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1、(10)申请公布号 CN 103172845 A (43)申请公布日 2013.06.26 CN 103172845 A *CN103172845A* (21)申请号 201110439336.4 (22)申请日 2011.12.23 C08G 63/685(2006.01) C08G 63/08(2006.01) C08G 73/04(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 47/34(2006.01) (71)申请人 国家纳米科学中心 地址 100190 北京市海淀区中关村北一条 11 号 (72)发明人 梁兴杰 吴雁 孙云 曹伟鹏 (74)专利代理机构 北京润平。
2、知识产权代理有限 公司 11283 代理人 王浩然 周建秋 (54) 发明名称 聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物及其制 备方法和纳米粒子 (57) 摘要 本发明提供公开了一种聚乙烯亚胺 - 脂 肪族聚酯接枝聚合物及其制备方法和一种纳 米粒子的制备方法。所述聚乙烯亚胺 - 脂肪 族聚酯接枝聚合物具有式 (1) 所示的结构， 其 中， a 为 10-500 的 整 数， b 为 10-500 的 整 数， R1-R3各 自独立地选自式 (2)- 式 (4) 所示结构中的一 种 或 多 种， n 为 12-240 的整数， z 为 6-120 的整数， x 为 12-240 的整数， y 为12。
3、-240的整数。 本发明提供的聚乙烯亚胺 - 脂 肪族聚酯接枝聚合物具有优异的荧光性能和生物 相容性， 在药物负载和细胞示踪领域具有广泛的 应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 9 页 附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书9页 附图6页 (10)申请公布号 CN 103172845 A CN 103172845 A *CN103172845A* 1/2 页 2 1.一种聚乙烯亚胺-脂肪族聚酯接枝聚合物， 其特征在于， 所述聚乙烯亚胺-脂肪族聚 酯接枝聚合物具有式 (1) 所示的结构 ： 其中， a 为 10-50。
4、0 的整数， b 为 10-500 的整数， R1-R3各自独立地选自式 (2)- 式 (4) 所 示结构中的一种或多种 ； 其中， n 为 12-240 的整数， z 为 6-120 的整数， x 为 12-240 的整数， y 为 12-240 的整数。 2.根据权利要求1所述的聚合物， 其中， 所述聚乙烯亚胺-脂肪族聚酯接枝聚合物的重 均分子量为 10000-100000。 3.根据权利要求1或2所述的聚合物， 其中， 所述聚乙烯亚胺-脂肪族聚酯接枝聚合物 为颗粒直径为 100nm-150nm 的纳米粒子。 4. 一种聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的制备方法， 其特征在于， 该方法。
5、包括在 有机胺的存在下， 将酯和聚乙烯亚胺在有机溶剂中接触， 所述接触的条件使得到含有式 (1) 所示的聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的反应产物的混合物 ； 所述酯选自丙交酯、 乙 交酯和己内酯中的一种或多种 ； 所述聚乙烯亚胺具有式 (5) 所示的结构 ： 其中， a 为 10-500 的整数， b 为 10-500 的整数。 5. 根据权利要求 4 所述的方法， 其中， 所述聚乙烯亚胺的重均分子量为 600-25000 ； 得 到的所述聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的重均分子量为 10000-100000。 6. 根据权利要求 4 或 5 所述的方法， 其中， 所述酯与聚乙烯亚。
6、胺的摩尔比为 15-1500 1。 7.根据权利要求4或5所述的方法， 其中， 相对于0.5g聚乙烯亚胺， 所述有机胺的用量 为 1.5-8mL ； 所述有机胺选自三乙胺、 乙醇胺和二乙醇胺中的一种或多种。 8. 根据权利要求 4 或 5 所述的方法， 其中， 所述接触在惰性气氛下进行， 所述接触的条 权 利 要 求 书 CN 103172845 A 2 2/2 页 3 件包括 ： 接触的温度为 70-85， 接触的时间为 10-15 小时。 9. 根据权利要求 4 或 5 所述的方法， 其中， 所述有机溶剂选自二氯亚砜、 N， N- 二甲基甲 酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。 10. 根据权利。
7、要求 4 所述的方法， 其中， 该方法还包括将所述反应产物混合物中的有机 溶剂除去， 并在水中沉淀， 得到固体产物 ； 再将所述固体产物依次进行水洗、 干燥、 用甲苯抽 提和将抽提得到的固体产物干燥。 11.根据权利要求4或10所述的方法， 其中， 该方法还包括将含有所述聚乙烯亚胺-脂 肪族聚酯接枝聚合物的反应产物混合物和/或纯化后得到的聚乙烯亚胺-脂肪族聚酯接枝 聚合物与水溶性有机溶剂的混合物与水混合， 得到乳液 ； 并将所述乳液中的有机溶剂和水 除去。 12. 一种纳米粒子的制备方法， 其中， 该方法包括将权利要求 1-3 中任意一项所述的聚 乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物和水溶性有机。
8、溶剂的混合物与水溶性药物的水溶液混 合， 得到乳液 ； 并将所述乳液中的有机溶剂和水除去。 权 利 要 求 书 CN 103172845 A 3 1/9 页 4 聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物及其制备方法和纳米 粒子 技术领域 0001 本发明涉及一种聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物及其制备方法和一种纳米 粒子。 背景技术 0002 聚乙烯亚胺是一类阳离子聚合物， 它主要有线性和分枝状两种 ； 线性聚乙烯亚胺 包含的全是仲胺， 而分枝状聚乙烯亚胺则有伯胺、 仲胺和叔胺基。 聚乙烯亚胺是一种极有潜 力的转染试剂， 线性和支链聚乙烯亚胺及其相应的衍生物已经被广泛的应用于基因治疗的 相关研。
9、究， 但聚乙烯亚胺的毒性限制了其临床实际应用。Pastor-Perez 研究表明线性和支 链聚乙烯亚胺能够自发荧光 ； 其中， 线性聚乙烯亚胺荧光较强， 量子产率最高能达到 6； 而 支链聚乙烯亚胺则只有 1 (L.Pastor-Perez， Macromol.Rapid Commun.2007， 28， 1404)。 因此， 降低聚乙烯亚胺的毒性并提高其荧光效率会使其得到更为广泛的应用。 0003 聚乳酸 (PLA) 是最早获美国 FDA 批准认可能进入人体的可生物降解高分子材料。 PLA 生物相容性好， 在体内降解的最终产物是二氧化碳和水， 中间产物乳酸也是体内正常糖 代谢的产物， 因此，。
10、 适宜于用作药物载体材料， 目前在人工皮肤及组织工程、 药物的控制释 放等方面已被广泛应用。 0004 众所周知， 如果聚合物中同时具有亲水和疏水两部分组成， 那么这种两亲性聚合 物在水溶液中就可以组装形成聚合物纳米颗粒， 亲水性片段形成外壳， 疏水性片段形成内 核， 形成独特的核壳结构。这种两亲性聚合物纳米颗粒具有载药量高、 载药范围广、 稳定性 好、 体内滞留时间长、 独特的体内分布以及增加药物的稳定性、 提高生物利用度和降低毒副 作用等特点。 0005 大量研究表明， 两亲性聚合物在水溶液中胶束化形成的胶束在纳米尺寸范围内， 这些纳米粒子大小分布很窄， 具有核壳结构， 因此， 在水中胶束。
11、化是制备聚合物纳米粒子的 有效途径。 聚合物纳米粒子内核由疏水链段组成， 可以包裹疏水性药物， 也可以通过形成W/ O/W 复乳的办法包载亲水性药物 ； 粒子的外壳是亲水链段并伸展在水中， 不仅为聚合物纳 米粒子分散在水中起立稳定作用还可以引入具有靶向功能的组分。而且， 通过调整两亲性 聚合物的结构， 可以很容易地控制聚合物胶束的尺寸和形态。因此， 这些核 - 壳型的胶束可 以用于药物载体包载水溶性差的药物。 0006 荧光探针在生物标记、 细胞示踪和实时成像及生物检测和识别等领域具有广泛的 应用前景。 但传统的有机荧光染料在应用中也存在一些难以克服的缺陷， 如容易光致褪色， 具有较大的毒性等。
12、。 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物及其制备方法， 以 及一种负载有水溶性药物的聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的纳米粒子。 说 明 书 CN 103172845 A 4 2/9 页 5 0008 本发明提供了一种聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物， 其中， 所述聚乙烯亚 胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物具有式 (1) 所示的结构 ： 0009 0010 其中， a 为 10-500 的整数， b 为 10-500 的整数， R1-R3各自独立地选自式 (2)- 式 (4) 所示结构中的一种或多种 ； 0011 0012 其中， n 为 12-2。
13、40 的整数， z 为 6-120 的整数， x 为 12-240 的整数， y 为 12-240 的 整数。 0013 本发明还提供了一种聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的制备方法， 其中， 该 方法包括在有机胺的存在下， 将酯和聚乙烯亚胺在有机溶剂中接触， 所述接触的条件使得 到含有式 (1) 所示的聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的反应产物的混合物 ； 所述酯选 自丙交酯、 乙交酯和己内酯中的一种或多种 ； 所述聚乙烯亚胺具有式 (5) 所示的结构 ： 0014 0015 其中， a 为 10-500 的整数， b 为 10-500 的整数。 0016 此外， 本发明还提供了一种。
14、纳米粒子的制备方法， 其中， 该方法包括将上述聚乙烯 亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物和水溶性有机溶剂的混合物与水溶性药物的水溶液混合， 得 到乳液 ； 并将所述乳液中的有机溶剂和水除去。 0017 本发明提供的聚乙烯亚胺-脂肪族聚酯接枝聚合物同时含有聚乙烯亚胺链段(亲 水链段)和脂肪族聚酯链段(疏水链段)， 这种两亲性聚合物在水溶液中可以自组装成聚乙 烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的纳米胶束， 从而能够有效延长药效、 降低毒性、 提高生物 利用度和生物活性。此外， 所述聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物具有荧光性能， 并且所 述聚乙烯亚胺和脂 肪族聚酯是获美国 FDA 批准能够进入人体的物。
15、质， 因此， 所述聚乙烯亚 说 明 书 CN 103172845 A 5 3/9 页 6 胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的毒性较低， 且能够利用其荧光性质追踪药物的释放。因此， 本 发明所述的聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物具有广泛的应用前景。 0018 本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。 附图说明 0019 图 1 中， A 为实施例 1 中所用原料聚乙烯亚胺的红外光谱图 ； B 为由实施例 1 制备 得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的红外光谱图 ； 0020 图 2a 为实施例 1 中所用原料聚乙烯亚胺的核磁共振氢谱 ； 图 2b 为由实施例 1 制 备。
16、得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的核磁共振氢谱 ； 0021 图 3 为由实施例 1 制备得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子的透射电 镜图 ； 0022 图 4 为由实施例 1 制备得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子的动态光 散射谱图 ； 0023 图 5 为由实施例 1 制备得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物及其纳米粒子的荧 光光谱图 ； 其中， A 为聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的荧光光谱图， B 为纳米沉淀法形成 的纳米颗粒的荧光光谱图 ； 0024 图 6 为由实施例 1 制备得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子在紫外灯 下荧光照片 ； 。
17、0025 图 7 为由实施例 2 制备得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子的荧光光 谱图 ； 0026 图 8 为由实施例 3 制备得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子的荧光光 谱图 ； 0027 图 9 为由实施例 4 制备得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子 的荧光 光谱图 ； 0028 图 10 为由实施例 5 制备得到的负载有盐酸阿霉素的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸聚合物 纳米粒子的动态光散射谱图。 具体实施方式 0029 以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是， 此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明， 并不用于限制本发明。 0030 。
18、根据本发明， 所述聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物具有式 (1) 所示的结构 ： 0031 0032 其中， a 为 10-500 的整数， b 为 10-500 的整数， R1-R3各自独立地选自式 (2)- 式 (4) 所示结构中的一种或多种 ； 说 明 书 CN 103172845 A 6 4/9 页 7 0033 0034 其中， n 为 12-240 的整数， z 为 6-120 的整数， x 为 12-240 的整数， y 为 12-240 的 整数。 0035 根据本发明， 所述聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的重均分子量可 以在较 大范围内进行变动， 但为了使所述聚乙烯。
19、亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物具有更为优异的负 载药物的能力， 优选情况下， 所述重均分子量为 10000-100000。 0036 如上所述， 所述聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物同时含有亲水链段和疏水 链段， 这种两亲性聚合物在水溶液中可以自组装成聚合物纳米颗粒， 因此， 所述聚乙烯亚 胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物通常可以是以纳米粒子的形式存在的， 所述纳米粒子的颗粒直 径随着所述聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的重均分子量的增大而增大， 所述颗粒直 径例如可以为 100nm-150nm。 0037 根据本发明， 所述聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的制备方法包括在有机胺 的存。
20、在下， 将酯和聚乙烯亚胺在有机溶剂中接触， 所述接触的条件使得到含有式 (1) 所示 的聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的反应产物的混合物 ； 所述酯选自丙交酯、 乙交酯 和己内酯中的一种或多种 ； 所述聚乙烯亚胺具有式 (5) 所示的结构 ： 0038 0039 其中， a 为 10-500 的整数， b 为 10-500 的整数。 0040 根据本发明， 尽管只要将具有式 (5) 所示结构的聚乙烯亚胺与酯进行接触反应便 能够得到所述聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物， 而对所述聚乙烯亚胺的重均分子量并 没有特别地限制， 但是， 为了兼顾所述聚乙烯亚胺的溶解性和所得产物的综合性能， 优。
21、选情 况下， 所述聚乙烯亚胺的重均分子量为600-25000。 所述聚乙烯亚胺可以按照本领域技术人 员公知的方法合成得到， 也可以通过商购得到， 例如， 可以购自 Sigma-Aldrich 公司。 0041 根据本发明， 所述聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的重均分子量可 以通过 聚乙烯亚胺与酯的用量以及所述接触的条件来进行控制， 通常来说， 所述聚乙烯亚胺 - 脂 肪族聚酯接枝聚合物的重均分子量可以为 10000-100000。 0042 本发明对所述酯与聚乙烯亚胺的用量没有特别地限制， 只要能够得到具有式 (1) 所示结构的反应产物即可， 通常可以通过所述聚乙烯亚胺的聚合度来进行选择。
22、 ； 例如， 所述 说 明 书 CN 103172845 A 7 5/9 页 8 酯与聚乙烯亚胺的摩尔可以为 15-1500 1。 0043 根据本发明， 所述有机胺是作为催化剂而加入的， 其能够催化所述丙交酯、 乙交酯 和己内酯开环， 并与聚乙烯亚胺进行反应， 从而生成所述聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚 合物。所述有机胺的种类和用量为本领域技术人员公知， 通常来说， 相对于 0.5g 聚乙烯亚 胺， 所述有机胺的用量可以为1.5-8mL。 所述有机胺可以选自现有的各种能够催化所述丙交 酯、 乙交酯和己内酯进行开环反应的有机胺， 例如， 所述有机胺可以选自三乙胺、 乙醇胺和 二乙醇胺中的一种。
23、或多种。所述有机胺均可通过商购得到。 0044 根据本发明， 为了使得到具有较大重均分子量的聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚 合物， 优选情况下， 所述酯和聚乙烯亚胺的接触在惰性气氛中进行。 所述惰性气氛指不与反 应物和产物发生化学反应的任意一种气体或气体混合物， 如氮气和元素周期表零族气体中 的一种或几种， 优选为氮气。保持惰性气氛的方法可以为向反应体系中通入上述不与反应 物和产物发生化学反应的任意一种气体或气体混合物。 0045 根据本发明， 所述反应可以以连续方式进行， 也可以以间歇方式进行， 并无特殊限 制。 所述接触的条件可以为本领域常规的接触条件， 例如， 所述接触的条件通常包括接。
24、触的 温度和时间， 只要能够使得所述酯和聚乙烯亚胺反应即可。所述接触的温度可以在较宽的 温度范围内进行， 通常情况下， 为了进一步利于反应的进行， 优选情况下， 所述接触的温度 可以为 70-85； 接触时间的延长有利于反应物的转化和反应产物收率的提高， 但接触的时 间过长对反应物的转化率或反应产物的收率的提高幅度并不明显， 因此， 优选 情况下， 所 述接触的时间可以为 10-15 小时。 0046 根据本发明， 所述有机溶剂可以为现有的各种不与反应物和生成物发生作用的有 机溶剂， 例如， 所述有机溶剂可以选自二氯亚砜、 N， N- 二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或 多种。 所述有机溶剂的用。
25、量可以为本领域常规的用量， 一般地， 所述有机溶剂的用量只要使 得所述酯和聚乙烯亚胺的浓度为 10-20 重量即可。 0047 根据本发明， 优选情况下， 该方法还包括将所述反应产物混合物中的有机溶剂除 去， 并在水中沉淀， 得到固体产物 ； 再将所述固体产物依次进行水洗、 干燥、 用甲苯抽提和 将抽提得到的固体产物干燥。所述水洗、 干燥和用甲苯抽提的条件均为本领域技术人员所 公知， 在此将不再一一赘述。更优选情况下， 该方法还包括上述得到的含有所述聚乙烯亚 胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的反应产物混合物和 / 或纯化后得到的聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚 酯接枝聚合物与水溶性有机溶剂的混合物与水混合。
26、， 得到乳液 ； 并将所述乳液中的有机溶 剂和水除去， 得到聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物纳米粒子 ； 所述纳米粒子的颗粒直 径例如可以为 100-150nm。 0048 此外， 本发明还提供了一种纳米粒子的制备方法， 其中， 该方法包括将上述聚乙烯 亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物和水溶性有机溶剂的混合物与水溶性药物的水溶液混合， 得 到乳液 ； 并将所述乳液中的有机溶剂和水除去。 0049 其中， 所述除去乳液中的有机溶剂和水的方法可以为各种常规的方法， 例如蒸发。 0050 其中， 所述水溶性药物可以为本领域技术人员公知的各种水溶性药物， 例如， 可以 选自盐酸阿毒素、 米托蒽醌、 。
27、5- 氟尿嘧啶和克林霉素等中的一种或多种。 0051 下面将通过以下实施例对本发明作进一步地详细说明。 0052 以下实施例和对比例涉及的测试方法及条件如下 ： 说 明 书 CN 103172845 A 8 6/9 页 9 0053 1、 凝胶渗透色谱 ： 0054 采用购自美国沃特斯的型号为 2410 的凝胶渗透色谱 (GPC) 对所述聚乙烯亚胺和 聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物的重均分子量进行测定， 其中， 溶剂为四氢呋喃， 流速 为 1mL/min， 测试温度为 150。 0055 2、 红外光谱与核磁共振氢谱 ： 0056 采用红外光谱 ( 购自美国珀金 - 埃尔默公司， 型号为。
28、 Spectrum one) 与核磁共振 氢谱 ( 购自布鲁克公司， 型号为 AV400) 对所述聚乙烯亚胺和聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯的结 构进行表征 ； 其中， 所述核磁共振氢谱的测试条件包括 ： 以二甲基亚砜为内标， 所用溶剂为 氘代二甲基亚砜。 0057 3、 动态光散射 ： 0058 采用购自马尔文公司的型号为 NanoZS 的动态光散射仪对所得聚乙烯亚胺 - 脂肪 族聚酯接枝聚合物纳米粒子和负载有盐酸阿毒素的聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物 纳米粒子的粒径分布进行测定。 0059 4、 透射电镜 ： 0060 采用购自美国FEI公司的型号为Tecnai G220S-TWIN的透。
29、射电镜对所得聚乙烯亚 胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物纳米粒子的形貌进行测定， 其中， 测试电压为 200kV。 0061 5、 荧光光谱 ： 0062 采用购自美国珀金-埃尔默公司的型号为LS-55的荧光光谱仪对聚乙烯亚胺和所 得聚乙烯亚胺 - 脂肪族聚酯接枝聚合物纳米粒子的荧光性能进行测试。 0063 实施例 1 0064 该实施例用于说明本发明的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的合成 ： 0065 (1) 将 0.1mmol 已 干 燥 的 具 有 式 (5) 所 示 结 构 的 聚 乙 烯 亚 胺 ( 购 自 Sigma-Aldrich 公司， 重均分子量为 25000) 与 150mL 。
30、二甲基亚砜混合均匀， 得到混合物， 并 将该混合物与 0.15mol 丙交酯 ( 购自 Alfar Aesar 公司， 纯度为 97， 分析纯 ) 混合均匀， 在氮气保护下， 溶解1h。 加入8mL三乙胺， 在氮气的保护下， 在85反应15h， 得到含有聚乙 烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的反应产物的混合物。将该混合物反应产物中的二甲基亚砜除 去， 并将除去二甲基亚砜后的反应产物在 500mL 水中沉淀， 得到固体产物 ； 将所述固体产物 依次水洗 3 次、 在 20真空烘箱箱中干燥 48 小时、 再用甲苯抽提 ( 每次甲苯用量为 20mL， 抽提 2 次 )、 并在 20的真空干燥箱中干燥 4。
31、8h， 得到 0.098mmol 固体产物聚乙烯亚胺 - 聚 乳酸接枝聚合物。 0066 经检测， 所得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的重均分子量为 100000。用红 外光谱与核磁对所述聚乙烯亚胺和聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的结构进行表征， 所得 结果分别如图 1、 图 2a 和图 2b 所示。其中， 图 1 中， A 表示实施例 1 中所用原料聚乙烯亚 胺的红外光谱图， B 表示实施例 1 中的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的红外光谱图 ； 从表 1 的结果可以看出， 与聚乙烯亚胺相比， 所述聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物在 1762cm-1附 近出现一个新的吸收峰， 这是。
32、聚乳酸分支中的酯羰基(CO)的伸缩振动峰， 在3003cm-1和 2926cm-1有新的吸收峰， 这是聚乳酸分支上的 -CH2- 的振动峰。图 2a 表示实施例 1 中所用 原料聚乙烯亚胺的核磁共振氢谱， 图 2b 表示实施例 1 中的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物 的核磁共振氢谱 ； 从结果可以看出， 与聚乙烯亚胺相比， 所述聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合 说 明 书 CN 103172845 A 9 7/9 页 10 物在 4.2ppm 和 5.4ppm 处的信号对应于聚乳酸终端和重复单元的 -CH- 上的质子吸收峰， 在 1.2ppm 和 1.4ppm 处的信号对应于聚乳酸链段终端和重。
33、复单元 -CH3上的质子吸收峰。由此 可见， 丙交酯已经开环并接枝到聚乙烯亚胺分子链上。 0067 (2) 将 0.002g 纯化后的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物溶于 2mL 丙酮中， 得到含 有聚乙烯亚胺-聚乳酸接枝聚合物的溶液 ； 边搅拌边将所得溶液 滴加到10mL去离子水中， 得到带蓝光乳液 ； 将所述带蓝光乳液搅拌12小时， 蒸发除去丙酮和水， 得到聚乙烯亚胺-聚 乳酸接枝聚合物纳米粒子。 0068 采用透射电镜和动态光散射仪分别对所述聚合物纳米粒子的形貌和颗粒直径进 行测定， 所述结果分别如图 3 和图 4 所示。从图 3 的结果可以看出， 聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接 枝聚合物纳米。
34、粒子具有规整的圆球形结构 ； 从图4的结果可以看出， 所述聚乙烯亚胺-聚乳 酸接枝聚合物纳米粒子的颗粒直径主要分布在 150.0nm， 多分散性指数为 0.08， 说明聚乙 烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子的颗粒分布较为均匀。采用荧光光谱仪对所述聚合物 纳米粒子的荧光性能进行测定， 所得结果如图 5 和图 6 所示 ； 其中， 在图 5 中， A 为步骤 (1) 得到的聚乙烯亚胺-聚乳酸接枝聚合物的荧光光谱图， B为步骤(2)得到的聚乙烯亚胺-聚 乳酸接枝聚合物纳米粒子的荧光光谱图 ； 图 6 为步骤 (1) 得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝 聚合物纳米粒子在紫外灯下的荧光照片。从图 5 。
35、和图 6 的结果可以看出， 本发明的聚乙烯 亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物以及聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子具有荧光性， 能够 利用其荧光性质追踪药物的释放。 0069 实施例 2 0070 该实施例用于说明本发明的聚乙烯亚胺 - 聚乙交酯接枝聚合物的合成 ： 0071 (1) 将 5mmol 已干燥的具有式 (5) 所示结构的聚乙烯亚胺 ( 购自 Sigma-Aldrich 公司， 重均分子量为600)与150mL四氢呋喃混合均匀， 得到混合物， 并将该混合物与75mmol 乙交酯 ( 购自 AlfarAesar 公司， 纯度为 97， 分析纯 ) 混合均匀， 在氮气保护下， 溶解 1。
36、h。 加入 1.5mL 乙醇胺， 在氮气的保护下， 在 70反应 10h， 得到含有聚乙烯亚胺 - 聚乙交酯接 枝聚合物的反应产物的混合物。将该混合物中的四氢呋喃除去， 并将除去四氢呋喃后的反 应产物在 500mL 水中沉淀， 得到固体产物 ； 将所述固体产物依次水 洗 3 次、 在 30真空烘 箱箱中干燥 24 小时、 再用甲苯抽提 (20mL2)、 并在 30的真空干燥箱中干燥 24h， 得到 2.4mmol 固体产物聚乙烯亚胺 - 聚乙交酯接枝聚合物。 0072 经检测， 所得到的聚乙烯亚胺 - 聚乙交酯接枝聚合物的重均分子量为 5000。用红 外光谱与核磁对所述聚乙烯亚胺和聚乙烯亚胺 。
37、- 聚乙交酯接枝聚合物的结构进行表征， 与 聚乙烯亚胺相比， 所述聚乙烯亚胺 - 聚乙交酯接枝聚合物在 1760cm-1附近出现一个新的吸 收峰， 这是聚乙交酯分支中的酯羰基 (C O) 的伸缩振动峰， 在 3000cm-1和 2930cm-1有新 的吸收峰， 这是聚乙交酯分支上的 -CH2- 的振动峰。聚乙烯亚胺 - 聚乙交酯接枝聚合物的 核磁共振氢谱显示聚合物在 4.1ppm 和 5.3ppm 处的信号对应于聚乙交酯终端和重复单元 的 -CH- 上的质子吸收峰， 在 1.3ppm 和 1.5ppm 处的信号对应于聚乙交酯链段终端和重复单 元 -CH3上的质子吸收峰。由此可见， 乙交酯已经开。
38、环并接枝到聚乙烯亚胺分子链上。 0073 (2) 将 0.001g 纯化后的聚乙烯亚胺 - 聚乙交酯接枝聚合物溶于 2mL 丙酮中， 得到 含有聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的溶液 ； 边搅拌边将所得溶液滴加到 10mL 去离子水 中， 得到带蓝光乳液 ； 将所述带蓝光乳液搅拌 12 小时， 蒸发除去丙酮和水， 得到聚合物纳米 说 明 书 CN 103172845 A 10 8/9 页 11 粒子。 0074 采用荧光光谱仪对所述聚合物纳米粒子的荧光性能进行测定， 所得结果如图 7 所 示。从图 7 的结果可以看出， 本发明的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子具有荧光 性， 能够利用其。
39、荧光性质追踪药物的释放。 0075 实施例 3 0076 该实施例用于说明本发明的聚乙烯亚胺 - 聚己内酯接枝聚合物的合成 ： 0077 (1) 将 500mol 已 干 燥 的 具 有 式 (5) 所 示 结 构 的 聚 乙 烯 亚 胺 ( 购 自 Sigma-Aldrich 公司， 重均分子量为 15000) 与 150mLN， N- 二甲基甲酰胺混合 均匀， 得到混 合物， 并将该混合物与0.5mol己内酯(购自AlfarAesar公司， 纯度为97， 分析纯)混合均 匀， 在氮气保护下， 溶解 1h。加入 5mL 二乙醇胺， 在氮气的保护下， 在 80反应 12h， 得到含 有聚乙烯亚。
40、胺-聚己内酯接枝聚合物的反应产物的混合物。 将该混合物中的N， N-二甲基甲 酰胺除去， 并将除去N， N-二甲基甲酰胺后的反应产物在500mL水中沉淀， 得到固体产物 ； 将 所述固体产物依次水洗 3 次、 在 25真空烘箱箱中干燥 48 小时、 再用甲苯抽提 (20mL2)、 并在 25的真空干燥箱中干燥 48h， 得到 499mol 固体产物聚乙烯亚胺 - 聚己内酯接枝聚 合物。 0078 经检测， 所得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的重均分子量为 9800。用红 外光谱与核磁对所述聚乙烯亚胺和聚乙烯亚胺 - 聚己内酯接枝聚合物的结构进行表征， 与 聚乙烯亚胺相比， 所述聚乙烯亚胺。
41、 - 聚己内酯接枝聚合物在 1758cm-1附近出现一个新的吸 收峰， 这是聚己内酯分支中的酯羰基 (C O) 的伸缩振动峰， 在 3002cm-1和 2928cm-1有新 的吸收峰， 这是聚己内酯分支上的 -CH2- 的振动峰。聚乙烯亚胺 - 聚己内酯接枝聚合物的 核磁共振氢谱显示聚合物在 4.3ppm 和 5.2ppm 处的信号对应于聚乙交酯终端和重复单元 的 -CH- 上的质子吸收峰， 在 1.3ppm 和 1.5ppm 处的信号对应于聚己内酯链段终端和重复单 元 -CH3上的质子吸收峰。由此可见， 己内酯已经开环并接枝到聚乙烯亚胺分子链上。 0079 (2) 将 0.001g 纯化后的。
42、聚乙烯亚胺 - 聚己内酯接枝聚合物溶于 2mL 丙酮中， 得到 含有聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的溶液 ； 边搅拌边将所得溶液滴加到 10mL 去离子水 中， 得到带蓝光乳液 ； 将所述带蓝光乳液搅拌 12 小时， 蒸发除去丙酮和水， 得到聚合物纳米 粒子。 0080 采用荧光光谱仪对所述聚合物纳米粒子的荧光性能进行测定， 所得结果如图 8 所 示。从图 8 的结果可以看出， 本发明的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子具有荧光 性， 能够利用其荧光性质追踪药物的释放。 0081 实施例 4 0082 该实施例用于说明本发明的聚乙烯亚胺 - 聚丙交酯己内酯接枝聚合物的合成 ： 0083。
43、 按照实施例1的方法制备所述对聚乙烯亚胺-聚己内酯接枝聚合物， 不同的是， 所 述 0.15mol 丙交酯用 0.1mol 丙交酯与 0.05mol 己内酯代替。 0084 经检测， 所得到的聚乙烯亚胺 - 聚丙交酯己内酯接枝聚合物的重均分子量为 120000。用红外光谱与核磁对所述聚乙烯亚胺和聚乙烯亚胺 - 聚丙交酯己内酯接枝聚合 物的结构进行表征， 与聚乙烯亚胺相比， 所述聚乙烯亚胺 - 聚丙交酯己内酯接枝聚合物在 1759cm-1附近出现一个新的吸收峰， 这是聚丙交酯己内酯分支中的酯羰基(CO)的伸缩振 动峰， 在3000cm-1和2928cm-1有新的吸收峰， 这是聚丙交酯己内酯分支上。
44、的-CH2-的振动峰。 说 明 书 CN 103172845 A 11 9/9 页 12 聚乙烯亚胺 - 聚丙交酯己内酯接枝聚合物的核磁共振氢谱显示聚合物在 4.2ppm 和 5.1ppm 处的信号对应于聚丙交酯己内酯终端和重复单元的 -CH- 上的质子吸收峰， 在 1.3ppm 和 1.5ppm 处的信号对应于聚丙交酯己内酯链段终端和重复单元 -CH3上的质子吸收峰。由此 可见， 丙交酯和己内酯已经开环并接枝到聚乙烯亚胺分子链上。 0085 (2) 将 0.001g 纯化后的聚乙烯亚胺 - 聚丙交酯己内酯接枝聚合物溶于 2mL 丙酮 中， 得到含有聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物的溶液 ； 。
45、边搅拌边将所得溶液滴加到 10mL 去 离子水中， 得到带蓝光乳液 ； 将所述带蓝光乳液搅拌 12 小时， 蒸发除去丙酮和水， 得到聚合 物纳米粒子。 0086 采用荧光光谱仪对所述聚合物纳米粒子的荧光性能进行测定， 所得结果如图 9 所 示。从图 9 的结果可以看出， 本发明的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝聚合物纳米粒子具有荧光 性， 能够利用其荧光性质追踪药物的释放。 0087 实施例 5 0088 该实施例用于说明本发明提供的纳米粒子的制备。 0089 将 0.01g 由实施例 1 得到的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝接枝聚合物溶于 1mL 的丙酮 中， 得到含有聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝接枝聚。
46、合物的溶液， 将上述溶液与盐酸阿霉素的水 溶液 ( 浓度为 1mg/mL) 混合， 得到悬浮液 ； 通过蒸发将悬浮液中的丙酮和水除去， 得到包覆 有盐酸阿霉素的聚乙烯亚胺 - 聚乳酸接枝接枝聚合物纳米粒子。采用动态光散射仪对所述 纳米粒子的颗粒直径进行表征， 所得结果如图 10 所示， 从图 10 的结果可以看出， 所述纳米 粒子的颗粒直径主要分布在 250nm， 多分散性指数为 0.17， 说明所述纳米粒子的颗粒分布 较为均匀。 说 明 书 CN 103172845 A 12 1/6 页 13 图 1 图 2a 说 明 书 附 图 CN 103172845 A 13 2/6 页 14 图 2b 图 3 说 明 书 附 图 CN 103172845 A 14 3/6 页 15 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 103172845 A 15 4/6 页 16 图 6 图 7 说 明 书 附 图 CN 103172845 A 16 5/6 页 17 图 8 图 9 说 明 书 附 图 CN 103172845 A 17 6/6 页 18 图 10 说 明 书 附 图 CN 103172845 A 18 。