硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式.pdf

本申请涉及2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯的固态形式例如晶型、可以包括2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯的一种或多种固体形式的药物组合物、以及使用2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯的一种或多种固体形式治疗或改善疾病和/或病症的方法。本文还公开了使用2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯的一种或多种固体形式与一种或多种另外的活性剂相组合治疗疾病和/或病症的方法。

权利要求书
1.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型A。

2.  权利要求1的晶型A，其中所述晶型A的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约6.8－约7.2度的峰、约8.3－约8.7度的峰、约15.6－约16.0度的峰、约21.2－约21.6度的峰、约21.8－约22.2度的峰、约22.4－约22.8度的峰和约23.1－约23.5度的峰。

3.  权利要求1-2任一项的晶型A，其中所述晶型A的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约7.0度的峰,在约峰8.5度的峰,在约15.8度的峰、在约21.4度的峰、在约22.0度的峰、在约22.6度的峰和在约23.3度的峰。

4.  权利要求1-3任一项的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约7.0度的峰、在约8.5度的峰、在约15.8度的峰和在约21.4度的峰。

5.  权利要求1-4任一项的晶型A，其中晶型A的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中在约7.0度的峰、在约8.5度的峰,在约15.8度的峰、在约21.4度的峰、在约22.0度的峰、在约22.6度的峰和在约23.3度的峰。

6.  权利要求1-5任一项的晶型A，其中所述晶型A的特征在于图1的X-射线粉末衍射图谱。

7.  权利要求1-6任一项的晶型A，其中晶型A的特征在于熔点约 为138℃。

8.  权利要求1-7任一项的晶型A，其中晶型A的特征在于图2的DSC热分析图。

9.  权利要求1-8任一项的晶型A，其中所述晶型A的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约172.0ppm的峰、在约146.6ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约104.1ppm的峰、在约69.5ppm的峰、在约66.9ppm的峰和在约20.6ppm的峰。

10.  权利要求1-9任一项的晶型A，其中晶型A的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约130.4ppm的峰、在约69.5ppm的峰、在约66.9ppm的峰和在约20.6ppm的峰。

11.  权利要求1-10任一项的晶型A，其中晶型A的特征在于峰在13C NMR固态光谱中在约172.0ppm的峰、在约146.6ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约104.1ppm的峰、在约69.5ppm的峰、在约66.9ppm的峰和在约20.6ppm的峰。

12.  权利要求1-11任一项的晶型A，其中晶型A的特征在于图3的13C NMR固态光谱。

13.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型B。

14.  权利要求13的晶型B，其中所述晶型B的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约5.5－约5.9度的峰、约9.2－约9.6度的峰、约16.8－约17.2度的峰和约26.0 －约26.4度的峰。

15.  权利要求13-14任一项的晶型B，其中所述晶型B的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约5.7度的峰、在约9.4度的峰、在约17.0度的峰和在约26.2度的峰。

16.  权利要求13-15任一项的晶型B，其中晶型B的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中在约5.7度的峰、在约9.4度的峰、在约17.0度的峰和在约26.2度的峰。

17.  权利要求13-16任一项的晶型B，其中所述晶型B的特征在于图4的X-射线粉末衍射图。

18.  权利要求13-17任一项的晶型B，其中所述晶型B的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.2ppm的峰、在约129.9ppm的峰、在约118.3ppm的峰、在约68.5ppm的峰、在约27.1ppm的峰和在约19.5ppm的峰。

19.  权利要求13-18任一项的晶型B，其中晶型B的特征在于在13C NMR固态光谱中在约118.3ppm的峰、在约68.5ppm的峰和在约27.1ppm的峰。

20.  权利要求13-19任一项的晶型B，其中晶型B的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约173.2ppm的峰、在约129.9ppm的峰、在约118.3ppm的峰、在约68.5ppm的峰、在约27.1ppm的峰和在约19.5ppm的峰。

21.  权利要求13-20任一项的晶型B，其中晶型B的特征在于图5 的13C NMR固态光谱。

22.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型C。

23.  权利要求22的晶型C，其中所述晶型C的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约4.8－约5.2度的峰、约6.4－约6.8度的峰、约8.0－约8.4度的峰、约9.0－约9.4度的峰、约9.4－约9.8度的峰、约16.1－约16.5度的峰和约22.1－约22.5度的峰。

24.  权利要求22-23任一项的晶型C，其中所述晶型C的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约5.0度的峰、在约6.6度的峰、在约8.2度的峰、在约9.2度的峰、在约9.6度的峰、在约16.3度的峰和在约22.3度的峰。

25.  权利要求22-24任一项的晶型C，其中晶型C的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.0度的峰、在约6.6度的峰、在约8.2度的峰和在约22.3度的峰。

26.  权利要求22-25任一项的晶型C，其中晶型C的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.0度的峰、在约6.6度的峰、在约8.2度的峰、在约9.2度的峰、在约9.6度的峰、在约16.3度的峰和在约22.3度的峰。

27.  权利要求22-26任一项的晶型C，其中晶型C的特征在于图6的X-射线粉末衍射图谱。

28.  权利要求22-27任一项的晶型C，其中所述晶型C的特征在于 在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.7ppm的峰、在约151.9ppm的峰、在约103.2ppm的峰、在约83.3ppm的峰、在约80.8ppm的峰、在约73.3ppm的峰、在约25.1ppm的峰和在约20.1ppm的峰。

29.  权利要求22-28任一项的晶型C，其中晶型C的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约173.7ppm的峰、在约83.3ppm的峰、在约80.8ppm的峰和在约25.1ppm的峰。

30.  权利要求22-29任一项的晶型C，其中晶型C的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约173.7ppm的峰、在约151.9ppm的峰、在约103.2ppm的峰、在约83.3ppm的峰、在约80.8ppm的峰、在约73.3ppm的峰、在约25.1ppm的峰和在约20.1ppm的峰。

31.  权利要求22-30任一项的晶型C，其中晶型C的特征在于图7的13C NMR固态光谱。

32.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型D。

33.  权利要求32的晶型D，其中晶型D的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约7.9－约8.3度的峰、约13.2－约13.6度的峰、约14.2－约14.6度的峰、约17.0－约17.4度的峰、约29.4－约29.8度的峰和约34.8－约35.2度的峰。

34.  权利要求32-33任一项的晶型D，其中晶型D的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约8.1度的峰、在约13.4度的峰、在约14.4度的峰、在约17.2度的峰、在约29.6度的峰和在约35.0度的峰。

35.  权利要求32-34任一项的晶型D，其中晶型D的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约8.1度的峰、在约13.4度的峰、在约29.6度的峰和在约35.0度的峰。

36.  权利要求32-35任一项的晶型D，其中晶型D的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约8.1度的峰、在约13.4度的峰、在约14.4度的峰、在约17.2度的峰、在约29.6度的峰和在约35.0度的峰。

37.  权利要求32-36任一项的晶型D，其中晶型D的特征在于图8的X-射线粉末衍射图谱。

38.  权利要求32-37任一项的晶型D，其中晶型D的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约139.1ppm的峰、在约125.3ppm的峰,在约120.8ppm的峰、在约105.2ppm的峰、在约72.8ppm的峰、在约67.5ppm的峰和在约63.0ppm的峰。

39.  权利要求32-38任一项的晶型D，其中晶型D的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约125.3ppm的峰、在约105.2ppm的峰、在约72.8ppm的峰和在约67.5ppm的峰。

40.  权利要求32-39任一项的晶型D，其中晶型D的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约139.1ppm的峰、在约125.3ppm的峰、在约120.8ppm的峰、在约105.2ppm的峰、在约72.8ppm的峰、在约67.5ppm的峰和在约63.0ppm的峰。

41.  权利要求32-40任一项的晶型D，其中晶型D的特征在于图9的13C NMR固态光谱。

42.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型E。

43.  权利要求42的晶型E，其中晶型E的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约7.6－约8.0度的峰、约10.4－约10.8度的峰、约12.7－约13.1度的峰、约24.3－约24.7度的峰和约24.8－约25.2度的峰。

44.  权利要求42-43任一项的晶型E，其中晶型E的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约7.8度的峰、在约10.6度的峰、在约12.9度的峰、在约24.5度的峰和在约25.0度的峰。

45.  权利要求42-44任一项的晶型E，其中晶型E的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约7.8度的峰、在约12.9度的峰和在约25.0度的峰。

46.  权利要求42-45任一项的晶型E，其中晶型E的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约7.8度的峰、在约10.6度的峰、在约12.9度的峰、在约24.5度的峰和在约25.0度的峰。

47.  权利要求42-46任一项的晶型E，其中晶型E的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.0ppm的峰、在约150.7ppm的峰、在约118.3ppm的峰和在约73.9ppm的峰。

48.  权利要求42-47任一项的晶型E，其中晶型E的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约118.3ppm的峰和在约73.9ppm的峰。

49.  权利要求42-48任一项的晶型E，其中晶型E的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约173.0ppm的峰、在约150.7ppm的峰、在约118.3ppm的峰和在约73.9ppm的峰。

50.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型F。

51.  权利要求50的晶型F，其中晶型F的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约5.9－约6.3度的峰、约6.8－约7.2度的峰、约17.3－约17.7度的峰和约17.8－约18.2度的峰。

52.  权利要求50-51任一项的晶型F，其中晶型F的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.1度的峰、在约7.0度的峰、在约17.5度的峰和在约18.0度的峰。

53.  权利要求50-52任一项的晶型F，其中晶型F的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约6.1度的峰、在约7.0度的峰、在约17.5度的峰和在约18.0度的峰。

54.  权利要求50-53任一项的晶型F，其中晶型F的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约6.1度的峰。

55.  权利要求50-54任一项的晶型F，其中晶型F的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约170.2ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约79.7ppm的峰、在约73.5ppm的峰和在约21.8ppm的峰。

56.  权利要求50-55任一项的晶型F，其中晶型F的特征在于在13C  NMR固态光谱中的在约73.5ppm的峰。

57.  权利要求50-56任一项的晶型F，其中晶型F的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约170.2ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约79.7ppm的峰、在约73.5ppm的峰和在约21.8ppm的峰。

58.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型G。

59.  权利要求58的晶型G，其中晶型G的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约5.7－约6.1度的峰、约7.3－约7.7度的峰、约7.6－约8.0度的峰、约12.3－约12.7度的峰、约17.5－约17.9度的峰和约18.0－约18.4度的峰。

60.  权利要求58-59任一项的晶型G，其中晶型G的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约5.9度的峰、在约7.5度的峰、在约7.8度的峰、在约12.5度的峰、在约17.7度的峰和在约18.2度的峰。

61.  权利要求58-60任一项的晶型G，其中晶型G的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.9度的峰、在约7.5度的峰、在约7.8度的峰和在约17.7度的峰。

62.  权利要求58-61任一项的晶型G，其中晶型G的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.9度的峰、在约7.5度的峰、在约7.8度的峰、在约12.5度的峰、在约17.7度的峰和在约18.2度的峰。

63.  权利要求58-62任一项的晶型G，其中晶型G的特征在于图14的X-射线粉末衍射图谱。

64.  权利要求58-63任一项的晶型G，其中晶型G的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约172.9ppm的峰、在约150.8ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约119.6ppm的峰、在约118.7的峰ppm、在约83.1ppm的峰、在约69.0ppm的峰和在约20.4ppm的峰。

65.  权利要求58-64任一项的晶型G，其中晶型G的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约119.6ppm的峰、在约118.7ppm的峰、在约83.1ppm的峰和在约69.0ppm的峰。

66.  权利要求58-65任一项的晶型G，其中晶型G的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约172.9ppm的峰、在约150.8ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约119.6ppm的峰、在约118.7ppm的峰、在约83.1ppm的峰、在约69.0ppm的峰和在约20.4ppm的峰。

67.  权利要求58-66任一项的晶型G，其中晶型G的特征在于图15的13C NMR固态光谱。

68.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型H。

69.  权利要求68的晶型H，其中晶型H的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约7.9－约8.3度的峰、约13.8－约14.2度的峰、约17.0－约17.4度的峰和约19.9－约20.3度的峰。

70.  权利要求68-69任一项的晶型H，其中晶型H的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约 8.1度的峰、在约14.0度的峰、在约17.2度的峰和在约20.1度的峰。

71.  权利要求68-70任一项的晶型H，其中晶型H的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约8.1度的峰、在约14.0度的峰、在约17.2度的峰和在约20.1度的峰。

72.  权利要求68-71任一项的晶型H，其中晶型H的特征在于图16的X-射线粉末衍射图谱。

73.  权利要求68-72任一项的晶型H，其中晶型H的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.4ppm的峰、在约153.4ppm的峰、在约152.2ppm的峰、在约129.8ppm的峰、在约119.8ppm的峰、在约104.6ppm的峰、在约79.4ppm的峰和在约20.6ppm的峰。

74.  权利要求68-73任一项的晶型H，其中晶型H的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约173.4ppm的峰、在约153.4ppm的峰、在约119.8ppm的峰和在约104.6ppm的峰。

75.  权利要求68-74任一项的晶型H，其中晶型H的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约173.4ppm的峰、在约153.4ppm的峰、在约152.2ppm的峰、在约129.8ppm的峰、在约119.8ppm的峰、在约104.6ppm的峰、在约79.4ppm的峰和在约20.6ppm的峰。

76.  权利要求68-75任一项的晶型H，其中晶型H的特征在于图17的13C NMR固态光谱。

77.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型I。

78.  权利要求77的晶型I，其中晶型I的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约6.2－约6.6度的峰、约9.1－约9.5度的峰、约10.6－约11.0度的峰和约11.6－约12.0度的峰。

79.  权利要求77-78任一项的晶型I，其中晶型I的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.4度的峰、在约9.3度的峰、在约10.8度的峰和在约11.8度的峰。

80.  权利要求77-79任一项的晶型I，其中晶型I的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约6.4度的峰、在约9.3度的峰、在约10.8度的峰和在约11.8度的峰。

81.  权利要求77-80任一项的晶型I，其中晶型I的特征在于图18的X-射线粉末衍射图谱。

82.  权利要求77-81任一项的晶型I，其中晶型I的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.0ppm的峰、在约152.1ppm的峰、在约126.1ppm的峰、在约102.7ppm的峰、在约74.5ppm的峰、在约71.2ppm的峰、在约63.3ppm的峰和在约23.3ppm的峰。

83.  权利要求77-82任一项的晶型I，其中晶型I的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约102.7ppm的峰、在约74.5ppm的峰、在约71.2ppm的峰和在约63.3ppm的峰。

84.  权利要求77-83任一项的晶型I，其中晶型I的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约173.0ppm的峰、在约152.1ppm的峰、在约126.1 ppm的峰、在约102.7ppm的峰、在约74.5ppm的峰、在约71.2ppm的峰、在约63.3ppm的峰和在约23.3ppm的峰。

85.  权利要求77-84任一项的晶型I，其中晶型I的特征在于图19的13C NMR固态光谱。

86.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型J。

87.  权利要求86的晶型J，其中晶型J的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约5.9－约6.3度的峰、约7.3－约7.7度的峰、约11.9－约12.3度的峰、约13.1－约13.5度的峰、约13.8－约14.2度的峰、约18.3－约18.7度的峰、约22.4－约22.8度的峰、约33.0－约33.4度的峰、约33.8－约34.2度的峰和约35.1－约35.5度的峰。

88.  权利要求86-87任一项的晶型J，其中晶型J的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.1度的峰、在约7.5度的峰、在约12.1度的峰、在约13.3度的峰、在约14.0度的峰、在约18.5度的峰、在约22.6度的峰、在约33.2度的峰、在约34.0度的峰和在约35.3度的峰。

89.  权利要求86-88任一项的晶型J，其中晶型J的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约6.1度的峰、在约7.5度的峰、在约12.1度的峰、在约13.3度的峰、在约14.0度的峰和在约18.5度的峰。

90.  权利要求86-89任一项的晶型J，其中晶型J的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约6.1度的峰、在约7.5度的峰、在约12.1度的峰、在约13.3度的峰、在约14.0度的峰、在约18.5度的峰、在约 22.6度的峰、在约33.2度的峰、在约34.0度的峰和在约35.3度的峰。

91.  权利要求86-90任一项的晶型J，其中晶型J的特征在于图20的X-射线粉末衍射图谱。

92.  权利要求86-91任一项的晶型J，其中晶型J的特征在于熔点约为126℃。

93.  权利要求86-92任一项的晶型J，其中晶型J的特征在于图21的DSC热分析图。

94.  权利要求86-93任一项的晶型J，其中晶型J的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约175.6ppm的峰、在约141.4ppm的峰、在约127.8ppm的峰、在约123.4ppm的峰、在约103.1ppm的峰、在约83.5ppm的峰、在约81.1ppm的峰、在约62.2ppm的峰、在约25.6ppm的峰和在约19.6ppm的峰。

95.  权利要求86-94任一项的晶型J，其中晶型J的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约83.5ppm的峰、在约81.1ppm的峰、在约62.2ppm的峰和在约25.6ppm的峰。

96.  权利要求86-95任一项的晶型J，其中晶型J的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约175.6ppm的峰、在约141.4ppm的峰、在约127.8ppm的峰、在约123.4ppm的峰、在约103.1ppm的峰、在约83.5ppm的峰、在约81.1ppm的峰、在约62.2ppm的峰、在约25.6ppm的峰和在约19.6ppm的峰。

97.  权利要求86-96任一项的晶型J，其中晶型J的特征在于图22的13C NMR固态光谱。

98.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型K。

99.  权利要求98的晶型K，其中晶型K的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约22.4－约22.8度的峰、约27.1－约27.5度的峰、约28.1－约28.5度的峰和约31.0－约31.4度的峰。

100.  权利要求98-99任一项的晶型K，其中晶型K的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约22.6度的峰、在约27.3度的峰、在约28.3度的峰和在约31.2度的峰。

101.  权利要求98-100任一项的晶型K，其中晶型K的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约22.6度的峰、在约27.3度的峰、在约28.3度的峰和在约31.2度的峰。

102.  权利要求98-101任一项的晶型K，其中晶型K的特征在于图23的X-射线粉末衍射图谱。

103.  权利要求98-102任一项的晶型K，其中晶型K的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.9ppm的峰、在约173.4ppm的峰、在约151.8ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约101.9ppm的峰、在约92.0ppm的峰、在约73.5ppm的峰、在约22.1ppm的峰和在约20.4ppm的峰。

104.  权利要求98-103任一项的晶型K，其中晶型K的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约173.9ppm的峰、在约173.4ppm的峰、在 约101.9ppm的峰和在约92.0ppm的峰。

105.  权利要求98-104任一项的晶型K，其中晶型K的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约173.9ppm的峰、在约173.4ppm的峰、在约151.8ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约101.9ppm的峰、在约92.0ppm的峰、在约73.5ppm的峰、在约22.1ppm的峰和在约20.4ppm的峰。

106.  权利要求98-105任一项的晶型K，其中晶型K的特征在于图24的13C NMR固态光谱。

107.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型L。

108.  权利要求107的晶型L，其中晶型L的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约5.5－约5.9度的峰、约5.8－约6.2度的峰、约15.0－约15.4度的峰和约15.9－约16.3度的峰。

109.  权利要求107-108任一项的晶型L，其中晶型L的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约5.7度的峰、在约6.0度的峰、在约15.2度的峰和在约16.1度的峰。

110.  权利要求107-109任一项的晶型L，其中晶型L的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.7度的峰、在约6.0度的峰、在约15.2度的峰和在约16.1度的峰。

111.  权利要求107-110任一项的晶型L，其中晶型L的特征在于 图25的X-射线粉末衍射图谱。

112.  权利要求107-111任一项的晶型L，其中晶型L的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.2ppm的峰、在约151.4ppm的峰、在约140.9ppm的峰、在约118.5ppm的峰、在约81.5ppm的峰、在约80.1ppm的峰、在约73.4ppm的峰、在约61.6ppm的峰和在约20.9ppm的峰。

113.  权利要求107-112任一项的晶型L，其中晶型L的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约81.5ppm的峰、在约80.1ppm的峰、在约61.6ppm的峰和在约20.9ppm的峰。

114.  权利要求107-113任一项的晶型L，其中晶型L的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约173.2ppm的峰、在约151.4ppm的峰、在约140.9ppm的峰、在约118.5ppm的峰、在约81.5ppm的峰、在约80.1ppm的峰、在约73.4ppm的峰、在约61.6ppm的峰和在约20.9ppm的峰。

115.  权利要求107-114任一项的晶型L，其中晶型L的特征在于图26的13C NMR固态光谱。

116.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型M。

117.  权利要求116的晶型M，其中晶型M的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.1－约6.5度的峰、在约13.0－约13.4度的峰、在约22.0－约22.4度的峰和在约23.3－约23.7度的峰。

118.  权利要求116-117任一项的晶型M，其中晶型M的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.3度的峰、在约13.2度的峰、在约22.2度的峰和在约23.5度的峰。

119.  权利要求116-118任一项的晶型M，其中晶型M的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约6.3度的峰、在约13.2度的峰、在约22.2度的峰和在约23.5度的峰。

120.  权利要求116-119任一项的晶型M，其中晶型M的特征在于图27的X-射线粉末衍射图谱。

121.  权利要求116-120任一项的晶型M，其中晶型M的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约174.0ppm的峰、在约170.5ppm的峰、在约129.5ppm的峰、在约79.6ppm的峰、在约69.7ppm的峰、在约63.2ppm的峰、在约51.8ppm的峰、在约24.0ppm的峰和在约19.5ppm的峰。

122.  权利要求116-121任一项的晶型M，其中晶型M的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约69.7ppm的峰、在约63.2ppm的峰、在约51.8ppm的峰和在约24.0ppm的峰。

123.  权利要求116-122任一项的晶型M，其中晶型M的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约174.0ppm的峰、在约170.5ppm的峰、在约129.5ppm的峰、在约79.6ppm的峰、在约69.7ppm的峰、在约63.2ppm的峰、在约51.8ppm的峰、在约24.0ppm的峰和在约19.5ppm的峰。

124.  权利要求116-123任一项的晶型M，其中晶型M的特征在于 图28的13C NMR固态光谱。

125.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯，其被称为晶型N。

126.  权利要求125的晶型N，其中晶型N的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约12.2－约12.6度的峰、在约15.1－约15.5度的峰、在约16.9－约17.3度的峰和在约17.7－约18.1度的峰。

127.  权利要求125-126任一项的晶型N，其中晶型N的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约12.4度的峰、在约15.3度的峰、在约17.1度的峰和在约17.9度的峰。

128.  权利要求125-127任一项的晶型N，其中晶型N的特征在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约12.4度的峰、在约15.3度的峰、在约17.1度的峰和在约17.9度的峰。

129.  权利要求125-128任一项的晶型N，其中晶型N的特征在于图29的X-射线粉末衍射图谱。

130.  权利要求125-129任一项的晶型N，其中晶型N的特征在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约172.6ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约129.2ppm的峰、在约128.4ppm的峰、在约82.2ppm的峰、在约74.0ppm的峰、在约67.7ppm的峰和在约21.3ppm的峰。

131.  权利要求125-130任一项的晶型N，其中晶型N的特征在于 在13C NMR固态光谱中的在约129.2ppm的峰、在约128.4ppm的峰、在约82.2ppm的峰和在约67.7ppm的峰。

132.  权利要求125-131任一项的晶型N，其中晶型N的特征在于在13C NMR固态光谱中的在约172.6ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约129.2ppm的峰、在约128.4ppm的峰、在约82.2ppm的峰、在约74.0ppm的峰、在约67.7ppm的峰和在约21.3ppm的峰。

133.  权利要求125-132任一项的晶型N，其中晶型N的特征在于图30的13C NMR固态光谱。

134.  2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯的特征为无定形形式O。

135.  权利要求134的无定形形式O，其中所述无定形形式O基本上是无定形的。

136.  权利要求134-135任一项的无定形形式O，其中所述无定形形式O包含低于约15％的结晶度。

137.  权利要求134-136任一项的无定形形式O，其中所述无定形形式O包含低于约1.0％的结晶度。

138.  生产晶型A的方法，包括：
a)使化合物1接触第一种用量的乙酸乙酯，形成混合物；
b)将该混合物加热至固体溶解；
c)将该混合物冷却以使固体沉淀；
d)任选地加入第二种用量的乙酸乙酯并且重复步骤a、b和c；和
e)从所述混合物中分离固体形式A。

139.  权利要求138的方法，其中步骤b)中的温度约为60℃。

140.  权利要求138-139任一项的方法，其中所述步骤d)中的第二种乙酸乙酯的用量与所述步骤a)中使用的第一种乙酸乙酯的用量是近似相等的。

141.  生产晶型J的方法，包括：
a)使无定形形式O接触乙醇，得到混合物；且
b)从所述混合物中分离固体形式J。

142.  权利要求141的方法，其中在分离固体化合物-晶型J之前，将所述混合物在室温搅拌约12小时。

143.  生产化合物1的溶剂化固体形式的方法，包括：
a)使化合物1接触溶剂，形成混合物；和
b)从所述混合物中分离化合物1的溶剂化固体形式。

144.  权利要求143的方法，其中所述溶剂是MTBE、环己烷、硝基甲烷、乙腈、二噁烷、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,2,3-三氯乙烷或甲苯。

145.  权利要求144的方法，其中所述溶剂是MTBE或环己烷且所述溶剂化固体形式是晶型B。

146.  权利要求144的方法，其中所述溶剂是硝基甲烷且所述溶剂化固体形式是晶型C。

147.  权利要求144的方法，其中所述溶剂是二噁烷且所述溶剂化 固体形式是晶型E。

148.  权利要求144的方法，其中所述溶剂是THF且所述溶剂化固体形式是晶型F。

149.  权利要求144的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷且所述溶剂化固体形式是晶型G。

150.  权利要求144的方法，其中所述溶剂是乙腈且所述溶剂化固体形式是晶型H或晶型L。

151.  权利要求144的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯或乙酸异丙酯且所述溶剂化固体形式是晶型I。

152.  权利要求144的方法，其中所述溶剂是氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷或1,2,3-三氯乙烷且所述溶剂化固体形式是晶型K。

153.  权利要求144的方法，其中所述溶剂是甲苯且所述溶剂化固体形式是晶型N。

154.  权利要求144的方法，其中在分离所述溶剂化固体形式之前，超声处理所述混合物。

155.  权利要求144的方法，还包括从化合物1的溶剂化固体形式中除去溶剂，得到化合物1的去溶剂化固体形式。

156.  权利要求155的方法，其中化合物1的去溶剂化固体形式是晶型D或晶型M。

157.  药物组合物，包含权利要求1-137任一项的化合物1的一种或多种固体形式。

158.  权利要求157的药物组合物，还包含一种或多种另外的活性剂。

159.  权利要求158的药物组合物，其中所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。

160.  权利要求158-159任一项的药物组合物，其中所述一种或多种活性剂选自化合物1000-1066和8001-8012或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。

161.  权利要求158-159任一项的药物组合物，其中所述一种或多种活性剂选自聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名称)和利巴韦林、聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名称)和利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或NS5A抑制剂。

162.  权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善或治疗HCV感染的药剂中的应用。

163.  权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制丙型肝炎病毒NS5B聚合酶活性的药剂中的应用。

164.  权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制丙型肝炎病毒复制的药剂中的应用。

165.  权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的应用，所述药剂用于接触被丙型肝炎病毒感染的细胞，由此改善或治疗HCV感染。

166.  权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于接触被丙型肝炎病毒感染的细胞的药剂中的应用，其中制备所述药剂用于与一种或多种活性剂联用，所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。

167.  权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于接触被丙型肝炎病毒感染的细胞的药剂中的应用，其中制备所述药剂用于与一种或多种活性剂联用，所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。

168.  权利要求166-167的应用，其中所述一种或多种活性剂选自化合物1000-1066和8001-8012或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。

169.  权利要求166-167的应用，其中所述一种或多种活性剂选自聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名称)和利巴韦林、聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名称)和利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或NS5A抑制剂。

170.  权利要求166-167任一项的应用，其中所述一种或多种活性剂是式(BB)的化合物,

或其药学上可接受的盐，其中BBB1可以是任选取代的杂环碱或任选取代的带有被保护的氨基的杂环碱；XBB可以是O(氧)或S(硫)；RBB1可以选自-ZBB-RBB9、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；ZBB可以选自O(氧)、S(硫)和N(RBB10)；RBB2和RBB3可以独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；或RBB2和RBB3可以一起形成选自如下的基团：任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的C3-6芳基和任选取代的C3-6杂芳基；RBB4可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的丙二烯基；RBB5可以是氢或任选取代的C1-6烷基；RBB6可以选自氢、卤素、叠氮基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB11和-OC(＝O)RBB12；RBB7可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB13和-OC(＝O)RBB14；RBB8可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB15和-OC(＝O)RBB16；RBB9可以选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB10可以选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB11、RBB13和RBB15可以独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；且RBB12、RBB14和RBB16可以独立地是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。

171.  权利要求166-167任一项的应用，其中所述一种或多种活性剂是式(DD)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中每个可以独立地是双键或单键；ADD1可以选自C(碳)、O(氧)和S(硫)；BDD1可以是任选取代的杂环碱或其衍生物；DDD1可以选自C＝CH2、CH2、O(氧)、S(硫)、CHF和CF2；RDD1可以是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、二烷基氨基亚烷基、烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-,烷氧基烷基-C(＝O)-,芳氧基烷基-C(＝O)-、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、-O-连接的氨基酸、二磷酸酯、三磷酸酯或其衍生物；RDD2和RDD3可以各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6卤代烷基，条件是RDD2和RDD3中至少一个不能是氢；或RDD2和RDD3一起形成选自如下的基团：C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6芳基和C3-6杂芳基；RDD4和RDD9可以独立地选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-(C＝O)RDDa1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的芳烷基和-O-连接的氨基酸；RDD5、RDD6和RDD7可以独立地是不存在或选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1,NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-(C＝O)RDDa1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、 S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的芳烷基和-O-连接的氨基酸；或RDD6和RDD7一起形成-O-C(＝O)-O-；RDD8可以不存在或选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1,NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的羟基烷基和-O-连接的氨基酸，或当RDD7上表示为的键是双键时，则RDD7是C2-6亚烷基，且RDD8不存在；RDDa1、RDDb1和RDDc1可以各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳基(C1-6烷基)；RDD10可以选自O-、-OH、任选取代的芳氧基或芳基-O-、烷基-C(＝O)-O-CH2-O-、烷基-C(＝O)-S-CH2CH2-O-和-N-连接的氨基酸；RDD11可以选自O-、-OH、任选取代的芳氧基或芳基-O-、烷基-C(＝O)-O-CH2-O-、烷基-C(＝O)-S-CH2CH2-O-和-N-连接的氨基酸；每个RDD12和每个RDD13可以独立地是-C≡N或选自C1-8有机基团羰基、C1-8烷氧基羰基和C1-8有机基团氨基羰基的任选取代的取代基；每个RDD14可以是氢或任选取代的C1-6-烷基；每个mDD可以独立地是1或2，且如果RDD10和RDD11均为则每个RDD12、每个RDD13、每个RDD14和每个mDD可 以相同或不同。

172.  改善或治疗患者中病毒感染的方法，该方法包括对所述患者给予有效量的权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求157的药物组合物。

173.  改善或治疗HCV感染的方法，包括对患有HCV感染的受试者给予有效量的权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求157的药物组合物。

174.  抑制丙型肝炎病毒的NS5B聚合酶活性的方法，包括使被丙型肝炎病毒感染的细胞接触有效量的权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求157的药物组合物。

175.  抑制丙型肝炎病毒复制的方法，包括使被丙型肝炎病毒感染的细胞接触权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求157的药物组合物。

176.  改善或治疗HCV感染的方法，包括使被丙型肝炎病毒感染的细胞接触权利要求1-137任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求157的药物组合物。

177.  改善或治疗HCV感染的方法，包括使被丙型肝炎病毒感染的细胞接触有效量的权利要求1-137任一项的化合物与一种或多种活性剂的组合，所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。

178.  改善或治疗HCV感染的方法，包括对患有HCV感染的受试者 给予有效量的权利要求1-137任一项的化合物与一种或多种活性剂的组合，所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。

179.  权利要求177-178任一项的方法，其中所述一种或多种活性剂选自化合物1000-1066和8001-8012或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。

180.  权利要求177-178任一项的方法，其中所述一种或多种另外的活性剂选自聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名称)和利巴韦林、聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名称)和利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或NS5A抑制剂。

181.  权利要求177-178任一项的方法，其中所述一种或多种活性剂是式(BB)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中BBB1可以是任选取代的杂环碱或任选取代的带有被保护的氨基的杂环碱；XBB可以是O(氧)或S(硫)；RBB1可以选自-ZBB-RBB9、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；ZBB可以选自O(氧)、S(硫)和N(RBB10)；RBB2和RBB3可以独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；或RBB2和RBB3可以一起形成选自如下的基团：任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取代的C3-6芳基和任选取代的C3-6杂芳基；RBB4可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的 C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的丙二烯基；RBB5可以是氢或任选取代的C1-6烷基；RBB6可以选自氢、卤素、叠氮基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB11和-OC(＝O)RBB12；RBB7可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB13和-OC(＝O)RBB14；RBB8可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB15和-OC(＝O)RBB16；RBB9可以选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB10可以选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB11、RBB13和RBB15可以独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；且RBB12、RBB14和RBB16可以独立地是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。

182.  权利要求177-178任一项的方法，其中所述一种或多种活性剂是式(DD)的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中每个可以独立地是双键或单键；ADD1可以选自C(碳)、O(氧)和S(硫)；BDD1可以是任选取代的杂环碱或其衍生物；DDD1可以选自C＝CH2、CH2、O(氧)、S(硫)、CHF和CF2；RDD1可以是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、二烷基氨基亚烷基、烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、烷氧基烷基-C(＝O)-、芳氧基烷基-C(＝O)-、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、-O-连接的氨基酸、二磷酸酯、三磷酸酯或其衍生物；RDD2和RDD3可以各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6卤代烷基，条件是RDD2和RDD3中至少一个不能是氢；或RDD2和RDD3一起形成选自如下的基团：C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6芳基和C3-6杂芳基；RDD4和RDD9可以独立地选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-(C＝O)RDDa1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的芳烷基和-O-连接的氨基酸；RDD5、RDD6和RDD7可以独立地是不存在或选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-(C＝O)RDDa1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的芳烷基和-O-连接的氨基酸；或RDD6和RDD7一起形成-O-C(＝O)-O-；RDD8可以不存在或选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1、NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的卤代烷基、任选取代的羟基烷基和-O-连接的氨基酸，或当RDD7上表示为的键是双键时，则RDD7是C2-6亚烷基，且RDD8不存在；RDDa1、RDDb1和RDDc1可以各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳基(C1-6烷基)；RDD10 可以选自O-,-OH、任选取代的芳氧基或芳基-O-、烷基-C(＝O)-O-CH2-O-、烷基-C(＝O)-S-CH2CH2-O-和-N-连接的氨基酸；RDD11可以选自O-、-OH、任选取代的芳氧基或芳基-O-、烷基-C(＝O)-O-CH2-O-、烷基-C(＝O)-S-CH2CH2-O-和-N-连接的氨基酸；每个RDD12和每个RDD13可以独立地是-C≡N或选自C1-8有机基团羰基、C1-8烷氧基羰基和C1-8有机基团氨基羰基的任选取代的取代基；每个RDD14可以是氢或任选取代的C1-6-烷基；每个mDD可以独立地是1或2，且如果RDD10和RDD11均为则每个RDD12、每个RDD13、每个RDD14和每个mDD可以相同或不同。

说明书硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.119(e)要求2012年3月21日提交的美国临时申请号61/613,972的优先权。将该文献的全部内容引入本文作为参考。
技术领域
本申请涉及2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯的固体形式例如晶型、可以包括2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯的一种或多种固体形式的药物组合物和使用2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯的一种或多种固体形式治疗或改善疾病和/或病症的方法。本文还公开了使用2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯的一种或多种固体形式与一种或多种另外的活性剂相组合治疗疾病和/或病症的方法。
背景技术
核苷类似物是一类已经在体外和体内显示出发挥抗病毒和抗癌活性的化合物，且由此已经成为用于治疗病毒感染和癌症的广泛研究主题。核苷类似物通常是治疗上无活性的化合物，它们由宿主或病毒酶转化成其相应的活性抗代谢药，由此可以抑制与病毒或细胞增殖有关的聚合酶。活化通过各种机制发生，例如添加一个或多个磷酸酯基团或与其它代谢过程相组合。
发明内容
本文公开的一些实施方案一般性涉及具有如下结构的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯(下文的"化合物1")的固体形式：

在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型A的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特族为晶型B的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型C的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型D的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型E的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型F的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型G的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型H的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型I的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型J的2’-C-甲基尿 苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型K的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型L的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型M的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型N的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为无定形形式O的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
本文公开的一些实施方案一般性涉及生产晶型A的方法，该方法可以包括：
a)使化合物1接触第一种用量的乙酸乙酯，以形成混合物；
b)将该混合物加热至固体溶解；
c)将该混合物冷却以沉淀固体；
d)任选地加入第二种用量的乙酸乙酯并且重复步骤a、b和c；和
e)从所述混合物中分离晶型A。
本文公开的一些实施方案一般性涉及生产晶型J的方法，该方法可以包括：
a)使无定形形式O接触乙醇，以形成混合物；且
b)从所述混合物中分离晶型J。
本文公开的一些实施方案一般性涉及生产化合物1的溶剂化固体形式的方法，该方法可以包括：
a)使化合物1接触溶剂，以形成混合物；且
b)从所述混合物中分离化合物1的溶剂化固体形式。
本文公开的一些实施方案一般性涉及改善或治疗受试者中病毒感染(例如，HCV感染)的方法，该方法可以包括对所述受试者给予有效量 的如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式。
本文公开的一些实施方案涉及可以包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。
本文公开的一些实施方案一般性涉及可以包括化合物1的一种或多种固体形式和一种或多种另外的活性剂的药物组合物。
本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗HCV感染的方法，该方法可以包括对鉴定为患有HCV感染的受试者给予有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，化合物1的一种或多种固体形式或其药学上可接受的盐)，或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式或其药学上可接受的盐与一种活性剂的组合的药物组合物，所述活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、另一种抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任意上述举出的化合物的药学上可接受的盐。
附图说明
图1是晶型A的XRPD光谱。
图2是晶型A的DSC光谱。
图3是晶型A的13C ssNMR光谱。
图4是晶型B的XRPD光谱。
图5是晶型B的13C ssNMR光谱。
图6是晶型C的XRPD光谱。
图7是晶型C的13C ssNMR光谱。
图8是晶型D的XRPD光谱。
图9是晶型D的13C ssNMR光谱。
图10是晶型A和晶型E的混合物的XRPD光谱。
图11是晶型A和晶型E的混合物的13C ssNMR光谱。
图12是晶型A和晶型F的混合物的XRPD光谱。
图13是晶型A和晶型F的混合物的13C ssNMR光谱。
图14是晶型G的XRPD光谱。
图15是晶型G的13C ssNMR光谱。
图16是晶型H的XRPD光谱。
图17是晶型H的13C ssNMR光谱。
图18是晶型I的XRPD光谱。
图19是晶型I的13C ssNMR光谱。
图20是晶型J的XRPD光谱。
图21是晶型J的DSC光谱。
图22是晶型J的13C ssNMR光谱。
图23是晶型K的XRPD光谱。
图24是晶型K的13C ssNMR光谱。
图25是晶型L的XRPD光谱。
图26是晶型L的13C ssNMR光谱。
图27是晶型M的XRPD光谱。
图28是晶型M的13C ssNMR光谱。
图29是晶型N的XRPD光谱。
图30是晶型N的13C ssNMR光谱。
图31是无定形形式O的XRPD光谱。
图32显示可以用于治疗HCV的另外的活性剂的实例。
图33显示式(BB)的化合物的实例。
图34显示通式(DD)。
发明详细描述
定义
除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义。除非另有描述，否则将全部专利、申请、公开申请和本文引述的其它出版物完整地引入本文参考。在对于本文的术语存在多个定义的情况中，除非另有描述，否则以本部分中所述的那些为主。作为本文使用的，除非另有说明，否则下列定义适用。
术语"晶体"是指其原子、分子或离子以有规则有序的三维模式填 充的物质。术语“基本上为晶体”是指这样的物质，其中大部分物质是晶体。例如，基本上为晶体的材料可以具有大于约85％的结晶度(例如大于约90％的结晶度、大于约95％的结晶度或大于约99％的结晶度)。
根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,Univers i ty Science Books,Sausalito：1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”,第5版,Ed.：Smi th,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文参考。
除非另有说明，否则本文所用的任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写与其常用的公认缩写或IUPAC-IUB Commiss ion on Biochemical Nomenclature一致(参见Biochem.11:942-944(1972))。
术语“核苷”是指由通过N-糖苷键连接杂环碱或其互变体(例如通过嘌呤碱基的9-位或嘧啶碱基的1-位连接)的任选取代的戊糖部分或修饰的戊糖部分组成的化合物。实例包括、但不限于包含核糖部分的核糖核苷和包含脱氧核糖部分的脱氧核糖核苷。修饰的戊糖部分是这样的戊糖部分，其中氧原子被碳替代和/或碳被硫或氧原子替代。“核苷”是可以具有取代的碱基和/或糖部分的单体。另外，核苷可以被并入较大DNA和/或RNA聚合物和寡聚体。在一些情况中，核苷可以是核苷类似物药物。
术语“药学上可接受的盐”是指不会导致对所给予的生物体显著刺激且不会消除该化合物生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，所述盐是化合物的酸加成的盐。药用盐可以通过使化合物与无机酸例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸反应得到。还可以通过使化合物与有机酸(例如脂族或芳族羧酸或磺酸)反应得到药用盐，所述脂族或芳族羧酸或磺酸例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。还可以通过使化合物与碱反应成盐得到药用盐，例如 铵盐、碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)、有机碱盐(例如二环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟基甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺)和与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐。
本文所用的术语“室温”是指约20℃－约25℃的温度，例如约21℃－约23℃的温度。
除非另有特别地描述，否则本申请及其变化形式、尤其是待批权利要求中使用的术语和措词应解释为与限制性相反的开放式。作为上述实例，术语‘包括’应解读为指‘包括、但不限于’等；本文所用的术语‘包含’与‘包括’、‘含有’或‘特征在于’是同义词，并且是包含或开放式且不排除另外的、未描述的要素或方法步骤；术语‘具有’应解释为‘至少具有’；术语‘包括’应解释为‘包括、但不限于’，术语‘实施例’用于提供讨论中项目的示例性实例，但其并非是穷尽性的或限制性列出；且术语如‘优选地’、‘优选的’、‘期望的’或‘所需的’和类似含义的措词的应用不应解释为意味看某些特征对本发明的结构或功能而言是关键的、必需的乃至重要的，而仅预以突出可选或另外的特征，它们可以用于本发明的具体实施方案，也可以不用于本发明的具体实施方案。此外，术语“包含”应解释为与措词"至少具有"或"至少包括"是同义词。当用于上下文中的方法时，术语"包含"是指该方法至少包括所述的步骤，但可以包括另外的步骤。当用于上下文中的化合物、组合物或装置时，术语"包含"是指该化合物、组合物或装置至少包括所述的特征或要素，但还可以包括另外的特征或要素。同样，除非另有特别地描述，否则与连词‘和’相关的项目组不应解读为要求那些项目中的每个和每一个存在于所述组中，而是应解读为‘和/或’。类似地，除非另有特别地描述，否则与连词‘或’相关的项目组不应解读为要求该组中的相互排他性，而是应解读为‘和/或’。
关于本文主要的任何复数和/或单数术语的应用，如果适合于上下文和/或申请，本领域技术人员可以从复数翻译为单数和/或从单数翻译为复数。为清楚起见，本文特别地举出了各种单数/复数变换。不定冠 词“一种(a)”或“一种(an)”不排除复数。唯一的事实在于互为不同从属权利要求中引述一些措施并不表明不能便利地应用这些措施的组合。权利要求中的任何参引的符号不应视为限定范围。
应理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任意化合物中，如果没有特别地表示绝对立体化学，则每个中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的、富含对映体的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、富含非对映异构体的或立体异构体混合物。此外，应理解，在本文所述的具有一个或多个手性双键的任意化合物中，所述双键生成可以定义为E或Z的几何异构体，每个双键可以独立地为E或Z或其混合物。除非另有所述，否则预以包括化合物1的所有互变体形式。
同样，应理解，在所述的任意化合物中，也预以包括所有的互变体形式。例如，预以包括磷酸酯基的所有互变体。此外，还预以包括本领域公知的杂环碱的所有互变体，包括天然和非天然嘌呤-碱和嘧啶-碱的互变体。
应理解，如果本文公开的化合物具有未填充的化合价，则用氢或其同位素例如氢-1(氕)和氢-2(氘)填充化合价。
应理解，本文所述的化合物可以是同位素标记的。用同位素(例如氘)取代因更大的代谢稳定性可以提供一些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求减少。在化合物结构上表示的每个化学元素可以包括所述元素的任意同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以明确地公开或被理解为存在于化合物中。在可以存在氢原子的化合物的任意位置上，氢原子可以是氢的任意同位素，包括、但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有清楚地表述，否则本文涉及的化合物包括所有可能的同位素形式。
应理解本文所述的方法和组合包括晶型(也称作多晶型物，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体填充排列)、无定形相、盐、溶剂合物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本 文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂合物包含化学计算量或非化学计算量的溶剂且可以在用药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)结晶的过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。一般而言，就本文提供的化合物和方法的目的而言，溶剂化形式被视为与非溶剂化形式等效。
如果提供数值范围，则应理解该范围的上限和下限以及上限与下限之间的每个间插值都包括在实施方案内。
化合物1的实施例实施方案
本文提供的全部XRPD光谱使用2-θ度的标度测定且全部13C固态NMR以29.5ppm的金刚烷作参比。
晶型A
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型A的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.8－约7.2度的峰、约8.3－约8.7度的峰、约15.6－约16.0度的峰、约21.2－约21.6度的峰、约21.8－约22.2度的峰、约22.4－约22.8度的峰和约23.1－约23.5度的峰。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约6.8－约7.2度的峰、约8.3－约8.7度的峰、约15.6－约16.0度的峰和约21.2－约21.6度的峰。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约7.0度的峰、在约8.5度的峰、在约15.8度的峰、在约21.4度的峰、在约22.0度的峰、在约22.6度的峰和在约23.3度的峰。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约8.5度的峰、在约15.8度的峰和在约21.4度的峰。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约8.5度的峰、在约15.8度的峰、在约21.4度的峰、在约22.0度的峰、在约22.6度的峰和在约23.3度的峰。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约7.0度的峰、在约8.5度的峰、在约15.8度的峰和在约21.4度的峰。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约7.0度的峰、在约8.5度的峰、在约15.8度的峰、在约21.4度的峰、在约22.0度的峰、在约22.6度的峰和在约23.3度的峰。
在一些实施方案中，晶型A可以显示如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号的峰(**)是次主峰
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于如图2中所示的DSC热分析图。在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于熔点约为137℃－约139℃。在其它实施方案中，晶型A的特征可以在于熔点约为138℃。在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于熔点约为138.4℃。 在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在约137℃－约139℃为吸热的。在其它实施方案中，晶型A的特征可以在于在约138℃为吸热的。在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在约138.4℃为吸热的。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在13C NMR固态光谱中在约130.4ppm的峰、在约69.5ppm的峰、在约66.9ppm的峰和在约20.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约172.0ppm的峰、在约146.6ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约104.1ppm的峰、在约69.5ppm的峰、在约66.9ppm的峰和在约20.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型A可以显示如图3中所示的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型A的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型B
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型B的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约5.5－约5.9度的峰、约9.2－约9.6度的峰、约16.8－约17.2度的峰和约26.0－约26.4度的峰。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约5.7度的峰、在约9.4度的峰、在约17.0度的峰和在约26.2度的峰。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.7度的峰、在约9.4度的峰、在约17.0度的峰和在约26.2度的峰。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于图4的X-射线衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％15.720*71.829.395*31.2317.042*100.0426.219*28.5
带有星号的峰(*)是主峰
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.2ppm的峰、在约129.9ppm的峰、在约118.3ppm的峰、在约68.5ppm的峰、在约27.1ppm的峰或在约19.5ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.2ppm的峰、在约129.9ppm的峰、在约118.3ppm的峰、在约72.3ppm的峰、在约68.5ppm的峰、在约49.2ppm的峰、在约27.1ppm的峰和在约19.5ppm的峰。在一些实施方案中，晶型B可以是甲基叔丁基溶剂合物。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约118.3ppm的峰、在约68.5ppm的峰和在约27.1ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.2ppm的峰、在约129.9ppm的峰、在约118.3ppm的峰、在约68.5ppm的峰、在约27.1ppm的峰和在约19.5ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于图5的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型B(甲基叔丁基醚溶剂合物)的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约170.3ppm的峰、在 约150.5ppm的峰、在约129.8ppm的峰、在约118.2ppm的峰、在约79.8ppm的峰、在约27.2ppm的峰和在约21.8ppm的峰。
在其它实施方案中，晶型B可以是环己烷溶剂合物。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约150.5ppm的峰、在约129.8ppm的峰、在约118.2ppm的峰和在约21.8ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型B的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约170.3ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约129.8ppm的峰、在约118.2ppm的峰、在约79.8ppm的峰、在约27.2ppm的峰和在约21.8ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型B(环己烷溶剂合物)的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型C
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型C的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约4.8－约5.2度的峰、约6.4－约6.8度的峰、约8.0－约8.4度的峰、约9.0－约9.4度的峰、约9.4－约9.8度的峰、约16.1－约16.5度的峰和约22.1－约22.5度的峰。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约5.0度的峰、在约6.6度的峰、在约8.2度的峰、在约9.2度的峰、在约9.6度的峰、在约16.3度的峰和在约22.3度的峰。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.0度的峰、在约6.6度的峰、在约8.2度的峰和在约22.3度的峰。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.0度的峰、在约6.6度的峰、在约8.2度的峰、在约9.2度的峰、在约9.6度的峰、在约16.3度的峰和在约22.3度的峰。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于图6的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％14.980*27.426.573*31.038.174*39.049.151**47.459.585**56.2616.337**62.7722.340*28.1
带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号的峰(**)是次主峰
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.7ppm的峰、在约151.9ppm的峰、在约103.2ppm的峰、在约83.3ppm的峰、在约80.8ppm的峰、在约73.3ppm的峰、在约25.1ppm的峰和在约20.1ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.7ppm的峰、在约151.9ppm的峰、在约103.2ppm的峰、在约83.3ppm的峰、在约80.8ppm的峰、在约73.3ppm的峰、在约63.8ppm的峰、在约25.1ppm的峰和在约20.1ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.7ppm的峰、在约83.3ppm的峰、在约80.8ppm的峰和在约25.1ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.7ppm的峰、在约151.9ppm的峰、在约103.2ppm的峰、在约83.3ppm的峰、在约80.8ppm的峰、在约73.3ppm的峰、在约25.1ppm的峰和在约20.1ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于图7的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型C的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型D
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型D的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约7.9－约8.3度的峰、约13.2－约13.6度的峰、约14.2－约14.6度的峰、约17.0－约17.4度的峰、约29.4－约29.8度的峰和约34.8－约35.2度的峰。
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约8.1度的峰、在约13.4度的峰、在约14.4度的峰、在约17.2度的峰、在约29.6度的峰和在约35.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约8.1度的峰、在约13.4度的峰、在约29.6度的峰和在约35.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约8.1度的峰、在约13.4度的峰、在约14.4度的峰、在约17.2度的峰、在约29.6度的峰和在约35.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于图8的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％18.105*55.6213.357*44.1314.424**100.0417.215**66.0529.590*29.1635.019*25.3
带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号的峰(**)是次主峰
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约139.1ppm的峰、在约125.3ppm的峰、在约120.8ppm的峰、在约105.2ppm的峰、在约72.8ppm的峰、在约67.5ppm的峰和在约63.0ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约125.3ppm的峰、在约105.2ppm的峰、在约72.8ppm的峰和在约67.5ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于在13C NMR固态光谱中 的在约139.1ppm的峰、在约125.3ppm的峰、在约120.8ppm的峰、在约105.2ppm的峰、在约72.8ppm的峰、在约67.5ppm的峰和在约63.0ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于图9的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型D的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型E
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型E的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约7.6－约8.0度的峰、约10.4－约10.8度的峰、约12.7－约13.1度的峰、约21.4－约21.8度的峰、约24.3－约24.7度的峰和约24.8－约25.2度的峰。
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型E的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约7.6－约8.0度的峰、约12.7－约13.1度的峰、约21.4－约21.8度的峰和约24.8－约25.2度的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约7.8度的峰、在约10.6度的峰、在约12.9度的峰、在约21.6度的峰、在约24.5度的峰和在约25.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约7.8度的峰、在约10.6度的峰、在约12.9度的峰、在约21.6度的峰、在约24.5度的峰和在约25.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自约7.6－约8.0度的峰、约10.4－约10.8度的峰、约12.7－约13.1度的峰、约24.3－约24.7度的峰和约24.8－约25.2度的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约7.8度的峰、在约10.6度的峰、在约12.9度的峰、在约24.5度的峰和在约25.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约7.8度的峰、在约12.9度的峰和在约25.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约7.8度的峰、在约12.9度的峰、在约21.6度的峰和在约25.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约7.8度的峰、在约10.6度的峰、在约12.9度的峰、在约24.5度的峰和在约25.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％17.765*58.9210.563**22.3312.901*40.7421.571*26.4524.466**51.4625.016*31.6
带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号的峰(**)是次主峰
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.0ppm的峰、在约150.7ppm的峰、在约130.2ppm的峰、在约118.3ppm的峰、在约73.9ppm的峰、在约67.0ppm的峰和在约22.0ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.0ppm的峰、在约150.7ppm的峰、在约130.2ppm的峰、在约118.3ppm的峰、在约73.9ppm的峰、在约68.0ppm的峰、在约67.0ppm的峰和在约22.0ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约130.2ppm的峰、在约118.3ppm的峰、在约73.9ppm的峰和在约67.0ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.0ppm的峰、在约150.7ppm的峰、在约130.2ppm的峰、在约118.3ppm的峰、在约73.9ppm的峰、在约67.0ppm的峰和在约22.0ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.0ppm的峰、在约150.7ppm的峰、在约118.3ppm的峰或在约73.9ppm的峰。在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约118.3ppm的峰和在约73.9ppm的峰。在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.0ppm的峰、在约150.7ppm的峰、在约118.3ppm的峰和在约73.9ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型E的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型F
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型F的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在X-射线粉末衍射图 谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约5.8－约6.2度的峰、约6.8－约7.2度的峰、约17.3－约17.7度的峰和约17.8－约18.2度的峰。
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.0度的峰、在约7.0度的峰、在约17.5度的峰和在约18.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约7.8度的峰、在约12.9度的峰、在约21.6度的峰和在约25.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约6.0度的峰、在约7.0度的峰、在约17.5度的峰和在约18.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％16.090*100.026.970*32.4317.538*30.7418.048*56.0
带有星号的峰(*)是主峰
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约170.2ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约79.7ppm的峰、在约73.5ppm的峰、在约66.9ppm的峰、在约21.8ppm的峰和在约20.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约170.2ppm的峰、在 约150.5ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约79.7ppm的峰、在约73.5ppm的峰、在约68.2ppm的峰、在约66.9ppm的峰、在约25.7ppm的峰、在约21.8ppm的峰和在约20.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约130.4ppm的峰、在约73.5ppm的峰、在约66.9ppm的峰和在约20.6ppm的峰。在另一个实施方案中，晶型F的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约6.1度的峰。
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约170.2ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约79.7ppm的峰、在约73.5ppm的峰、在约66.9ppm的峰、在约21.8ppm的峰和在约20.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约170.2ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约79.7ppm的峰、在约73.5ppm的峰或在约21.8ppm的峰。在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约73.5ppm的峰。在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约170.2ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约79.7ppm的峰、在约73.5ppm的峰和在约21.8ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型F的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型G
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型G的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约5.7－约6.1度的峰、约7.3－约7.7度的峰、约7.6－约8.0度的峰、约12.3－约12.7度的峰、约17.5－约17.9度的峰和约18.0－约18.4度的峰。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约5.7－约6.1度的峰、约7.3－约7.7度的峰、约7.6－约8.0度的峰和约17.5－约17.9度的峰。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约5.9度的峰、 在约7.5度的峰、在约7.8度的峰、在约12.5度的峰、在约17.7度的峰和在约18.2度的峰。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.9度的峰、在约7.5度的峰、在约7.8度的峰和在约17.7度的峰。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.9度的峰、在约7.5度的峰、在约7.8度的峰、在约12.5度的峰、在约17.7度的峰和在约18.2度的峰。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于图14的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％15.857*100.027.498*41.637.835*32.1412.522**23.5517.733*53.0618.193**23.5
带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号的峰(**)是次主峰
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约172.9ppm的峰、在约150.8ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约119.6ppm的峰、在约118.7ppm的峰、在约83.1ppm的峰、在约69.0ppm的峰和在约20.4ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约172.9ppm的峰、在 约150.8ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约119.6ppm的峰、在约118.7ppm的峰、在约83.1ppm的峰、在约69.0ppm的峰、在约54.2ppm的峰和在约20.4ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约119.6ppm的峰、在约118.7ppm的峰、在约83.1ppm的峰和在约69.0ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约172.9ppm的峰、在约150.8ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约119.6ppm的峰、在约118.7ppm的峰、在约83.1ppm的峰、在约69.0ppm的峰和在约20.4ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于图15的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型G的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型H
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型H的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约7.9－约8.3度的峰、约13.8－约14.2度的峰、约17.0－约17.4度的峰和约19.9－约20.3度的峰。
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约8.1度的峰、在约14.0度的峰、在约17.2度的峰和在约20.1度的峰。
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约8.1度的峰、在约14.0度的峰、在约17.2度的峰和在约20.1度的峰。
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于图16的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％18.132*81.7214.020*34.6317.226*61.7420.902*27.3
带有星号的峰(*)是主峰
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.4ppm的峰、在约153.4ppm的峰、在约152.2ppm的峰、在约129.8ppm的峰、在约119.8ppm的峰、在约104.6ppm的峰、在约79.4ppm的峰和在约20.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.4ppm的峰、在 约153.4ppm的峰、在约152.2ppm的峰、在约129.8ppm的峰、在约119.8ppm的峰、在约104.6ppm的峰、在约79.4ppm的峰、在约20.6ppm的峰和在约2.2ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.4ppm的峰、在约153.4ppm的峰、在约119.8ppm的峰和在约104.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.4ppm的峰、在约153.4ppm的峰、在约152.2ppm的峰、在约129.8ppm的峰、在约119.8ppm的峰、在约104.6ppm的峰、在约79.4ppm的峰和在约20.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于图17的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型H的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型I
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为于晶型I的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于在X-射线粉末衍射图 谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约6.2－约6.6度的峰、约9.1－约9.5度的峰、约10.6－约11.0度的峰和约11.6－约12.0度的峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.4度的峰、在约9.3度的峰、在约10.8度的峰和在约11.8度的峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约6.4度的峰、在约9.3度的峰、在约10.8度的峰和在约11.8度的峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于图18的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％16.434*59.229.283*30.8310.831*55.3411.794*28.3
带有星号的峰(*)是主峰
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.0ppm的峰、在约152.1ppm的峰、在约126.1ppm的峰、在约102.7ppm的峰、在约74.5ppm的峰、在约71.2ppm的峰、在约63.3ppm的峰和在约23.3ppm.的峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.1ppm的峰、在约168.6ppm的峰、在约152.1ppm的峰、在约123.6ppm的峰、在约102.6ppm的峰、在约71.4ppm的峰、在约63.5ppm的峰、在约61.9 ppm的峰、在约22.4ppm的峰和在约15.5ppm的峰。在一些实施方案中，晶型I可以是乙酸乙酯溶剂合物。
在一些实施方案中，晶型I(乙酸乙酯溶剂合物)的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.0ppm的峰、在约168.4ppm的峰、在约152.1ppm的峰、在约126.1ppm的峰、在约102.7ppm的峰、在约74.5ppm的峰、在约71.2ppm的峰、在约63.3ppm的峰和在约23.3ppm的峰。在一些实施方案中，晶型I可以是乙酸异丙酯溶剂合物。
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约102.7ppm的峰、在约74.5ppm的峰、在约71.2ppm的峰和在约63.3ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.0ppm的峰、在约152.1ppm的峰、在约126.1ppm的峰、 在约102.7ppm的峰、在约74.5ppm的峰、在约71.2ppm的峰、在约63.3ppm的峰和在约23.3ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型I的特征可以在于图19的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型I(乙酸异丙酯溶剂合物)的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型J
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型J的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约5.9－约6.3度的峰、约7.3－约7.7度的峰、约11.9－约12.3度的峰、约13.1－ 约13.5度的峰、约13.8－约14.2度的峰、约18.3－约18.7度的峰、约22.4－约22.8度的峰、约33.0－约33.4度的峰、约33.8－约34.2度的峰和约35.1－约35.5度的峰。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约5.9－约6.3度的峰、约7.3－约7.7度的峰、约11.9－约12.3度的峰、约13.1－约13.5度的峰、约13.8－约14.2度的峰和约18.3－约18.7度的峰。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.1度的峰、在约7.5度的峰、在约12.1度的峰、在约13.3度的峰、在约14.0度的峰、在约18.5度的峰、在约22.6度的峰、在约33.2度的峰、在约34.0度的峰和在约35.3度的峰。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.1度的峰、在约7.5度的峰、在约12.1度的峰、在约13.3度的峰、在约14.0度的峰和在约18.5度的峰。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.1度的峰、在约7.5度的峰、在约12.1度的峰、在约13.3度的峰、在约14.0度的峰、在约18.5度的峰、在约22.6度的峰、在约33.2度的峰、在约34.0度的峰和在约35.3度的峰。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于图20的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于一个或多个XRPD峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号的峰(**)是次主峰
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于如图21中所示的DSC热分析图。在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于显示在约121℃－约127℃(例如，在约126℃)第一次吸热的DSC热分析图。在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于显示在约127℃－约132℃(例如，在约129℃)放热的DSC热分析图。在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于显示在约135℃－约142℃(例如，在约138℃)第二次吸热的DSC热分析图。在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于显示 在约121℃－约127℃(例如，在约126℃)的第一个熔化温度的DSC热分析图。在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于显示在约127℃－约132℃(例如，在约129℃)温度重结晶的DSC热分析图。在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于显示在约135℃－约142℃(例如，在约138℃)的第二个熔化温度的DSC热分析图。在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于在约121℃－约127℃(例如，在约126℃)的熔化温度。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约175.6ppm的峰、在约141.4ppm的峰、在约127.8ppm的峰、在约123.4ppm的峰、在约103.1ppm的峰、在约83.5ppm的峰、在约81.1ppm的峰、在约62.2ppm的峰、在约25.6ppm的峰和在约19.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约83.5ppm的峰、在约81.1ppm的峰、在约62.2ppm的峰和在约25.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约175.6ppm的峰、在约141.4ppm的峰、在约127.8ppm的峰、在约123.4ppm的峰、在约103.1ppm的峰、在约83.5ppm的峰、在约81.1ppm的峰、在约62.2ppm的峰、在约25.6ppm的峰和在约19.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于图22的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型J的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型K
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型K的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约22.4－约 22.8度的峰、约27.1－约27.5度的峰、约28.1－约28.5度的峰和约31.0－约31.4度的峰。
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约22.6度的峰、在约27.3度的峰、在约28.3度的峰和在约31.2度的峰。
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约22.6度的峰、在约27.3度的峰、在约28.3度的峰和在约31.2度的峰。
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于图23的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于一个或多个XRPD峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％122.620*27.5227.257*26.7328.272*25.0431.216*27.0
带有星号的峰(*)是主峰
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.9ppm的峰、在约173.4ppm的峰、在约151.8ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约101.9ppm的峰、在约92.0ppm的峰、在约73.5ppm的峰、在约22.1ppm的峰和在约20.4ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.9ppm的峰、在约173.4ppm的峰、在约151.8ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约101.9ppm的峰、在约92.0ppm的峰、在约80.4ppm的峰、在约73.5ppm的峰、在约22.1ppm的峰和在约20.4ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.9ppm的峰、在约173.4ppm的峰、在约101.9ppm的峰和在约92.0ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.9ppm的峰、在约173.4ppm的峰、在约151.8ppm的峰、在约150.5ppm的峰、在约101.9ppm的峰、在约92.0ppm的峰、在约73.5ppm的峰、在约22.1ppm的峰和在约20.4ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于图24的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型K的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型L
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型L的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约5.5－约5.9度的峰、约5.8－约6.2度的峰、约15.0－约15.4度的峰和约15.9－约16.3度的峰。
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约5.7度的峰、在约6.0度的峰、在约15.2度的峰和在约16.1度的峰。
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约5.7度的峰、在约6.0度的峰、在约15.2度的峰和在约16.1度的峰。
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于图25的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于一个或多个XRPD峰，选自下表。
峰号2-θ°强度％15.662*27.026.036*27.2315.174*100.0416.102*56.5
带有星号的峰(*)是主峰
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.2ppm的峰、在约151.4ppm的峰、在约140.9ppm的峰、在约118.5ppm的峰、在约81.5ppm的峰、在约80.1ppm的峰、在约73.4ppm的峰、在约61.6ppm的峰和在约20.9ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约173.2ppm的峰、在约151.4ppm的峰、在约140.9ppm的峰、在约118.5ppm的峰、在约 81.5ppm的峰、在约80.1ppm的峰、在约73.4ppm的峰、在约61.6ppm的峰、在约20.9ppm的峰和在约1.6ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约81.5ppm的峰、在约80.1ppm的峰、在约61.6ppm的峰和在约20.9ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约173.2ppm的峰、在约151.4ppm的峰、在约140.9ppm的峰、在约118.5ppm的峰、在约81.5ppm的峰、在约80.1ppm的峰、在约73.4ppm的峰、在约61.6ppm的峰和在约20.9ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于图26的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型L的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型M
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型M的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型M的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约6.1－约6.5度的峰、约13.0－约13.4度的峰、约22.0－约22.4度的峰和约23.3－约23.7度的峰。
在一些实施方案中，晶型M的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约6.3度的峰、在约13.2度的峰、在约22.2度的峰和在约23.5度的峰。
在一些实施方案中，晶型M的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约6.3度的峰、在约13.2度的峰、在约22.2度的峰和在约23.5度的峰。
在一些实施方案中，晶型M的特征可以在于图27的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型M的特征可以在于一个或多个XRPD峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％16.274*66.2213.200*40.5322.225*50.0423.520*38.7
带有星号的峰(*)是主峰
在一些实施方案中，晶型M的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约174.0ppm的峰、在约170.5ppm的峰、在约129.5ppm的峰、在约79.6ppm的峰、在约69.7ppm的峰、在约63.2ppm的峰、在约51.8ppm的峰、在约24.0ppm的峰和在约19.5ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型M的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约69.7ppm的峰、在约63.2ppm的峰、在约51.8ppm的峰和在约24.0ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型M的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约174.0ppm的峰、在约170.5ppm的峰、在约129.5ppm的峰、在约79.6ppm的峰、在约69.7ppm的峰、在约63.2ppm的峰、在约51.8ppm的峰、在约24.0ppm的峰和在约19.5ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型M的特征可以在于图28的13C NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型M的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
晶型N
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为晶型N的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在范围约12.2－约12.6度的峰、约15.1－约15.5度的峰、约16.9－约17.3度的峰和约17.7－约18.1度的峰。
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约12.4度的峰、在约15.3度的峰、在约17.1度的峰和在约17.9度的峰。
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于在X-射线粉末衍射图谱中的在约12.4度的峰、在约15.3度的峰、在约17.1度的峰和在约17.9度的峰。
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于图29的X-射线粉末衍射图谱。
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于一个或多个XRPD峰，其选自下表。
峰号2-θ°强度％112.419*25.7215.310*41.7317.149*76.6417.873*57.0
带有星号的峰(*)是主峰
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约172.6ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约129.2ppm的峰、在约128.4ppm的峰、在约82.2ppm的峰、在约74.0ppm的峰、在约67.7ppm的峰和在约21.3ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于在13C NMR固态光谱中 的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自在约172.6ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约129.5ppm的峰、在约129.2ppm的峰、在约128.4ppm的峰、在约82.2ppm的峰、在约74.0ppm的峰、在约67.7ppm的峰和在约21.3ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约129.2ppm的峰、在约128.4ppm的峰、在约82.2ppm的峰和在约67.7ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的在约172.6ppm的峰、在约130.4ppm的峰、在约129.2ppm的峰、在约128.4ppm的峰、在约82.2ppm的峰、在约74.0ppm的峰、在约67.7ppm的峰和在约21.3ppm的峰。
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于图30的13C固态NMR固态光谱。
在一些实施方案中，晶型N的特征可以在于在13C NMR固态光谱中的一个或多个峰，其选自下表。

带有星号的峰(*)是主峰
无定形形式O
在一些实施方案中，化合物1可以是特征为无定形形式O的2’-C-甲基尿苷-5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯。
在一些实施方案中，无定形形式O包含低于约30％的结晶度。在其它实施方案中，无定形形式O包含低于约15％的结晶度。在其它实施方案中，无定形形式O包含低于约1.0％的结晶度。在其它实施方案中，无定形形式O不含结晶度。在一些实施方案中，无定形形式O基本上是无定形的。在其它实施方案中，无定形形式O是完全无定形的(即100％无 定形)。
本文所述的一些实施方案涉及晶型A的生产方法，其可以包括：
a)使化合物1接触第一种用量的乙酸乙酯，形成混合物；
b)将该混合物加热至固态溶解；
c)冷却该混合物以使固态沉淀；
d)任选地加入第二种用量的乙酸乙酯并且重复步骤a、b和c；和
e)从所述混合物中分离固体晶型A。
在一些实施方案中，步骤b)中的温度可以是约55℃－约65℃(例如，约60℃)。
在一些实施方案中，步骤c)中的温度可以是约18℃－约24℃(例如，约21℃)。在一些实施方案中，步骤c)中的温度可以是室温(RT)。
在一些实施方案中，步骤d)中乙酸乙酯的第二种用量可以约等于步骤a)中乙酸乙酯的第一种用量。在其它实施方案中，步骤d)中乙酸乙酯的第二种用量至多可以是步骤a)中乙酸乙酯的第一种用量的5倍。在其它实施方案中，步骤d)中乙酸乙酯的第二种用量可以低于步骤a)中乙酸乙酯的第一种用量。在一些实施方案中，步骤a)中乙酸乙酯的第一种用量可以是约1mL－约3mL/克化合物1。在一些实施方案中，步骤a)中乙酸乙酯的第一种用量可以是约2mL/克化合物1。
在一些实施方案中，可以将步骤a、b和c重复至少一次。在其它实施方案中，可以将步骤a、b和c重复至少2次。在一些实施方案中，可以将步骤a、b和c重复1次。
在一些实施方案中，可以通过过滤从混合物中分离晶型A。
a)本文所述的其它实施方案涉及晶型J的生产方法，其可以包括：
b)使无定形形式O接触乙醇，形成混合物；和
从所述混合物中分离晶型J。
在一些实施方案中，可以将该混合物在室温搅拌约12小时，然后分离晶型J。在一些实施方案中，可以将该混合物在约20℃－约30℃的温度搅拌约12小时，然后分离晶型J。
在一些实施方案中，可以使约100mg的无定形形式O接触约100μL －约200μL乙醇用量的乙醇。在其它实施方案中，可以使约100mg的无定形形式O接触约150μL乙醇。在一些实施方案中，乙醇可以是HPLC级乙醇。
在一些实施方案中，可以通过过滤从混合物中分离晶型J。
本文所述的其它实施方案涉及化合物1的溶剂化固体形式的生产方法，其可以包括：
a)使化合物1接触溶剂，形成混合物；和
b)从所述混合物中分离化合物1的溶剂化固体形式。
在一些实施方案中，可以通过选自过滤和蒸发的方法从混合物中分离化合物1的溶剂化固体形式。
在一些实施方案中，所述溶剂可以是MTBE、环己烷、硝基甲烷、乙腈、二噁烷、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,2,3-三氯乙烷或甲苯。
在一些实施方案中，所述溶剂可以是MTBE或环己烷且所述溶剂化固体形式可以是晶型B。在其它实施方案中，所述溶剂可以是硝基甲烷且所述溶剂化固体形式可以是晶型C。在其它实施方案中，所述溶剂可以是二噁烷且所述溶剂化固体形式可以是晶型E。在其它实施方案中，所述溶剂可以是THF且所述溶剂化固体形式可以是晶型F。在一些实施方案中，所述溶剂可以是二氯甲烷且所述溶剂化固体形式可以是晶型G。在其它实施方案中，所述溶剂可以是乙腈且所述溶剂化固体形式可以是晶型H或晶型L。在其它实施方案中，所述溶剂可以是乙酸乙酯或乙酸异丙酯且所述溶剂化固体形式可以是晶型I.在其它实施方案中，所述溶剂可以是氯仿、氯苯、1,2-二氯乙烷或1,2,3-三氯乙烷且所述溶剂化固体形式可以是晶型K。在一些实施方案中，所述溶剂可以是甲苯且所述溶剂化固体形式可以是晶型N。
在一些实施方案中，可以在分离所述溶剂化固体形式前超声处理所述混合物。
在一些实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约0.5mL－约10mL/克化合物1。在一些实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的 量为约0.83mL/克化合物1。在其它实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约1.0mL/克化合物1。在其它实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约1.5mL/克化合物1。在其它实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约1.9mL/克化合物1。在一些实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约2.0mL/克化合物1。在其它实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约2.5mL/克化合物1。在其它实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约3.3mL/克化合物1。在其它实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约4.0mL/克化合物1。在一些实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约5.0mL/克化合物1。在其它实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约6.1mL/克化合物1。在其它实施方案中，上述步骤a)中添加的溶剂的量为约10.0mL/克化合物1。
在一些实施方案中，所述方法还可以包括从化合物1的溶剂化固体形式中除去溶剂，包括本文所述的一种或多种那些溶剂，得到化合物1的去溶剂化固体形式。在一些实施方案中，化合物1的去溶剂化固体形式可以是晶型D。在其它实施方案中，化合物1的去溶剂化固体形式可以是晶型M。
应用，制剂和给药
药学上可接受的组合物
本文所述的一些实施方案涉及药学上可接受的组合物，且可以包括如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式且任选包含药学上可接受的载体、辅料或媒介物。
本文所述的其它实施方案涉及可以包括化合物1的一种或多种固体形式以及一种或多种另外的活性剂的药物组合物。在一些实施方案中，所述一种或多种另外的活性剂可以选自聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名称)和利巴韦林、聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名称PEG-)和利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种活性剂可以选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述一种或多种活性剂可以选自化合物1000-1066和8001-8012或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，包括上述那些实施方案，所述药物组合物可以包括化合物1的单一非对映异构体或其药学上可接受的盐(例如，单一非对映异构体在所述药物组合物中的存在浓度与化合物1的非对映异构体的总浓度相比高于99％)。在其它实施方案中，所述药物组合物可以包括化合物1的单一非对映异构体或其药学上可接受的盐的混合物。例如，所述药物组合物可以包括一种非对映异构体，与化合物1的非对映异构体总浓度相比，其浓度>50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％或≥98％。在一些实施方案中，所述药物组合物包括化合物1的两种非对映异构体或其药学上可接受的盐的1:1混合物。
术语“药物组合物”是指本文公开的一种或多种化合物或晶型与其它化学成分例如稀释剂或载体的混合物。所述药物组合物有利于化合物施用于生物体。还可以通过使化合物与无机酸或有机酸反应得到药物组合物，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。一般将药物组合物制成适于具体期望的给药途径的形式。
术语“生理学可接受的”定义不会消除化合物的生物活性和特性的载体、稀释剂或赋形剂。
本文所用的“载体”是指有利于将化合物并入细胞或组织的化合物。例如，但不限于二甲亚砜(DMSO)是常用的载体，其有利于许多有机化合物吸收入受试者细胞或组织。
本文所用的“稀释剂”是指药物组合物中无药理学活性、但可能是药学上必要或期望的成分。例如，稀释剂可以用于增加其团块对于制备 和/或给药而言过小的强效药的体积。它还可以是液体，用于溶解通过注射、摄入或吸入给药的药物。本领域稀释剂的常用形式是缓冲水溶液，例如、但不限于磷酸缓冲盐水，其模拟人体血液的组成。
本文所用的“赋形剂”是指惰性物质，将其添加到药物组合物中以便给组合物提供、但不限于体积、稠度、稳定性、粘合能力、润滑性、崩解能力等。“稀释剂”是赋形剂的类型。
可以将本文所述的药物组合物自身或在混合其它活性成分的药物组合物中作为联合疗法或在载体、稀释剂、赋形剂或其组合中给予人体患者。适合的制剂依赖于选择的给药途径，用于本文所述化合物的配制和给药的技术是本领域技术人员公知的。
可以以自身公知的方式制备本文公开的药物组合物，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、水飞(细磨)、乳化、包囊、俘获或压片方法。另外，以有效量包含活性成分以达到其预期目的。可以将用于本文公开的药物组合中的许多化合物制成具有药学上相容性的抗衡离子的盐。
本领域中存在多种化合物的给药技术，包括、但不限于口服、直肠、局部、雾化、注射和胃肠外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内和眼内注射。
还可以以非全身方式在局部施用化合物，例如，通过将化合物直接注入感染区域，通常以储库或缓释制剂的形式。此外，可以以靶向递药系统给予化合物，例如，以涂敷了组织特异性抗体的脂质体形式。脂质体将被靶向至器官并且被其选择性地吸收。
如果需要，可将组合物提供在药包或配药装置中，其可以包含含有活性成分的一个或多个单位剂型。例如，药包可以包含金属或塑料箔，例如泡罩包。药包或配药装置可以附带给药说明书。药包或配药器还可以附带简介，其以政府管理部门管理药物的生产、使用或销售规定的格式附加在容器上，该简介反映出用于人或兽给药的药物形式得到管理部门批准。例如，这种简介可以是由美国食品与药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于处方药的标签或批准的产品插页。 还可以制备可以包括本文所述的化合物的用相容性药用载体配制的组合物，将其放入适合的容器并且标记用于治疗指示的病症。
固体形式和药学上可接受的组合物的应用
本文公开的一些实施方案涉及治疗和/或改善疾病或病症的方法，其可以包括对受试者给予有效量的如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。
本文公开的一些实施方案涉及改善或治疗病毒感染的方法，其可以包括对患有病毒感染的受试者给予有效量的如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及有效量的如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式在制备用于改善或治疗病毒感染的药剂中的应用。本文所述的其它实施方案涉及如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物，即可以通过给予有效量的所述化合物用于改善和/或治疗病毒感染。在一些实施方案中，所述病毒感染可以是丙型肝炎病毒(HCV)感染。
本文公开的一些实施方案涉及改善或治疗病毒感染的方法，其可以包括使感染该病毒的细胞接触有效量的如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及使用本文所述的一种或多种化合物、或本文所述的化合物的药学上可接受的盐制备用于改善和/或治疗病毒感染的药剂，这种应用可以包括使感染所述病毒的细胞接触有效量的所述化合物。本文所述的其它实施方案涉及本文所述的一种或多种化合物或本文所述的化合物的药学上可接受的盐，其可以通过使感染所述病毒的细胞接触有效量的所述化合物用于改善和/或治疗病毒感染。在一些实施方案中，所述化合物可以是如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、 或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。在其它实施方案中，所述化合物可以是如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的单-、二-和/或三-磷酸酯、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。在一些实施方案中，所述病毒可以是HCV病毒。
本文公开的一些实施方案涉及抑制病毒复制的方法，其可以包括使感染所述病毒的细胞接触有效量的本文所述的一种或多种化合物、或本文所述的化合物的药学上可接受的盐、或包含本文所述的一种或多种化合物或本文所述的化合物的药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及使用本文所述的一种或多种化合物、或本文所述的化合物的药学上可接受的盐制备用于抑制病毒复制的药剂，这种应用可以包括使感染所述病毒的细胞接触有效量的所述化合物。本文所述的其它实施方案涉及本文所述的化合物、或本文所述的化合物的药学上可接受的盐，其可以通过使感染所述病毒的细胞接触有效量的所述化合物用于抑制病毒复制。在一些实施方案中，所述化合物可以是如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。在其它实施方案中，所述化合物可以是如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的单-、二-和/或三-磷酸酯、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。在一些实施方案中，所述病毒可以是HCV病毒。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以抑制RNA依赖性RNA聚合酶。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以抑制HCV聚合酶(例如，NS5B聚合酶)。本文所述的一些实施方案涉及抑制病毒的NS5B聚合酶活性的方法，其可以包括使细胞(例如感染HCV的细胞)接触有效量的本文所述的化合物，由此抑制病毒的 NS5B聚合酶活性(例如，HCV)。本文所述的其它实施方案涉及有效量的如本文所述的化合物在制备用于抑制病毒的NS5B聚合酶活性(例如丙型肝炎病毒的NS5B聚合酶活性)的药剂中的应用。本文所述的其它实施方案涉及本文所述的化合物、或本文所述的化合物的药学上可接受的盐，它们可以用于抑制NS5B聚合酶活性，所述实施方案可以包括使细胞(例如感染HCV的细胞)接触有效量的所述化合物。在一些实施方案中，所述化合物可以是如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。在其它实施方案中，所述化合物可以是如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的单-、二-和/或三-磷酸酯、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。在一些实施方案中，所述病毒可以是HCV病毒。
HCV是黄病毒科(Flaviviridae)中的包膜有义链RNA病毒。存在各种HCV的非结构蛋白，例如NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。认为NS5B是与HCV RNA复制有关的RNA-依赖性RNA聚合酶。
本文所述的一些实施方案涉及治疗患有HCV感染的受试者中HCV感染的方法，其可以包括对所述受试者给予有效量的如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及有效量的如本文所述的化合物在制备用于治疗患有HCV感染的受试者中HCV感染的药剂中的应用。本文所述的其它实施方案涉及本文所述的化合物或本文所述的化合物的药学上可接受的盐，它们可以用于治疗患有HCV感染的受试者中的HCV感染，可以包括给予有效量的所述化合物。
存在各种HCV基因型和每个基因型内的各种亚型。例如，目前已知，存在11种(编号为1-11)的HCV主要基因型，不过，还存在分类为6个主要基因型的基因型。这些基因型各自进一步再被分成亚型(1a-1c；2a-2c；3a-3b；4a-4e；5a；6a；7a-7b；8a-8b；9a；10a；和11a)。在一些实施方案中，有效量的如本文所述的化合物1的一种或多种固体 形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以有效地治疗HCV的至少一种基因型。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物)可以有效地治疗所有11种HCV基因型。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物)可以有效地治疗3种或以上、5种或以上、7种或以上或9种以上的HCV基因型。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物比标准护理更有效地针对较大数量的HCV基因型。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物更有效地比标准护理更有效地针对特定的HCV基因型(例如基因型1、2、3、4、5和/或6)。
用于确定治疗HCV感染方法的有效性的各种指标是本领域技术人员公知的。适合的指标的实例包括、但不限于病毒载量下降、病毒复制减少、达到血清复原(serorevers ion)的时间减少(在患者血清中不能检查到病毒)、对疗法的持续病毒应答速率增加、临床结果中的发病率或死亡率降低、肝功能下降的比例减少；肝功能停滞；肝功能改善；肝功能障碍的一个或多个标记减少，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、结合胆红素、γ-谷氨酰转肽酶和/或其他疾病应答指标。类似地，使用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物)的成功疗法可以减少HCV患者中肝癌的发生率。
本文所述的一些实施方案涉及治疗患有上述举出的肝病的一种或多种的受试者中选自肝纤维化、肝硬化和肝癌的病症的方法，其可以包 括对所述受试者给予有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物)。肝纤维化、肝硬化和/或肝癌的一个原因可以是HCV感染。本文所述的一些实施方案涉及提高具有HCV感染的受试者中肝功能的方法，其可以包括对所述受试者给予有效量的本文所述的化合物、或药物组合物(例如，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物)。还关注用于减轻或消除具有HCV感染的受试者中进一步的病毒导致的肝损伤的方法，通过对所述受试者给予有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物)来进行。在一些实施方案中，该方法包括减缓或阻止肝病进展。在其它实施方案中，疾病过程被逆转，并且关注肝功能停滞或改善。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物的有效量是有效地降低病毒滴度为不能检测到水平的用量，例如至约100－约500、至约50－约100、至约10－约50或至约15－约25的国际单位/mL血清。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物的有效量是与给予如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物之前的病毒载量相比有效地降低病毒载量的用量。例如，其中在给予如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物之前测定所述病毒载量，并且在使用如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1 的一种或多种固体形式的药物组合物的治疗方案完成后(例如，完成后1个月)再次测定。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物的有效量可以是有效地将病毒载量降至低于约100个基因组拷贝/mL血清的用量。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物的有效量是与给予如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物前的病毒载量相比有效地达到受试者血清中病毒滴度约1.5-log－约2.5-log减少、约3-log－约4-log减少或大于约5-log减少的用量。例如，可以在给予如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物之前测定所述病毒载量，并且在使用如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物的治疗方案完成后(例如，完成后1个月)再次测定。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以导致HCV复制相对于受试者中治疗前水平至少有1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100-倍或以上的减少，正如在治疗方案完成后所测定的(例如完成后1个月)。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以导致HCV复制相对于治疗前水平减少约2－约5倍、约10－约20倍、约15－约40倍或约50－约100倍。在一些实施方案中，与通过根据标准护理给予的聚乙二醇化干扰素与利巴韦林组合所达到的HCV复制减少相比，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体 形式的药物组合物可以在HCV复制减少方面导致1-1.5log、1.5log-2log、2log-2.5log、2.5-3log、3log-3.5log或3.5-4log以上的HCV复制减少，或与使用利巴韦林和聚乙二醇化干扰素的6个月标准化护理疗法之后所达到的减少相比，可以在较短时间期限内达到与标准化护理疗法相同的减少，例如，1个月内、2个月内或3个月内。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物的有效量是有效地达到持续的病毒应答的用量，例如，在停止疗法后的至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个或至少约6个月的期限内，发现在受试者血清中不能检测到或基本上不能检测到HCV RNA(例如低于约500、低于约400、低于约200或低于约100个基因型拷贝/毫升血清)。
在一些实施方案中，与未治疗的受试者或安慰剂治疗的受试者中的标记水平相比，有效量的如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以将肝纤维化标记水平降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或以上。测定血清标记的方法是本领域技术人员公知的且包括基于免疫学的使用对指定血清标记具有特异性的抗体的方法，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定等。标记的实例的非限制性目录包括使用已知方法测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和总胆红素(TBIL)水平。一般而言，低于约45IU/L(国际单位/升)ALT的水平、10-34IU/L的AST、44-147IU/L的ALP、0-51IU/L的GGT、0.3-1.9mg/dL的TBIL被视为正常。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物的有效量是有效地将ALT、AST、ALP、GGT和/或TBIL水平降至被视为正常水平的水平 的用量。
临床上被诊断为HCV感染的受试者包括“首次进入治疗的”受试者(例如预先未治疗HCV的受试者，特别是那些在先未接受基于IFN-α和/或基于利巴韦林的疗法的那些受试者)和在先治疗HCV失败的个体("治疗失败的"受试者)。治疗失败的受试者包括“无应答者”(即受试者中，通过在先的治疗HCV，HCV滴度无显著地或足够地减少(≤0.5logIU/mL)，例如，在先IFN-α单一疗法、在先IFN-α和利巴韦林联合疗法、或在先聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林联合疗法)；和“恶化者”(即这些在先治疗HCV的受试者，例如，接受在先IFN-α单一疗法、在先IFN-α和利巴韦林联合疗法、或在先聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林联合疗法，其HCV滴度下降且随后升高)。
在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物给予患有HCV的治疗失败的受试者。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物给予患有HCV的无应答受试者。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物给予患有HCV的恶化的受试者。
一定时间期限后，病原体可能对一种或多种治疗剂产生抗性。本文所用的术语“抗性”是指病毒株展示出对治疗剂的应答延迟、减少和/或无应答。例如，在用抗病毒药治疗后，感染抗性病毒的受试者的病毒载量可以减少至低于感染无抗性株的受试者显示出的病毒载量下降量的程度。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物给予感染对一种或多种不同抗-HCV药产生抗性的HCV株的受试者。在一些实施方案中，当使用如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如 本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物治疗患者时，与对其它HCV药物产生发生抗性的HCV株相比，发生抗性HCV株延迟。
在一些实施方案中，可以将有效量的如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物给予禁忌使用其它抗-HCV药的受试者。例如，在具有血红蛋白病(例如重型珠蛋白生成障碍性贫血、镰状细胞性贫血)的受试者和其他处于当前疗法的血液学副作用风险中的受试者中禁忌给予聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林的组合。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物提供给对干扰素或利巴韦林有过敏反应的受试者。
治疗HCV的一些受试者经历病毒载量反弹。本文所用的术语"病毒载量反弹"是指治疗结束前病毒载量的持续≥0.5log IU/mL增加高于最低点，其中最低点从基线开始减少≥0.5log IU/mL。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物给予经历病毒载量反弹的受试者或所述化合物在用于治疗受试者时可以预防这种病毒载量反弹。
治疗HCV的护理标准与几种副作用(不良反应)相关。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以减少副作用的数量和/或严重性，所述副作用可以在用利巴韦林和聚乙二醇化干扰素根据护理标准治疗的HCV患者中观察到。副作用的实例包括、但不限于发热、不适感、心动过速、恶寒、头痛、关节痛、肌痛、疲劳、冷漠、食欲缺乏、恶心、呕吐、认知改变、无力、嗜睡、主动精神缺乏、易怒、意识错乱、抑郁症、严重性抑郁、自杀观念、贫血、低白血细胞计数和头发稀疏。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物提供给因与 一种或多种另外的HCV活性剂相关的一种或多种不良反应或副作用而中断HCV疗法的受试者。
表1提供了与护理标准相比如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物的一些实施方案。实例包括如下：在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物导致无应答者的百分比低于接受护理标准的无应答者的百分比10％以下；在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物导致副作用的数量低于接受护理标准的受试者所经历的副作用数量约10％－约30％；且在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物导致副作用的严重性(例如本文所述的那些之一)低于接受护理标准的受试者所经历的相同副作用的严重性25％。副作用严重性的量化方法是本领域技术人员公知的。
表1


本文所用的“受试者”是指为治疗、观察或实验目标的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，例如鱼、甲壳类动物、爬行动物，特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括、但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类例如猴子、黑猩猩和猿，且特别是人类。在一些实施方案中，所述受试者是人。
本文所用的术语动词与名词“治疗”“治疗性的”、或“疗法”不一定是指完全治愈或消除疾病或病症。任何疾病或病症的不期望的征候或症状的任何缓解至任意的程度都可以被视为治疗和/或疗法。此外，治疗可以包括对总体感觉健康或表现良好的患者的恶化起作用。
术语“有效量”用于表示引起所示的生物学或医学响应(应答)的活性化合物或药物活性剂的用量。例如，化合物的有效量可以是预防、缓解或改善所治疗受试者疾病症状或延长其存活所需的用量。这种应答可以在组织、系统、动物或人中发生且包括所治疗疾病的征候或症状的缓解。根据本文提供的公开内容，有效量的测定充分地是本领域技术人员的能力范围。作为剂量所需的本文公开的化合物的有效量依赖于给药途径、所治疗的动物类型(包括人)和考量中的具体动物的身体特征。可以调整剂量以达到期望的效果，但依赖于例如体重、膳食、同时使用的药物这样的因素以及医学领域普通技术人员公认的其它因素。
正如本领域技术人员显而易见的，所给予的有用的体内剂量和具体给药方式根据所治疗的哺乳动物的年龄、体重、病患的严重性和种类、使用的具体化合物和使用这些化合物的具体应用的不同而改变。确定有效剂量水平、即达到期望效果所必需的剂量水平可以由本领域技术人员使用常规方法(例如人体临床试验和体外研究)完成。
剂量可以在广泛的范围，这取决于期望的作用和治疗适应征。或者，剂量可以基于患者体表面积并且根据它计算，正如本领域技术技术人员可以理解的。尽管确切剂量基于药物与药物的不同确定，但是在大部分情况中，可以制定有关剂量的一些一般性原则。例如，用于成年人患者的每日剂量方案可以为0.01mg-3000mg每种活性成分的口服剂量，优选1mg-700mg，例如5-200mg。剂量可以是在1天或多天过程中的单剂量或一系列2次或多次指定剂量，根据受试者需求而定。在一些实施方案中，将所述化合物给予连续疗法的期限，例如1周或以上或数月或数年。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物以低于护理标准内活性剂的给药频率的频率给予。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物每天给药1次。例如，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物每天1次给予患有HCV感染的受试者。在一些实施方案中，使用如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物的治疗方案的总时间可以少于使用护理标准的治疗方案的总时间。
在针对至少一些病症确立化合物的人体剂量的情况中，可以使用那些相同的剂量，或约为0.1％-500％、更优选约25％-250％的确立的人体剂量的剂量。如果没有确立人体剂量，则作为新研发的药物组合物的情况，可以根据ED50或ID50值或其它来自体外或体内研究的时候的值推断适合的人体剂量，正如通过在动物中的毒性研究和效果研究所确定的。
在给予药学上可接受的盐的情况中，可以以游离碱计算剂量。正如本领域技术人员可以理解的，在一些情况中，有必要给予如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物，其用量超过乃 至远超过上述优选的剂量范围，以便有效地和攻击性地治疗特别具有攻击性的疾病或感染。
可以根据个体情况调整剂量和间隔以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分血浆水平。每种化合物的MEC可变，但可以根据体外数据评估。达到MEC所需的剂量依赖于个体特征和给药途径。然而，HPLC测定法或生物测定法可以用于测定血浆浓度。还可以使用MEC值确定剂量间隔。应使用一种方案给予组合物，该方案将血浆水平维持高于MEC 10-90％的时间，优选30-90％且最优选50-90％。在局部给药或选择性吸收的情况中，药物的有效局部浓度与血浆浓度无关。
应注意主治医师了解如何和在何时因毒性或器官功能障碍而终止、间断或调整给药。相反，如果临床应答不足(排除毒性)，主治医师也会了解将治疗调整至较高的水平。所关注的处置疾病的给药剂量等级根据所治疗病症的严重性和给药途径的不同而改变。例如，可以通过标准预后评价方法部分地评价病症的严重性。此外，剂量和可能的剂量频率还可以根据个体患者的年龄、体重和应答的不同而改变。与上述讨论相差无几的程序可以用于兽药。
可以使用公知方法评价本文公开的化合物的效果和毒性。例如，可以通过针对细胞系(例如哺乳动物且优选人细胞系)测定体外毒性建立共享一些化学基团的具体化合物或一小组化合物的毒理学。这种研究的结果通常预测动物(例如哺乳动物或更具体地为人)中的毒性。或者，可以使用公知方法测定具体化合物在动物模型(例如小鼠、大鼠、家兔或猴子)中的毒性。可以使用几种公认的方法(例如体外方法、动物模型或人体临床试验)确立具体化合物的效果。当选择测定效果的模型时，本领域的状态可以指导本领域技术人员选择适合的模型、剂量、给药途径和/或方案。
联合疗法
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多 种固体形式的药物组合物可以与一种或多种另外的活性剂联用。
可以与如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物联用的另外的活性剂的实例包括、但不限于目前用于常规护理标准的用于治疗HCV的活性剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、其它抗病毒化合物、式(BB)的化合物(包括药学上可接受的盐、和可以包括式(BB)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、式(DD)的化合物(包括药学上可接受的盐、和可以包括式(DD)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)和/或其组合。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以与1、2、3或3种以上的本文所述的另外的活性剂联用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以与目前用于常规标准护理疗法的活性剂联用。例如为了治疗HCV，本文公开的化合物可以与聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名称)和利巴韦林、或聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名称PEG-)和利巴韦林联用。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以替代目前用于常规的标准护理疗法的活性剂。例如，为了治疗HCV，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以用于替代利巴韦林。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以与干扰素(例如聚乙二醇化干扰素)联用。适合的干扰素的实例包括、但不限于聚乙二醇化干扰素-α-2a(商标名称),聚乙二醇化干扰素-α-2b(商标名称PEG-)、干 扰素alfacon-1(商标名称)、聚乙二醇化干扰素λ和/或其组合。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以与HCV蛋白酶抑制剂联用。HCV蛋白酶抑制剂实例的非限制性目录包括如下：VX-950MK-5172、ABT-450、BILN-2061、BI-201335、BMS-650032、SCH 503034GS-9256、GS-9451、IDX-320、ACH-1625、ACH-2684、TMC-435、ITMN-191和/或其组合。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以与HCV聚合酶抑制剂联用。在一些实施方案中，HCV聚合酶抑制剂可以是核苷抑制剂。在其它实施方案中，HCV聚合酶抑制剂可以是非-核苷抑制剂。适合的核苷抑制剂的实例包括、但不限于RG7128、PSI-7851、PSI-7977、PSI-352938、PSI-661、4’-叠氮基尿苷(包括已知的4’-叠氮基尿苷前药)、GS-6620和TMC649128和/或其组合。核苷抑制剂实例的非限制性目录如图32中所示。适合的非-核苷抑制剂的实例包括、但不限于ABT-333、ANA-598、VX-222、HCV-796、BI-207127、GS-9190、PF-00868554VX-497和/或其组合。非-核苷实例的非限制性目录如图32中所示。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以与NS5A抑制剂联用。NS5A抑制剂实例的非限制性目录包括BMS-790052、GSK-2336805、ACH-3102、PPI-461、ACH-2928、GS-5885、BMS-824393和/或其组合。NS5A抑制剂实例的非限制性目录如图32中所示。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以与另外的抗病毒化合物联用。另外的抗病毒 化合物的实例包括、但不限于Debio-025、MIR-122和/或其组合。另外的抗病毒化合物实例的非限制性目录如图32中所示。
可以与如本文所述的化合物1的多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物联用的另外的活性剂的非限制性目录包括如下图32中提供的化合物：1000、1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1008、1009、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016、1017、1018、1019、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、1031、1032、1033、1034、1035、1036、1037、1038、1039、1040、1041、1042、1043、1044、1045、1046、1047、1048、1049、1050、1051、1052、1053、1054、1055、1056、1057、1058、1059、1060、1061、1062、1063、1064、1065和1066。
在一些实施方案中，化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以与式(BB)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(BB)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物联用(参见，美国公开号2012/0165286，2011年12月20日提交，将该文献的内容完整地引入作为参考)：

其中BBB1可以是任选取代的杂环碱或任选取代的带有被保护的氨基的杂环碱；XBB可以是O(氧)或S(硫)；RBB1可以选自-ZBB-RBB9、任选取代的N-连接的氨基酸和任选取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；ZBB可以选自O(氧)、S(硫)和N(RBB10)；RBB2和RBB3可以独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6卤代烷基和任选取代的芳基(C1-6烷基)；或RBB2和RBB3可以一起形成选自如下的基团：任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6环烯基、任选取 代的C3-6芳基和任选取代的C3-6杂芳基；RBB4可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的丙二烯基；RBB5可以是氢或任选取代的C1-6烷基；RBB6可以选自氢、卤素、叠氮基、氨基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB11和-OC(＝O)RBB12；RBB7可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB13和-OC(＝O)RBB14；RBB8可以选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选取代的C1-6烷基、-ORBB15和-OC(＝O)RBB16；RBB9可以选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB10可以选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)和任选取代的杂环基(C1-6烷基)；RBB11、RBB13和RBB15可以独立地是氢或任选取代的C1-6烷基；且RBB12、RBB14和RBB16可以独立地是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中，至少一个RBB2和RBB3不是氢。式(BB)的化合物的非限制性实例包括图33中编号为8001-8012的化合物。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物可以与式(DD)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(DD)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物联用(参见，美国公开号2010/0249068，2010年3月19日提交，将该文献的内容完整地引入作为参考)：

其中每个可以独立地是双键或单键；ADD1可以选自C(碳)、O (氧)和S(硫)；BDD1可以是任选取代的杂环碱或其衍生物；DDD1可以选自C＝CH2、CH2、O(氧)、S(硫)、CHF和CF2；RDD1可以是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基、二烷基氨基亚烷基、烷基-C(＝O)-、芳基-C(＝O)-、烷氧基烷基-C(＝O)-、芳氧基烷基-C(＝O)-、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、-O-连接的氨基酸、二磷酸酯、三磷酸酯或其衍生物；RDD2和RDD3可以各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6卤代烷基，条件是RDD2和RDD3中至少一个不能是氢；或RDD2和RDD3一起形成选自如下的基团：C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6芳基和C3-6杂芳基；RDD4和RDD9可以独立地选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1,NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-(C＝O)RDDa1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的芳烷基和-O-连接的氨基酸；RDD5、RDD6和RDD7可以独立地是不存在或选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1,NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-(C＝O)RDDa1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的芳烷基和-O-连接的氨基酸；或RDD6和RDD7一起形成-O-C(＝O)-O-；RDD8可以不存在或选自氢、卤素、-NH2、-NHRDDa1,NRDDa1RDDb1、-ORDDa1、-SRDDa1、-CN、-NC、-N3、-NO2、-N(RDDc1)-NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-ORDDa1、-S-SRDDa1、-C(＝O)RDDa1、-C(＝O)ORDDa1、-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-O-C(＝O)ORDDa1、-O-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-C(＝O)NRDDa1RDDb1、-S(＝O)RDDa1、S(＝O)2RDDa1、-O-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、-N(RDDc1)-S(＝O)2NRDDa1RDDb1、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的卤代 烷基、任选取代的羟基烷基和-O-连接的氨基酸，或当表示为的RDD7上的键是双键时，RDD7是C2-6亚烷基和RDD8不存在；RDDa1、RDDb1和RDDc1可以各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂芳基(C1-6烷基)；RDD10可以选自O-、-OH、任选取代的芳氧基或芳基-O-、烷基-C(＝O)-O-CH2-O-、烷基-C(＝O)-S-CH2CH2-O-和-N-连接的氨基酸；RDD11可以选自O-、-OH、任选取代的芳氧基或芳基-O-、烷基-C(＝O)-O-CH2-O-、烷基-C(＝O)-S-CH2CH2-O-和-N-连接的氨基酸；每个RDD12和每个RDD13可以独立地是-C≡N或任选取代的取代基选自C1-8有机基团羰基、C1-8烷氧基羰基和C1-8有机基团氨基羰基；每个RDD14可以是氢或任选取代的C1-6-烷基；每个mDD可以独立地是1或2，且如果RDD10和RDD11均为则每个RDD12、每个RDD13、每个RDD14和每个mDD可以相同或不同。在一些实施方案中，RDD8可以是卤素、-ORDDa1、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基和任选取代的C1-6卤代烷基。
可以与本文所述的化合物1的一种或多种固体形式或其药学上可接受的盐联用的化合物的另外的实例包括如下文献中所述的那些：WO 99/07733(Boehringer Ingelheim)、WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09558(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、WO 00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926(BMS)、WO 2006/039488(Vertex)、WO 2005/077969 (Vertex)、WO 2005/035525(Vertex)、WO 2005/028502(Vertex)、WO 2005/007681(Vertex)、WO 2004/092162(Vertex)、WO 2004/092161(Vertex)、WO 2003/035060(Vertex)、WO 03/087092(Vertex)、WO 02/18369(Vertex)、WO 98/17679(Vertex)、WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587(Bristol Myers Squibb)、WO 02/100846A1、WO 02/100851A2、WO 01/85172AI(GSK)、WO 02/098424A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO 02/06246A1(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(Japan Tobacco),EP 1256628A2(Agouron)、WO 01/90121A2(Idenix)、WO 02/069903A2(Biocryst Pharmaceut icals Inc.)、WO 02/057287A2(Merck/Is is)、WO 02/057425 A2(Merck/ls is)、WO 2010/117635、WO 2010/117977、WO 2010/117704、WO 2010/1200621、WO 2010/096302、WO 2010/017401、WO 2009/102633、WO 2009/102568、WO 2009/102325、WO 2009/102318、WO 2009/020828、WO 2009/020825、WO 2008/144380、WO 2008/021936、WO 2008/021928、WO 2008/021927、WO 2006/133326、WO 2004/014852、WO 2004/014313、WO 2010/096777、WO 2010/065681、WO 2010/065668、WO 2010/065674、WO 2010/062821、WO 2010/099527、WO 2010/096462、WO 2010/091413、WO 2010/094077、WO 2010/111483、WO 2010/120935、WO 2010/126967、WO 2010/132538、WO 2010/122162和WO 2006/019831(PTC therapeut ics)，其中将所有上述举出的文献引入本文作为参考，目的限于其中公开的化学结构和化学化合物。
可以与本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐联用的化合物的另外的实例包括如下：R1626,R1479(Roche)、MK-0608(Merck)、R1656(Roche-Pharmasset)、伐洛他滨(Idenix)、JTK-002/003、JTK-109(Japan Tobacco)、GS-7977(Gilead),EDP-239(Enanta)、PPI-1301(Presido Pharmaceut icals)、(Gao M.等人Nature,465,96-100(2010)),JTK-853(Japan Tobacco)、RO-5303253Hoffmann-La Roche)、IDX-184(Idenix Pharmaceuticals)、I类干扰素(例如α干扰素、β干扰素、δ干扰素、ω干扰素、tau-干扰素、x- 干扰素、共有干扰素和脱唾液酸-干扰素)、II类干扰素(例如γ干扰素)、聚乙二醇化干扰素、干扰素α1A,干扰素α1B,干扰素α2A和干扰素α2B、沙立度胺、IL-2；红细胞生成素、IMPDH抑制剂(例如，美泊地布(Vertex Pharmaceuticals Inc.))、天然干扰素(例如OMNIFERON、Viragen和SUMIFERON、Sumi tomo和天然干扰素掺合物)、天然干扰素α(ALFERON,Hemispherx Biopharma,Inc.)、来自淋巴母细胞样细胞的干扰素αn1(WELLFERON,Glaxo Wel lcome)、口服α干扰素、Peg-干扰素、Peg-干扰素α2a(PEGASYS,Roche)、重组干扰素α2a(ROFERON,Roche)、吸入干扰素α2b(AERX,Aradigm)、Peg-干扰素α2b(ALBUFERON,Human Genome Sciences/Novart is,PEGINTRON,Schering)、重组干扰素α2b(INTRON A,Schering)、聚乙二醇化干扰素α2b(PEG-INTRON,Schering,VIRAFERONPEG,Schering)、干扰素β-1a(REBIF,Serono,Inc.和Pfizer)、共有干扰素α(INFERGEN,Valeant Pharmaceutical)、干扰素γ-1b(ACTIMMUNE,Intermune,Inc.)、合成胸腺素α1(ZADAXIN,SciClone Pharmaceuticals Inc.)、反义活性剂(例如，ISIS-14803)、SCH-6、ITMN-B(InterMune)、GS9132(Gilead)、ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)、利巴韦林、金刚烷胺、金刚烷胺、美泊地布、利巴韦林、Viramidine、二盐酸组胺、水飞蓟(silybum marianum)、白细胞介素(interleukine)-12、金刚烷胺、核酶、胸腺素、N-乙酰半胱氨酸和环孢素。
本文所述的一些实施方案涉及改善或治疗病毒感染的方法，其可以包括使感染病毒感染的细胞接触有效量的如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式或其药学上可接受的盐与一种或多种活性剂的组合，所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、其单-、二-和/或三-磷酸酯、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及改善或治疗病毒感染的方法，其可以包括对患有病毒感染的受试者给予有效量的如本文所述的化合物1的一 种或多种固体形式或其药学上可接受的盐与一种或多种活性剂的组合，所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及抑制病毒复制的方法，其可以包括使感染所述病毒的细胞接触有效量的如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式或其药学上可接受的盐与一种或多种活性剂的组合，所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于改善或治疗HCV感染的药剂中的应用，其中制备所述药剂可以用于与一种或多种活性剂联用，所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。
本文所述的其它实施方案涉及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于接触感染丙型肝炎病毒的细胞的药剂中的应用，其中制备所述药剂可以用于与一种或多种活性剂联用，所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。
本文所述的其它实施方案涉及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制病毒(例如，HCV)复制的药剂中的应用，其中制备所述药剂可以用于与一种或多种活性剂联用，所述一种或多种活性剂选自干扰素、利巴韦林、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、NS5A抑制剂、抗病毒化合物、式(BB)的化合物和式(DD)的化合物或任一上述举出的化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固 体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与一种或多种另外的活性剂在单一药物组合物中一起给予。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与一种或多种另外的活性剂作为两种或多种单独的药物组合物给予。例如，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物在一种药物组合物中给予，且可以将至少一种另外的活性剂在第二种药物组合物中给予。如果存在至少两种另外的活性剂，则一种或多种另外的活性剂可以在第一种药物组合物中(其包括如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物)，且至少一种另外的活性剂可以在第二种药物组合物中。
在一些实施方案中，本文所述的化合物1的一种或多种固体形式可以与VX-950联用，用于治疗和/或改善HCV、抑制HCV的NS5B活性和/或抑制HCV复制。在一些实施方案中，晶型J可以与VX-950联用，用于治疗和/或改善HCV、抑制HCV的NS5B活性和/或抑制HCV复制。在一些实施方案中，本文所述的化合物1的一种或多种固体形式可以与VX-222联用，用于治疗和/或改善HCV、抑制HCV的NS5B活性和/或抑制HCV复制。在一些实施方案中，晶型J可以与VX-222联用，用于治疗和/或改善HCV、抑制HCV的NS5B活性和/或抑制HCV复制。
当使用如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物和一种或多种另外的活性剂时的剂量和给药方案属于本领域技术人员的知识范围。例如，当使用本领域公认的给药量和给药方案进行常规的标准化护理疗法时，除该疗法外，还可以给予如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文 所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物，或使用如本文所述的有效量和给药方案用它们替代联合疗法的活性剂之一。
如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与一种或多种另外的活性剂的给药顺序可变。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物在所有另外的活性剂之前给予。在其它实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物在至少一种另外的活性剂之前给予。在其它实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与一种或多种另外的活性剂同时给予。在其它实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物在至少一种另外的活性剂之后给予。在一些实施方案中，可以将如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物在给予所有另外的活性剂之后给予。
在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)的组合可以导致加和作用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中的一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)的组合可以导致协同作用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中 的一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)的组合可以导致强协同作用。在一些实施方案中，如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中的一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)的组合是非拮抗性的。
本文所用的术语“拮抗”是指化合物的组合的活性低于当每种化合物的活性单独地测定(即作为单一化合物)时在组合中的化合物的活性总和。本文所用的术语“协同作用”是指化合物的组合的活性高于当每种化合物的活性单独地测定时在组合中的化合物各自的活性的总和。本文所用的术语“加和作用”是指化合物的组合的活性约等于当每种化合物的活性单独地测定时在组合中的化合物各自的活性的总和。
使用如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中的一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)的组合的潜在优点可以为图32-34的一种或多种化合物(包括药学上可接受的盐及其前药)在有效治疗本文公开的疾病情况(例如，HCV)中的所需量比给予图32-34的一种或多种化合物(包括药学上可接受的盐及其前药)、而不给予如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物时达到相同治疗结果所需的量减少。例如，图32-34中的化合物(包括其药学上可接受的盐和前药)的量可以低于图32-34中的化合物(包括其药学上可接受的盐和前药)在作为单一疗法给药时达到相同病毒载量减少所需的量。使用如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中的一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)的组合的另一个潜在优点在于具有不同作用机制的两种或多种化合物的应用与作为单一疗法给予化合物时的屏障相比可以对抗性病毒株的发生产生更高的屏障。
使用如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可 接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)的组合的另外的优点可以包括：在如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中的一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)之间几乎不、甚至不存在交叉抗性；消除了如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中的一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)的不同途径；在如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中的一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)之间几乎不、甚至不会叠加毒性；对细胞色素P450几乎没有、甚至没有显著影响；和/或在如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式、或其药学上可接受的盐、或包含如本文所述的化合物1的一种或多种固体形式的药物组合物与图32-34中的一种或多种另外的活性剂(包括药学上可接受的盐及其前药)之间几乎没有、甚至没有药代动力学相互作用。
为了更完整地理解本文所述的本发明，举出下列实施例。应理解，这些实施例仅用于示例目的，而不预以以任何方式限定本发明。
实施例
方法和材料
XRPD(X-射线粉末衍射)
除非另有说明，否则在以40kV、35mA操作的Bruker D8 Discover上扫描样品。使用暴露120秒记录2个框架。在4.5°-39.0°2θ范围内并且采用0.02°步长整合数据并且合并成一种连续模式。本文提供的全部XRPD光谱以度2-θ标尺测定。
示差扫描量热法(DSC)
使用如下DSC方法：
1：数据储存：离线
2：在-20.00℃或25.00℃平衡
3：调制+/-1.00℃，每60秒
4：恒温5.00min
5：数据储存：在线
6：Ramp 2.00-3.00℃/min-250.00℃
固态核磁光谱法
将样品填充入Bruker-Biospin 4mm ZrO2转子(约65mg或以下，各自依赖于样品利用度)。使转子在放置在400MHz Bruker-Biospin宽径磁体内的Bruker-Biospin 4mm HFX探头内部旋转。典型地使用12.5kHz的魔角旋转(MAS)速度(10.0kHz，如果是表征混悬液而不是干粉)。将样品以在29.5ppm的金刚烷作参比。使用1H MAS T1饱和循环弛缓实验(saturation recovery relaxation experiment)测定质子弛缓时间，以便设定13C交叉极化(CP)MAS实验的适当再循环延迟。将CP接触时间设定在2ms。使用带有线性斜坡电压(linear ramp)的CP质子脉冲(50％-100％)。使用甘氨酸的外标样品优化Hartmann-Hahn匹配。借助于约90kHz场强使用SPINAL 64去耦。
化合物1和化合物1的固体形式的合成。
实施例1：2’-C-甲基尿苷5’-(O-苯基-N-(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基)硫代氨基磷酸酯(化合物1)的合成

化合物1化合物1a化合物1
步骤1：化合物3b-1-向2’-甲基尿苷(20g,77.52mmol)在无水CH3CN(200mL)中的混悬液中加入环戊酮(20mL)和原甲酸三甲酯(20mL)，然后加入一水合对-甲苯磺酸(7.4g,38.76mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤。干燥有机层，蒸发，得到纯3b-1，为白色固体(14.5g,57.7％).1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.86(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.50(d,J＝4.8Hz,1H),4.21(m,1H),4.02-3.86(m,2H),2.17(m,1H),1.98,1.83,1.68(m,8H),1.30(s,3H).
步骤2：化合物3b-2-向3b-1(20g,61.7mmol)在无水CH3CN(100mL)中的混悬液中加入N-甲基咪唑(50mL)和2b(80g,249.2mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌2h。除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(500mL)。用盐水洗涤溶液，干燥，蒸发。用硅胶柱(20～50％乙酸乙酯(EA)的石油醚(PE)溶液)纯化残余物，得到3b-2，为白色泡沫体(两种异构体，12.5g,33％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.79-8.92 (m,1H),7.55(m,1H),7.34(m,2H),7.20(m,3H),6.09(d,J＝13.6Hz,1H),5.70-5.61(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.38-4.09(m,6H),2.08(m,1H),1.96(m,1H),1.73(m,2H),1.66(m,5H),1.39(m,3H),1.23(m,9H)；31P NMR(CDCl3,162MHz)δ67.62,67.31.
步骤3：化合物1(rac，外消旋的)-将化合物3b-2(10g,16.4mmol)混悬于100mL 80％甲酸，将该反应混合物在50℃搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将残余物与甲苯一起共蒸发，以除去痕量的酸和水。通过RPHPLC纯化残余物(0.5％HCOOH的MeCN溶液和水作为流动相)，得到化合物1(rac，外消旋的)(两种P-非对映异构体的混合物,5.6g,63％).1HNMR(CD3OD,400MHz)δ7.79,7.87(2d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.38(m,5H),5.98,6.01(2s,1H),5.59,5.63(2d,J＝8.0Hz,1H),4.95-5.05(m,1H),4.51-4.56(m,1H),4.30-4.44(m,1H),4.05-4.17(m,2H),3.82-3.87(m,1H),1.34,1.38(2d,J＝7.2Hz,3H),1.17,1.25(2d,J＝6.0Hz,6H),1.24,125(2s,3H)；31P NMR(CD3OD,162MHz)δ68.17,68.40；ESI-LCMS：m/z 544.0[M+H]+.
步骤4：化合物1和化合物1a的分离-通过两种方法将化合物1(rac，外消旋的)分离成其非对映异构体：(a)超临界流体色谱法(SFC)和(b)结晶。
(a)通过SFC：通过SFC(手性PAK AD,5um.250*30mm，使用25％MeOH和75％CO2作为流动相)将化合物1(rac，外消旋的)(440mg,由化合物1和化合物1a按～1:1的比例组成)进行分离，得到化合物1a(123.8mg)和化合物1(162.5mg)，为白色固体；化合物1a：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.01(s,1H),5.62(d,J＝8.0Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.56-4.92(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.16-4.13(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.86(d,J＝9.2Hz,1H),1.34(d,J＝7.2Hz,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),1.16(s,3H)；31P NMR(CD3OD,162MHz)δ68.18；ESI-LCMS：m/z＝544[M+H]+.化合物1：1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.89(d, J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),5.99(s,1H),5.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.35-4.30(m,1H),4.14-4.10(m,2H),3.83(d,J＝9.2Hz,1H),1.39(d,J＝7.2Hz,3H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),1.17(s,3H)；31P NMR(CD3OD,162MHz)δ68.42；ESI-LCMS：m/z＝566[M+Na]+.
(b)通过结晶：
方法1：将化合物1(rac，外消旋的)以非对映异构体混合物(1:1,10g)溶于100mL的二氯甲烷(DCM)/乙醚(1:3)。滴加己烷至溶液变浑浊。将该溶液保持在(室温)RT 5h，在-20℃过夜。使沉淀的结晶从DCM/乙醚1:3v/v中重结晶并且从DCM/乙醚1:2中再重结晶一次。得到化合物1a(3g)，为纯的单一非对映异构体。浓缩首次结晶后的母液，然后溶于异丙醇。加入己烷(30％体积)。将澄清溶液保持在室温(RT)过夜，产生少量结晶，用作晶种。蒸发母液，从己烷/异丙醇中结晶(4:1)2次，得到2.3g化合物1。
方法2：将50g化合物1(rac，外消旋的)加入到100mL DCM中，进行搅拌。在短暂搅拌后，几乎所有物质溶解(<100mg保持混悬)。过滤，加入300mL MTBE，同时搅拌。加入约25mg化合物1作为晶种，将该溶液冷却至3℃过夜。观察到大量沉淀。过滤冷混合物，用25mLMTBE洗涤固体，但不干燥过滤。用rotvac在8托和30℃干燥产物。使用上述概括的方法再次使该物质重结晶，在添加100mg来自作为晶种首次结晶的产物时，观察到沉淀。XRPD显示回收的物质是无定形的。另外的固体从上清液中沉淀，通过过滤采集。然后用25mL MTBE冲洗它们，干燥。31P NMR显示该物质是具有约4％化合物1a的化合物1。
实施例2：无定形形式O的合成
称重350mg化合物1，加入到小瓶中的8mL 1:1DCM/甲醇(HPLC级)溶液中。将内含物搅拌至得到澄清溶液。用带有冷凝器的Buchi B-290Mini喷雾干燥该溶液。在真空烘箱中在室温将得到的喷雾干燥的 固体再干燥过夜，以除去任何残留的溶剂。Buchi B-290Mini的参数如下所示：
氮气流速：10L/min；
氮气最大压力：10psi；
CO2最大压力：15psi；
入口温度：95-100℃；
出口温度：50℃；
抽吸器：100％；
泵：30％；和
喷嘴：1.5
实施例3：晶型A的合成。
向1g化合物1中加入2mL乙酸乙酯，将该混合物加热至35℃，搅拌至所有固体溶解。然后将该混合物冷却至室温，以使固体从溶液中沉淀。然后向该混合物中再加入2mL乙酸乙酯，将该混合物再加热至35℃，直到所有固体溶解。将该混合物冷却至固体从上述溶液中沉淀。然后通过过滤采集固体形式A。
晶型A的有代表性的XRPD峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型A。

带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号(**)的峰是次主峰
来自晶型A的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型A。

带有星号的峰(*)是主峰
实施例4：晶型B(甲基叔丁基醚溶剂合物)和晶型B(环己烷溶剂合物)的合成。通过XRPD分析测定晶型B(甲基叔丁基醚溶剂合物)和晶型B(环己烷溶剂合物)为等结构的。
实施例4a：晶型B(甲基叔丁基醚溶剂合物)的合成。
向含有20mg晶型A的小瓶中加入200μL HPLC级甲基叔丁基醚(MTBE)。将小瓶在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌3周。通过0.22μm PVDF滤膜过滤该混合物，得到晶型B(甲基叔丁基醚溶剂合物)。
来自晶型B(甲基叔丁基醚溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型B(甲基叔丁基醚溶剂合物)。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型B(甲基叔丁基醚溶剂合物)的XRPD谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型B(甲基叔丁基醚溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％15.720*71.829.395*31.2317.042*100.0426.219*28.5
带有星号的峰(*)是主峰
实施例4b：晶型B(环己烷溶剂合物)的合成。
向含有20mg晶型A的小瓶中加入200μL HPLC级环己烷。将小瓶在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌3周。通过0.22μm PVDF滤膜过滤该混合物，得到晶型B(环己烷溶剂合物)。
来自晶型B(环己烷溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型B(环 己烷溶剂合物)。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型B(环己烷溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型B(环己烷溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％15.720*71.829.395*31.2317.042*100.0426.219*28.5
带有星号的峰(*)是主峰
实施例5：晶型C(硝基甲烷溶剂合物)的合成
向含有20mg晶型A的小瓶中加入100μL HPLC级硝基甲烷。将小瓶在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌3周。通过0.22μm PVDF滤膜过滤该混合物，得到晶型C。
来自晶型C(硝基甲烷溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型C(硝基甲烷溶剂合物)。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型C(硝基甲烷溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型C(硝基甲烷溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％14.980*27.426.573*31.038.174*39.049.151**47.459.585**56.2616.337**62.7722.340*28.1
带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号(**)的峰是次主峰
实施例6：晶型D的合成(去溶剂化乙腈溶剂合物).
向含有50mg晶型A的小瓶中加入100μL HPLC级乙腈(ACN)，在室温搅拌至全部固体溶解。然后将小瓶在搅拌盘上在5℃以中速(250rpm)搅拌3周。通过0.22μm PVDF滤膜过滤该混合物，在室温和大气压下干燥分离的固体，直到固体基本上去溶剂化，得到晶型D(去溶剂化乙腈溶剂合物)。
来自晶型D(去溶剂化乙腈溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型D(去溶剂化乙腈溶剂合物)。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型D(去溶剂化乙腈溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型D(去溶剂化乙腈溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％18.105*55.6213.357*44.1314.424**100.0417.215**66.0529.590*29.1635.019*25.3
带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号的峰(**)是次主峰
实施例7：晶型E(二噁烷溶剂合物)和晶型A混合物的合成。
向含有40mg晶型A的小瓶中加入100μL HPLC级二噁烷。将小瓶在搅拌盘上在5℃以中速(250rpm)搅拌24小时。然后加入100μLHPLC级庚烷，在超声发生器中超声处理小瓶2分钟。然后将该混合物在5℃再搅拌3周。然后打开小瓶盖子，放在户外以蒸发溶剂，得到晶型E(二噁烷溶剂合物)和晶型A的固体混合物。
来自晶型E(二噁烷溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型E(二噁烷溶剂合物)。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型E(二噁烷溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型E(二噁烷溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％17.765*58.9210.563**22.3312.901*40.7421.571*26.4524.466**51.4625.016*31.6
带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号的峰(**)是次主峰
实施例8：晶型F(四氢呋喃溶剂合物)和晶型A的混合物的合成。
向含有60mg晶型A的小瓶中加入200μL HPLC级的四氢呋喃(THF)。将小瓶在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌3周。然后打开小瓶盖子，放在户外以蒸发溶剂，得到晶型F(四氢呋喃溶剂合物)和晶型A的固体混合物。
来自晶型F(四氢呋喃溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型F(四氢呋喃溶剂合物)。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型F(四氢呋喃溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型F(四氢呋喃溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％16.090*100.026.970*32.4317.538*30.7418.048*56.0
带有星号的峰(*)是主峰
实施例9：晶型G(二氯甲烷溶剂合物)的合成
向含有50mg无定形形式O的小瓶中加入50μL HPLC级的二氯甲烷(DCM)。将小瓶在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌1小时。将等分试样(～25μL)放入毛细管，然后在两端密封。将毛细管放在XRPD支持架上，分析(600秒的采集时间用于每个框架)。
来自晶型G(二氯甲烷溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型G(二氯甲烷溶剂合物)。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型G(二氯甲烷溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型G(二氯甲烷溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％15.857*100.027.498*41.637.835*32.1412.522**23.5517.733*53.0618.193**23.5
带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号的峰(**)是次主峰
实施例10：晶型H(乙腈溶剂合物)的合成。
向含有120mg无定形形式O的小瓶中加入100μL HPLC级的乙腈(ACN)，将该混合物在室温搅拌至固体溶解。然后在超声发生器中将小瓶超声处理2分钟，然后将该混合物在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌5分钟。通过0.22μm PVDF滤膜过滤该混合物，得到晶型H(乙腈溶剂合物)。
来自晶型H(乙腈溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型H(乙腈溶剂合物)。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型H(乙腈溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型H(乙腈溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％18.132*81.7214.020*34.6317.226*61.7420.902*27.3
带有星号的峰(*)是主峰
实施例11：等结构晶型I(乙酸异丙酯溶剂合物)和晶型I(乙酸乙酯溶剂合物)的合成。通过XRPD分析测定晶型I(乙酸异丙酯溶剂合物)和晶型I(乙酸乙酯溶剂合物)为等结构的。
实施例11a：晶型I(乙酸异丙酯溶剂合物)的合成。
向含有33mg无定形形式O的小瓶中加入200μL HPLC级的乙酸异丙酯(IPAC)。然后将该混合物在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌2小时。通过0.22μm PVDF滤膜过滤该混合物，得到晶型I(乙酸异丙酯溶剂合物)。
来自晶型I(乙酸异丙酯溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征鉴定晶型I(乙酸异丙酯溶剂合物)。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型I(乙酸异丙酯溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型I(乙酸异丙酯溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％16.434*59.229.283*30.8310.831*55.3411.794*28.3
带有星号的峰(*)是主峰
实施例11b：晶型I(乙酸乙酯溶剂合物)的合成。
向含有33mg无定形形式O的小瓶中加入200μL HPLC级的乙酸乙酯。然后将该混合物在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌2小时。 通过0.22μm PVDF滤膜过滤该混合物，得到晶型I(乙酸乙酯溶剂合物)。
来自晶型I(乙酸乙酯溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型I(乙酸乙酯溶剂合物)。

来自晶型I(乙酸乙酯溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型I(乙酸乙酯溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％16.434*59.229.283*30.8310.831*55.3411.794*28.3
带有星号的峰(*)是主峰
实施例12：晶型J的合成。
向含有100mg无定形形式O的小瓶中加入150μL HPLC级的乙醇。 将小瓶内含物在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌过夜。通过0.22μm PVDF滤膜过滤该混合物，得到晶型J。
来自晶型J的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型J。

带有星号的峰(*)是主峰
带有双重星号的峰(**)是次主峰
来自晶型J的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型J。

带有星号的峰(*)是主峰
实施例13：晶型K(氯仿溶剂合物)的合成
向含有80mg晶型J的小瓶中加入200μL HPLC级的氯仿。在超声发生器中将小瓶超声处理1分钟，然后将该混合物在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌过夜。将等分试样(～25μL)放在支持架上，通过XRPD分析。
来自晶型K的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型K。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型K的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型K。
峰号2-θ°强度％122.620*27.5227.257*26.7328.272*25.0431.216*27.0
带有星号的峰(*)是主峰
实施例14：晶型L(乙腈溶剂合物)的合成。
向含有80mg晶型J的小瓶中加入150μL HPLC级的乙腈(ACN)。在超声发生器中将小瓶超声处理1分钟，然后将该混合物在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌2天。通过XRPD分析得到的作为混悬液的混 合物中的固体形式L(乙腈溶剂合物)，不分离固体。
来自晶型L(乙腈溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型L(乙腈溶剂合物)。

来自晶型L(乙腈溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型L(乙腈溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％15.662*27.026.036*27.2315.174*100.0416.102*56.5
带有星号的峰(*)是主峰
实施例15：晶型M的合成。
从混合物中分离如上述生产的晶型L，放入真空过夜，直到固体基本上去溶剂化为止，得到晶型M。
来自晶型M的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型M。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型M的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型M。
峰号2-θ°强度％16.274*66.2213.200*40.5322.225*50.0423.520*38.7
带有星号的峰(*)是主峰
实施例16：晶型N(甲苯溶剂合物)的合成
向含有50mg无定形形式O的小瓶中加入200μL HPLC级的甲苯。在超声发生器中将小瓶超声处理1分钟，然后将该混合物在搅拌盘上在室温以中速(250rpm)搅拌3天。通过XRPD(Bruker D8Discover；40kV,35mA；使用暴露120秒记录的单一框架)分析得到的作为混悬液的混合物中的固体形式N(甲苯溶剂合物)，不分离固体。
来自晶型N(甲苯溶剂合物)的13C NMR固态光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型N(甲苯溶剂合物)。

带有星号的峰(*)是主峰
来自晶型N(甲苯溶剂合物)的XRPD光谱的有代表性的峰如下表中所示。可以用下表中的一个或多个峰鉴定和/或表征晶型N(甲苯溶剂合物)。
峰号2-θ°强度％112.419*25.7215.310*41.7317.149*76.6417.873*57.0
带有星号的峰(*)是主峰
实施例17：HCV复制子测定
细胞
将包含带有稳定荧光素酶(LUC)报道基因的自我复制的亚基因组 HCV复制子的Huh-7细胞在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中培养，所述培养基包含2mM L-谷氨酰胺并且补充了10％热灭活胎牛血清(FBS)、1％青霉素-链霉素(streptomyocin)、1％非必需氨基酸和0.5mg/mL G418。
抗-HCV活性测定
通过下列方法测定化合物在HCV复制子细胞中的50％抑制浓度(EC50)。在第一天，将5,000HCV复制子细胞在96-孔培养板中的每个孔中铺平板。在第二天，将测试化合物溶于100％DMSO，得到100x期望的最终测试浓度。然后将每种化合物顺序稀释(1:3)至9个不同浓度。通过在细胞培养基中按照1:10稀释使100％DMSO中的化合物减少至10％DMSO。用细胞培养基将化合物稀释至10％DMSO，将它们用于在96-孔格中施用于HCV复制子细胞。最终DMSO浓度为1％。将HCV复制子细胞在37℃温育72小时。在72小时，当细胞仍然是亚汇合状态时，处理细胞。通过Bright-Glo荧光素酶测定法(Promega,Madison,WI)测定减少LUC信号的化合物。对于每一化合物浓度测定相对于对照细胞(未处理的HCV复制子)的抑制百分比以计算EC50。
通过上述方法测定化合物1具有的EC50低于1μM。