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1、(10)申请公布号 CN 103086954 A (43)申请公布日 2013.05.08 CN 103086954 A *CN103086954A* (21)申请号 201310041390.2 (22)申请日 2013.02.04 C07D 211/60(2006.01) (71)申请人 山东省医药工业研究所 地址 250101 山东省济南市高新区新泺大街 989 号 (72)发明人 赵思太 任业明 沈乃涛 冯光玲 张雯 段崇刚 (54) 发明名称 一种制备罗哌卡因的方法 (57) 摘要 本发明涉及一锅法制备罗哌卡因， 由 L- 哌 啶 -2- 甲酸 制 备 L- 哌 啶 -2- 甲 酰 。
2、氯， 不 用 分 离中间体， 直接与 2,6- 二甲基苯胺反应制备 (S)-N-（2,6- 二甲基苯基） 哌啶 -2- 甲酰胺， 不用 分离中间体， 直接与溴丙烷反应得到罗哌卡因。 该 方法制备中间体后不用分离直接反应， 绿色环保， 简化工艺操作， 降低成本， 提高收率， 更适合规模 型工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103086954 A CN 103086954 A *CN103086954A* 1/1 页 2 1.一种制备罗哌卡因的方。
3、法， 其特征在于L-哌啶-2-甲酸在溶剂中与酰化试剂反应制 备 L- 哌啶 -2- 甲酰氯 ； 不用分离中间体， 直接与 2,6- 二甲基苯胺反应制备 (S)-N- （2,6- 二 甲基苯基） 哌啶 -2- 甲酰胺 ； 不用分离中间体， 直接与溴丙烷反应得到罗哌卡因， 化学反应 路线如下 ： 。 2. 根据权利 1 所述的制备方法， 其特征在于该方法包括以下步骤 ： 1） 向有机溶剂中加入 L- 哌啶 -2- 甲酸， 室温下通入 HCl 气体至反应液 pH3 ； 2） 不分离上述反应液的情况下， 直接向反应体系中加入酰化试剂进行酰化反应， 搅拌 反应至完全， 反应温度为 40至溶剂回流， 反应。
4、时间为 3h ； 3） 不分离上述反应液的情况下， 直接向反应体系中加入 2,6- 二甲基苯胺， 搅拌反应至 完全， 反应温度为不超过 60， 反应时间为 2h ； 4） 不分离上述反应液的情况下， 直接向反应体系中加入溴丙烷和碳酸钾， 搅拌反应至 完全， 反应温度为 50-80， 反应时间为 4h。 3. 根据权利 2 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 所述的有机溶剂为 C1-C4 的 卤代烃， DMF， 甲苯， 丙酮， 乙酸乙酯， 四氢呋喃， 乙腈， 二氧六环或其组合。 4. 根据权利 2 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 所述的酰化试剂为氯化亚砜， 草。
5、酰氯。 5. 根据权利 2 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） -（4） 中， 所述 L- 哌啶 -2- 甲酸、 酰化试剂、 2,6- 二甲基苯胺和溴丙烷的摩尔比为 1 ： 1 ： 1 ： 12。 权 利 要 求 书 CN 103086954 A 2 1/6 页 3 一种制备罗哌卡因的方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成技术领域， 具体涉及局麻药罗哌卡因的制备方法。 背景技术 0002 罗哌卡因是单一对映结构体 （S 形 ) 长效酰胺类局麻药， 其作用机制与其它局麻药 相同， 通过抑制神经细胞钠离子通道， 阻断神经兴奋与传导。 自从发现长效局麻药可诱发心 脏聚停之后， 人们一。
6、直在寻求脂溶性较低的、 更为安全的替代药品。 罗哌卡因就是这样一种 新型长效酰胺类局麻药， 其作用持续时间长， 且具有麻醉和止痛作用。 0003 罗哌卡因为布比卡因哌啶环的第三位氮原子被丙基所代替的产物， 为不对称结构 的单镜像体 （single enantiomer） ， 即S-镜像体。 它是纯左旋式异构体， 较右旋式异构体毒 性低， 作用时间长。 其药理学特点为心脏毒性低微， 感觉阻滞与运动阻滞分离较明显， 具有 外周血管收缩作用。因此该药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。 0004 罗哌卡因 （Ropivacaine） 的化学名为 (-)-(S)-N-(2,6- 二甲基苯基 )-1- 丙基哌。
7、 啶 -2- 甲酰胺， 临床应用其盐酸盐或甲磺酸盐。罗哌卡因的结构式 ： 罗哌卡因的合成方法主要包括 ： 美国专利US4695576公开了一种罗哌卡因的合成方法， 以哌啶-2-甲酸为起始原料， 先 拆分再合成。此方法用 L- 哌啶 -2- 甲酰氯为起始原料， 经五氯化磷酰化， 再与 2,6- 二甲基 苯胺缩合， 然后再与溴丙烷反应得到罗哌卡因。 各步反应中间体都需要分离纯化， 操作步骤 繁杂， 不利于工业化生产。 0005 美国专利 US5777124 和 US 5959112 公开了一种罗哌卡因的合成方法， 以哌 说 明 书 CN 103086954 A 3 2/6 页 4 啶 -2- 甲酸。
8、为起始原料， 经氯化亚砜酰化， 再与 2,6- 二甲基苯胺缩合， 然后拆分， 再进行后 续反应。此路线成本较高， 同样不利于工业生产。 0006 合成化学 2006 年第 14 卷第 4 期 “三光气法合成盐酸罗哌卡因” 一文中也报道了 罗哌卡因的合成方法， 该方法使用三光气制备酰氯， 三光气在贮存和后处理时存在危险性， 同样不适合工业化生产。 发明内容 0007 本发明目的在于提供一种产品收率高、 生产工艺简单、 生产成本低、 适合工业化生 产的罗哌卡因制备方法。 0008 为达到发明目的， 本发明采用的技术方案是 ： 一锅法制备罗哌卡因， 具体为 L- 哌啶 -2- 甲酸在溶剂中， 与酰化。
9、试剂反应制备 L- 哌 啶 -2- 甲酰氯 ； 不用分离中间体， 直接与 2,6- 二甲基苯胺反应制备 (S)-N- （2,6- 二甲基苯 基） 哌啶 -2- 甲酰胺 ； 不用分离中间体， 直接与溴丙烷反应得到罗哌卡因。化学反应路线如 下 ： 说 明 书 CN 103086954 A 4 3/6 页 5 具体来说， 本发明提供的制备罗哌卡因的方法， 包括如下步骤 ： 1） 向有机溶剂中加入 L- 哌啶 -2- 甲酸， 通入 HCl 气体 ； 2） 将步骤 1） 所得反应液加入酰化试剂进行酰化反应 ； 3） 向步骤 2） 所得反应液中加入 2,6- 二甲基苯胺 ； 4） 向步骤 3） 所得反应液。
10、中加入溴丙烷和碳酸钾， 反应得到罗哌卡因。 0009 步骤 （1） 中所述的的有机溶剂为 C1-C4 的卤代烃， DMF， 甲苯， 丙酮， 乙酸乙酯， 四氢 呋喃， 乙腈， 二氧六环或其组合。 0010 步骤 （2） 所述的酰化试剂为氯化亚砜， 草酰氯。 0011 所述 L- 哌啶 -2- 甲酸、 酰化试剂、 2,6- 二甲基苯胺和溴丙烷的摩尔比为 1 ： 1 ： 1 ： 12。 0012 综上所述， 本发明所述的一锅法制备罗哌卡因的方法， 避免了各步中间体的分离， 可直接得到产品罗哌卡因， 使得工艺大大简化， 操作简便， 成本降低， 收率提高， 收率大于 70%， 尤其适合工业生产。 001。
11、3 具体实施方式 ： 下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明， 但并不限制本发明的范围， 凡基于 本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 0014 实施例 1 将 6.5gL- 哌啶 -2- 甲酸与 100ml 甲苯混合， 室温搅拌下慢慢通入 HCl 气直至反应液 pH3， 加热反应液至 40时， 加入 0.1mlDMF， 保持 40滴加 6g 氯化亚砜， 滴毕维持该温度搅 拌反应 3 小时， 滴加含有 12.1g2,6- 二甲基苯胺的甲苯液 20ml， 反应放热， 控制内温不超过 60， 反应 2 小时后加入 7.3g 溴丙烷， 4.5gK2CO3， 搅拌下于 50反应 4 小时。
12、， 热滤， 滤液于 0下放置析晶。过滤抽干， 干燥得白色固体 12g。 0015 精制 ： 将该粗品用 50ml 甲苯热溶， 过滤， 冷却析晶过滤得 10g 精品， 总收率 71%。 0016 ES-MS m/z 275 M+H+， mp ： 143146， 25 D -80-84。 说 明 书 CN 103086954 A 5 4/6 页 6 0017 1H-NMR(DMSO-d6， 300MHz) (ppm) ： 13C-NMR(DMSO-d6， 300MHz) (ppm) ： 说 明 书 CN 103086954 A 6 5/6 页 7 实施例 2 将 6.5gL- 哌啶 -2- 甲酸与。
13、 100ml 甲苯混合， 室温搅拌下慢慢通入 HCl 气直至反应液 pH3， 加热反应液至回流， 加入 0.1mlDMF， 保持回流温度滴加 6g 氯化亚砜， 滴毕维持该温度 搅拌反应 3 小时， 自然冷却至约 50， 滴加含有 12.1g2,6- 二甲基苯胺的甲苯液 20ml， 反应 放热， 控制内温不超过60， 反应2小时后加入7.3g溴丙烷， 4.5gK2CO3， 搅拌下于80反应 4 小时， 热滤， 滤液于 0下放置析晶。过滤抽干， 干燥得白色固体 12.5g。 0018 精制 ： 将该粗品用 50ml 甲苯热溶， 过滤， 冷却析晶过滤得 10 g 精品， 总收率 71%。 0019 。
14、实施例 3 将 6.5gL- 哌啶 -2- 甲酸与 100ml 甲苯混合， 室温搅拌下慢慢通入 HCl 气直至反应液 pH3， 加热反应液至 55时， 加入 0.1mlDMF， 保持 55滴加 6g 氯化亚砜， 滴毕维持该温度搅 拌反应 3 小时， 滴加含有 12.1g2,6- 二甲基苯胺的甲苯液 20ml， 反应放热， 控制内温不超过 60， 反应 2 小时后加入 7.3g 溴丙烷， 4.5gK2CO3， 搅拌下于 70反应 4 小时， 热滤， 滤液于 0下放置析晶。过滤抽干， 干燥得白色固体 13.5g。 0020 精制 ： 将该粗品用 50ml 甲苯热溶， 过滤， 冷却析晶过滤得 11g。
15、 精品， 总收率 78%。 0021 实施例 4 将 6.5gL- 哌啶 -2- 甲酸与 100ml 甲苯混合， 室温搅拌下慢慢通入 HCl 气直至反应液 pH3， 加热反应液至 55时， 加入 0.1mlDMF， 保持 55滴加 6.4g 草酰氯， 滴毕维持该温度搅 拌反应 3 小时， 滴加含有 12.1g2,6- 二甲基苯胺的甲苯液 20ml， 反应放热， 控制内温不超过 60， 反应 2 小时后加入 7.3g 溴丙烷， 4.5gK2CO3， 搅拌下于 70反应 4 小时， 热滤， 滤液于 0下放置析晶。过滤抽干， 干燥得白色固体 13 g。 0022 精制 ： 将该粗品用 50ml 甲苯。
16、热溶， 过滤， 冷却析晶过滤得 10.5g 精品， 总收率 75%。 0023 实施例 5 说 明 书 CN 103086954 A 7 6/6 页 8 将 6.5gL- 哌啶 -2- 甲酸与 100ml 二氧六环混合， 室温搅拌下慢慢通入 HCl 气直至反应 液 pH3， 加热反应液至 55时， 加入 0.1mlDMF， 保持 55滴加 6g 氯化亚砜， 滴毕维持该温度 搅拌反应 3 小时， 滴加含有 12.1g2,6- 二甲基苯胺的甲苯液 20ml， 反应放热， 控制内温不超 过 60， 反应 2 小时后加入 7.3g 溴丙烷， 4.5gK2CO3， 搅拌下于 70反应 4 小时， 热滤， 滤液 于 0下放置析晶。过滤抽干， 干燥得白色固体 11.8g。 0024 精制 ： 将该粗品用 50ml 甲苯热溶， 过滤， 冷却析晶过滤得 9.6g 精品， 总收率 70%。 说 明 书 CN 103086954 A 8 。