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1、(10)申请公布号 CN 103073424 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103073424 A *CN103073424A* (21)申请号 201310018398.7 (22)申请日 2013.01.18 C07C 69/48(2006.01) C07C 67/343(2006.01) (71)申请人 湖南大学 地址 410082 湖南省长沙市岳麓区麓山南路 1 号 (72)发明人 胡艾希 李全 卢斌荣 叶姣 (54) 发明名称 一种丙戊酸衍生物的中间体的绿色制备方法 (57) 摘要 本发明涉及化学结构式所示二丙基丙二酸 二乙酯的绿色制备方法 ：利用二丙 基丙二酸。
2、二乙酯生产过程中回收的溴化钠作为原 料， 经下述循环过程制备二丙基丙二酸二乙酯 ： 。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103073424 A CN 103073424 A *CN103073424A* 1/1 页 2 1. 化学结构式所示的二丙基丙二酸二乙酯的绿色制备方法 ： 其特征在于利用二丙基丙二酸二乙酯生产过程中回收的溴化钠作为原料， 经下述循环 过程制备二丙基丙二酸二乙酯 ： 。 2. 权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于副产物硫酸氢钠或。
3、一水硫酸氢钠分解可得 到硫酸钠和硫酸， 分解反应如下 ： 分解得到的硫酸作催化剂可循环利用。 3. 权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于硫酸废液经处理可循环利用 ： 在硫酸废液 中加入有机溶剂和氧化剂， 残留在反应废液中的 2- 溴丙烷溶于有机溶剂， 残留的氢溴酸氧 化为溴， 溴溶于有机溶剂中， 含有溴的有机溶剂经蒸馏回收溴和有机溶剂， 有机溶剂循环利 用。 4. 权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于利用边反应边蒸馏方法生产 1- 溴丙烷 ； 1- 溴丙烷的制备反应为可逆反应 ； 反应生成的 1- 溴丙烷及时从体系中蒸出， 有利于制备反 应 ： 。 5. 权利要求 3 所述的氧化剂。
4、选自 ： 双氧水、 二氧化锰、 过氧化叔丁基、 过氧苯甲酸或过 氧乙酸。 6. 权利要求 3 所述的有机溶剂选自 ： 氯仿、 四氯化碳、 二氯乙烷、 三氯乙烷、 四氯乙烷或 苯。 权 利 要 求 书 CN 103073424 A 2 1/5 页 3 一种丙戊酸衍生物的中间体的绿色制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种丙戊酸衍生物的关键中间体二丙基丙二酸二乙酯的绿色制备方 法。 背景技术 0002 二丙基丙二酸二乙酯是制备丙戊酸钠、 丙戊酸镁和丙戊酰胺的关键中间体， 制备 反应如下 ： 0003 0004 丙戊酸钠是一广泛应用的抗癫痫药。 其制备方法是以丙二酸二乙酯或氰乙酸乙酯 为原料， 。
5、经烷基化、 水解、 脱羧、 成盐制得成品。具体方法及合成路线如下 ： 0005 采用以丙二酸二乙酯和 1- 溴丙烷为原料， 经烷基化、 水解、 脱羧和成盐四步反 应制得丙戊酸钠 湖南医药工业研究所， 抗癫痫药物抗癫灵的合成方法 . 中国医药工业 杂志， 1978， 1:34-35 ； 曲迪 . 实验室合成丙戊酸钠条件的探索 . 山东化工， 2012， 41（3） ： 30-31， 35。 0006 0007 采用以氰乙酸甲酯为原料， 以 1- 溴丙烷为烷基化试剂， 以固体碳酸钾为碱在季铵 盐的催化下进行二丙烷基化， 再经水解、 脱羧和成盐四步反应制备可得到丙戊酸钠 / 镁或 丙戊酰胺 李辛缘等。
6、 . 固液相转移催化反应合成丙戊酸类抗癫痫药物 . 中国医药工业杂 志， 1984， 5 ： 4-6。 0008 说 明 书 CN 103073424 A 3 2/5 页 4 0009 以乙酰乙酸甲酯为原料经固液相转移催化烷基化、 脱酰基、 水解、 成盐制得丙戊酸 钠 周启群等 . 丙戊酸钠合成工艺改进 . 中国医药工业杂志 .1993， 24（8） ： 347-348; 王 学勤， 田永广 . 丙戊酸钠合成新工艺 . 中国医药工业杂志 .1999， 30（9） ： 389-390 ： 0010 0011 1- 溴丙烷一般采用浓硫酸催化下正丙醇与氢溴酸或溴化钠 ( 钾 ) 反应的合成工 艺， 。
7、制备方法如下。 0012 浓硫酸催化下正丙醇与氢溴酸反应制得 1- 溴丙烷 张书文， 柏雪， 侯林艳等 . 一 锅法合成溴代甲苯及 1- 溴丙烷的研究 . 化学世界， 2011， 52（9） ； 538-540， 546 ； 隆发生 . 溴正丙烷合成工艺操作的改进 . 湖南化工 . 1998， 28（2） ： 34-35 ： 0013 0014 采用溴素与硫磺反应， 生成溴化硫， 在有水存在的情况下， 发生水解反应， 产生溴 化氢和硫酸。溴化氢作为反应原料， 硫酸作为催化脱水剂， 制备 1- 溴丙烷 ； 其总反应如下 刘尧远， 沈士堂， 周富强等硫溴法合成 1- 溴丙烷工艺海湖盐与化工， 19。
8、98， 27（2） ： 12-13 ： 0015 0016 采用丙烯法的制备方法 ： 在过氧化物作用下溴化氢与丙烯气体发生反马氏加成 制得 1- 溴丙烷 唐昌盛， 加成法生产 1- 溴丙烷工艺研究 . 海湖盐与化工， 2004， 33（5） ： 17-18 ； 梁立 . 丙烯 “一步法” 合成 1- 溴丙烷 . 广东工业大学， 2004: 0017 0018 现有制备 1- 溴丙烷技术方法中， 使用浓硫酸作为催化剂时， 需要大量浓硫酸， 1- 溴丙烷收率仅为 8090%， 反应得到的硫酸废液， 存在环境污染及资源浪费等问题， 使得 该方法的经济效益及社会效益较低 ； 硫溴法所需原料对环境污染严。
9、重 ； 丙烯法为气体反 说 明 书 CN 103073424 A 4 3/5 页 5 应， 所需技术条件苛刻， 过氧化物或臭氧催化剂使用过程中存在一定程度的安全问题。 0019 现有的1-溴丙烷生产方法 ： 采用在回收的硫酸废液中加浓硫酸配制70%硫酸作催 化剂。由于硫酸废液中， 残留的氢溴酸与浓硫酸可发生氧化还原反应 ： 0020 0021 反应中产生的溴和二氧化硫有毒， 严重影响操作人员的身体健康， 同时又产生的 严重的环境污染。废液中残留的杂质如 2- 溴丙烷， 严重影响制备 1- 溴丙烷的质量。 发明内容 0022 本发明提供化学结构式所示的二丙基丙二酸二乙酯绿色制备方法 ： 0023。
10、 0024 其特征在于利用二丙基丙二酸二乙酯生产过程中回收的溴化钠作为原料， 经下述 循环过程制备二丙基丙二酸二乙酯 ： 0025 0026 本发明提供副产物硫酸氢钠分解可得到硫酸钠和硫酸的方法 ： 0027 0028 本发明提供硫酸废液的处理循环利用的方法 ： 在硫酸废液中加入有机溶剂和氧化 剂， 残留在反应废液中的 2- 溴丙烷溶于有机溶剂， 残留的氢溴酸氧化为溴， 溴溶于有机溶 剂中， 含有溴的有机溶剂经蒸馏回收溴和有机溶剂， 有机溶剂循环利用 ； 氧化剂选自 ： 双氧 水、 二氧化锰、 过氧化叔丁基、 过氧苯甲酸或过氧乙酸 ； 有机溶剂选自 ： 氯仿、 四氯化碳、 二 说 明 书 CN。
11、 103073424 A 5 4/5 页 6 氯乙烷、 三氯乙烷、 四氯乙烷或苯。 0029 本发明提供了利用边反应边蒸馏方法生产 1- 溴丙烷。1- 溴丙烷的制备反应为可 逆反应， 将反应生成的 1- 溴丙烷及时从体系中蒸出， 有利于制备反应。 0030 0031 本发明与现有技术相比具有以下优点 ： 0032 1. 本发明中， 充分利用二丙基丙二酸二乙酯生产过程中回收的副产物溴化钠作 为原料， 与硫酸及丙醇生产 1- 溴丙烷， 减少了副产物对环境的污染， 降低了生产成本。 0033 2. 副产物硫酸氢钠分解可得到硫酸钠和硫酸 ； 分解得到的硫酸可用于制备 1- 溴 丙烷 ； 减少 1- 溴。
12、丙烷制备中浓硫酸的用量 ； 消耗的硫酸转化为硫酸钠。 0034 3. 利用边反应边蒸馏方法， 反应收率提高到 9597%。 0035 4. 充分有效利用生产 1- 溴丙烷过程产生的废酸 ； 废酸经处理循环使用 ； 反应过 程中废酸零排放， 解决了废酸环境污染问题， 具有很好的社会效益与经济效益。 具体实施方式 0036 下面结合实施例对本发明进行进一步的详细说明。 0037 实施例 1 0038 1- 溴丙烷的制备 0039 1.01.2 mol 回收的溴化钠 （来源于实施例 8） ， 1.0 mol 正丙醇， 56 下搅拌 均匀， 滴加 1.89 mol 70% 硫酸， 滴毕， 升温至 66。
13、 ， 保温反应 1.0 h， 升温至 76 ， 反应 1.01.5 h， 升温至86 ， 边反应边蒸馏1-溴丙烷， 总反应时间4.04.5 h。 收集的粗1-溴 丙烷经水洗， 碳酸钠溶液洗至 pH67， 氯化钙干燥， 得到澄清透明无色液体 1- 溴丙烷 116 g119 g， 收率 9597%， 含量 97%。 0040 实施例 2 0041 硫酸氢钠的回收 0042 实施例1中蒸馏收集1-溴丙烷， 反应釜中残留反应液静置， 析出硫酸氢钠固体， 抽 滤得 135136g 一水硫酸氢钠， 滤液回收得到 165167 g 废酸。 0043 实施例 3 0044 硫酸氢钠分解制备硫酸钠 0045 实。
14、施例 2 中回收一水硫酸氢钠 136 g 和 1.0 mol 丙醇， 4850 搅拌 1.0 h， 过滤 回收硫酸钠， 干燥得 70 g 硫酸钠。回收 108 g 含硫酸的滤液 （0.5mol 硫酸 +1.0 mol 丙 醇） 用于制备 1- 溴丙烷 （见实施例 4） 。 0046 实施例 4 0047 1- 溴丙烷的制备 0048 在实施例 3 所得 108 g 滤液中加入 1.01.2 mol 回收的溴化钠， 56 下搅拌均 匀， 补滴 1.39 mol 新 70% 硫酸， 滴毕， 升温至 66 ， 保温反应 1.0 h， 升温至 76 ， 边反应 边蒸馏收集1-溴丙烷， 反应时间3.5 。
15、h。 蒸馏收集的粗1-溴丙烷经后处理得到澄清透明无 色液体 119 g， 含量 97%， 收率 96.7%。 0049 实施例 5 说 明 书 CN 103073424 A 6 5/5 页 7 0050 废硫酸的循环使用 0051 在实施例 2 中回收的 166 g 废酸中加入 46 mL 30% H2O2和 80120 mL 四氯化碳， 搅拌， 静置分液， 回收得到的含硫酸的溶液(159 g， 0.86mol)作催化剂使用， 补加新1 mol 硫酸 (100 g， 98%) 配置成 70% 硫酸待用， 用于实施例 6 中 1- 溴丙烷的制备。有机溶剂经蒸 馏收集循环利用。 0052 实施例 。
16、6 0053 1- 溴丙烷的制备 0054 1.01.2 mol 回收的溴化钠和1.0 mol 正丙醇， 56 ， 搅拌均匀， 滴加实施例5中 配置的 70% 硫酸， 滴毕， 升温至 66 ， 保温反应 1.0 h， 升温至 76 ， 边反应边蒸馏 1- 溴 丙烷。蒸毕， 反应残液静置， 析出硫酸氢钠晶体， 抽滤得到 135136 g 一水硫酸氢钠， 得到 165167 g 废酸 （回收重复使用， 见实施例 5） ， 蒸馏收集的粗 1- 溴丙烷经后处理得到 1- 溴 丙烷 116 g119 g， 收率 9597%， 含量 97%。 0055 实施例 7 0056 二丙基丙二酸二乙酯的制备 00。
17、57 按文献 湖南医药工业研究所 . 抗癫痫药物抗癫灵的合成方法 . 中国医药工业 杂志， 1978，（1） ： 34-35 操作方法制备。其操作过程如下 ： 0058 在装有密封搅拌器、 衡压滴液漏斗和回流冷凝管的 3 升三颈烧瓶中， 投入乙醇钠 溶液， 搅拌下， 外浴加热至 80左右， 开始滴加丙二酸二乙酯， 加毕， 搅拌反应 10 分钟后， 滴 加 1- 溴丙烷， 约 30 分钟加完， 再搅拌回流反应 2 小时。室温下静置 2 小时， 过滤回收溴化 钠， 以少量无水乙醇洗涤滤饼， 合并滤液和洗液， 常压蒸馏回收乙醇， 得到油状物二丙基丙 二酸二乙酯粗品 274 克。经无水硫酸钠干燥后进行。
18、减压蒸馏， 收集 110124 /78 毫米汞 柱之馏份， 产品为无色油状液体 263 克， 收率 90%。 0059 实施例 8 0060 溴化钠的回收 0061 按文献 石起增 . 诺氟沙星生产中溴的循环使用研究 . 环境科学与技术， 2006， 29 （8） ： 23-24 操作方法回收溴化钠。实施例 7 过滤回收溴化钠， 得到溴化钠固体， 提纯得到 95% 溴化钠， 作为 1- 溴丙烷的合成原料 （见实施例 9） 。 0062 实施例 9 0063 1- 溴丙烷的制备 0064 在实施例 3 所得约 108 g 含硫酸的滤液和实施例 5 回收的约 159 g 含硫酸的溶液 中加入 1.01.2 mol 回收的溴化钠， 56 下搅拌均匀， 补滴 0.5 mol 新 75% 硫酸， 滴毕， 升 温至 66 ， 保温反应 1.0 h， 升温至 76 ， 边反应边蒸馏收集 1- 溴丙烷， 反应时间 3.5 h。 蒸馏收集的粗 1- 溴丙烷经后处理得到澄清透明无色液体 120 g， 含量 97%， 收率 97%。 说 明 书 CN 103073424 A 7 。