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1、(10)申请公布号 CN 103467495 A (43)申请公布日 2013.12.25 CN 103467495 A *CN103467495A* (21)申请号 201310453739.3 (22)申请日 2013.09.29 C07D 501/22(2006.01) C07D 501/04(2006.01) C07D 501/06(2006.01) (71)申请人 天津理工大学 地址 300384 天津市西青区宾水西道 391 号 天津理工大学主校区 (72)发明人 刘金彪 黄磊 孙永跃 (74)专利代理机构 天津佳盟知识产权代理有限 公司 12002 代理人 侯力 (54) 发明名。
2、称 一种头孢克肟化合物的制备方法 (57) 摘要 一种头孢克肟化合物的制备方法， 以 7- 氨 基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA）为原料， 在其 7- 位氨基上通过酰化反应与 (Z)-2-(2- 氨基噻 唑 -4- 基 )-2- 甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸 (MICA) 活性酯作用得到头孢克肟甲酯， 头孢克肟甲酯不 经分离， 直接用无机碱水解、 精制反应得到头孢克 肟。本发明的优点是 ： 采用与水不互溶的有机溶 剂替代原有的四氢呋喃等不易回收的昂贵试剂， 反应溶剂容易回收套用， 减少了对环境的污染， 降 低了生产成本 ； 将酰化和水解合二为一， 简化了 操作、 缩短了生产周期， 同时提高。
3、了收率和纯度， 有利于大规模、 工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103467495 A CN 103467495 A *CN103467495A* 1/1 页 2 1. 一种头孢克肟化合物的制备方法， 其特征在于 ： 以 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 为原料， 在其 7- 位氨基上通过酰化反应与 (Z)-2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-2- 甲氧 羰基甲氧亚氨基乙酸 (MICA) 活性酯。
4、作用得到头孢克肟甲酯， 头孢克肟甲酯不经分离， 直接 用无机碱水解、 精制反应得到头孢克肟， 步骤如下 ： 1） 将 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 与 (Z)-2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-2- 甲氧 羰基甲氧亚氨基乙酸 (MICA) 活性酯混合均匀， 然后加入体积比为 1-30:30:1 的有机溶剂 a 与纯净水的混合溶剂中， 用有机碱调 pH 值为 7.0-9.5， 搅拌下于 -10至 40进行酰化反 应， 反应时间为 3-7 小时， 制得头孢克肟甲酯溶液 ； 2） 将上述头孢克肟甲酯溶液用纯净水萃取， 水相中加入活性炭、 保险粉和乙二胺四乙 酸 （EDTA。
5、） 并搅拌均匀进行脱色， 脱色时间为 0.15-1 小时， 过滤得到头孢克肟甲酯水溶液 ； 3） 在上述头孢克肟甲酯水溶液中加入有机溶剂 b 并于 -10至 30温度下快速加入 无机碱溶液进行水解反应， 水解时间5-30分钟， 再加入浓度为1-10mol/L的盐酸溶液析晶， 调节pH至4-6， 加入活性炭和乙二胺四乙酸脱色， 过滤后将滤液用盐酸调至pH2.0-3.5养晶 2-4h， 过滤、 洗涤、 干燥后即可制得头孢克肟化合物。 2.根据权利要求1所述头孢克肟化合物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤1） 中7-氨 基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 与 (Z)-2-(2- 氨基噻。
6、唑 -4- 基 )-2- 甲氧羰基甲氧亚氨基 乙酸 (MICA) 活性酯的重量比为 1:1.5-3。 3. 根据权利要求 1 所述头孢克肟化合物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 1） 中有机 溶剂 a 为二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 乙酸乙酯、 甲苯和二甲苯中的一种或两种以上任意比 例的混合物 ； 有机碱为三乙胺、 三甲胺、 乙二胺、 二苯胺、 环己胺和哌啶中的一种或两种以上 任意比例的混合物 , 混合溶剂中有机溶剂 a 与纯净水的体积比为 1-30:30:1。 4. 根据权利要求 1 所述头孢克肟化合物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 2） 中活性 炭、 保险粉和乙二胺四乙酸 。
7、（EDTA） 的加入总量为 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 投 料量的 0.1-10wt%， 其中活性炭、 保险粉和乙二胺四乙酸的质量比为 2-10:1:1。 5. 根据权利要求 1 所述头孢克肟化合物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 3） 中有机 溶剂 b 为丙酮、 甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物， 有机溶剂 b 与 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 的质量比为 1 ： 0.5-1。 6. 无机碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠中的一种或两种以上任意比例的混 合物， 无机碱溶液浓度为 5-30wt%， 无机。
8、碱与 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 的摩尔 比为 0.25-2:1。 7. 根据权利要求 1 所述头孢克肟化合物的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 3）中 活性炭、 乙二胺四乙酸的加入总量为 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA）投料量的 0.1-10wt%， 其中活性炭和乙二胺四乙酸的质量比为 2-10:1。 权 利 要 求 书 CN 103467495 A 2 1/5 页 3 一种头孢克肟化合物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成技术， 特别是一种头孢克肟化合物的制备方法。 背景技术 0002 头孢克肟是第三代口服头孢菌素， 由日本藤。
9、泽药品工业株式会社首次开发上市， 并于 1987 年通过美国 FDA 批准， 目前已在 80 多国家得到广泛的临床应用， 主要用于敏感菌 所致的呼吸道感染、 尿路感染、 脑膜炎、 耳鼻喉科感染、 胆道感染、 肾盂肾炎等。头孢克肟化 合物抗菌谱广， 对化脓性链球菌、 肺炎球菌、 无乳链球菌、 淋球菌、 流感杆菌、 摩拉卡他菌及 大肠杆菌、 肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性。常用的生产工艺是用 7- 氨 基 -3- 乙烯基 - 头孢烷酸 （7-AVCA） 与头孢克肟侧链酸活性酯进行酰化反应得到中间体头 孢克肟甲酯， 进一步水解、 结晶得到头孢克肟产品。 0003 头孢克肟， 化学名为(6。
10、R,7R)-7(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺) 乙酰胺基 -8- 氧代 -3- 乙烯 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 (4,2,0) 辛 -2- 烯 -2- 羧酸三水合物， 分子式 ： C16H15N5O7S23H2O， 分子量 ： 507.50， 结构式为 ： 。 0004 目前文献报道头孢克肟的制备方法， 步骤如下 ： 1） 头孢克肟甲酯制备 以 (Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸(MICA)或(Z)-2-(2-氨 基噻唑 -4- 基 )-2- 树丁氧羰基甲氧亚氨基乙酸 (BPTA) 为原料， 制备其相应的苯并噻唑活 性酯， 所述活性。
11、酯与 7- 氨基 -3- 乙烯基 - 头孢烷酸 （7-AVCA） 在四氢呋喃中进行酰化反应 合成头孢克肟甲酯 （MFCEF） 水溶液， 然后通过乙酸乙酯萃取， 水层用酸结晶出 MFCEF， 离心， 水洗滤饼， 干燥， 制得头孢克肟甲酯 （MFCEF） 晶体 ； 2） 头孢克肟的制备 将头孢克肟甲酯 （MFCEF） 晶体溶于丙酮和 NaHCO3溶液中， 在 0以下用氢氧化钠水溶 液进行水解得到头孢克肟粗品， 用酸调至 pH 为 5.0， 加入活性炭脱色后在调至 pH 为 2.5 析 出结晶， 过滤干燥， 制得头孢克肟。 0005 由上述制备方法可知 ： 该工艺使用了四氢呋喃， 溶媒价格昂贵且难回。
12、收， 而且头 孢克肟甲酯 （MFCEF） 经结晶、 离心后母液会带走部分物料， 影响收率 ； 合成头孢克肟甲酯 （MFCEF） 时会生成副产物 2- 巯基苯并噻唑， 该副产物在四氢呋喃中有较好的溶解性， 萃取 时可部分溶于水相中， 给后面产品的收率及成品的质量有一定的影响 ； 另外该工艺反应条 件苛刻， 反应时间长， 不利于连续性、 大规模工艺话生产。 说 明 书 CN 103467495 A 3 2/5 页 4 发明内容 0006 本发明的目的在于针对上述存在问题， 提供一种头孢克肟化合物的制备方法， 该 制备方法工艺简单、 易于实施且反应时间短， 而且产率高、 头孢克肟晶体质量稳定且反应溶。
13、 媒易于回收， 有利于大规模、 工业化生产。 0007 本发明的技术方案 ： 一种头孢克肟化合物的制备方法， 以 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 为原料， 在 其 7- 位氨基上通过酰化反应与 (Z)-2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-2- 甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸 (MICA) 活性酯作用得到头孢克肟甲酯， 头孢克肟甲酯不经分离， 直接用无机碱水解、 精制反 应得到头孢克肟， 步骤如下 ： 1） 将 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 与 (Z)-2-(2- 氨基噻唑 -4- 基 )-2- 甲氧 羰基甲氧亚氨基乙酸 (MICA) 活性酯混合均匀， 然。
14、后加入有机溶剂 a 与纯净水的混合溶剂 中， 用有机碱调 pH 值为 7.0-9.5， 搅拌下于 -10至 40进行酰化反应， 反应时间为 3-7 小 时， 制得头孢克肟甲酯溶液 ； 2） 将上述头孢克肟甲酯溶液用纯净水萃取， 水相中加入活性炭、 保险粉和乙二胺四乙 酸 （EDTA） 并搅拌均匀进行脱色， 脱色时间为 0.15-1 小时， 过滤得到头孢克肟甲酯水溶液 ； 3） 在上述头孢克肟甲酯水溶液中加入有机溶剂 b 并于 -10至 30温度下快速加入 无机碱溶液进行水解反应， 水解时间5-30分钟， 再加入浓度为1-10mol/L的盐酸溶液析晶， 调节pH至4-6， 加入活性炭和乙二胺四乙。
15、酸脱色， 过滤后将滤液用盐酸调至pH2.0-3.5养晶 2-4h， 过滤、 洗涤、 干燥后即可制得头孢克肟化合物。 0008 所述步骤 1）中 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA）与 (Z)-2-(2- 氨基噻 唑 -4- 基 )-2- 甲氧羰基甲氧亚氨基乙酸 (MICA) 活性酯的重量比为 1:1.5-3。 0009 所述步骤 1） 中有机溶剂 a 为二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 乙酸乙酯、 甲苯和二甲苯 中的一种或两种以上任意比例的混合物 ； 有机碱为三乙胺、 三甲胺、 乙二胺、 二苯胺、 环己胺 和哌啶中的一种或两种以上任意比例的混合物,混合溶剂中有机溶剂a与纯净水的体。
16、积比 为 1-30:30:1。 0010 所述步骤 2）中活性炭、 保险粉和乙二胺四乙酸 （EDTA）的加入总量为 7- 氨 基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 投料量的 0.1-10wt%， 其中活性炭、 保险粉和乙二胺四乙酸 的质量比为 2-10:1:1。 0011 所述步骤 3） 中有机溶剂 b 为丙酮、 甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种或两种以上任意比 例的混合物， 有机溶剂 b 与 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 的质量比为 1 ： 0.5-1。 0012 所述步骤 3） 中无机碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠中的一种或两种以 上任意比例的。
17、混合物， 无机碱溶液浓度为 5-30wt%， 无机碱与 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 的摩尔比为 0.25-2:1。 0013 所述步骤 3） 中活性炭、 乙二胺四乙酸的加入总量为 7- 氨基 -3- 乙烯基头孢烷酸 （7-AVCA） 投料量的 0.1-10wt%， 其中活性炭和乙二胺四乙酸的质量比为 2-10:1。 0014 该制备方法的合成路线如下 ： 说 明 书 CN 103467495 A 4 3/5 页 5 本发明的优点是 ： 本发明采用与水不互溶的有机溶剂替代原有的四氢呋喃等不易回 收的昂贵试剂， 解决了巯基苯并噻唑的回收问题， 且反应溶剂容易回收套用， 减。
18、少了对环境 的污染， 降低了生产成本 ； 酰化反应过程中加入纯净水， 有利于生成的头孢克肟甲酯分散 到水相中， 促进反应正方向进行， 从而提高了产品收率 ； 本发明将酰化和水解合二为一， 无 需分离出头孢克肟甲酯， 简化了操作、 缩短了生产周期， 同时提高了收率和纯度 （摩尔收率 85-92%） ， 解决了现有制备工艺中溶剂难回收、 收率低、 质量不稳定等问题， 有利于大规模、 工业化生产。 附图说明 0015 图 1 为实施例 1 制备的头孢克肟化合物的一维氢核磁图谱。 0016 图 2 为实施例 1 制备的头孢克肟化合物的一维碳核磁图谱。 0017 图 3 为实施例 1 制备的头孢克肟化合。
19、物的质谱图谱。 0018 具体实施 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明， 但实施例不限制本发明的保护范围。 0019 实施例 1 ： 一种头孢克肟化合物的制备方法， 步骤如下 ： 1） 中 1000mL 四口瓶中， 加入二氯甲烷 300mL、 乙醇 45mL、 纯净水 15mL， 搅拌降温至 0-2， 加入 7-AVCA 50g、 MICA 活性酯 100g， 在 5下缓慢滴加三乙胺 25g 约需用 0.5 小时， 滴加完毕升温至 5-10， 在此条件下反应 5 小时， pH 控制在 7.5-8.0， 用 HPLC 检测反应液 中 7-AVCA0.5wt% 时停止反应， 制得头孢克肟甲酯溶。
20、液。 0020 2） 在上述头孢克肟甲酯溶液中加入纯化水 150mL， 搅拌 10 分钟， 静置分出水相， 有 机相再用 150mL 纯净水提取两次， 合并水相， 加入 1g 保险粉、 1g 乙二胺四乙酸和 5g 活性 炭， 室温下脱色 30 分钟， 过滤， 滤饼用 15mL 纯净水洗涤， 合并滤液和洗液， 得到头孢克肟甲 酯水溶液。 0021 3） 在上述头孢克肟甲酯水溶液中加入 25mL 丙酮并降温至 0以下， 一次性加入 说 明 书 CN 103467495 A 5 4/5 页 6 30wt% 的氢氧化钠溶液 45g， 在 0以下快速搅拌 5 分钟， 用 HPLC 检测反应液中头孢克肟甲。
21、 酯 0.5 wt % 时停止反应 ； 一次性加入 6mol/L 盐酸 25mL， 调 pH 值为 5.0-5.5 ； 加入 5g 活 性炭和 1g 乙二胺四乙酸搅拌 30 分钟， 过滤， 再用 50mL 纯净水洗涤滤饼， 合并滤液和洗液， 升温至 33-35， 用 3mol/L 盐酸调至 pH3.0， 溶液析出晶体， 搅拌降温至 5， 养晶 2 小时 ； 离心过滤， 用 100mL50wt% 丙酮水溶液洗涤两次， 于 40-42真空干燥至水分 10-12wt%， 得 类白色晶体即为头孢克肟化合物， 产物 102g， 收率 90.2%。 0022 该头孢克肟的结构特征 ： 1H NMR (40。
22、0 MHz, DMSO-d 6): 9.568(d,1H, J=8Hz, A ),7.255(s,2H,B),6.916(q,1H,J1=11.2Hz,J2=17.2Hz,C),6.816(s,1H,D),5.788(q,1H,J1 =4.8Hz,J2=8.4Hz,E),5.595(d,1H,J=17.6Hz,F),5.323(d,1H,J=11.6Hz,G),5.209(d,1H,J =4.8Hz,J),4.602(s,2H,K),3.837(d,1H,J=17.6Hz,L),3.578(d,1H,J=17.6Hz,M)。 0023 图 1、 图 2、 图 3 分别为该实例制备的头孢克肟的氢。
23、核磁谱图、 碳核磁谱图和质谱 图， 图中均表面 ： 制得的头孢克肟化合物与头孢克肟标准品谱图完全对应， 可以确认目标化 合物的结构。 0024 实施例 2 ： 一种头孢克肟化合物的制备方法步骤如下 ： 1） 1000mL 四口瓶中， 加入三氯甲烷 350mL、 甲醇 60mL、 纯净水 25mL， 搅拌降温至 0-5， 加入 7-AVCA 50g、 MICA 活性酯 120g， 在 5缓慢滴加三乙胺 28g 约 1 小时， 滴加完 毕升温至 8-12， 在此条件下反应 5.5 小时， pH 控制在 7.5-8.0， 用 HPLC 检测反应液中 7-AVCA0.5% 停止反应， 制得头孢克肟甲酯。
24、溶液。 0025 2） 在上述头孢克肟甲酯溶液中加入纯化水200mL， 搅拌10分钟， 静置分出水相。 有 机相再用 100mL 纯净水提取两次， 合并水相， 加入 0.5g 保险粉和 0.5g 乙二胺四乙酸， 2.5g 活性炭室温脱色30分钟， 过滤， 滤饼用10mL纯净水洗涤， 合并滤液和洗液， 得到头孢克肟甲 酯水溶液。 0026 3） 在上述头孢克肟甲酯水溶液中加入 50mL 甲醇并降温至 0以下， 一次性加入 25 wt % 的氢氧化钠溶液 60g， 在 0以下快速搅拌 10 分钟， 用 HPLC 检测反应液中头孢克 肟甲酯 0.5 wt % 时停止反应。一次性加入 6mol/L 盐。
25、酸 30mL， 调 pH 值为 4.5-5.0。加入 2.5g 活性炭和 0.5g 乙二胺四乙酸。搅拌 30 分钟， 过滤， 再用 50mL 纯净水洗涤滤饼， 合并滤 液和洗液， 升温至 33-35， 用 3mol/L 盐酸调至 pH2.5， 溶液析出晶体， 搅拌降温至 5， 养 晶3小时。 离心过滤， 用 50mL50%甲醇水溶液洗涤两次， 于50-52真空干燥， 至水分10-12 wt %， 得类白色晶体即为头孢克肟化合物， 产物 98.2g， 收率 87.6%。 0027 该实施例制备的头孢克肟的氢核磁谱图、 碳核磁谱图和质谱图与实施例 1 基本一 致。 0028 实施例 3 ： 一种头。
26、孢克肟化合物的制备方法， 步骤如下 ： 1） 1000mL四口瓶中， 加入乙酸乙酯300mL、 甲醇 50mL、 纯净水30mL， 搅拌降温至5-8， 加入 7-AVCA 50g、 MICA 活性酯 125g， 在 5缓慢滴加环己胺 25g 约 0.5 小时， 滴加完毕升温 至10-15， 在此条件下反应6小时， pH控制在8.0-8.5， 用HPLC检测反应液中7-AVCA0.5% 停止反应， 制得头孢克肟甲酯溶液。 0029 2） 反应结束后加入纯化水150mL， 搅拌10分钟， 静置分出水相。 有机相再用 150mL 说 明 书 CN 103467495 A 6 5/5 页 7 纯净水提。
27、取两次， 合并水相， 加入1.5g保险粉和1.5g 乙二胺四乙酸， 5g活性炭室温脱色30 分钟， 过滤， 滤饼用 10mL 纯净水洗涤， 合并滤液和洗液， 得到头孢克肟甲酯水溶液。 0030 3） 在上述头孢克肟甲酯水溶液中加入 30mL 乙醇并降温至 -10以下， 一次性加 入 30 wt % 的氢氧化钾溶液 50g， 在 -10以下快速搅拌 5 分钟， 用 HPLC 检测反应液中头孢 克肟甲酯 0.5 wt % 时停止反应。一次性加入 6mol/L 盐酸 25mL， 调 pH 值为 5.5-6.0。加 入 5g 活性炭和 1.5g 乙二胺四乙酸搅拌 30 分钟， 过滤， 再用 50mL 。
28、纯净水洗涤滤饼， 合并滤 液和洗液， 升温至 33-35， 用 3mol/L 盐酸调至 pH3.0， 溶液析出晶体， 搅拌降温至 10， 养 晶2小时。 离心过滤， 用 50mL50%乙醇水溶液洗涤两次， 于45-50真空干燥， 至水分10-12 wt %， 得类白色晶体即为头孢克肟化合物， 产物 99.7g， 收率 88.9%。 0031 该实施例制备的头孢克肟的氢核磁谱图、 碳核磁谱图和质谱图与实施例 1 基本一 致。 0032 实施例 4 ： 一种头孢克肟化合物的制备方法， 步骤如下 ： 1） 1000mL 四口瓶中， 加入二氯甲烷 300mL、 丙酮 20mL、 纯净水 20mL， 搅。
29、拌降温 至 -5-0， 加入 7-AVCA 50g、 MICA 活性酯 100g， 在 0缓慢滴加三甲胺 20g 约 0.5 小时， 滴 加完毕升温至 0-5， 在此条件下反应 7 小时， pH 控制在 7.5-8.0， 用 HPLC 检测反应液中 7-AVCA0.5% 停止反应， 制得头孢克肟甲酯溶液。 0033 2） 反应结束后加入纯化水200mL， 搅拌10分钟， 静置分出水相。 有机相再用 100mL 纯净水提取两次， 合并水相， 加入0.5g保险粉和0.5g 乙二胺四乙酸， 5g活性炭室温脱色30 分钟， 过滤， 滤饼用 15mL 纯净水洗涤， 合并滤液和洗液， 得到头孢克肟甲酯水溶。
30、液。 0034 3） 在上述头孢克肟甲酯水溶液中加入25mL丙酮并降温至0以下， 一次性加入15 wt % 的碳酸氢钠溶液 90g， 在 0以下快速搅拌 20 分钟， 用 HPLC 检测反应液中头孢克肟甲 酯 0.5 wt % 时停止反应。一次性加入 6mol/L 盐酸 40mL， 调 pH 值为 5.0-5.5。加入 5g 活性炭和 0.5g 乙二胺四乙酸搅拌 30 分钟， 过滤， 再用 50mL 纯净水洗涤滤饼， 合并滤液和洗 液， 升温至 33-35， 用 3mol/L 盐酸调至 pH2.3， 溶液析出晶体， 搅拌降温至 0， 养晶 2 小 时。离心过滤， 用 50mL50% 丙酮水溶液洗涤两次， 于 40-42真空干燥， 至水分 10-12 wt%， 得类白色晶体即为头孢克肟化合物， 产物 96.9g， 收率 86.4%。 0035 该实施例制备的头孢克肟的氢核磁谱图、 碳核磁谱图和质谱图与实施例 1 基本一 致。 说 明 书 CN 103467495 A 7 1/2 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103467495 A 8 2/2 页 9 图 3 说 明 书 附 图 CN 103467495 A 9 。