，1H，J＝9.2Hz)，6.52(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，4.85(s，2H)，3.13(s，3H)，3.05(s，3H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.09-2.01(m，4H)，1.26(s，9H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
HRMS：计算值C26H39N2O4S2(M+1)，507.2351，实测值，507.2349.
实施例162
5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺的制备。
将5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸二甲基胺亚甲基酰胺(6.11g，12.06mmol)在5N的HCl/MeOH(180/200ml)中的溶液回流过夜。将反应混合物浓缩，残余物再溶解在EtOAc(500ml)中，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，色谱分离(120g SiO2，60％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(5.50g，定量的)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01-6.95(m，2H)，6.57(s，1H)，6.51(d，1H，J＝7.9Hz)，4.92(s，2H)，4.85(s，2H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.09-2.03(m，4H)，1.25(s，9H)，0.69(t，6H，＝7.3Hz).
EI-MS：507.3(M+1)
实施例163
5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸丙酰胺的制备。
将5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺(330mg，0.73mmol)、EDCI(210mg，1.1mmol)、丙酸(82μL，1.1mmol)和DMAP(50mg)在二氯甲烷(10ml)中的混合物搅拌过夜。反应用二氯甲烷稀释，然后用1N的HCl洗涤。将有机相浓缩，然后色谱分离(Hex至30％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(92％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，6.98(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，6.56(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，4.86(s，2H)，2.48(s，3H)，2.34(q，2H)，2.26(s，3H)，2.06(m，4H)，1.26(s，9H)，1.10(t，3H)，0.69(t，6H)；
HRMS：计算值C26H41N2O5S2(M+18)，525.2457，实测值，525.2433.
实施例164
5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸异丁胺的制备。
使用类似于实施例163的方法，由5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺和2-甲基丙酸得到该标题化合物(56％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.55(s，1H)，6.50(d，1H，J＝8.4Hz)，4.85(s，2H)，2.49(s，3H)，2.44(sept，1H，J＝7.0Hz)，2.25(s，3H)，2.11-2.02(m，4H)，1.25(s，9H)，1.11(d，6H，J＝7.0Hz)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
ES-MS：522(M+1)
实施例165
5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸环丙烷羰基-酰胺的制备。
使用类似于实施例163的方法，由5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺和环丙烷甲酸得到该标题化合物(60％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，6.99-6.94(m，2H)，6.56(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.86(s，2H)，2.46(s，3H)，2.25(s，3H)，2.12-2.01(m，4H)，1.68-1.58(m，1H)，1.26(s，9H)，1.05-0.99(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
EI-MS：520.2(M+H)，518.4(M-H)
实施例166
5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酸(2-甲氧基-乙酰基)-酰胺的制备。
使用类似于实施例163的方法，由5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺和甲氧基-乙酸得到该标题化合物(84％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.00(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝2.6，8.3Hz)，6.54(s，1H)，6.51(d，1H，J＝8.3Hz)，4.86(s，2H)，3.90(s，2H)，3.43(s，3H)，2.48(s，3H)，2.26(s，3H)，2.06(m，4H)，1.26(s，9H)，0.69(t，6H)；
HRMS：计算值C26H41N2O6S2(M+18)，541.2406，found，实测值，541.2400.
实施例169
5-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮的制备。
将5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸酰肼(432mg，1mmol)，1，1′-羰基二咪唑(405mg，2.5mmol)和三乙胺(0.28ml，2mmol)在THF(10ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，然后用1N的HCl溶液洗涤。将有机相进行浓缩，然后进行色谱分离(Hex至20％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(290mg，63％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.05(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.01(s，1H)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，6.62(s，1H)，4.09(dd，1H，J＝2.6，9.2Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.70(dd，J＝2.6，8.8Hz)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08(m，4H)，1.01(s，9H)，0.69(t，6H)；
HRMS：计算值C25H35N2O4S(M+1)，459.2318，实测值，459.2325.
实施例170
5-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮的对映体1的制备。
使用一种类似于实施例169的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸酰肼的对映体1(实施例168)得到该标题化合物(65％)。
对映体1：1H NMR(CDCl3)相当于实施例169；
HRMS：计算值C25H35N2O4S(M+1)，459.2318，实测值，459.2321.
实施例171
5-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮的对映体2的制备
使用类似于实施例168和实施例169中的方法，由1-{4-[1-乙基-1-(5-甲氧羰基-4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯氧基}-3，3-二甲基-丁-2-醇的对映体2(实施例6B)得到该标题化合物(83％)。
对映体2：1H NMR(CDCl3)相当于实施例169；
HRMS；计算值C25H35N2O4S(M+1)，459.2318，实测值，459.2320.
实施例172
5-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮的制备。
将5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸酰肼(432mg，1mmol)、二硫化碳(0.15ml，2.5mmol)和KOH(62mg，1.1mmol)在甲醇(15ml)中的混合物回流过夜。将反应进行浓缩，并在EtOAc和1N的HCl之间进行分配。将有机相进行浓缩，色谱分离，得到标题化合物(320mg，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，7.00(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.66(s，1H)，4.10(dd，1H，J＝2.6，9.2Hz)，3.87(dd，1H，J＝8.8，9.2Hz)，3.71(dd，J＝2.6，8.8Hz)，2.46(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08(m，4H)，1.01(s，9H)，0.71(t，6H)；
HRMS：计算值C25H35N2O3S2(M+1)，475.2089，实测值，475.2094.
实施例173
5-(5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-硫酮的对映体1的制备。
使用一种类似于实施例172中的方法，由5-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸酰肼的对映体1(实施例168)得到该标题化合物(72％)。
1H NMR(CDCl3)：相当于实施例172；
HRMS：计算值C25H35N2O3S2(M+1)，475.2089，实测值，475.2084.
实施例174
5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯的制备。
A.三氟甲磺酸4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)丙基]-2-甲基-苯酯。
在-78℃下，向3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[4-甲基噻吩-2-基]戊烷(8.8g，32.2mmol)和三乙胺(6.8ml，48.3mmol)在二氯甲烷(200ml)中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(6.5ml，38.6mmol)，然后温热至RT。将反应搅拌1h，用二氯甲烷稀释，然后依次用0.2N的HCl和盐水洗涤。将有机层进行浓缩，得到标题化合物(12g，92％)。
B.4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯甲酸甲酯。
在110℃下，在一种Parr-反应器中，将三氟甲磺酸4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)丙基]-2-甲基-苯酯(12g，29.62mmol)、Pd(OAc)2(699mg，3mmol)，dppf(3.3g，6mmol)、三乙胺(12.5ml，90mmol)、甲醇(12ml，300mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的混合物用一氧化碳(1000psi)处理48h。将反应进行浓缩，溶于EtOAc中，蒸发，通过硅胶衬垫进行过滤。将滤液进行浓缩，然后进行色谱分离(Hex至10％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(6.9g，73％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(m，2H)，6.73(s，1H)，6.60(s，1H)，3.87(s，3H)，2.58(s，3H)，2.21(s，3H)，2.13(m，4H)，0.71(t，6H).
C.{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-甲醇。
向0℃的4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(6.7g，21.2mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入1M的LiAlH4/THF(32ml，32mmol)。在RT下搅拌2h后，反应用水(1ml)熄灭，接着加入5N的NaOH溶液(1ml)和水(3ml)。将混合物过滤，滤液浓缩，得到标题化合物，是一种澄清油(6g，98％)。
D.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-3-酮。
将0℃的{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-甲醇(6g，)在THF(50ml)中的溶液用PBr3(2.2ml，23.3mmol)处理，然后温热至RT。搅拌2h后，混合物在EtOAc和盐水之间进行分配。有机层用MgSO4干燥，浓缩，接着溶于无水THF(30ml)中，得到{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-甲烷溴化物的溶液。单独地，在-70℃下，将3，3-二甲基-丁-2-酮(5.3ml，42.4mmol)在THF(15ml)中的溶液用LiHMDS(42.4ml，42.4mmol，1M在THF中)处理1h。将这种溶液转移(通过套管)到-70℃下的{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-甲烷溴化物/THF的溶液中。混合物温热至RT，接着搅拌1h。将反应用EtOAc稀释，然后依次用0.2N的HCl洗涤，直到水层的pH达到2为止。将有机层进行浓缩，得到标题化合物(6.2g，79％)。
E.1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-3-醇。
使用类似于实施例134B的方法，由1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-3-酮和NaBH4得到该标题化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.02，7.07(m，3H)，6.71(s，1H)，6.61(s，1H)，3.26(dd，1H，J＝2.0，10.3Hz)，2.88(m，1H)，2.56(m，1H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08(m，4H)，1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H).
F.叔丁基-[1-(2-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-乙基)-2，2-二甲基-丙氧基]-二甲基-硅烷。
使用类似于实施例134C的方法，由1-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-4，4-二甲基-戊-3-醇得到该标题化合物(定量的)。
G.5-(1-{4-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯。
向0℃的叔丁基-[1-(2-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-乙基)-2，2-二甲基-丙氧基]-二甲基-硅烷(1.46g，3mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入1.6M的正丁基锂/Hex(2ml，3.3mmol).45m后，将该混合物转移(通过套管)到-70℃的氯甲酸甲酯(0.26ml，3.3mmol)在戊烷(10ml)中的溶液中。混合物温热至RT，接着搅拌3。将反应用EtOAc稀释，，用0.2N的HCl洗涤，直到水层的pH达到2为止，接着用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层进行浓缩，然后进行色谱分离(Hex至5％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(1.05g，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.99，7.04(m，3H)，6.62(s，1H)，3.80(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝2.9，7.3Hz)，2.76(m，1H)，2.48(s，3H)，2.41(m，1H)，2.26(s，3H)，2.08(m，4H)，1.78(m，1H)，1.59(m，1H)，0.93(s，9H)，0.88(s，9H)，0.70(t，6H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H).
H.5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯。
使用类似于实施例134F的方法，由5-(1-{4-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4，4-二甲基-戊基]-3-甲基-苯基}-1-乙基-丙基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯得到该标题化合物(94％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.00，7.07(m，3H)，6.62(s，1H)，3.80(s，3H)，3.25(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，2.88(m，1H)，2.55(m，1H)，2.48(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(m，4H)，1.79(m，1H)，1.58(m，1H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C26H38O3NaS(M+23)，453.2439，实测值453.2465.
实施例175
5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸的制备。
使用如实施例137所述的LiOH水解，由5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯得到该标题化合物(94％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.00，7.07(m，3H)，6.62(s，1H)，3.25(dd，1H，J＝1.8，10.5Hz)，2.88(m，1H)，2.55(m，1H)，2.48(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(m，4H)，1.79(m，1H)，1.58(m，1H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C25H36O3NaS(M+23)，439.2283，实测值439.2283.
实施例176
[(5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-胺]-乙酸甲酯的制备。
在RT下，将5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸(160mg，0.38mmol)、2-氨基醋酸甲酯盐酸盐(53mg，0.42mmol)、EDCI(89mg，0.46mmol)和三乙胺(0.134ml，0.96mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物搅拌过夜。将反应进行浓缩，并在1N的HCl和EtOAc之间进行分配。将有机层进行浓缩，然后进行色谱分离(Hex至30％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(75mg，40％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(d，1H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，6.99(s，1H)，6.63(s，1H)，6.20(t，1H)，4.16(d，2H，J＝5.3Hz)，3.78(s，3H)，3.26(bd，1H，J＝9.3Hz)，2.88(m，1H)，2.56(m，1H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(m，4H)，1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H).
ES-MS：488(M+1).
实施例177
[(5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸的制备。
使用如实施例136所述的LiOH水解，由[(5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-乙酸甲酯得到该标题化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(d，1H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，6.99(s，1H)，6.63(s，1H)，6.21(t，1H)，4.20(d，2H，J＝5.3Hz)，3.26(bd，1H，J＝9.3Hz)，2.88(m，1H)，2.56(m，1H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08(m，4H)，1.78(m，1H)，1.58(m，1H)，0.90(s，9H)，0.70(t，6H)；
HRMS：计算值C27H40NO4S(M+1)，474.2678，实测值474.2687.
实施例178
(5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯的制备。
使用类似于实施例134D到实施例134F的方法，由叔丁基-[1-(2-{4-[1-乙基-1-(4-甲基-噻吩-2-基)-丙基]-2-甲基-苯基}-乙基)-2，2-二甲基-丙氧基]-二甲基-硅烷和2-氨基-乙酸甲酯盐酸盐得到该标题化合物(24％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.02(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.64(s，1H)，5.12(t，1H)，3.82(d，2H，J＝5.3Hz)，3.65(s，3H)，3.32(d，1H，J＝9.3Hz)，2.88(m，1H)，2.56(m，1H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，2.08(m，4H)，1.88(m，1H)，1.54(m，1H)，0.87(s，9H)，0.72(t，6H).
ES-MS：524(M+1).
实施例179
(5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰氨基)-乙酸。
使用如实施例136所述的LiOH水解，由(5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯得到该标题化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ7.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.03(s，1H)，6.98(d，1H，J＝7.9Hz)，6.65(s，1H)，5.12(t，1H)，3.82(d，2H，J＝5.3Hz)，3.32(d，1H，J＝9.3Hz)，2.88(m，1H)，2.56(m，1H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，2.08(m，4H)，1.88(m，1H)，1.54(m，1H)，0.87(s，9H)，0.72(t，6H).
HRMS：计算值C26H43N2O5S2(M+18)，527.2613，实测值527.2639.
实施例180和实施例181
(5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰氨基)-乙酸的对映体的制备。
将(5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的外消旋混合物(180mg)在Chiralpak AD柱(0.46×25cm)上进行色谱分离，得到该标题化合物。
HPLC条件：0.1％的三氟乙酸在30％的异丙醇/hept中，流速：1.0ml/m；UV：225nm。
对映体1，实施例179：70mg(39％)；rt：6.63m；
1H NMR(CDCl3)：相当于实施例179
HRMS：计算值C26H40NO5S2(M+1)，510.2348，实测值510.2333.
对映体2，实施例180：60mg(33％)；rt：8.60m；
1H NMR(CDCl3)：相当于实施例179；
HRMS：计算值C26H40NO5S2(M+1)，510.2348，实测值510.2359.
实施例182
(5-{1-[4-(4，4-二甲基-3-氧代-戊基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸的制备。
A.(5-{1-[4-(4，4-二甲基-3-氧代-戊基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯
使用类似于实施例139C的吡啶鎓重铬酸盐氧化反应，由(5-{1-乙基-1-[4-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-3-甲基-苯基]-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯得到该标题化合物(96％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.96，7.02(m，3H)，6.59(s，1H)，5.22(t，1H)，3.83(d，1H，J＝5.7Hz)，3.65(s，3H)，2.82(t，2H)，2.72(t，2H)，2.40(s，3H)，2.27(s，3H)，2.07(m，4H)，1.10(s，9H)，0.68(t，6H)；
ES-MS；522(M+1).
B.(5-{1-[4-(4，4-二甲基-3-氧代-戊基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸
使用如实施例137所述的LiOH水解，由(5-{1-[4-(4，4-二甲基-3-氧代-戊基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-磺酰胺)-乙酸甲酯得到该标题化合物(定量的)。
1H NMR(CDCl3)δ6.94，7.01(m，3H)，6.60(s，1H)，5.30(t，1H)，3.86(d，1H，J＝4.8Hz)，2.82(t，2H)，2.74(t，2H)，2.39(s，3H)，2.27(s，3H)，2.07(m，4H)，1.10(s，9H)，0.68(t，6H)；
ES-MS：508(M+1).
实施例183
(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基)-乙酸乙酯的制备。
A.(5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-甲醇。
向0℃的5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(10.0g，22.39mmol)在THF(200ml)中的溶液中分批加入氢化铝锂(1.70g，44.78mmol)，反应混合物温热至RT 1h。反应用水(1.7ml)、5N的NaOH溶液(1.7ml)和水(5.1ml)熄灭。将反应混合物过滤，浓缩，色谱分离(120g的SiO2，10％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(7.0g，75％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.52(s，1H)，4.65(d，2H，J＝4.8Hz)，2.17(s，6H)，2.09-1.99(m，4H)，1.54(t，1H，J＝5.5Hz)，1.00(s，9H)，0.69(t，6H，J＝7.3Hz)， 0.20(s，6H).
B.甲苯-4-磺酸5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基酯。
向(5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基)-甲醇(1.0g，2.39mmol)在Et2O(5ml)中的溶液中加入三乙胺(666μL，4.78mmol)。将该混合物加入到p-甲苯磺酰氯(501mg，2.62mmol)在Et2O(5ml)中的溶液中，接着搅拌过夜。将反应过滤，浓缩，色谱分离(12g的SiO2，5％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(740mg，55％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41(d，2H，J＝8.8Hz)，7.00(s，1H)，6.93(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，6.48(s，1H)，4.49(s，2H)，2.49(s，3H)，2.15(s，3H)，2.09(s，3H)，2.05-2.00(m，4H)，0.99(s，9H)，0.67(t，6H， J＝7.3Hz)，0.19(s，6H).
EI-MS：401.2
C.(5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基)-乙酸乙酯。
向2.68M的乙醇钠(507μL，1.36mmol)在EtOH(2ml)中的溶液中加入2-巯基乙酸乙酯(149μL，1.36mmol)，然后在RT下搅拌30m。将该混合物加入到甲苯-4-磺酸5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基酯(740mg，1.29mmol)在EtOH(2ml)中的溶液中，然后回流15m。将反应浓缩，在EtOAc(100ml)和0.2N的HCl(50ml)之间进行分配。有机层用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，色谱分离(12g SiO2，5％的EtOAc/Hex)，得到标题化合物(180mg，27％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(d，1H，J＝2.2Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，6.46(s，1H)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz)，3.92(s，2H)，3.14(s，2H)，2.16(s，3H)，2.12(s，3H)，2.07-1.98(m，4H)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz)，1.00(s，9H)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz)，0.20(s，6H).
EI-MS：538.2(M+NH4)
D.{5-[1-乙基-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基}-乙酸乙酯。
使用一种类似于实施例12F的方法，由(5-{1-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基)-乙酸乙酯(180mg，0.346mmol)得到该标题化合物(147mg，定量的)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.67(d，1H，J＝8.4Hz)，6.47(s，1H)，4.58(s，1H)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz)，3.92(s，2H)，3.14(s，2H)，2.21(s，3H)，2.12(s，3H)，2.06-1.99(m，4H)，1.28(t，3H，J＝7.0Hz)，0.68(t，6H，J＝7.3Hz).
E.(5-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-1-乙基-丙基}-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基)-乙酸乙酯。
使用一种类似于实施例134A的方法，由{5-[1-乙基-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-噻吩-2-基甲基硫烷基}-乙酸乙酯(141mg，0.347mmol)得到该标题化合物(145mg，83％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ7.02(s，1H)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，6.46(s，1H)，4.83(s，2H)，4.17(q，2H，J＝7.2Hz)，3.92(s，2H)，3.14(s，2H)，2.25(s，3H)，2.12(s，3H)，2.08-1.97(m，4H)，1.30-1.19(m，12H)，0.67(t，6H，J＝7.3Hz).
EI-MS：522.2(M+NH4).
实施例184
3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巯基甲基)噻吩-2-基]戊烷的制备。
L.2-(甲基巯基甲基)-噻吩。
在N2氛中，向25℃下的2-羟甲基噻吩(2.28g，20mmol)和碘化S-甲基-N，N′-四甲基异硫脲鎓(isothiouronium)[(5.48g，20mmol)；[S.Fujisaki等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，58，2429-30(1985)]在无水DMF(10ml)中的溶液中分小批加入NaH(1.44g，60mmol，2.40g的60％的矿物油分散体)。氢气剧烈释放停止后，加入己烷(10ml)。搅拌1h后，反应冷却至0℃，向其中滴加水(10ml)。混合物用己烷(3×50ml)萃取。合并的萃取液用K2CO3干燥，浓缩，色谱分离(Hex至20％的CHCl3/hex)，得到标题化合物，为一种无色液体(2.4g，83％)。
1NMR(300MHz，CDCl3)δppm：2.10(s，3H)，3.92(s，2H)，6.95(m，2H)，7.23(1H).
M.3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基巯基甲基)噻吩-2-基]戊烷。
向0℃下的3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]戊-3-醇(582mg，3.0mmol)和2-(甲基巯基甲基)-噻吩(2.16g，15.0mmol)的混合物中加入BF3-Et2O(171mg，0.15ml，1.20mmol)。在0℃-5℃下搅拌30m后，反应用饱和NaHCO3水溶液熄灭，接着用EtOAc(2X)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，通过径向色谱(4mm板，25％至80％的CHCl3/Hex)进行色谱分离，得到标题化合物，是一种浅褐色的油(695mg，72％)。
1NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.0.71(t，J＝7.3Hz，6H)，2.06(s，3H)，2.07(m，4H)，2.23(s，3H)，3.82(s，3H)，4.52(s，1H)，6.60 to 6.75(m，3H)，6.96-7.05(m，2H).
TOF(+)MS m/z：320.2；计算值C18H24OS2：320.20.
ES(-)MS m/z 319.1，[M-H]；计算值C18H23OS2：319.24.
C.3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巯基-甲基)-噻吩-2-基]戊烷。
在25℃下，向3′-[4-(羟基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基巯基-甲基)-噻吩-2-基]戊烷(586mg，1.83mmol)，KI(122mg，0.73mmol)、3，3-二甲基-1-氯-2-丁酮(370mg，2.75mmol)和DMF(10ml)的混合物中分小批加入60％的NaH分散体(92mg，2.29mmol)。反应搅拌15n，然后用饱和NaHCO3溶液(50ml)熄灭。混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，接着浓缩。将所得油进行径向色谱分离(50％至75％的CHCl3/Hex)，得到标题产物，是一种浅黄色油(516mg，67％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：0.64(t，J＝7.3Hz，6H)，1.18(s，9H)，1.97(s，3H)，2.02(m，4H)，2.15(s，3H)， 3.84(s，2H)，5.07(s，2H)，6.55 to 6.76(m，3H)，6.93to 7.04(m，2H).
FAB(+)MS m/z[M-H]：417.3；计算值C24H34O2S2(-H)：417.20
IR(CHCl3)：1724.08cm-1.
实施例185
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基巯基甲基)-噻吩-2-基]戊烷的制备。
向25℃下的3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巯基甲基)噻吩-2-基]戊烷(90mg，0.22mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入NaBH4(8.1mg，0.22mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。然后加入1ml的丙酮，将反应浓缩，残余物在H2O和CH2Cl2之间进行分配。有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物，是一种无色油(90mg，定量的)。
1NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.63(t，J＝7.3Hz，6H)，0.94(s，9H)，1.95-2.08(m，4H)，1.97(s，3H)，2.12(s，3H)，3.63(m，1H)，3.73(s，2H)，3.79(dd，J＝7.3，10.2Hz，1H)，4.02(dd，J＝3.4，10.2Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.64(m，2H)，6.97(m，2H).
FAB(+)MS m/z[M-H]：419.3；计算值C24H36O2S2(-H)：419.22.
ES(+)MS m/z 438.2，[MNH4+]；计算值C24H40NO2S2：438.24.
实施例186A和实施例186B
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巯基甲基)-噻吩-2-基]戊烷的对映体的制备。
将3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巯基甲基)噻吩-2-基]戊烷的外消旋混合物(76mg)用Chiralcel AD柱进行色谱分离，得到对映体1，实施例186A(28mg，37％)和对映体2，实施例186B(22mg，29％)。
对映体1，实施例186A
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝4.21m；225nm；ee 100％按照HPLC。
FAB(+)MSm/z[M-H]：419.3；C24H36O2S2(-H)计算值：419.22.
对映体2，实施例186B
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝5.67m；225nm；ee 100％按照HPLC.
FAB(+)MS m/z [M-H]：419.3；C24H36O2S2(-H)计算值：419.22.
实施例187
3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基磺酰基甲基)-噻吩-2-基]戊烷的制备。
使用类似于实施例9C的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基巯基甲基)-噻吩-2-基]戊烷得到该标题化合物，是一种浅黄色油(287mg，85％)。
1NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.71(t，J＝7.3Hz，6H)，1.28(s，9H)，2.04-2.25(m，4H)，2.27(s，3H)，2.79(s，3H)，4.37(s，2H)，4.86(s，2H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99 to 7.02(m，3H).
FAB(+)MS m/z：452.3；计算值C24H34O4S2：450.19.
ES(+)MS m/z 468.2，[MNH4+]；计算值C24H38NO4S2：468.22.
IR(CHCl3)：1725.04cm-1.
UV(EtOH)：227nm(e＝17500)，255nm(肩峰，e＝10,000).
实施例188
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基磺酰基甲基)-噻吩-2-基]戊烷的制备。
使用类似于实施例2的方法，由3′-[4-(2-氧代-3，3-二甲基丁氧基-3-甲基苯基)]-3′-[5-(甲基磺酰基甲基)-噻吩-2-基]戊烷得到该标题化合物，是一种无色油(188mg，94％)。
1NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.67(t，J＝7.3Hz，6H)，1.04(s，9H)，2.12(m，4H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)，2.80(s，3H)，3.72(m，1H)，3.99 (m，1H)，4.12(dd，J＝2.9，9.8Hz，1H)，4.36(s，2H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(d，J＝3.6Hz，1H)，6.96 to7.08(m，3H).
FAB(+)MS m/z：452.3；计算值C24H36O4S2：452.21.
实施例189A和实施例189B：
3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基磺酰基甲基)-噻吩-2-基]戊烷的对映体的制备。
将3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-(甲基磺酰基甲基)-噻吩-2-基]戊烷的外消旋混合物(174mg)进行色谱分离(ChiralcelAD柱)，得到对映体1，实施例189A(78mg，43％)和对映体2，实施例189B(86mg，49％)
对映体1，实施例189A
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝5.75m；240nm；ee＝99.8％。
FAB(+)MS m/z：452.3；C24H36O4S2计算值：452.21.
ES(+)MS m/z 470.1，[MNH4+]；C24H40NO4S2计算值：470.24.
对映体2，实施例189B
HPLC：Chiralcel AD(4.6×250mm)；40％的IPA/60％的庚烷；1ml/m(流速)；rt＝7.75m；260nm；ee＝99.6％。
FAB(+)MS m/z：452.3；C24H36O4S2计算值：452.21.
ES(+)MS m/z 470.1，[MNH4+]；C24H40NO4S2计算值：470.24.
本发明化合物的使用方法：
当肠胃外给予活性成分时，例如在每天基础上静脉内给药，可注射的药物可以以常规的形式制备，或者以液体溶液或悬浮液形式；注射前适合溶解或悬浮在液体中的固体形式；或者以乳液的形式。合适的赋形剂例如是水、盐水、葡萄糖、甘露糖醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐等等。此外，如果需要，可注射的药物组合物可以含有少量的无毒辅助物质，例如润湿剂、pH值缓冲剂等等。如果需要，可以使用吸收增强制剂(例如脂质体)。
本发明化合物的制备方法
反应路线1：苯基-噻吩酸类的合成。
将溴苯酚1用TBSC1进行邻-甲硅烷基化，接着用Mg/THF在回流下进行处理，制备相应的格氏试剂。该格氏试剂与3-戊酮进行缩合，得到叔醇2。然后叔醇2与3-甲基噻吩和醚合三氟化硼进行缩合，得到scaffold 3。Scaffold 3用NaH/苄基溴进行邻-苄基化，得到苄醚4。然后苄醚4与正丁基锂和甲酸氯甲基酯反应，得到甲酯5。甲酯5用钯/炭/氢气进行脱苄基化，得到酚6。酚6用氢化钠和溴代频哪酮进行烷基化，得到酮7。酮7用硼氢化钠/MeOH还原，得到醇8。然后醇8用氢氧化钾/EtOH在70℃下进行处理，得到酸9。酸9用ChiralPak AD柱进行拆分，得到对映体1(9A)和对映体2(9B)。或者，醇8用ChiralPakAD柱进行拆分，得到对映体1(8A)和对映体2(8B)。然后用KOH/EtOH分别将对映体1(8A)和对映体2(8B)转化为对映体1(9A)和对映体2(9B)。
反应路线2：苯基-噻吩酰胺的合成。
用1)二苯基磷酰基叠氮化物/三乙胺，DMAP以及2)合适的胺HNR1R2进行处理，将酸9转变为酰胺10。
反应路线3：苯基-噻吩酰胺-酸的合成。
酸9与EDCI/(N-甲基吗啉或Et3N)/(HOBT或HOAT)/一种取代的甘氨酸酯进行反应，得到酰胺-酯11。然后，酰胺-酯11用LiOH/H2O/THF水解，得到酰胺-酸12。
反应路线4：苯基-3-未取代的噻吩的合成。
酯13与EtMgBr/Et2O反应，得到叔醇14。然后，叔醇14用正丁基锂(2当量)和CO2(g)处理，得到酸15。将酸15进行脱水，然后用MeOH/HCl(g)进行酯化，得到一种烯属酯16的混合物。烯属酯16与邻甲酚和BF3-Et2O反应，得到酚17。酚17用NaH/DMF以及1-氯代频哪酮/KI处理，得到酮18。酮18与NaBH4/MeOH以及KOH/EtOH反应，得到酸19。或者，酚17(反应路线4的步骤5)用K2CO3/ACN/KI催化剂处理，得到酮18。
反应路线5：苯基-噻吩砜的合成。
甲酯5与LAH/THF在45℃下反应，得到醇20。醇20用PBr3处理，然后用烷基硫醇钠处理，得到硫醚21。硫醚21用mCBPA氧化，得到砜22。砜22用Pd-C/H2氢解，得到酚23。酚23与NaH/DMF和1-溴频哪酮反应，得到酮24。酮24用NaBH4/MeOH还原，得到醇25。
反应路线6：戊-3-醇苯基-噻吩酰胺-酸的合成。
酚3与Tf2O和吡啶反应，得到三氟甲磺酸酯26。三氟甲磺酸酯26用Pd(OAc)2/(DPPF或DPPB)/CO(g)/MeOH/Et3N/(DMF或DMSO)在80-100℃下甲氧基羰基化，得到酯27。酯27用LAH/THF处理，得到醇28。醇28与PBr3反应，得到溴化物29。溴化物29与频哪酮的烯醇锂反应，得到酮30。酮30用NaBH4/MeOH和TBSOTf/2，6-甲基吡啶处理，得到甲硅烷基醚31。甲硅烷基醚31与正丁基锂/THF和氯甲酸甲酯反应，得到酯32。酯32用HF水溶液脱甲硅烷基，得到醇32A。醇32A用含水的KOH/EtOH/70℃水解，得到酸32B。酸32B与EDCI/(N-甲基吗啉或Et3N)/(HOBT或HOAT)/一种取代的甘氨酸酯偶联，得到酰胺-酯32C。酰胺-酯32C用LiOH/H2O/THF水解，得到酰胺-酸32D。
反应路线7：戊-3-醇噻吩苯基磺酸酯的合成。
醇20与PBr3反应，得到溴化物33。溴化物33与频哪酮的烯醇锂反应，得到酮34。酮34用Pd-C/H2氢解，得到酚35。酚35用一种取代的烷基磺酰氯磺化，得到磺酸酯36。磺酸酯36用NaBH4/MeOH还原，得到醇37。醇37用稀释的含水LiOH/MeOH/二噁烷处理，得到磺酸酯-酸38。
反应路线8：戊-3-醇噻吩基苯基磺酰胺的合成。
酚20用Tf2O/吡啶和Pd(OAc)2/(DPPF或DPPB)/CO(g)/MeOH/Et3N/(DMF或DMSO)在80-100℃下处理，得到酯39。酯39与NaBH4/MeOH以及NaH/BnBr反应，得到苄醚40。苄醚40用KOH/EtOH/80℃水解，得到酸41。酸41与二苯基磷酰基叠氮化物/Et3N和tBuOH/90℃反应，得到Boc-胺42。Boc-胺42用TFA/茴香醚处理，得到苯胺43。苯胺43用R3SO2Cl/吡啶以及Pd-C/H2处理，得到磺酰胺44。磺酰胺44用含水的LiOH/MeOH水解，得到磺酰胺-酸45。
反应路线9：α-甲基化的频哪醇苯基-噻吩酸和酰胺酸的合成。
酯7用LiHMDS；MeI和NaBH4/MeOH处理，得到醇46。醇46与KOH/EtOH/加热反应，得到酸47。酸47与EDCI/(N-甲基吗啉或Et3N)/(HOBT或HOAT)/一种取代的甘氨酸酯偶联，得到酰胺-酯48。酰胺-酯48用LiOH/H2O/THF水解，得到酰胺-酸49。
反应路线10：叔醇苯基-噻吩酸和酰胺-酸的合成。
酚3与NaH/DMF和1-溴频哪酮反应，得到酮50。酮50用MeMgBr/Et2O处理，得到叔醇51。叔醇51与仲丁基锂(2.5当量)和CO2(g)反应，得到酸52。酸52与EDCI/(N-甲基吗啉或Et3N)/(HOBT或HOAT)/一种取代的甘氨酸酯偶联，得到酰胺-酯53。酰胺-酯53用LiOH/H2O/二噁烷水解，得到酰胺-酸54。或者，酚3可以与K2CO3和KI催化剂而不是NaH/DMF反应，得到酮50。
反应路线11：顺-戊炔醇苯基-噻吩酸和酰胺-酸的合成。
酚3与TBSCl/咪唑反应，得到甲硅烷基醚55。甲硅烷基醚55用正丁基锂/THF和氯甲酸甲酯处理，得到酯56。酯56与TBAF/THF以及Tf2O/吡啶反应，得到三氟甲磺酸酯57。三氟甲磺酸酯57与TMS-乙炔/Et3N/DMF/Pd(PPh3)2Cl2偶联，然后用TBAF/THF脱甲硅烷基，得到乙炔58。乙炔58用锌(OTf)2Et3N/叔丁醛/手性辅助剂(有或者没有)处理，得到醇60。或者，乙炔58与LiHMDS/酮59反应，得到醇60。醇60用KOH/EtOH水解，得到酸61。
任选地，该炔键可以通过常规方法氢化。
反应路线12：顺-戊烯醇苯基-噻吩酸和酰胺-酸的合成。
醇60用林德拉尔(Lindlar)催化剂/H2以及KOH/EtOH处理，得到酸62。
反应路线13：反-戊烯醇苯基-噻吩酸和酰胺-酸的合成。
酚3与Tf2O/吡啶反应，得到三氟甲磺酸酯63。三氟甲磺酸酯63与TMS-乙炔/Et3N/DMF/Pd(PPh3)2Cl2偶联，然后用TBAF/THF脱甲硅烷基，得到乙炔64。乙炔64用锌(OTf)2/叔丁醛/手性辅助剂(有或者没有)处理，得到醇65。对于叔醇，乙炔64与LiHMDS/酮59反应，得到醇65。醇65用LAH或DiBAH还原，得到反-戊烯醇66。反-戊烯醇66是用仲丁基锂(2.5当量)和CO2(g)处理，得到酸67。
反应路线14：戊炔醇噻吩基-苯基酸的合成。
酚3与DPTBSCl/咪唑反应，得到甲硅烷基醚68。甲硅烷基醚68与正丁基锂/THF和碘反应，得到碘化物69。碘化物69与TMS-乙炔/Et3N/DMF/Pd(PPh3)2Cl2偶联，然后用TBAF/THF脱甲硅烷基，得到乙炔70。乙炔70用锌(OTf)2/叔丁醛/手性辅助剂(有或者没有)处理，得到醇71。对于叔醇，乙炔70与LiHMDS/酮59反应，得到醇71。醇71用TBAF/THF以及Tf2O/吡啶处理，得到三氟甲磺酸酯72。三氟甲磺酸酯72用Pd(OAc)2/(DPPF或DPPB)/CO(g)/MeOH/Et3N/(DMF或DMSO)在80-100℃下甲氧基羰基化，得到酯73。酯73用KOH/EtOH水解，得到酸74。
任选地，该炔键可以通过常规方法氢化。
反应路线15：顺-戊烯醇噻吩基-苯基酸的合成。
酸74用林德拉尔催化剂/H2还原，得到酸75。
反应路线16：反-戊烯醇噻吩基-苯基酸的合成。
乙炔71用LAH或DiBAlH还原，得到反-戊烯醇76。反-戊烯醇76用TBAF/THF以及Tf2O/吡啶处理，得到三氟甲磺酸酯77。三氟甲磺酸酯77用Pd(OAc)2/(DPPF或DPPB)/CO(g)/MeOH/Et3N/(DMF或DMSO)在80-100℃下甲氧基羰基化，得到一种酯，其用KOH/EtOH水解，得到酸78。
反应路线17：苯基-噻吩基酸模拟物的合成。
酸9与EDCI/H2NSO2R3/DMAP偶联，得到酰基-磺酰胺79。
酸9与EDCI/5-氨基四唑/DMAP偶联，得到酰基-氨基四唑80。
对于四唑83，酸9与甲酰胺/NaOMe在100℃下反应，得到酰胺81。酰胺81用三氟乙酸和二氯甲烷处理，接着用2-氯-1，3-二甲基-2-咪唑啉鎓六氟磷酸盐处理，得到腈82。腈82与叠氮化钠和三乙铵盐酸盐在N-甲基吡咯烷-2-酮中反应，得到四唑83。
反应路线18：苯基-噻吩基酸类似物的合成。
醇20与Pd-C/H2反应，得到酚84。酚84用NaH/DMF(1.0当量)和1-溴代频哪酮处理，得到酮85。酮85与PBr3反应，得到溴化物86。溴化物86与KCN/DMF偶联，得到腈87。腈87用NaBH4/MeOH还原，得到醇88。醇88与KOH/H2O/二噁烷/加热反应，得到酸89。酸89与EDCI/5-氨基四唑/DMAP偶联，得到酰基-氨基四唑90。
反应路线19：其它的苯基-噻吩酸类似物的合成。
醇88与NaN3/Et3N-HCl/NMP在150℃反应，得到四唑91。溴化物86用丙二酸二甲酯的烯醇钠以及KOH/EtOH/加热处理，得到丙酸93。酸93用NaBH4/MeOH还原，得到93A。
反应路线20：戊-3-醇噻吩基苯氧乙酸的合成。
酚35与K2CO3/BrCH2CO2Me反应，得到乙醇酸酯(oxyacetate)94。乙醇酸酯用含水的LiOH/MeOH/二噁烷水解，得到乙醇酸95。乙醇酸95用NaBH4/MeOH还原，得到醇-乙醇酸96。
反应路线21：戊-3-醇苯基噻吩丙酸的合成。
甲硅烷基醚31与正丁基锂/THF和溴反应，得到溴化物97。溴化物97与BrZnCH2CH2CO2Et/Pd(DPPF)Cl2/THF/加热偶联，得到酯98。酯98与含水的LiOH/MeOH以及TBAF/THF反应，得到丙酸99。
反应路线22：戊-3-醇噻吩基苯基丙酸的合成。
酚35与Tf2O/吡啶反应，得到三氟甲磺酸酯100。三氟甲磺酸酯100与BrZnCH2CH2CO2Et/Pd(DPPF)Cl2/THF/加热偶联，得到酯101。酯101与含水的LiOH/MeOH/二噁烷以及NaBH4/MeOH反应，得到丙酸102。
反应路线23：苯基噻吩衍生物的改进合成。
酸103用MeOH/HCl(g)酯化，接着与EtMgBr(6当量)反应，得到醇104。醇104与3-甲基噻吩和BF3-OEt2偶联，得到酚3。酚3用TBSCl/咪唑处理，得到甲硅烷基醚55。甲硅烷基醚55与正丁基锂和氯甲酸甲酯反应，得到酯56。酯56依次与6)TBAF；7)1-溴代频哪酮/K2CO3；8)NaBH4；以及9)KOH反应，得到酸9。
反应路线24：苯基-3-未取代的-噻吩砜和硫醚的合成。
市场上可买到的2-羟甲基噻吩与NaH(3当量)和S-甲基-N，N′-四甲基碘化异硫脲鎓反应，得到2-(甲基巯基甲基)-噻吩(105)。化合物(105)与醇(104)和BF3-OEt2偶联，得到酚106。酚106与NaH/DMF和1-氯代频哪酮/KI反应，得到酮107。107的硫醚部分用mCPBA氧化，得到砜108。化合物108与NaBH4/MeOH反应，得到砜-醇109。此外，酮107用NaBH4/MeOH还原，得到硫醚-醇110。
反应路线25：磺酰基氨基烷基羧酸的制备。
甲硅烷基醚55与正丁基锂/THF反应，接着与磺酰氯反应，得到磺酰氯111。磺酰氯111与烯丙胺反应，得到磺酰胺112。磺酰胺112用K2CO3/BrCH2CO2Me烷基化，得到酯113。酯113依次与1)HF/H2O/乙腈；2)K2CO3/1-氯代频哪酮反应，得到酮-酯114。酮-酯114用1)Pd(PPh3)4/N，N-二甲基巴比土酸；2)NaBH4/MeOH；含水LiOH/二噁烷处理，得到磺酰胺-酸115。
反应路线1：苯基-噻吩酸的合成
反应路线2：苯基-噻吩酰胺酰胺-酸的合成
反应路线3：苯基-噻吩酰胺-酸的合成
反应路线4：苯基-3-未取代的噻吩的合成
反应路线5：苯基-噻吩砜的合成
反应路线6：戊-3-醇苯基-噻吩酰胺-酸的合成
反应路线7：戊-3-醇噻吩基苯基磺酸酯的合成
反应路线8：戊-3-醇噻吩基苯基磺酰胺的合成
反应路线9：α-甲基化的频哪醇苯基-噻吩酸&酰胺-酸的合成
反应路线10：叔醇苯基-噻吩酸&酰胺-酸的合成
反应路线11：戊炔醇苯基-噻吩酸类的合成
反应路线12：顺-戊烯醇苯基-噻吩酸类的合成
反应路线13：反-戊烯醇苯基-噻吩酸类的合成
反应路线14：戊炔醇噻吩基苯基酸的合成
反应路线15：顺-戊烯醇噻吩基苯基酸的合成
反应路线16：反-戊烯醇噻吩基苯基酸的合成
反应路线17：苯基-噻吩酸模拟物的合成
反应路线18：苯基-噻吩酸类似物的合成
反应路线19：其它的苯基-噻吩酸类似物的合成
反应路线20：戊-3-醇噻吩基苯氧乙酸的合成
反应路线21：戊-3-醇苯基噻吩丙酸的合成
反应路线22：戊-3-醇噻吩基苯基丙酸的合成
反应路线23：苯基噻吩衍生物的改进合成
反应路线24：苯基-3-未取代的噻吩砜和硫醚的合成
反应路线25：苯基噻吩磺酰胺和磺酰胺-酸的合成
实验结果：
表5
实验结果的总结测试化合物1RXR-VDR(SaOS-2细胞)2EC50(nM)VDR CTF(Caco-2细胞)3EC50(nM)OCN启动子4EC50(nM)小鼠高钙血症5μg/Kg/d Ex.1 3696 140.5 Ex.2 1112 30.65 ＞1000 Ex.3 72.675 3000 Ex.4 374 147.2 1000 Ex.5 1027 146.1 ＞3000 Ex.6A 81.54 599.84 63.8 1000 Ex.6B 323.06 1056.5 325.57 ＞6000 Ex.7 397.36 274.50 112.35 6000 Ex.8 956.98 367.2 ＞3000 Ex.9 295.3 1091.1 46.65 6000 Ex.10 58.89 80.71 51.31 Ex.11A 18.12 206.61 42.75 1500 Ex.11B 96.14 365.96 150.15 Ex.13 - - 312.7 - Ex.14 85.30 264.11 46.65 Ex.15A 40.57 361.28 46.82 ＞1000 Ex.15B 211.66 244.69 19.72 9000 Ex.16 96.84 866.39 31 ＞3000 Ex.18 9.00 551.78 11.16 Ex.19A 14.24 310.59 26.2 ＞3000 Ex.19B 186.18 450.04 10.2 ＞1000 Ex.20 862 Ex.21 139.7 Ex.24 560.73 4.7 Ex.25A 96.27 699.28 9.9 Ex.26 74.54 589.16 7.95 1000 Ex.27 49.1 ＞3000 Ex.28 535.75 0.76 Ex.29 269.60 790.90 8.65 Ex.30A 24.88 573.73 11.22 1000 Ex.30B 150.40 1046.08 14.1 2000 Ex.31 513.63 1919.23 7.8 Ex.32 2025.58 9.35 Ex.33A 136.16 1697.32 43.55 ＞9000 Ex.33B 94.61 778.39 7.55 1000 Ex.34 735.72 1228.95 96.8 3000 Ex.35 311.89 1166.83 21.13 3000 Ex.36 185.38 702.55 67.87 2000 Ex.37 441.60 239.87 Ex.38 379.5 Ex.39 189.14 299.66 Ex.40 450.82 612.8 Ex.41 300.5 Ex.42 10.74 1154.56 33.5 Ex.43 80.55 598.43 19.7 1000 Ex.44 584.10 910.97 30.4 1000 Ex.45 23.76 1671.30 40.95 ＞1500Ex.46 2.495 855.72 43.6Ex.47 10.047 27.7Ex.48 176.42 949.33 12.3 3000Ex.49 526.80 798.80 62.34 ＞3000Ex.50 186.85 1480.00 21.63 ＞3000Ex.51 781Ex.53 821.55 267.2Ex.54 465.43 1436.67 27.5Ex.55 170.75 779.46 29.63 1000Ex.56 164.1Ex.57 114.95Ex.58 276.7Ex.59 503 888.71 319Ex.64 173.87 411.13 4.1Ex.65 23.39 497.97 3.4 300Ex.66 313.33 1457.87 28.45Ex.67 202.57 796.53 19.45 3000Ex.68 505 56Ex.69 558.83 487.1Ex.70 149.36 1377.99 25.8Ex.71 137.79 497.41 3.5 ＜300Ex.72 498.39 1026.70 218.55Ex.73 670.15 265.8Ex.74 319.27 478.6Ex.75 722.03 423.17Ex.76 552.77 57.8Ex.77 53.70 534.56 2 300Ex.81 381.62 200Ex.82 1284Ex.86 321.74 204.6Ex.87 744 ＞1000 Ex.88 469.50 168.83 Ex.89 286.16 360.27 313.67 Ex.90 656 1312 Ex.91 212 Ex.92 75.35 1000 Ex.93 598.50 38.5 3000 Ex.94 51.08 599.40 4.05 1000 Ex.95 420.73 1176.73 21.45 ＞6000 Ex.97 16.67 858.15 22.45 3000 Ex.98 65.30 1019.59 15.85 4000 Ex.99 38.1 ＞1000 Ex.100 53.13 615.07 5.63 3000 Ex.101 379.25 29.35 12000 Ex.103 548.21 1284.03 102.35 3000 Ex.104 286.18 801.07 90.93 1000 Ex.105 633.62 735.55 Ex.106 83.75 899.38 8.05 ＞＝1000 Ex.107 372.20 1031.12 42.3 Ex.108 159.89 352.20 5.25 300 Ex.110 18.81 113.37 0.225 ＜300 Ex.111 188.97 319.84 34.45 Ex.112 485 658 5 Ex.113 542 118 Ex.114 8.13 85.02 0.28 ＜300 Ex.115 859.39 1109.87 19.95 Ex.116 571.99 860.61 16.85 ＞3000 Ex.117 2212.29 101.3 Ex.118 384.82 32.25 Ex.122 526.60 67.45 Ex.123 667.80 474.65 Ex.124 453.07 101 Ex.125 144.2 Ex.126 2.754 358.01 111.4 Ex.127 38.19 1503.75 956 Ex.128 433.89 2522.75 12.6 Ex.129 390.64 68.4 Ex.130 336.51 1105.33 49.7 Ex.131 461.51 693.30 59.35 3000 Ex.132 355.90 969.29 51.25 1000 Ex.133 603.09 957.74 49.25 ＞9000 Ex.134 4.05 1302.99 30.6 Ex.135 318.10 620.06 29.9 Ex.136 430.68 901.03 145.8 Ex.137 409.00 24.2 ＞3000 Ex.138 476.09 1060.24 27.13 2000 Ex.139 479.30 30.97 ＞3000 Ex.140 436.81 72.45 Ex.141 196.86 43.7 Ex.142 2123818 604.77 783.08 113.7 3000 Ex.143 735.29 687.93 Ex.144 687.94 1513.74 29.2 3000 Ex.145 284.27 221.8 Ex.146 676.02 27.7 ＞3000 Ex.147 351.94 128.27 Ex.148 848.32 1146.189 236.2 Ex.149 371.94 1206.25 98.35 Ex.150 103.99 1128.4 55.2 Ex.151 257.44 714.98 48.2 ＞3000 Ex.152 473.97 110 Ex.153 376.02 187 Ex.154 171.33 470.46 20.5 Ex.155 270.66 799.30 18.4 6000 Ex.157 235.83 484.31 7.65 ＞1000 Ex.158 732.37 2414.37 84.97 Ex.159 400.62 1336.75 89.67 Ex.160 900.63 40.3 3000 Ex.161 77 Ex.162 131 Ex.163 649.14 105.9 Ex.164 1054.86 150.4 Ex.165 1783.20 137.7 Ex.166 1072.82 151 Ex.169 80.70 370.91 17.65 ＜1000 Ex.170 96.53 589.04 8.4 1000 Ex.171 229.78 930.62 92.6 Ex.172 417.83 781.88 17.2 Ex.173 80.93 645.18 25.4 3000Ex.174 58.90 1100.63 172Ex.175 687.78 126.9Ex.176 135.98 288.78 174.2Ex.177 362.21 45.97Ex.178 25.5Ex.179 142.50 279.42 27.85Ex.180 394.35 603.53 40.52 ＞3000Ex.181 403.35 645.03 83.57 ＞3000Ex.182 231.3Ex.183 134.13 781.17 38.6AA 5.02 16 5 0.06BB 10.32 169.81 8.24 ＞＝20CC 2427.7 ＞1000DD 109.44 31.1 1000EE 429.99 891.16 341.25 1000FF 3 57
表6
实验结果的总结 测试 化合物1角质化细胞增殖IC50(nM) IL-10 IC50(nM) Ex.1 Ex.2 Ex.3 Ex.4 122.5 Ex.5 Ex.6A 439.0 Ex.9 129 98 Ex.10 25.0 Ex.11A Ex.11B 216.0 Ex.15A 76 26 Ex.15B 84.0 66 Ex.16 257.0 Ex.18 24.5 Ex.19A 18 60 Ex.19B 20 48 Ex.29 4.6 Ex.30A 13.0 Ex.30B 40 120 Ex.33B 22.5 Ex.35 474.0 Ex.39 367.0 Ex.48 71.5 Ex.49 430.0 Ex.55 0.1 Ex.65 56 41 Ex.66 277.0 Ex.67 197.0 Ex.71 29.0 Ex.77 194.0 Ex.89 105.0 Ex.93 178.0 Ex.100 215.0 Ex.106 13.0 Ex.108 66.0 597 Ex.110 9.5 288 Ex.124 216.3 Ex.138 102.0 110 Ex.142 300.0 Ex.145 702.0 Ex.155 788.0 Ex.158 500.0 Ex.159 234.3 Ex.160 1095.0 Ex.169 522.0 Ex.170 36 100 Ex.173 478.0 Ex.176 114.0 Ex.177 81.3 Ex.179 221.0 AA 120 1.2 BB 10 28 CC - - DD 1060 EE FF 103 0.5
对表5和6中列中数值上角标的解释：
1.测试化合物编号是指相应实施例号的产物。也就是说，在本发明范围内的化合物。例如，编号″Ex.2″是指在实施例2中制备的化合物，3′-[4-(2-羟基-3，3-二甲基丁氧基)-3-甲基苯基]-3′-[5-甲氧羰基-4-甲基噻吩-2-基]戊烷。用双写字母编码的如下标记的化合物进行对照实验：
″AA″＝1α，25-二羟基维生素D3
″BB″＝3-(4-{1-乙基-1-[4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁氧基)-3-甲基-苯基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-丙-1，2-二醇
″CC″＝1-(4-{1-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-丁氧基)-3-甲基-苯基]-环己基}-2-甲基-苯氧基)-3，3-二甲基-丁-2-酮
″DD″＝由下式表示的化合物：
″EE″＝由下式表示的化合物：
钙波醇(以下的结构式)：
2.RXR-VDR异源二聚体形成(heterodimerization)(SaOS-2细胞)测试在下文的″试验″部分中描述。
3.VDR CTF(Caco-2细胞)测试在下文的″试验″部分中描述。
4.OCN启动子测试在下文的″试验″部分中描述。
5.小鼠高钙血症测试在下文的″试验″部分中描述。
6.角质化细胞增殖测试在下文的″试验″部分中描述。
7.IL-10诱导测试在下文的″试验″部分中描述。
测定法
测定法的用途：
使用多个试验结果，本发明的新化合物对骨质疏松症以及其它相关疾病的作用进行评价。使用多重测定是必要的，因为必须实现(i)维生素D受体的高活性和(ii)高钙血症的预防的组合性质，以使治疗疾病的方法具有实用性，其也是本发明的一个方面。如下所述的一些测试相信与其它化合物相关性质的测试和测定相关。因此，如果一种化合物符合大多数，不一定全部，上述测试的接受标准，那么这种化合物可以被认为在本发明的实践中具有实用性。
使用角质化细胞增殖试验以及测定在外周血单核细胞(PBMCs)中抑制IL-2产生和刺激IL-10产生的其它试验，来评价本发明的新化合物对牛皮癣的作用。
测定法的简要描述、效用和接收标准：
1.RXR-VDR异源二聚体测定：
这种测定得到测试化合物的VDR活性。在这种测定中，人们希望获得具有低EC50值的化合物。EC50值越低，作为VDR激动剂的化合物的活性更大。理想的测定结果是EC50值小于或等于600nM。优选的测定结果是小于250nM，最优选的测定结果是小于150nM。
2.Caco-2细胞共转染测定：
Caco-2细胞测定是高钙血症的不希望的病症的一种指示剂。这种共转染测定是VDR配体的体内钙血活性的一种替代测定。在这种测定中，人们希望获得具有高EC50值的试验化合物。化合物的EC50值越高，体内的钙血越少。理想的测定结果是EC50大于或等于300nM。理想的测定结果是EC50大于1000nM。
3.OCN(骨钙蛋白)启动子测定
OCN启动子测定是一种骨质疏松症的指示剂和标记。理想的测定结果是EC50小于或等于325nM。理想的测定结果是EC50小于50nM。
4.小鼠高钙血症测定
小鼠高钙血症测定是6天高钙血症的毒性和选择性测试。可接受的试验结果是大于300μg/kg/天的水平。优选的测定结果是大于1000μg/kg/天的水平。
5.角质化细胞增殖测定
这种测定是治疗牛皮癣的指示剂。可接受的试验结果是IC50值小于或等于300nM。优选的测定结果是IC50值小于100nM。
6.IL-10诱导测定
这是一种牛皮癣、脓肿和粘连的体外功效测定。牛皮癣涉及角质化细胞和免疫细胞。由于IL-10是抗炎的和免疫抑制的，因此它是一种独特的细胞因子。这种测定告诉我们VDRM能否在PBMCs(初级血单核细胞)中作为激动剂。由于较低EC50值的化合物在PBMCs中是一种更好的激动剂，因此在这种测定中需要获得较低的EC50值。可接受的试验结果是EC50值小于200nM。优选的测定结果是EC50值小于100nM。
测定法详述：
(1)RXR-VDR异源二聚体形成测定的材料和方法：
转染方法：
·FμGENE6转染试剂(Roche Cat#1 814 443)
生长培养基：
·D-MEM高葡萄糖(Gibco BRL Cat#11054-020)，10％的FBS，1％的抗生素-抗霉菌素(Ab-Am)
FBS加热灭活(Gibco BRL Cat#10092-147)
Ab-Am(Gibco BRL Cat#15240-062)
细胞：
·将SaOs-2细胞栽培在T-152cm2培养瓶中在生长培养基中。
·保持密度在5-6×105细胞/ml
·通道细胞1∶3每周两次
·加入胰蛋白酶EDTA(Gibco BRL Cat#25300-020)并培养
·将细胞再悬浮在平板培养基中，然后转移到生长培养基中。
洗涤培养基：
·HBSS低葡萄糖没有酚红(Gibco BRL Cat#14175-095)，1％的Ab-Am
平板培养基：
D-MEM低葡萄糖没有酚红(Gibco BRL Cat#11054-020)，1％的Ab-Am
D-MEM
反萃过的FBS(Hyclone Cat#SH30068.03 Lot#AHM9371)
Ab-Am
转染/处理培养基：
·只有D-MEM低葡萄糖没有酚红
T-152cm2培养瓶：
·使用Corning Coastar T-152cm2培养瓶(Cat#430825)培养细胞
浅孔板：
·使用孔板平铺细胞
·使用深孔板灭菌，补足处理培养基。
荧光素酶测定试剂：
·使用稳定的-Glo荧光素酶试剂来自Promega(Cat#E2550)，由下面的组分组成：
a.E2533测定底物，冷冻干燥产品，和
b.E2543测定缓冲液。
·在室温下解冻
·储存
第一天：细胞平铺：
细胞收获
从培养瓶中抽出培养基，用HBSS漂洗细胞并抽出。
加入胰蛋白酶，进行培养。
当细胞出现分离时，将细胞再悬浮在生长培养基中。
转移到一个带新鲜生长培养基的新瓶中，对细胞进行传代。
平铺孔板以及另外两块板
B.细胞计数
使用吸管将细胞悬液混合
使用血细胞计数器对细胞进行计数
将细胞悬液装载到血细胞计数器室中。
对细胞进行计数。
板接种：
使用平板培养基10％反萃过的FBS在D-MEM低葡萄糖中，没有酚红，1％的Ab-Am
以165μl/孔平铺14块板。
在无菌瓶中加入细胞悬液
加入平板培养基。
混合。
加入细胞/孔。
将细胞放置在培养箱中。
在转染前，细胞应该约75％融合。
第二天：转染
步骤1：DNA和培养基
将普通DMEM培养基加入到试管中用于混合DNA
加入指示基因pFR-LUC
加入Gal4-RXR-DEF和VP16-VDR-LBD
步骤2：FuGENE和培养基
在一个试管制备普通DMEM培养基用于混合FuGENE
加入FuGENE6转染试剂
培养
步骤3：FuGENE、DNA和培养基络合物
将步骤2的FuGENE培养基络合物加入到步骤1的DNA培养基络合物中
培养
步骤4：FuGENE、DNA和培养基络合物至孔板
将步骤3的FuGENE-DNA-培养基络合物加入到每个板中
培养。
第三天：给药
治疗准备
考虑转染时间
制备一种化合物在DMSO中的储备溶液
涡流直到所有化合物溶解为止。
在D-MEM(低葡萄糖-没有酚红)中进一步稀释
以一式四份将化合物加入，得到最终容积
培养。
第四天：荧光素酶测定
药物治疗后对板进行对数
从所有孔中除去部分培养基，剩下残余物
加入稳定的-Glo荧光素酶试剂混合物/孔
培养
使用荧光计数器Packard的Top Count NXT对每个孔进行计数，
在板之间设定一个延迟以减去背景。
(2)Caco-2细胞测定的材料和方法：
Caco-2细胞，生长在无酚红的、含10％的炭去色的FCS(Hyclone，Logan，UT)的DMEM(Invitrogen，Carlsbad，CA)中，用Fugene6试剂(Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)转染。转染前18小时，将细胞(5000/孔)平铺在96孔板中。用Gal4-反应的指示pFRLuc(150ng，Stratagene，La Jolla CA)和受体表达载体pGal4-VDR-LBD(10ng)以及Fugene6试剂(0.2□l/孔)对细胞进行转染。在室温下将混合物培养30分钟，生成DNA-Fugene络合物。将细胞以一式三份转染5h，转染后18h，接着用各种浓度的VDR配体(从0.01nM至10,000nM的浓度范围)处理。使用稳定的-Glo试剂盒(Promega，Madison，WI)根据厂商的具体说明，确定荧光素酶活性的数量。
(3)OCN启动子测定的材料和方法：
在老鼠类似成骨细胞的细胞系RG-15(ROS17/2.8)中，其中该细胞系稳定地表达与荧光素酶指示基因融合的大鼠骨钙蛋白启动子，评价通过VDR配体激活的骨钙蛋白。如之前报道的那样建立稳定的细胞系(Activation of Osteocalcin Transcription involves interaction of proteinkinase A-and Protein kinase C-dependent pathways.Boguslawski，G.，Hale，L.V.，Yu，X.-P.，Miles，R.R.，Onyia，J.E.，Santerre R.F.，Chandrasekhar，S.J Biol.Chem.275，999-1006，2000).在37℃下，在5％的CO2/95％空气氛中，将供养在含有5％的FBS、300□g/ml G418的DMEM/F-12培养基(3∶1)中的融合RG-15细胞进行胰蛋白酶化(0.25％的胰蛋白酶)，接着将其平铺到白色不透明的96孔细胞培养板(25000细胞/孔)上。24后，细胞(在DMEM/F-12培养基+2％的FBS中)用各种浓度的溶于DMSO中的化合物进行处理。最终的DMSO浓度保持在0.01％(v/v)。处理后48小时，除去培养基，细胞用50□l的溶解缓冲液进行溶解(From Luciferase reporter assay system，Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)，然后使用Boehringer Mannheim的荧光素酶指示基因测定试剂盒根据厂商的具体说明测定荧光素酶活性。
(4)小鼠高钙血症测定的材料和方法：
在全部研究中使用刚断奶的、没有病毒-抗体的、5至6周大的雌性DBF小鼠(Harlan，Indianapolis，IN)。使动物在当地动物饲养条件下适应2天。在22℃下，将小鼠供养在12小时光照/12小时黑暗的周期中，自由摄取食物(具有1.2％Ca和0.9％P的TD5001，Teklad，Madison，WI)和水。然后，将动物分组，每组4-5只小鼠。通过管饲法经口给予小鼠不同剂量的在10％的乙醇和90％的芝麻油中制得的测试化合物，连续给药6天。还给予一组小鼠0.5μg/kg/天的1α-25(OH)2D3，作为阳性对照组。上次给药6小时后，在异氟烷麻醉下，由Ciba-Corning Ca++/PH分析仪(Model 634，Chiron Diagnostics公司，East Walpole，MA)，评价血清离子钙。通过方差分析(ANOVA)使用费希尔保护最小显著差(PLSD)评价组差异的原始数据，其中显著水平为P＜0.05。
(5)角质化细胞增殖测定：
将KERtr细胞(用一种逆转录病毒媒介转化的人皮肤角质细胞，从ATCC中获得)平铺在96孔平底板中(3000细胞/孔)在100□L无角质细胞血清的、补充有牛垂体提取物并且没有EGF的培养基中(LifeTechnologies，Rockville，MD)，并在37℃下培养两天。细胞用各种浓度的VDR配体(从10,000nM到0.1nM连续稀释十倍，一式三份)进行处理，溶于100□L的无角质细胞血清的、补充有牛垂体提取物并且没有EGF的培养基中，并在37℃培养72小时。分析BrdU(5-溴-2′-脱氧尿苷)结合，作为一种DNA复制的量度(细胞增殖酶联免疫吸附测定试剂盒，Roche Diagnostics，Indianapolis，IN)，并在405nm处测定吸光度。药效值(IC50)以引起最大反应一半时的化合物的浓度(nM)确定。
(6)人IL-10诱导测定的材料和方法：
外周血单核细胞(PBMCs)的分离：
A.收集50ml人血液，并用培养基RPMI-1640稀释。
B.准备具有ficol的无菌试管。
C.将稀释后的血液加入至试管中。
D.离心。
E.弃去上层，从中间层收集细胞。
F.将全部细胞分到四个试管中并加入培养基。
G.离心。
H.抽出培养基接着再悬浮。
I.收集所有细胞
J.离心。以1200rpm离心10分钟。
K.再悬浮在具有2％的FBS的RPMI-1640中，然后对细胞进行计数
PBMC的刺激：
L.在DMSO中制备TPA。
M.将PHA溶解在水中。
N.在孔板中平铺用TPA/PHA处理的PBMCs。
O.培养。
处理：
P.在普通RPMI-1640培养基中制备全部化合物的稀释物。
Q.加入稀释后的化合物。
R.培养。
试样收集和测定：
S.通过离心除去所有细胞，通过免疫测定法测定上清液的IL-10。
1)T.使用涂有珠子的抗人体IL-10抗体，以厂商所述的方式(LincoResearch Inc.，St.Charles，MO)进行IL-10测定。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
脱发、阿尔茨海默氏病、自身免疫诱发的糖尿病、骨折愈合、乳腺癌、癌症、结肠癌、I型糖尿病、缩主-移植物排斥、体液高钙血症、诱发型糖尿病、白血病、狼疮、多发性硬化、皮脂分泌不足、软骨病、骨质疏松症、皮肤牢固度不足、皮肤水化作用不足、牛皮癣关节炎、前列腺癌、牛皮癣、肾衰竭、肾病性骨营养不良、类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮、和皱纹的病理作用；其中该方法包括给药药物有效量的至少一种权利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10的化合物。
13.一种治疗或预防由维生素D受体介导的疾病状态的方法，其中给予有此需要的哺乳动物药物有效量的权利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10的化合物。
14.一种治疗或预防骨质疏松症的方法，其中给予有此需要的哺乳动物药物有效量的权利要求6的化合物。
15.一种治疗或预防牛皮癣的方法，其中给予有此需要的哺乳动物药物有效量的权利要求5的化合物。
16.一种治疗或预防脓肿或粘连的方法，其中给予有此需要的哺乳动物药物有效量的权利要求5的化合物。
17.权利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10任一项所述的化合物，其用于治疗哺乳动物，用于预防或减轻脓肿、痤疮、粘连、脱发、阿尔茨海默氏病、自身免疫诱发的糖尿病、零重量中的骨保持、骨折愈合、乳腺癌、癌症、结肠癌、I型糖尿病、宿主-移植排斥、体液高钙血症、诱发型糖尿病、白血病、狼疮、多发性硬化、皮脂分泌不足、软骨病、骨质疏松症、皮肤牢固度不足、皮肤水化作用不足、牛皮癣关节炎、前列腺癌、牛皮癣、肾衰竭、肾病性骨营养不良、类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮和皱纹的病理作用。
18.权利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10任一项所述的化合物，其用于治疗或预防由维生素D受体介导的疾病状态。