制备4氟2羟基亚甲基3氧代丁酸酯的烯醇盐方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103153939 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103153939 A *CN103153939A* (21)申请号 201180032843.4 (22)申请日 2011.07.11 10007208.1 2010.07.13 EP 61/364,113 2010.07.14 USC07C 67/343(2006.01) C07C 69/716(2006.01) (71)申请人 隆萨有限公司 地址 瑞士菲斯普 (72)发明人 玛蒂娜德雷斯 保罗汉塞尔曼 弗洛伦西奥萨拉戈萨多沃德 (74)专利代理机构 上海胜康律师事务所 31263 代理人 李。

2、献忠 (54) 发明名称 制备4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯的 烯醇盐方法 (57) 摘要 式 （I） 的 4- 氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸 酯类的烯醇盐， 其中 R1为 C1-10烷基， R 2和 R3独立 地为氢或氟， M 为碱金属或碱土金属， 且 n 为 1 或 2， 是由相应的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯类的烯醇盐 与一氧化碳制备得到。式 I 的烯醇盐可进行烷基 化或酰化， 得到相应的烯醇醚和烯醇酯。起始原 料 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯可如下制备 ： 由 1,1- 二 氟乙基甲基醚发生 SbF5- 催化的氟甲烷消除， 然 后用氯化锂进行卤素交换， 将由此得到。

3、的氟乙酰 氯与乙烯酮反应， 和用适当的醇 R1-OH 淬灭反应。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.12.31 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2011/003445 2011.07.11 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/007142 EN 2012.01.19 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书9页 (10)申请公布号 CN 103153939 A CN 103153939 A *CN103153939A* 1/3 页 2 1. 一种。

4、制备式 （I） 的 4- 氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯类的烯醇盐或其互变异构 体的方法， 其中 R1为 C1-10烷基， R2和 R3独立地为氢或氟， M 为碱金属或碱土金属， 且 n 为 1 或 2， 所述方法包括以下步骤 ： 使式 （II） 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯烯醇盐和 / 或其互变异构体与一氧化碳反应 其中 R1、 R2、 R3、 M 和 n 为如上定义。 2. 一种制备式 （III） 的 4- 氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯类的烯醇醚或烯醇酯或 其互变异构体的方法， 其中 R1、 R2和 R3为如权利要求 1 中所定义， 且 R4选自由 C1-6烷。

5、基、 芳基 -C1-4烷基、 C2-6 链烷酰基和芳酰基组成的群组， 所述方法包括以下步骤 ： （i） 根据权利要求 1 所述的方法提供式 I 的烯醇盐， 和 （ii） 使所述式 I 的烯醇盐与式 （IV） 的烷基化试剂或酰化试剂反应， X-R4 (IV)， 其中 R4为如上定义， 且 X 为离去基团。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中， 所述式 （II） 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯的烯醇 盐由相应的所述 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯和相应的所述金属 M 的强碱在原位制备得到。 4. 根据权利要求 3 所述的方法， 其中所述强碱是式 （V） 的醇盐 Mn+(OR1) (。

6、V)， 其中 R1、 M 和 n 为如权利要求 1 中所定义。 5. 根据权利要求 1-4 中任一项所述的方法， 其中 M 是钠且 n 为 1。 6. 根据权利要求 1-5 中任一项所述的方法， 其中 R1为 C1-4烷基。 7. 根据权利要求 1-6 中的任一项所述的方法， 其中 R2为氟且 R3为氢。 8. 根据权利要求 1-7 中的任一项所述的方法， 其中获得的所述式 （I） 的 4- 氟 -2- 羟基 权 利 要 求 书 CN 103153939 A 2 2/3 页 3 亚甲基 -3- 氧代丁酸酯的烯醇盐为固体形式。 9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法， 其中所述式II的烯醇盐。

7、已通过包括以下 步骤的方法合成 ： （i） 在五氟化锑的存在下从式 （VI） 的 1,1- 二氟乙基甲基醚消除氟甲烷 其中 R2和 R3为如上定义， 得到式 （VII） 的乙酰氟 其中 R2和 R3为如上定义， （ii） 使所述式 （VII） 的乙酰氟与碱金属氯化物或碱土金属氯化物反应， 得到相应的式 （VIII） 的乙酰氯 其中 R2和 R3为如上定义， （iii） 使所述式 （VIII） 的乙酰氯与乙烯酮 （CH2=C=O） 反应， 得到相应的式 （IX） 的乙酰 乙酰氯化物 其中 R2和 R3为如上定义， 和 （iv） 使所述式 （IX） 的乙酰乙酰氯化物与式 （X） 的醇反应 R1-O。

8、H (X)， 其中 R1为如上定义， 得到式 （XI） 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯或其烯醇式互变异构体 其中 R1、 R2和 R3为如上定义， 和 （v） 用式 （XII） 的强碱处理所述式 （XI） 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯 权 利 要 求 书 CN 103153939 A 3 3/3 页 4 1/nMn+A- (XII)， 其中 M 和 n 为如上定义且 A-为阴离子， 优选选自由 HO-、 R-O-、 H-和 R-组成的群组， 其中 R 为 C1-6烷基， 得到所述式 II 的烯醇盐。 10. 根据权利要求 9 所述的方法， 其中无需分离所述式 VII、 式 VIII 和式。

9、 IX 的中间体 而实施在所述式 II 的烯醇盐的合成中的步骤 （i） 至 （iv） 。 11. 根据权利要求 9 或 10 所述的方法， 其中在相转移催化剂的存在下实施在所述式 II 的烯醇盐的合成中的步骤 （ii） 。 12. 式 （I） 的 4- 氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯的固体烯醇盐， 其中 R1为 C1-10烷基， R2和 R3独立地为氢或氟， M 为碱金属或碱土金属， 且 n 为 1 或 2。 13. 根据权利要求 12 所述的固体烯醇盐， 其中 M 是钠且 n 为 1。 14. 根据权利要求 12 或 13 所述的固体烯醇盐， 其中 R1为 C1-4烷基。 15.。

10、 根据权利要求 12-14 中任一项所述的固体烯醇盐， 其中 R2为氟且 R3为氢。 权 利 要 求 书 CN 103153939 A 4 1/9 页 5 制备 4- 氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯的烯醇盐方法 技术领域 0001 本发明涉及制备 4- 氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯的烯醇盐的方法， 和从所述 烯醇盐制备烯醇醚和烯醇酯的方法， 以及涉及固体形式的所述烯醇盐。本发明尤其涉及制 备式 （I） 的碱金属或碱土金属烯醇盐的方法 0002 0003 其中 R1为 C1-10烷基， R2和 R3独立地为氢或氟， M 为碱金属或碱土金属， 且 n 为 1 或 2， 和。

11、 0004 制备式 （III） 的烯醇醚和烯醇酯的方法 0005 0006 其中 R1、 R2和 R3为如上定义， 且 R4为 C1-6烷基、 芳基 -C1-4烷基、 C2-6链烷酰基或芳 酰基， 0007 以及固体形式的所述式 I 的烯醇盐。 背景技术 0008 4- 氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯类衍生物， 尤其是上述式 III 的烯醇 醚， 其中 R4为低级烷基， 是合成诸如吡唑类之类的杂环化合物的重要中间体 （参见例 如 JP01-113371A、 US5093347、 WO2005/123690A1） 。 所 述 烯 醇 醚 的 已 知 的 合 成 （参 见 WO2005。

12、/123690A1） ， 基于相应的 3- 氧代丁酸酯类在乙酸酐的存在下与相对昂贵的三烷基 原甲酸酯类 （HC(OR)3） 的反应。所述原甲酸酯和乙酸酐均过量使用。而且， 该方法具有较差 的原子经济性， 因为所述三烷基原甲酸酯的三个烷氧基中仅有一个保留在所述产物中， 而 另两个烷氧基与乙酸酐结合， 产生副产物乙酸和相应的烷基乙酸酯。 0009 因此， 本发明的一个目的是提供制备上述式 I 和 III 的烯醇盐和 / 或烯醇醚或烯 醇酯的替代方法， 其具有改善的原子经济性且无需昂贵的试剂。 发明内容 0010 已经由一种方法解决本发明的问题， 其中式 （II） 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯类。

13、的烯 说 明 书 CN 103153939 A 5 2/9 页 6 醇盐 0011 0012 其中 R1为 C1-10烷基， R2和 R3独立地为氢或氟， M 为碱金属或碱土金属， 且 n 为 1 或 2， 与一氧化碳反应， 得到式 （I） 的 4- 氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯类的烯醇盐 0013 0014 其中 R1、 R2、 R3、 M 和 n 为如上定义。 0015 由于一氧化碳在上述反应条件下是气态， 因此在反应完成之后可容易地回收未反 应的一氧化碳。 根据本发明的所述方法的另一个优点是不需要采用催化剂且不会产生副产 物。 0016 在另一实施方式中， 已根据上述制得的。

14、式 I 的烯醇盐进一步与式 （IV） 的烷基化试 剂或酰化试剂反应 0017 X-R4 (IV)， 0018 其中 R4选自由 C1-6烷基、 芳基 -C1-4烷基、 C2-6链烷酰基和芳酰基组成的群组且 X 为 离去基团， 得到式 （III） 的 4- 氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯类的烯醇醚或烯醇酯 0019 0020 其中 R1、 R2、 R3和 R4为如上定义。 0021 根据本发明， 起始原料式 II 的烯醇盐可便利地由以下步骤制备得到 ： 0022 （i） 在五氟化锑的存在下从相应的式 （VI） 的 1,1- 二氟乙基甲基醚消除氟甲烷 0023 0024 其中 R2和 。

15、R3为如上定义， 得到式 （VII） 的乙酰氟 0025 说 明 书 CN 103153939 A 6 3/9 页 7 0026 其中 R2和 R3为如上定义， 0027 （ii） 使所述式 （VII） 的乙酰氟与碱金属氯化物或碱土金属氯化物反应， 得到相应 的式 （VIII） 的乙酰氯 0028 0029 其中 R2和 R3为如上定义， 0030 （iii） 使所述式 （VIII） 的乙酰氯与乙烯酮 （CH2=C=O） 反应， 得到相应的式 （IX） 的 乙酰乙酰氯化物 0031 0032 其中 R2和 R3为如上定义， 和 0033 （iv） 使所述式 （IX） 的乙酰乙酰氯化物与式 （X。

16、） 的醇反应 0034 R1-OH (X)， 0035 其中 R1为如上定义， 得到式 （XI） 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯或其互变异构体 0036 0037 其中 R1、 R2和 R3为如上定义， 0038 （v） 用式 （XII） 的碱处理所述式 （XI） 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯 0039 1/nMn+A- (XII)， 0040 其中 M 和 n 为如上定义且 A-为阴离子， 优选选自由 HO-、 R-O-、 H-和 R-组成的群组， 其中 R 为 C1-6烷基， 得到式 II 的烯醇盐。 0041 由相应的式 VI 的 1,1- 二氟乙基甲基醚制备式 II 的烯醇盐的上。

17、述方法是本发明 的另一目的。 0042 固体形式的式 I 的烯醇盐同样是本发明的一个目的。 说 明 书 CN 103153939 A 7 4/9 页 8 具体实施方式 0043 在这里以及下文中， 术语 “C1-n烷基” 包括具有 1 至 n 个碳原子的任意的直链或支 链烷基。例如，“C1-10烷基” 包括以下基团 ： 例如甲基， 乙基， 1- 丙基， 1- 甲基乙基 （异丙基） ， 1- 丁基， 1- 甲基丙基 （仲丁基） ， 2- 甲基丙基 （异丁基） ， 1,1- 二甲基乙基 （叔丁基） ， 戊基， 3-甲基丁基 （异戊基） ， 1,1-二甲基丙基 （叔戊基） ， 2,2-二甲基丙基 （。

18、新戊基） ， 己基， 庚基， 辛 基， 壬基和癸基。相应地，“C1-6烷基” 包括以下基团 ： 例如甲基， 乙基， 1- 丙基， 1- 甲基乙基， 1- 丁基， 1- 甲基丙基， 2- 甲基丙基， 1,1- 二甲基乙基， 戊基， 3- 甲基丁基， 1,1- 二甲基丙基， 2,2- 二甲基丙基和己基， 而 “C1-4烷基” 包括甲基， 乙基， 1- 丙基， 1- 甲基乙基， 1- 丁基， 1- 甲 基丙基， 2- 甲基丙基和 1,1- 二甲基乙基。 0044 在这里以及下文中， 术语 “芳基 -C1-4烷基” 包括经一或多个芳基取代的 C1-4烷基， 而术语 “芳基” 包括包含至少一个诸如如苯基。

19、或萘基之类的芳香环的烃基。芳基 -C1-4烷基 的非限制性实例为苯基甲基 （苄基） ， 二苯基甲基 （二苯甲基） ， 三苯基甲基 （三苯甲基） ， 2- 苯 基乙基 （苯乙基） ， 3- 苯基丙基 （苯丙基） ， 4- 苯基丁基和萘基甲基。 0045 术语 “C2-6链烷酰基” 包括衍生自具有 2 至 6 个碳原子的链烷酸的酰基。C2-6链烷 酰基的实例为乙酰基， 丙酰基 (propanoyl)（丙酰基 (propionyl)） ， 丁酰基 (butanoyl)（丁 酰基 (butyryl)） ， 2- 甲基丙酰基 （异丁酰基） ， 戊酰基 (pentanoyl)（戊酰基 (valeryl)）。

20、 ， 2,2- 二甲基丙酰基 （新戊酰基） 和己酰基。 0046 术语 “芳酰基” 包括衍生自芳烃羧酸 （arenecarboxylic acids） 的芳酰基， 所述芳 烃羧酸可以是单环或双环或多环的， 且可具有诸如 C1-4烷基或卤素之类的取代基。芳酰基 的实例是苯甲酰基， 4- 甲基苯甲酰基 （对甲苯酰基） ， 1- 萘甲酰基和 2- 萘甲酰基。 0047 离去基团是在亲核取代反应中可容易离去的基团。 合适的离去基团的实例是卤代 物， 尤其是在烷基卤化物、 芳基烷基卤化物或酰基卤化物中的氯化物、 溴化物或碘化物 ； 或 诸如乙酸酐之类的链烷酸酐中的链烷酸基 ； 或硫酸酯类， 例如在硫酸二。

21、甲酯或硫酸二乙酯 中的甲基硫酸根阴离子或乙基硫酸根负离子 ； 或磺酸酯类， 例如在烷基对甲苯磺酸酯类中 的对甲苯磺酸根 （甲苯磺酸根） 负离子。 0048 碱金属是化学元素周期表第一族的那些金属， 尤其是锂、 钠、 钾、 铷和铯。 碱土金属 是化学元素周期表第二族的那些金属， 尤其是镁、 钙、 锶和钡。在式 I 和 II 中， 当 M 是碱金 属时 n 为 1， 和当 M 是碱土金属时 n 为 2。 0049 在范围是 20 至 80的温度有利于进行式 （II） 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯烯醇盐与 一氧化碳的反应。 0050 适当的一氧化碳的压强的范围是 1 至 100bar（105至 。

22、107Pa） ， 优选是 2 至 50bar （2105至 5106Pa） ， 及更优选是 5 至 20bar（5105至 2106Pa） 。 0051 与一氧化碳的所述反应的实施可以不需要溶剂或者采用适当的溶剂。 适当的溶剂 为例如极性溶剂， 例如醇类， 尤其是或低级醇类， 或酯类。 优选的醇类是那些具有式R1-OH的 醇， 其中 R1的定义与式 I 和 II 中 R1的定义相同， 而优选的酯类是衍生自所述醇类的酯类。 0052 在一优选实施方式中， 所述式 （II）的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯的烯醇盐由相应的 4-氟-3-氧代丁酸酯和相应的金属M的强碱在原位制备得到。 所述强碱的使用量。

23、为化学计 量， 不需要使用过量的碱。所述强碱可以是能使所述 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯去质子化的任意 强碱， 所述 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯的 - 亚甲基是相对酸性的。适当的强碱为例如碱金属或 说 明 书 CN 103153939 A 8 5/9 页 9 碱土金属的氢氧化物、 氢化物或烃氧化物， 或诸如甲基锂或丁基锂之类的烷基碱金属。 0053 在一更优选的实施方式中， 所述强碱是式 （V） 的醇盐 0054 Mn+(OR1) (V)， 0055 其中 R1、 M 和 n 为如上定义。 0056 最优选地， 所述金属 M 为钠， 且从而 n 是 1。 0057 在另一优选的实施方式中， 。

24、在式 I、 II、 III 和 V 中的所述取代基 R1是 C1-4烷基， 最 优选的是甲基或乙基。 0058 还在另一优选的实施方式中， 在式 I、 II 和 III 中的所述取代基 R2和 R3分别是氟 和氢。 0059 在最优选的实施方式中， M 是钠， n 为 1， R1是甲基或乙基， R2是氟且 R3是氢。 0060 所述式 （I） 的 4- 氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯的烯醇盐也可以其它互变异 构体形式存在， 例如以下所示的甲酰基形式 0061 0062 或者， 如果 R3是氢， 其可以以下所示的二烯醇形式之一存在 ： 0063 0064 所述式 （I） 的 4- 氟。

25、 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯的烯醇盐优选以固体形式通 过包括以下步骤制备得到 ： 无需使用溶剂而进行与一氧化碳的反应， 或者以常规方法将所 述式 （I） 的烯醇盐从其溶液中分离获得， 所述常规的方法为例如通过蒸发所述溶剂或通过 加入另一种所述烯醇盐难溶的溶剂来沉淀所述产物。 0065 在所述式 I 的固体烯醇盐中， M 优选是钠， 且从而 n 为 1。 0066 还优选地， 在所述式 I 的固体烯醇盐中， R1是 C1-4烷基， 更优选是甲基或乙基。 0067 在另一优选实施方式中， 在所述式 I 的固体烯醇盐中， 所述取代基 R2和 R3分别是 氟和氢。 0068 在最优选实施方。

26、式中， M 是钠， n 为 1， R1是甲基或乙基， R2是氟且 R3是氢。 0069 所述式 III 的烯醇醚或烯醇酯可以所示的酮形式存在或， 如果 R3是氢， 其可以式 （IIIa） 的互变异构烯醇形式存在 0070 说 明 书 CN 103153939 A 9 6/9 页 10 0071 其中 R1、 R2和 R4为如上定义， 或以这两种形式的混合物而存在。 0072 特别优选的式 （III） 的烯醇醚是那些其中 R4为 C1-4烷基， 尤其 R4是甲基， 的烯醇 醚。 所述烯醇醚可通过使所述式 （I） 的烯醇盐与适当的烷基化试剂反应而制备得到， 所述烷 基化试剂为例如 C1-4烷基卤化。

27、物或甲苯磺酸酯， 尤其是 C1-4烷基溴化物或 C1-4烷基碘化物， 例如碘甲烷。 0073 特别优选的式 （III） 的烯醇酯是那些其中 R4为 C2-4链烷酰基， 尤其 R4是乙酰基， 的烯醇酯。 0074 当式 II 的烯醇盐起始原料从式 （VI） 的 1,1- 二氟乙基甲基醚起始制备时， 在步骤 （i） 中的五氟化锑的使用量有利的是催化量， 优选为占所述式 （VI） 的 1,1- 二氟乙基甲基醚 的量的 1 至 5mol%。步骤 （i） 的反应可以无需溶剂 （净反应物 （neat） ） 而实施， 或者在诸如 卤代烷之类的惰性溶剂中实施。在随后的步骤中也可采用相同的溶剂。适当的卤代烷是氟。

28、 代烷或氯代烷， 例如二氯甲烷或 1,2- 二氯乙烷。步骤 （i） 的反应温度有利的是在约 0至 约 50的范围内， 优选是室温 （约 20至约 30） 。由于步骤 （i） 的产物， 尤其是副产物氟 甲烷， 是低沸点化合物 (CH3F:bp=-78 )， 因此有利的是在高压釜中进行步骤 （i） 。 0075 可通过仅仅向式 VII 的乙酰氟化物中， 或优选的向由步骤 （i） 制得的反应混合物 中， 加入固体碱金属氯化物或碱土金属氯化物 （优选氯化锂） ， 来进行在式 II 的烯醇盐的合 成中的所述卤素交换步骤 （步骤 （ii） ） 。在步骤 （ii） 中的反应温度适当的是在与步骤 （i） 相 。

29、同的范围内， 优选是室温 （约 20至约 30） 。所述碱金属氯化物或碱土金属氯化物的量有 利的是 1.0 至 1.2 摩尔当量每摩尔式 （VI） 的 1,1- 二氟乙基甲基醚。 0076 已发现通过采用相转移催化剂可大幅提高反应速率， 因此减少所需的反应时间， 例如从针对氯化锂且不采用催化剂的约 24h 减少至当采用催化剂时的约 10h 或以下。适当 的相转移催化剂是那些本领域中公知的相转移催化剂， 例如诸如四丁基氯化铵之类的四烷 基铵盐。采用相转移催化剂所具有的优点是， 还可以在合理的时间内用诸如氯化钙之类的 较不活泼的氯化物来实现所述卤素交换。在分离所述式 VIII 的乙酰基氯化物之前，。

30、 或优 选在使步骤 （ii） 中获得的所述反应混合物与乙烯酮进行反应 （即， 步骤 （iii） ） 之前， 在所 述卤素交换步骤 （ii） 中形成的金属氟化物被有利地过滤掉。有利的是， 采用的所述乙烯酮 为气态形式， 例如由乙酸高温分解得到的乙烯酮气体粗品 （约 70%w/w） 。与乙烯酮的反应可 在诸如三氟化硼之类的路易斯酸的存在下进行， 但是该反应也可在不需要添加路易斯酸作 为催化剂的条件下进行。步骤 （iii） 的反应温度有利的是在 -50至 0的范围内， 且优选 在 -30至 -10的范围内。 0077 在步骤 （iii） 中得到的乙酰乙酰氯化物 （IX） 或， 优选地， 在步骤 （i。

31、ii） 中得到的 反应混合物与式 X 的醇反应 （淬灭反应） ， 得到式 XI 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯， 所述式 XI 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯也可以下式的烯醇式互变异构体存在 0078 说 明 书 CN 103153939 A 10 7/9 页 11 0079 采用的所述醇有利地适度过量， 例如约 2mol 每 mol1,1- 二氟乙基甲基醚 （VI） 起 始原料， 以确保反应完成。与所述醇的反应很方便地在 -30至 -10的范围内进行， 例如 在约 -15进行。 0080 在一优选实施方式中， 步骤 （i） 至 （iv） 的实施无需分离任何式 VII、 VIII 和 IX。

32、 的 中间体。 0081 式 XI 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯可根据本领域中公知的方法进行分离和纯化， 例如 通过蒸发掉在步骤 （iv） 得到的反应混合物中的低沸点组分， 然后蒸馏由此得到的粗产品。 0082 以常规方法， 通过使式 XI 的 4- 氟 -3- 氧代丁酸酯与相应的金属 M 的强碱反应而 制备得到式 II 的烯醇盐， 所述碱具有以下通式 0083 1/nMn+A- (XII)， 0084 其中 M 和 n 为如上定义且 A-为阴离子， 优选选自由 HO-、 R-O-、 H-和 R-组成的群组， 其中 R 为 C1-6烷基。合适的碱的实例是碱金属或碱土金属 M 的氢氧化物， 。

33、碱金属或碱土金 属 M 的 C1-6醇盐， 碱金属或碱土金属 M 的氢化物， 或 C1-6烷基碱金属或碱土金属 M。优选的 醇盐是那些衍生自上述步骤 （iv） 中采用的 R1-OH 醇的醇盐。合适的烷基金属是那些在有机 合成中常规使用的烷基金属， 例如甲基锂或丁基锂。 0085 以下实施例并未旨在限制本发明的范围， 而是将更详细地举例说明实施本发明的 选定的实施方式和优选方式。 0086 实施例 1 0087 乙基 4,4- 二氟 -2- 羟基亚甲基 -3- 氧代丁酸酯， 钠盐 (I;R1=Et,R2=F,R3=H,M=Na,n=1） 0088 将乙基 4,4- 二氟 -3- 氧代丁酸酯 （2。

34、34.2g， 1.41mol） 溶于在高压釜中的乙酸乙酯 中 （260g） 。 在20加入乙醇钠 （96.0g， 1.41mol） ， 并将反应混合物加热至60。 在该温度， 用一氧化碳 （10bar） 对高压釜加压。5h 之后， 停止加入所述一氧化碳， 释放压力。真空蒸发 溶剂， 得到淡黄色固体的目标产物。 0089 收率 ： 256g（1.18mol， 84%） 。 0090 产物通过 1H、13C 和19F NMR 光谱进行表征。 0091 1H NMR(DMSO-d 6,500MHz):8.14(s,1H),5.68(t, 2J H-F=58Hz,1H),3.92(q, 3J H-H=。

35、7H z,2H),1.13(t,3JH-H=7Hz,3H). 0092 13C1HNMR(DMSO-d 6,125MHz):175.1(t, 2J C-F=20Hz),169.9(s),161.8(s),113.1 (t,1JC-F=314Hz),78.5(t,3JC-F=2.8Hz),59.8(s),14.0(s). 0093 19F NMR(DMSO-d 6,470MHz):-124.3(d, 2J F-H=58Hz). 0094 实施例 2 0095 乙基 3- 乙酰氧基 -2-(2,2- 二氟乙酰基 )- 丙烯酸酯 （III;R1=Et,R2=F,R3=H,R4= 乙 酰基） （酮式和。

36、烯醇式的混合物） 0096 将乙基 4,4- 二氟 -3- 氧代丁酸酯 （110.7g， 0.67mol） 溶于在高压釜中的乙酸乙酯 说 明 书 CN 103153939 A 11 8/9 页 12 （115g） 中。在 20加入乙醇钠 （45.3g， 0.67mol） ， 并将反应混合物加热至 60。然后用一 氧化碳 （10bar） 对高压釜加压 5h。停止加入所述一氧化碳， 释放压力。反应混合物冷却至 0， 在 1h 内加入乙酰氯 （57.5g， 0.73mol） 。在 30再搅拌所述反应混合物 1h， 然后过滤除 去 NaCl。真空蒸发滤液， 得到无色液体状的目标产物。根据 1H NMR。

37、 数据， 所述产物是约 85% 的烯醇式 （乙基 3- 乙酰氧基 -2-(1- 羟基 -2,2- 二氟乙烯基 )- 丙烯酸酯） 和约 15% 的酮式 的混合物。 0097 收率 ： 125g（0.53mol， 79%） 。 0098 产物通过 19F、1H、 和13C NMR 光谱进行表征。 0099 1H NMR(CDCl 3,500MHz):11.71(s,0.85H,烯醇),6.55(t, 2J H-F=54Hz,0.15H,酮), 5.41(s,1H),4.21-4.14(m,2H),2.42(s,3H),1.26-1.20(m,3H)。 0100 13C1HNMR(CDCl 3,12。

38、5MHz):192.1(t, 2J C-F=27Hz,酮),171.7(s),170.8(s),165. 5(s),164.7(t,2JC-F=25Hz, 烯醇 ),109.4(t,1JC-F=242Hz, 酮或烯醇 ),109.3(t,1JC-F=314Hz, 酮或烯醇 ),91.4(t,3JC-F=6.0Hz),61.1(s),21.0(2s, 酮和烯醇 ),14.0(2s, 酮和烯醇 )。 0101 19F NMR(CDCl 3,376MHz):-128.0(d, 2J F-H=54Hz, 酮 ),-127.9(d, 2J F-F=53.4Hz, 烯 醇 ),-126.5(d,2JF-F。

39、=53.4Hz, 烯醇 ). 0102 实施例 3 0103 乙基2-(2,2-二氟乙酰基)-3-甲氧基丙烯酸酯 （III;R1=Et,R2=F,R3=H,R4=OMe）（酮 式和烯醇式的混合物） 0104 将乙基 4,4- 二氟 -3- 氧代丁酸酯 （150g， 0.90mol） 溶于在高压釜中的乙酸乙酯中 （160g） ， 并且以实施例 1 和 2 中描述的相同的方法用乙醇钠和一氧化碳进行处理。停止加 入所述一氧化碳后， 释放压力， 并将反应混合物冷却至 0， 然后缓慢加入碘甲烷 （128.2g， 0.90mol） 。在 50搅拌 3h 之后， 过滤反应混合物， 将滤液蒸馏以除去乙酸乙酯。。

40、得到无色 液体状的产物 （141g， 75%） 。 0105 产物通过 19F、1H、 和13C NMR 光谱进行表征。由于快速质子交换， 在所述1H NMR 光 谱中未能观察到所述酮式 - 烯醇式互变异构体。根据 19F NMR 数据， 产物是约 76% 烯醇式和 约 24% 酮式的互变异构体混合物。 0106 1H NMR(DMSO-d 6,500MHz):6.40(t, 2J H-F=53Hz,1H),4.61(s,1H),3.97(q, 3J H-H=7. 1Hz,2H),3.90(s,3H),1.10(t,3JH-H=7.1Hz,3H)。 0107 13C1HNMR(DMSO-d 6。

41、,125MHz):195.9(t, 2J C-F=24Hz),175.2(t, 2J C-F=21Hz),170 .6(s),168.3(s),114.0(t,1JC-F=248Hz),109.8(t,1JC-F=247Hz),92.0(s),58.2(s),56.6( s),15.6(s). 0108 19F NMR(DMSO-d 6,376MHz):-131.4(d, 2J F-F=52.8Hz,0.38F),-131.0(d, 2J F-F=52.8 Hz,0.38F),-125.0(d,2JF-H=53Hz,0.24F). 0109 实施例 4 0110 乙基 4,4- 二氟 -3- 。

42、氧代丁酸酯 （XI;R1=Et,R2=F,R3=H） 0111 向配备用搅拌器、 液体计量泵系统和固体添加设备的高压釜中， 加入 1,2- 二氯乙 烷 （187g） 和五氟化锑 （2.5g， 11.4mmol， 3mol%） ， 并密封。 调节高压釜内的温度至25， 向密 闭的高压釜内计量加入甲基 1,1,2,2- 四氟乙基醚 （50g， 379mmol） 。在 25搅拌反应混合 物 3h 之后， 加入固体氯化锂 （17.7g， 416mmol） 。继续搅拌反应混合物 24h， 然后冷却至 0。 说 明 书 CN 103153939 A 12 9/9 页 13 打开高压釜， 在氮气压力下过滤反。

43、应混合物。将滤液转移至配备有进气管的烧瓶中， 冷却 至 -15， 加入 BF3- 乙醚络合物 （1.61g， 11.4mmol， 3mol%） 。在 1h 内向反应混合物中通过 所述进气管计量投入通过乙酸高温分解获得的乙烯酮气体 （29.6g， 70%w/w， 493mmol） ， 然后 在 -15用乙醇 （34.9g， 757mmol） 淬灭反应混合物。真空除去溶剂， 蒸馏粗产物， 得到无色 液体。 0112 收率 ： 44.0g（70%） 。 0113 bp=162。 0114 产物通过 NMR 和 GC 进行表征。根据 1H NMR 数据， 所述产物是约 60% 的酮式和约 40% 的烯。

44、醇式 （乙基 4,4- 二氟 -3- 羟基丁 -2- 烯酸酯） 的混合物。 0115 1H NMR(CDCl 3,400MHz):11.76(s,0.4H, 烯 醇 ),6.04(t,2JH-F=54Hz,0.6H, 酮) , 5 . 8 9 ( t , 2 J H - F= 5 4 H z , 0 . 4 H , 烯醇) , 5 . 4 8 ( s , 0 . 4 H ,烯 醇 ),4.28-4.20(m,2H),2.28(s,1.2H, 酮 ),1.33-1.26(m,3H)。 0116 19F NMR(CDCl 3,376MHz):-127.6(d, 2J F-H=54Hz, 酮 ),-。

45、129.0(d, 2J F-H=54Hz, 烯 醇 )。 0117 实施例 5 0118 甲基 4,4- 二氟 -3- 氧代丁酸酯 （XI;R1=Me,R2=F,R3=H） 0119 采用甲醇替代乙醇重复实施例 4 的操作。蒸馏之后， 得到无色液体状的所述甲基 酯。根据 1H NMR 数据， 所述产物是约 60% 的酮式和约 40% 的烯醇式 （甲基 4,4- 二氟 -3- 羟 基丁 -2- 烯酸酯） 的混合物。 0120 收率 ： 72% 0121 1H NMR(CDCl 3,500MHz):11.65(s,0.4H, 烯 醇 ),6.01(t,2JH-F=54Hz,0.6H, 酮) , 5。

46、 . 8 8 ( t , 2 J H - F= 5 4 H z , 0 . 4 H , 烯醇) , 5 . 4 8 ( s , 0 . 4 H ,烯 醇 ),3.75-3.70(m,3H),2.26(s,1.2H, 酮 ). 0122 19F NMR(CDCl 3,376MHz):-127.6(d, 2J F-H=54Hz, 酮 ),-129.0(d, 2J F-H=54Hz, 烯 醇 )。 0123 实施例 6 0124 乙基 4,4- 二氟 -3- 氧代丁酸酯 （XI;R1=Et,R2=F,R3=H） 0125 重复实施例 4 的操作， 其中不同的是没有加入 BF3- 乙醚络合物。得到的粗产物采 用 1H NMR 进行分析。 0126 收率 ： 34g（54%） ， 此外还有 6.6g（14%） 的乙基二氟乙酸酯。 0127 实施例 7 0128 乙基 4,4- 二氟 -3- 氧代丁酸酯 （XI;R1=Et,R2=F,R3=H） 0129 重复实施例 4 的操作， 其中不同的是没有加入 BF3- 乙醚络合物， 但是氯化锂与作 为相转移催化剂的四丁基氯化铵 （10.5g， 37.9mmol） 一起添加， 且卤素交换的反应时间是 10h， 而不是 24h。 0130 收率 ： 44g（70%） 。 说 明 书 CN 103153939 A 13 。